15 16 tp2 botenstoffe - TU Dresden · – Kropf (Goiter) als Folge von Jodmangel ....

Botenstoffe

1. Bildung eines Signals in der signalgebenden Zelle

2. Transport oder Weiter-leitung des Signals zur Zielzelle

3. Registrierung des Signals in der Zielzelle

4. Weiterleiten des Signals in der Zielzelle

5. Umsetzung des Signals in eine biochemische oder elektrische Reaktion der Zielzelle

6. Beenden des Signals

Einzelschritte der interzellulären Kommunikation

Kommunikationswege

Kommunikationsweg Kinetik Reichweite Mechanismus Gap Junctions = Direkter Zellkontakt

Schnell, andauernd Nur direkt gekoppelte Nachbarzelle

Über Ionen-konzentrationen

Neuronale Signalübertragung

Sehr schnell mit sehr schneller Inaktivierungszeit

Direkt gekoppelte Zelle(n) Rezeptor-vermittelt

Endokrine Signalübertragung

Langsam, lang andauernd Im ganzen Organismus Rezeptor-vermittelt

Parakrine Signalübertragung

Mäßig schnell, kurzzeitige Wirkung

Räumlich begrenzt auf Nachbarzellen

Rezeptor-vemittelt

Charakteristische Merkmale verschiedener Signalübertragungswege

1. Bildung eines Signals in der signalgebenden Zelle

2. Transport oder Weiter-leitung des Signals zur Zielzelle

3. Registrierung des Signals in der Zielzelle

4. Weiterleiten des Signals in der Zielzelle

5. Umsetzung des Signals in eine biochemische oder elektrische Reaktion der Zielzelle

6. Beenden des Signals

Einzelschritte der interzellulären Kommunikation

Botenstoffe

• Hormonproduzierende Drüsen

• Biosynthese von Hormonen

• Ausgewählte Funktionen von Botenstoffen

• Pathophysiologie der Hormonbiosynthese (Beispiele)

Hormone und Hormon-

produzierende Drüsen

MelatoninReleasing Faktoren

„Trophe“ Hormone + direkt wirkende Hormone

Schilddrüsen Hormone

Parathormon

Insulin + Glucagon

Östrogene + Gestagene

Androgene

NNR: Glukocorticoide + Mineralocorticoide

NNM: Katecholamine, (Nor)adrenalin

Hormone und Hormon-produzierende Drüsen

Eigenschaften von Hormonmolekülen

Proteine Peptide Katecholamine Schilddrüsen-hormone

Steroide

Chemie/ Biochemie

50 < 200 AS < 50 AS Tyrosinderivate Tyrosinderivate Cholesterin-Metaboliten

Löslichkeits-eigenschaften

hydrophil hydrophil hydrophil lipophil lipophil

Biosynthese Genexpression Genexpression metabolisch/ enzymatisch

metabolisch/ enzymatisch

metabolisch/ enzymatisch

Sekretion meist geregelte Exozytose

meist geregelte Exozytose

streng geregelte Exozytose

Diffusion Diffusion

Transport frei meistens frei frei Transportprotein Transportprotein

Schranken-permeabilität

nicht permeabel begrenzt permeabel

begrenzt permeabel

permeabel permeabel

Halbwertszeit im Plasma

Minuten bis Stunden

Minuten Sekunden Tage Stunden

Rezeptoren Zellmembran Zellmembran Zellmembran Zellkern/ Zytoplasma

Zellkern/ Zytoplasma

Vorkommen und Biosynthese von Peptid- und Proteohormonen, sowie Wachstumsfaktoren

Peptid- und Proteohormone

MelatoninReleasing Faktoren

„Trophe“ Hormone + direkt wirkende Hormone

Schilddrüsen Hormone

Parathormon

Insulin + Glucagon

Östrogene + Gestagene

Androgene

NNR: Glukocorticoide + Mineralocorticoide

NNM: Katecholamine, (Nor)adrenalin

Wichtige parakrin wirkende Botenstoffe sind Proteine

Organisation des eukaryontischen Genoms

Biosynthese des Insulins- Präproinsulin

- Proinsulin

- Insulin

Hormone der Bauchspeicheldrüse

Hormon Bildungsort Zielgewebe Primärwirkung Regulation

Insulin Pankreas (ß-Zellen)

Alle Gewebe (außer den meisten neuralen Geweben)

Erhöht die Aufnahme von Glucose und Aminosäuren durch Zellen

Hoher Gehalt an Glucose und Aminosäuren, Anwesenheit von Glucagon erhöht, Somatostatin hemmt Sekretion

Glucagon Pankreas (-Zellen)

Leber, Fettgewebe

Stimuliert Glykogenolyse und setzt Glucose aus der Leber frei, Lipolyse

Niedriger Gehalt an Glucose im Serum erhöht Sekretion; Somatostatin hemmt Sekretion

Wichtige Hormone und Hormon-produzierende Drüsen der Wirbeltiere

Wichtige Hormone und Hormon-produzierende Drüsen der Wirbeltiere II

Biosynthese und Prozessierung von Proopiomelanocortin (POMC)

Biosynthese von Peptid‐ und Proteohormonenbzw. Wachstumsfaktoren ‐ Zusammenfassung

Peptid‐/Proteinstruktur: Hormone von Hypothalamus und Hypophyse, Parathormon, Insulin und Glucagon

Synthese: Genexpression

Modifikationen: Prä‐/Pro‐Vorstufen der Synthese (CRH, Vassopressin, Insulin) Ein Gen kodiert für mehrere Hormone (POMC)

Biosynthese von Steroidhormonen

Peptid- und Proteohormone

MelatoninReleasing Faktoren

„Trophe“ Hormone + direkt wirkende Hormone

Schilddrüsen Hormone

Parathormon

Insulin + Glucagon

Östrogene + Gestagene

Androgene

NNR: Glukocorticoide + Mineralocorticoide

NNM: Katecholamine, (Nor)adrenalin

Nomenklatur der Steroidhormone - Cholesterin als Beispiel

Biosynthese von Gestagenen

Wirkungen von Gestagenen bei Säugern

Biosynthese von Glucocorticoiden und Mineralocorticoiden

Kompartimentierung der Biosynthese von Steroidhormonen

Wirkungen von Glucocorticoiden

Aldosteronwirkung in der Niere

Biosynthese von Testosteron

Wirkungen von Androgenen bei Säugern

Synthetische anabol androgene Steroide leiten sich alle vom Testosteron ab, und unterscheiden sich in ihrer Struktur vom Testosteron nur durch Änderungen chemischer Funktionen am Steroid Grundgerüst. Ziel der Anwendung:„Aufbau“ von Muskeln und Verbesserung der Regeneration

Anabol androgene Steroide

♀: Virilisierung

♂: Feminisierung

Weitere Nebenwirkungen- Akne- Leberzysten- Hodenschrumpfung- Reduzierte Spermienzahl- und

beweglichkeit- Gynäkomastie- Degeration im Skelettsystem- Kardiovaskuläre Komplikationen- Stimmvertiefung (Frauen)- Bartwuchs (Frauen)- Glatzenbildung (Männer)

Östradiol -Biosynthese

Wirkungen von Östrogenen bei Säugern

Steroidgruppe Wichtigste chemische Merkmale

Gestagene 21 C-AtomeKetogruppe an Position 20

Glucocorticoide 21 C-AtomeHydroxylgruppe an C11 und C21

Mineralocorticoide Wie GlucocorticoideZusätzlich Formyl-(Aldehyd-) Gruppe an C18

Androgene 19 C-AtomeÖstrogene 18 C-Atome

Aromatischer Ring-A

Wichtigste Merkmale der verschiedenen Gruppen von Steroidhormonen

Kenntnis gruppenspezifischer Merkmale

Biosyntheseort Kenntnis von wichtigen

Funktionen der Steroidhormone

Pathophysiologie der Steroidbiosynthese

Adrenogenitales Syndrom (AGS)

• Weiterer Name: congenital adrenal hyperplasia (CAH)

• Genotyp XX• Phänotyp: Zwitter• Humangenetik

– 21-Hydroxylase Defekt– 11-Hydroxylase Defekt

Hormonproduktion durch die NNR

und 21- bzw. 11-Hydroxylase Defekt

Entwicklungsbiologie des Urogenitaltrakts

Wie reagiert das offene homöostatische System der Steroidbiosynthese auf eine Inhibition von

Teilen des Syntheseweges?

Biosynthese von Hormonen mit einem Aminosäure Gerüst

Katecholamine (Stresshormone)

Peptid- und Proteohormone

MelatoninReleasing Faktoren

„Trophe“ Hormone + direkt wirkende Hormone

Schilddrüsen Hormone

Parathormon

Insulin + Glucagon

Östrogene + Gestagene

Androgene

NNR: Glukocorticoide + Mineralocorticoide

NNM: Katecholamine, (Nor)adrenalin

Biosynthese von Katecholaminen „Catechol“

„Amin“

Funktionen von Adrenalin und Noradrenalin

• Wirken über mebranständige Rezeptoren• Für einen Liganden gibt es verschiedene Rezeptorsubtypen• Verknüpfung mit unterschiedlichen Signaltransduktionswegen =>

unterschiedliche biologisch/biochemische Effekte• Hauptkörperfunktion: kurzfristige Steigerung der körperlichen

Leistungsfähigkeit bei Stress und Gefahr– Herzleistung wird hochreguliert

• Zunahme der Schlagfrequenz• Zunahme der Kontraktionskraft

– => Zunahme des Herzzeitvolumens– Regulation der Vasokonstriktion und -dilatation erfolgt gewebespezifisch:

• Dilatation der Bronchialgefäße • Erhöhung des Blutvolumens

– Bereitstellung der Energie über Glykolyse

Biosynthese von Hormonen mit einem Aminosäure Gerüst

Schilddrüsenhormone

Lage der Schilddrüse im Körper des Menschen

Thyreoglobulin

• Größe: 660 kDa• 2 Untereinheiten• 140 Tyrosine (2700 Aminosäuren gesamt)• Jodierungsstellen liegen in drei bestimmten

Abschnitten des Proteins

Schilddrüsenhormone Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4)

• Aufnahme von Jodid an der basalen Seite der Zelle– Cotransport mit Na+ (ATPase)

• Peroxidase Oxidation von 2J- zu J2– Anreicherung von radioaktivem Jod in der

Schilddrüse• Biosynthese proteingebunden am

Thyreoglobulin– Jodierung– Konjugation

• T4 weniger aktiv als T3

• T3 entsteht im Zielorgan aus T4 durch Dejodase• Syntheseschritte sind an Zellkompartimente

geknüpft

Stoffwechselfunktionen von Schilddrüsenhormonen

• Erhöhung der Rate des Sauerstoff- und des Energieverbrauchs u.a. Erhöhung der Körpertemperatur

• Gesteigerte Stoffwechselrate, z.B.Glucoseaufnahme und –Verbrauch, Mobilisierung und Verbrauch von Lipiden

• Zunahme der Herzrate und Kontraktionskraft => Erhöhung des Blutdrucks

• Aufrechterhaltung der Empfindlichkeit der Atmungszentren gegenüber sich ändernden Sauerstoff und CO2 Konzentrationen

• Stimulation der vermehrten Bildung von roten Blutkörperchen => Verbesserung der Sauerstoffversorgung

• Stimulation der Aktivität anderer hormonproduzierender Drüsen

• Beschleunigung des Mineralien-“Turn-overs“ im Knochen

Schilddrüsenerkrankungen

• Unterfunktion:– Cretinismus (congenitaler

Hypothyroidismus) => Unterentwicklung des Gehirns und des Skelettsystems

– Kropf (Goiter) als Folge von Jodmangel

Neurotransmitter

Neurotransmitter -ausgewählte

Substanzklassen

Lipidbotenstoffe

Nomenklatur von Fettsäuren

• Beginnt man am Carboxylende zu zählen, werden Doppelbindungen durch ein mit hochgestellter Indexnummer gekennzeichnet. Die Linolsäure hat nach dieser Zählart ihre Doppelbindungen zwischen dem 9. und 10. und zwischen dem 12. und 13. C-Atom und heißt daher 9,12-Octadecadiensäure.

• Beginnt man dagegen vom Methylende aus zu zählen, handelt es sich bei der Linolsäure um eine 6-Fettsäure, da die erste Doppelbindung zwischen dem 6. und 7. C-Atom positioniert ist. Die Ölsäure ist eine 9-Fettsäure.

Biochemie potentieller Lipidbotenstoffe

Drei Klasse von Lipiden als Quelle für Botenstoffe

Beispiel für Botenstoffe zu den Klassen

Lipidlösliche Vitamine als Botenstoffe

Vitamin D3

• Aufnahme als 24‐Methyl‐Vitamin D3oder Vitamin D3 

• Biosynthese aus Cholesterin– Transport über Bindeprotein

• Biosyntheseweg in drei Organen

• Reguliert im Zusammenspiel mit Parathormon die Kalziumhomöostase

• Stimuliert Aufnahme des Kalzium aus dem Darm in die Darmzote

nucleärer Rezeptor

Vitamin‐A‐Säure Derivate und Rezeptorspezifität

Name des Vitamins (Struktur)

Ist Komponente von Coenzym

Täglicher Bedarf des Menschen

Vitamin A Retinol

Transportform

4,6 µmol = 2,4 mg ß-Carotin (4000 IE)

Funktion Als Retinal teil des Sehfarbstoffs Rhodopsin, als Retinsäure Signalmolekül (Morphogen) mit vielfältigen Funktionen in der Embryonalentwicklung

Mangel Sehschwäche (Nachtblindheit), Austrocknung der Hornhaut des Auges, Verhornung der Schleimhäute, embryonale Missbildungen

Hyper-vitaminose

Embryonale Missbildungen, gelbe Haut, gelber Schweiß

Quelle Karotten, gelbe Früchte, Gemüse, Eigelb, Leber, Fisch

mehrere nucleäre 

Rezeptoren

Phospholipide und Phospholipasen

ein immer wiederkehrendes 

Thema

Arachidonsäure Metabolismus

Arachidonsäure als Substrat für Lipoxygenasen und Cycloxygenasen

Lipoxygenase: Leukotriene Cycloxygenase: Prostaglandine

Thromboxane

Prostaglandine

Leukotriene

Prostaglandine Plättchenaggregation (Inhibition/Steigerung) Konstriktion oder Relaxation von Blutgefäßen Integrität der Magenschleimhaut Regulation der Nierenfunktion Wichtig beim Geburtsvorgang

• Negative Effekte: Schmerzsteigerung, Krämpfe, erniedrigte Blutzirkulation, Entzündung

Thromboxane– Werden von Blutplättchen produziert– Steigern Aggregation von Blättchen– Konstriktion von Blutgefäßen und Bronchiolen– Wichtig bei primären Prozessen der Wundheilung, vor allem zur Vermeidung von Blutverlust

• Bekannt auf Grund ihres negativen Einflusses auf die Gesundheit des Herz/Kreislaufsystems und ihrem Beitrag zu asthmatischen Prozessen

Leukotriene– Werden von Zellen des Immunsystems produziert– Stimulieren die Produktion von Signalmolekülen des Immunsystems, wie Interleukine und

Interferone– Sind bei anaphylaktischen Reaktionen beteiligt

• Negative Wirkungen: Beitrag zu allergischen und autoimmun Reaktionen

Biologische Informationssysteme -Zusammenfassung

Biochemie von Botenstoffen und prinzipielle Mechanismen der

Biosynthese

Biosynthese von Botenstoffen –mechanistische Betrachtungen

• Genexpression– Proteine– Peptide

• Enzymatisch/metabolisch– Steroide– Neurotransmitter– Catecholamine– Schilddrüsenhormone– Prostaglandine

Chemisch/biochemische Eigenschaften von Botenstoffen

Proteine Peptide Katecholamine Schilddrüsen-hormone

Steroide

Chemie/ Biochemie

50 < 200 AS < 50 AS Tyrosinderivate Tyrosinderivate Cholesterin-Metaboliten

Löslichkeits-eigenschaften

hydrophil hydrophil hydrophil lipophil lipophil

Biosynthese Genexpression Genexpression metabolisch/ enzymatisch

metabolisch/ enzymatisch

metabolisch/ enzymatisch

Sekretion meist geregelte Exozytose

meist geregelte Exozytose

streng geregelte Exozytose

Diffusion Diffusion

Transport frei meistens frei frei Transportprotein Transportprotein

Schranken-permeabilität

nicht permeabel begrenzt permeabel

begrenzt permeabel

permeabel permeabel

Halbwertszeit im Plasma

Minuten bis Stunden

Minuten Sekunden Tage Stunden

Rezeptoren Zellmembran Zellmembran Zellmembran Zellkern/ Zytoplasma

Zellkern/ Zytoplasma

• Welche hormonproduzierenden Drüsen kennen Sie? Benennen Sie für jede Drüse mindestens ein typisches Hormon und geben Sie Stichworte zu seiner(n) wichtigsten Funktion(en).

• Wie synthetisiert der Organismus Steroidhormone und wie Peptid-und Proteohormone?

• Benennen Sie mindestens drei Hormone (Catecholamine zählen als Gruppe), die aus Aminosäuren entstehen.

• Was verstehen Sie unter Prä-/Prohormonen? Benennen sie ein beispielhaft ein Hormon, das auf diesem Weg produziert wird!

• Was ist ein biogenes Amin. Geben Sie mindestens zwei Beispiele für Hormone die aus einem biogenen Amin abgeleitet sind?

• Was sind Neurotransmitter?• Zu welchen Substanzklassen gehören Neurotransmitter –

biochemisch betrachtet?• Welche Gruppen von Lipiden als Quellen für Botenstoffe kennen

Sie? Benennen Sie aus jeder Lipidgruppe mindestens einen Botenstoff/eine Gruppe von Botenstoffen

• Woraus wird Arachidonsäure zur Produktion der Prostaglandine freigesetzt!

• Welche Phospholipasen kennen Sie?

• Nachfolgend sind gruppenspezifische Merkmale von Steroidhormonen aufgelistet. Benennen Sie die jeweilige Hormonklasse!– 18 C-Atome, aromatischer A-Ring– 21 C-Atome, Hydroxylgruppe an C11 und C21– 19 C-Atome– 21 C-Atome, Formylgruppe and C18– 21 C-Atome, Keto-Gruppen an C-Atom 3 und C-Atom 20

• Benennen Sie die Zonen der Nebennierenrinde! Welche Zone produziert welches Hormon/Hormonvorstufe. Welche und wie viele zelluläre Kompartimente sind bei Steroidbiosynthese in der Nebennierenrinde beteiligt.

• Welcher Defekt liegt bei der Erkrankung des Adrenogenitalen Syndroms vor? In wiefern ist die Hypophyse bei der Ausprägung dieser Erkrankung beteiligt?