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ADHS und Affektive
Störungen ADHD E DISTURBI AFFETTIVI
Heinz Grunze
Bozen, 6.12.2016
Potentielle Interessenkonflikte
In den letzten 3 Jahren erhielt ich Forschungsunterstützung
oder Honorare für Beratung oder Vorträge von folgenden
Firmen oder Institutionen:
NIHR/MRC UK
BMS, Böhringer Ingelheim, Desitin, Gedeon Richter,
Janssen-Cilag, Lundbeck, Otsuka, Pfizer, Servier
Weder ich noch ein Familienmitglied besitzt Aktien/Anteile
einer pharmazeutischen oder medizintechnischen Firma,
oder könnte anderweitig von einer Umsatzsteigerung einer
solchen Firma profitieren
Im Rahmen dieser Präsentation werden u.U. Medikamente erwähnt, die in der abgehandelten Indikation nicht oder nicht in der angegebenen Dosierung in Deutschland zugelassen sind
Komorbidität ist die Regel- nicht die Ausnahme
ADHD : Veränderte präfrontale Struktur und Funktion
Hirnareale mit gleichgerichteten
Volumenveränderungen bei BD und
ADHD:
Anteriores Cingulum
Ventrolateraler präfrontaler
Kortex
dorsolateraler präfrontaler Kortex
orbitofrontaler Kortex.
Hirnareale mit unterschiedlichen
Volumenveränderungen bei BD und
ADHD:
Amygdala (↑ in ADHD als MDD)
Basalganglien (↓ in ADHD als
BD)
Corpus callosum (↓ in ADHD als
BD)
15.12.2016 4Arnsten et al, 2009,.Bond et al,2012
Neurotransmission: Parallelen zwischen ADHD und
Affektstörungen
Veränderungen (Defizite)
der dopaminergen und
noradrenergen
Transmission sind in BD
und ADHD ähnlicher Natur1
Spiegel der 5HT–
Metaboliten im CSF sind
bei ADHD + BD niedriger
als bei BD2
15.12.2016 51. Bond et al, 2012 2. Ryden et al 2009
Genetik: Familiäre Aggregation von BD und ADHD
Schwedisches Register, Daten von 54723 BD Patienten (3,8 % mit komorbider ADHD vs. 0,2 % in der
Bevölkerung, RR 21,8); 10 gematchte Kontrollen pro Patient
15.12.2016 6
ADHD = attention-deficit hyperactivity disorder; ASD = autism spectrum disorders; CI = confidence interval; NA = not applicable;
RR = relative risk.
Psychiatric
disorderFull sibling Maternal half-sibling Paternal half-sibling
Adopted non-biological
sibling
RR 95% CI RR 95% CI RR 95% CI RR 95% CI
Schizophrenia 2.8 2.5–3.0 1.3 0.9–1.9 1.6 1.2–2.1 0.8 0.2–3.3
Depression 2.1 2.0–2.2 1.5 1.3–1.7 1.2 1.0–1.3 1.2 0.8–1.9
Anxiety
disorders1.8 1.7–1.8 1.3 1.2–1.5 1.2 1.1–1.3 1.1 0.7–1.6
ADHD 2.4 2.1–2.7 1.5 1.3–1.9 1.2 1.0–1.4 1.5 0.7–2.8
Drug abuse 1.7 1.6–1.8 1.3 1.1–1.5 1.2 1.0–1.3 1.5 0.9–2.4
Personality
disorders2.2 2.1–2.4 1.5 1.3–1.8 1.2 1.0–1.4 1.1 0.6–1.8
ASD 2.6 2.3–3.0 1.6 1.2–2.1 1.2 1.0–1.6 1.5 0.6–4.0
Song et al, 2015
Genetik: Familiäre Aggregation von BD und ADHD
Schwedisches Register, Daten von 60655 ADHD Patienten (4,9 % mit komorbider BD vs. 0,2 % in der
Bevölkerung, RR 24); 10 gematchte Kontrollen pro Patient
15.12.2016 7
Risk for bipolar disorder and schizophrenia in relatives to probands with ADHD and controls matched on birth year and
gender
Larsson et al, 2013
Bipolar disorder in relatives Schizophrenia in relatives
Probands
N (%)
Controls
N (%)
OR
(95% CI)
Probands
N (%)
Controls
N (%)
OR
(95% CI)
First-degree
relatives
Parents 986 (0.95) 4835 (0.51) 1.84 (1.72–1.97) 366 (0.35) 1503 (0.16) 2.22 (1.99–2.47)
Offspring 52 (0.28) 187 (0.12) 2.54 (1.92–3.35) 15 (0.08) 75 (0.05) 1.89 (1.13–3.15)
Full siblings 319 (0.52) 1212 (0.23) 2.22 (1.98–2.50) 142 (0.23) 676 (0.13) 1.71 (1.44–2.04)
Second-degree
relatives
Maternal half-
siblings88 (0.44) 135 (0.32) 1.26 (1.01–1.58) 33 (0.17) 54 (0.13) 1.11 (0.78–1.58)
Paternal half-
siblings84 (0.38) 132 (0.29) 1.34 (1.06–1.71) 44 (0.20) 73 (0.16) 1.06 (0.79–1.43)
Symptomspektrum bei 107 Erwachsenen mit ADHD1
15.12.2016 81.Wilens et al, 2009 2. Faraone et al, 2006
Komorbidität affektive Störungen- ADHD
Epidemiologie
Combined Type
N= 66
(62% of the
sample)
Inattentive Type
Only
N=33
(31% of the
sample)
Hyperactive Type
Only
N=8
(7 % of the
sample)
Overall
Significance
P-value
Combined vs.
Innatentive
Mood Disorders N (%) N(%) N(%) df = 2
Major Depression
(Severe)28 (62) 4 (29) 3 (43) 0.060 0.03
Dysthymia 18 (27) 5 (15) 0 (0) 0.144 0.18
Bipolar (combined
I & II)15 (23) 2 (6) 3 (15) 0.031 0.04
Psychosis 10 (15) 0 (0) 2 (25) 0.017 0.01
Selektierte Stichprobe (Überweisung an Specialist centre), n=107, ♂= 49%, 18-55 Jahre
(m= 37±10.4
Lebenszeit - Komorbidität
15.12.2016 9Wilens et al, 2009
Komorbiditäten Juveniler BD
15.12.2016 10Joshi et al, 2009
Rates of Psychiatric Comorbidity in Bipolar Youth Stratified by Age at Onset of BPD
Komorbidität Bipolare Störung- ADHD
Epidemiologie
22% jugendlicher ADHD Patienten erfüllen symptomatische Kriterien einer
BD1
National Comorbidity Survey Replication Epidemiological study (US): 19,4 %
mit ADHD im Erwachsenenalter erfüllten diagnostische BD Kriterien vs. 3,1 %
in der Gesamtbevölkerung 2
Umgekehrt: 21,3% erwachsener Bipolar I-Patienten hatten ein
Hyperaktivitätsyndrom als Kind 3
STEP-BD (919 Patienten,≥ 15 Jahre): 9.5% der Patienten hatten eine
Lebenszeit-Komorbidität mit ADHD, und 5.9% erfüllten aktuell die
diagnostischen Kriterien der ADHD4
Unklar ob ADHD als Kind einen Risikofaktor für BD als Erwachsener darstellt
Pro: Biedermann et al 1996
Contra: Mannuzza et al 1998, Weiss et al 1985.
15.12.2016 111. Biederman et al, 1996 2. Kessler et al, 2006 3. Winokur et al, 1993 4. Nierenberg et al, 2005
Häufigkeit von BD mit ADHD Komorbidität
15.12.2016 12
Study
Diagnostic instrument for
ADHD Sample
Sample
size Diagnosis Age
Reported rate of
adult ADHD
Bipolar disorder
McIntyre et al, 2010 Mini International
Neuropsychiatric
Interview–Plus
Consecutive patients
enrolled in a naturalistic
study in Canada and the
United States
N = 176 BD I, BD II ≥18 17.6%
Bernardi et al, 2010 Clinical interview using
DSM-IV criteria + Wender
Utah Rating Scale
Consecutive euthymic
outpatients from Italy
N = 100 BD I, BD II 18 to 30 10.0%
Rydén et al, 2009 Adult ADHD Self-Report
Scale, Brown ADD Scale
Euthymic outpatients from
Sweden
N = 159 BD I, BD II, BD
NOS
≥18 16.4%
Sentissi et al,
2008
Adult ADHD Self-Report
Scale
Euthymic outpatients from
France
N = 73 BD I, BD II ≤60 30.1%
Tamam et al,
2008
Clinical interview using
DSM-IV criteria
+ Current Symptoms Scale
Consecutive euthymic
outpatients from Turkey
N = 159 BD I, BD II, BD
NOS
18 to 65 16.3%
Kessler et al,
2006
Adult ADHD Clinical
Diagnostic Scale v. 1.2
Representative community
survey in the United States
N = 3199
(4.4% of
total sample
had BD)
BD I, BD II, BD
NOS
18 to 44 21.2%
Tamam et al,
2006
Clinical interview using
DSM-IV criteria
Consecutive euthymic
outpatients from Turkey
N = 44 BDI 19 to 58 15.9%
Nierenberg et al,
2005
Mini International
Neuropsychiatric
Interview
Consecutive US patients
enrolled in the Systematic
Treatment Enhancement
Program for Bipolar Disorder
N = 919 BD I, BD II, BD
NOS
≥15 9.5%
Bond et al, 2012
Häufigkeit von MDD mit ADHD Komorbidität
15.12.2016 13Bond et al, 2012
Study
Diagnostic instrument
for ADHD Sample
Sample
size Diagnosis Age
Reported rate
of adult ADHD
Major depressive disorder
McIntyre et al,
2010
Mini International
Neuropsychiatric
Interview–Plus
Consecutive patients
enrolled in a naturalistic
study in Canada and the
United States
N = 203 MDD ≥18 5.4%
Kessler et al,
2006
Adult ADHD Clinical
Diagnostic Scale v. 1.2
Representative
community survey in the
United States
N = 3199
(16.2% of
total sample
had MDD)
MDD 18 to 44 9.4%
Alpert et al, 1996 14-item self-rating
ADHD questionnaire;
companion module for
ADHD from the
childhood version
of the Schedule for
Affective Disorders and
Schizophrenia
Consecutive depressed
patients enrolled in a
depression research
program in the United
States
N = 116 MDD 18 to 65 12.1%
ADHD häufiger Komorbid mit BD als MDD
Untersucht wurden die ersten 399 Patienten des International Mood Disorders
Collaborative Project (IMDCP)
5,4% MDD Patienten und 17,6% BD Patienten erfüllen DSM IV-Lebenszeit-
Diagnosekriterien für ADHD (P < .001)
Kein signifikanter Geschlechterunterschied, kein Unterschied zwischen BD I
und BD II
Ausprägung der ADHD Symptome schwerer bei BD als bei MDD
15.12.2016 14McIntyre et al 2010
Measure of ADHD
Severity
Major Depressive
Disorder (N = 203),
Mean (SD)
Bipolar Disordera (N
= 176), Mean (SD)t Test P Value
ASRS total score
(adult)33.73 (12.72) 38.46 (12.97) −3.070 .002
WURS total score
(childhood)28.43 (19.83) 43.48 (12.13) −6.223 < .001
ADHD = attention-deficit /hyperactivity disorder, ASRS = Adult ADHD Self-Report Scale, WURS = Wender Utah Rating Scale
Symptomatik: Vergleich zwischen ADHD und ADHD+
BD
N= 27 ADHD,24 ADHD+BD (18-59 J), 88% BD-II
ADHD +BD: Mehr DSM-IV ADHD Symptome (14.8 ± 2.9 und 11.4 ± 4.0; t = −3.4, p < .01), mehr
Aufmerksamkeitsdefizit-Symptome (8.1 ± 1.4 und 6.8 ± 2.1; t = −2.5, p < .02; trend), niedrigeren GAF score(47
± 5.9 und 52 ± 7.4, t = 2.6, p < .02; trend), und mehr Psychiatrische Komorbiditäten (3.7 ± 2.5 und 2.0 ± 1.9; t =
−2.9, p < .01).
15.12.2016 15Wilens et al, 2003
The current (past month) symptoms of DSM-IV attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) endorsed by
adults with and without comorbid bipolar disorder (BPD). (A) reports the inattentive symptoms and (B) the
hyperactivity/impulsivity symptoms. *denotes p < .01
Negativer Einfluss von ADHD auf den Verlauf von BD
15.12.2016 16
Finding Studies supporting finding Studies not supporting
finding
Bipolar disorder
Earlier age of onset McIntyre et al, 2010,Bernardi et al,
2010, Rydén et al, 2009,Tamam et al,
2008, Nierenberg et al, 2005
Tamam et al, 2006,
Sentissi et al, 2008
More depressive episodes Bernardi et al, 2010, Rydén et al, 2009,
Tamam et al, 2008, Tamam et al, 2006,
Nierenberg et al, 2005
McIntyre et al, 2010
More hypomanic/manic episodes Rydén et al, 2009,Tamam et al, 2008
McIntyre et al, 2010
Bernardi et al, 2010,
Tamam et al, 2006
More suicide attempts Rydén et al, 2009, Nierenberg et al,
2005
Tamam et al, 2008
More frequent anxiety disorder
comorbidity
McIntyre et al, 2010 Tamam et al, 2008
Nierenberg et al, 2005
More frequent substance abuse
comorbidity
McIntyre et al, 2010, Tamam et al,
2008, Nierenberg et al, 2005
Sentissi et al, 2008,
Bernardi et al, 2010
More frequent antisocial personality
disorder comorbidity or history of violence
McIntyre et al, 2010, Rydén et al, 2009,
Nierenberg et al, 2005
Poor response to mood stabilizersa Masi et al, 2010, Masi et al, 2004, State
et al, 2004, Strober 1998
Kafantaris et al, 2003
Poor psychosocial functioning McIntyre et al, 2010, Sentissi et al,
2008 Nierenberg et al, 2005
Bond et al, 2012
Negativer ? Einfluss von ADHD auf den Verlauf von MDD
15.12.2016 17Bond et al, 2012
Finding Studies supporting finding Studies not supporting finding
Major depressive disorder
Earlier age of onset McIntyre et al, 2010 Alpert et al, 1996
More depressive episodes Alpert et al, 1996
Greater anxiety disorder comorbidity McIntyre et al, 2010 Alpert et al, 1996
Greater substance abuse comorbidity McIntyre et al, 2010 Alpert et al, 1996
Greater antisocial personality disorder comorbidity
or history of violence
McIntyre et al, 2010
Kognitive Störungen: Gemeinsames Merkmal von BD
und ADHD ?
Kognitive Defizite bei schweren affektiven
Störungen, insb. bipolaren Störungen, sind gut
charakterisiert:
Konzentrationsstörungen,
Aufmerksamkeitsstörungen,
Informationsverarbeitungsstörungen,
Beeinträchtigungen der exekutiven Funktionen
und des Gedächtnisses1
Kognitive Beeinträchtigungen bei ADHD stellen sich
ähnlich dar2,3,4
15.12.2016 181.Dittmann et al 2008; 2 Biederman et al 1997 3. Brown 2006 4.Hervey et al, 2004
Kognition: Vergleich zwischen BD und ADHD
N= 15 euthyme BD I, 16 ADHD (18-65 J)
Testung von estimated premorbid IQ,attention, verbal memory and non-verbal memory, executive function
Beide Gruppen unterschieden sich von Kontrollen bez. der Wiedererkennung bei verbalen und non-verbalen
Gedächtnisaufgaben, sowie bei Testung der exekutive Funktion mit starker Arbeitsgedächtnis-Beanspruchung
15.12.2016 19Torralva et al, 2011
Performance (Mean ± S.D.) on the letters and
numbers test. Both ADHD and BD differed
significantly from control
Mean ± S.E.M. number of words recalled on each trial (1 through 5) during the
acquisition phase of the RAVLT.
Einfluss von ADHD auf psychosoziale
Funktionsfähigkeit bei bipolaren Patienten
Stichprobe von 73
prospektiv
untersuchten BP I und
II Patienten
ADHD Self-Report
Scale (ASRS) als
screen, Scid Diagnose
30 % mit komorbider
ADHD, 22% komorbid
mit SUD
Komorbides ADHD
hatte einen
signifikanten Einfluss
auf Lebensqualität
15.12.2016 20Sentissi et al, 2008
Predictive
variables
Total SAS-SR SF-36 vitality SF-36 social functioning
F1,66 P F1,66 P F1,66 P
BPI vs.
BPII0.98 0.33 4.4 0.043 3.8 0.06
ADHD 9.7 0.003 10.6 0.002 8.8 0.004
Substance
abuse0.23 0.63 0.03 0.86 1.2 0.28
Age of
onset5.4 0.021 4.6 0.04 3.3 0.08
Age 2.7 0.10 0.9 0.36 0.7 0.43
Social Adjustment Scale Self-Report (SAS-SR) Short Form 36 Health Survey questionnaire
(SF-36)
Multiple regression analysis in BP patients
Einfluss von ADHD auf psychosoziale
Funktionsfähigkeit bei bipolaren Patienten
SFBN Stichprobe von
469 prospektiv
untersuchten
Patienten
70,8 % US; 29, 2%
Europa; 84 % BP I
13,6 % mit
komorbider ADHD
Mixed Effects
Modelling (MEM)
Analyse des
longitudinalen GAF
scores: 12556
Messpunkte von 469
Patienten (m= 26.8
(2-87) )
15.12.2016 21
Effect Size
(Δ)
SE df t p
Sample mean 65.64 3.75 12100 17.53 < .001
AxD -2.90 1.28 437 -2.27 .024*
ADHD 1.70 3.82 437 0.44 .66
SUD 0.05 1.30 437 0.04 .97
AxD + ADHD -4.99 4.46 437 -1.12 .27
AxD + SUD -1.92 1.98 437 -0.97 .33
ADHD + SUD 2.83 5.68 437 0.50 .62
Mixed effects model results for comorbid mental health disorders (* p < .05,
significant predictor of GAF score
Bennet-Henman et al, submitted
Medikamentöse Therapie- was wir (nicht) wissen
Jugendliche mit BD + ADHD
sprechen für die Behandlung der
Manie schlechter auf LI und VPA
an1,2,3
ADHD Symptome sprechen bei
BD+ADHD auf mood stabilizer nicht
an, aber auf ADHD-spezifische
Medikation, und persistieren während
Euthymie4,5,6,7
Es gibt wenige Studien zur
Behandlung von ADHD-Symptomen
bei BD, aber keine positive Evidenz
zur optimalen Behandlung der BD bei
komorbider ADHD
15.12.2016 221.Strober et al, 1998 2.State et al, 2004 3.Masi et al 2004 4. Scheffer et al 2005, 5.Findling et al, 2007, 6. Tramontina
et al, 2009 7. Chang et al 2009 8. Consoli et al, 2007
RRs of individual trials and the combined analysis for
response to pharmacotherapy in youths with BD,
according to ADHD comorbidity; Medications: LI,VPA,
CBZ, RIS+LI, RIS+VPA; ADHD +: BD with ADHD, ADHD-:
BD without ADHD 8
Strength of evidence for the treatment of ADHD in
adults with BD+ADHD- CANMAT Guidelines 2012
Level of evidence Treatment Source of data/sample(s)
1 Methylphenidate BD+ADHD(P)
2 Mixed amphetamine
salts
BD+ADHD(P)
3 Bupropion
Atomoxetine
BD+ADHD(A)
ADHD(A)
BD+ADHD(P)
4 CBT
Modafinil
Venlafaxine
Desipramine
Nortriptyline
Lisdexamfetamine
ADHD(A)
ADHD(A)
ADHD(A)
ADHD(A)
ADHD(A)
ADHD(A)
15.12.2016 23Bond et al, 2012
Levels of Evidence:
1 = ≥2 placebo-controlled trials or
meta-analysis;
2 = 1 RCT with placebo arm or
active comparator;
3 = prospective open-label trial
with n ≥ 10.
4 = Medication assessed only in
noncomorbid ADHD; anecdotal
data or expert opinion
BD+ADHD(A) = based on studies in adult
samples with BD+ADHD; BD+ADHD(P) =
based on studies in pediatric samples with
BD+ADHD; ADHD(A) = based on studies in
adults with ADHD only.
Bupropion SR bei BD+ADHD Offene, prospektive Untersuchung über 6
Wochen
N=36 , 19-57 J (M=34 ± 11), 27♂
91 % combined ADHD subtype , 9 %
inattentive subtype
10% BD-I, 90% BD-II; 11% zusätzliche
Medikation (MS, AP)
Keine ADHD- Medikation
Ambulante Patienten, nicht in einer
akuten Episode, aber mit
subsyndromalen Symptomen
Aufdosierung von Bupropion SR bis zu
400mg/d, mittlere Dosis 370 mg/d
AE: 1 Pat entwickelte Hypomanie
15.12.2016 24
At end point, there were statistically significant
differences in (A) ADHD Symptom Checklist scores:
55% reduction in scores (p < .001); (B) Young Mania
Rating Scale: 58% reduction in scores (p < .001);
(C) Hamilton Depression Scale: 57% reduction in
scores (p < .001); and (D) Hamilton Anxiety Scale:
60% reduction in scores (p < .001). LOCF analysis
Wilens et al 2003
Strength of evidence for the treatment of ADHD in
adults with MDD+ADHD- CANMAT Guidelines 2012
15.12.2016 25Bond et al, 2012
Levels of Evidence:
1 = ≥2 placebo-controlled
trials or meta-analysis;
2 = 1 RCT with placebo arm
or active comparator;
3 = prospective open-label
trial with n ≥ 10.
4 = anecdotal data or expert
opinion
MDD+ADHD(A) = based on studies in
adult samples with MDD+ADHD;
MDD+ADHD(P) = based on studies in
pediatric samples with MDD+ADHD;
ADHD(A) = based on studies in adults
with ADHD only.
LETreatment Source of data/sample(s)
1 None —
2 Atomoxetine MDD+ADHD(P)
3 Bupropion
SSRIs
SSRIs + stimulants
MDD+ADHD(P), ADHD(A)
MDD+ADHD(P)(1negative,1positive)
ADHD(A) (negative)
MDD+ADHD(A),MDD+ADHD(P),
ADHD(A)
4 CBT
Modafinil
Venlafaxine
Desipramine
Nortriptyline
Lisdexamfetamine
ADHD(A)
ADHD(A)
MDD+ADHD(A),ADHD(A)
ADHD(A)
ADHD(A)
ADHD(A)
CANMAT-Behandlungsempfehlungen 2012
Lines of treatment
Treatment recommendation
First line Bupropion
Second line Mixed amphetamine salts, b,c
methylphenidate, b,c modafinil, CBT
Third line Atomoxetine, venlafaxine, nortriptyline,
desipramine, lisdexamfetamine
15.12.2016 26Bond et al, 2012
Lines of treatment
Treatment recommendation
First line Bupropion, antidepressant + long-
acting stimulant, antidepressant +
CBT
Second line Desipramine, nortriptyline, venlafaxine
Third line Antidepressant + short-acting stimulant,
antidepressant + atomoxetine,
antidepressant+ lisdexamfetamine
Treatment recommendations for the management of
ADHD in adults with MDD+ADHDTreatment recommendations for the management of
ADHD in adults with BD+ADHDa
a In individuals with BD I, ADHD pharmacotherapy should be
prescribed in conjunction with optimal doses of mood stabilizers
and/or SGAs, due to the risk of mood destabilization. The potential
for mood destabilization in BD II is less clear. Although many patients
with BD II will need ongoing treatment for mood symptoms, ADHD
may sometimes be the first treatment priority, and monotherapy with
antidepressants may be considered in carefully selected patients.
b Stimulants may sometimes be considered first-line treatments in
carefully selected patients thought to be at low risk of manic switch.
c Stimulants may be less effective when coprescribed with dopamine-
modifying agents such as SGAs.
Zusammenfassung
ADHD ist neben Angststörungen und SUD die häufigste
Komorbidität bei BD, tritt aber auch bei MDD gehäuft auf.
Genetische, neurobiologische und neuroanatomische Befunde
deuten darauf hin, dass BD+ADHD und MDD+ADHD Subtypen
von BD und MDD darstellen, die durch eine genetische
Veranlagung und überlappende Pathophysiologie
gekennzeichnet sind.
Komorbides ADHD verschlechtert Therapieansprechen und
Prognose in BD
Die Evidenz für eine optimale Behandlung ist bisher dürftig
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