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Osteoporosis Center Perinatal Center
Frauenklinik rechts der Isar der Technischen Universität MünchenDirektorin Prof. Dr. Marion Kiechle
Aktuelles zur Therapie des Ovarialkarzinoms
Neue/erwartete Zulassung
Aktuelle Studien
Geplante HIPEC Studie
Neue WHO Klassifikation Borderline Tumoren
Prof. Dr. med B. Schmalfeldt Frauenklinik der TU MünchenLeitung Gynäkologisches Krebszentrum
Neue Zulassung beim platinrefraktären Rezidiv
• Avastin wird in Kombination mit Paclitaxel, Topotecan oderpegyliertem liposomalem Doxorubicin zur Behandlung vonerwachsenen Patienten mit platinresistentem Rezidiv einesepithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primärenPeritonealkarzinoms angewendet, die zuvor mit höchstens zweiChemotherapien behandelt wurden und die zuvor keine Therapiemit Avastin oder einem anderen VEGF-Inhibitor bzw. auf den VEGF-Rezeptor zielenden Substanzen erhalten haben
Avastin beim Platin-resistenten OvarialkarzinomPhase-III-Studie AURELIA – PFS (INV)
CT
(n=182)
Av + CT
(n=179)
Ereignisse, n (%) 168 (92,3) 140 (78,2)
Medianes PFS, Monate(95%-KI)
3,4
(2,1‒3,8)6,8
(5,6‒7,8)
HR (95%-KI)Log-rank p-Wert(2-seitig)
0,384
(0,300‒0,491)p<0,0001
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Wah
rsch
einl
ichk
eitf
ürpr
ogre
ssio
nsfr
eies
Übe
rlebe
n
0 6 12 18 24 30Zeit (Monate)
Av = Avastin®
INV: Auswertung nach Bewertung durch Prüfarzt
Husain A et al. J Clin Oncol 2014; 32:5s(Suppl): Abstract 5540
Modul 2
+ 3,4 Monate
3,4 6,8
Avastin beim Platin-resistenten OvarialkarzinomPhase-III-Studie AURELIA – Gesamtüberleben Modul 2
Av = Avastin®; a 2-seitiger log-rank, nicht adjustiertPujade-Lauraine E et al. J Clin Oncol 2014;32(13):1302–08.; Witteveen P et al. Europ J Cancer 2013;49(Suppl 2):Abstract LBA5.
CT
(n=182)
Av + CT (n=179)
Ereignisse, n (%) 136 (75) 128 (72)
Medianes OS, Monate(95%-KI)
13,3
(11,9‒16,4)16,6
(13,7‒19,0)
HR(95%-KI)
0,85
(0,66‒1,08)P<0,174a
0 6 12 18 24 30 36 42
100
75
50
25
0
Zeit (Monate)
OS
(%)
• Im OS zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen Avastin® + Chemotherapie vs. alleiniger Chemotherapie
• Hohes Maß an Crossover: 40% der initial in den Kontrollarm randomisierten Patientinnen erhielten per Prüfplan Avastin®-Monotherapie nach Progress (38% in Paclitaxel-, 39% in PLD-, 41% in Topotecan-Kohorte)
13,3 16,6
Avastin beim Platin-resistenten OvarialkarzinomPhase-III-Studie AURELIA –
Gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL)*
• Signifikant mehr Patientinnen unter Avastin® berichten eine substanzielle (≥ 15%) Verbesserung abdominaler und GI-Symptome im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie.
Modul 2
Stockler et al. J Clin Oncol 2014;32(13):1309–16.
Pat
ient
inne
n m
it ≥ 1
5% V
erbe
sser
ung
(%)
9,3
21,9
0
10
20
30
40
50 CT (n=182)
Av + CT (n=179)
12,7%[4,4–20,9]p=0,002
Zahlen in Klammern sind 95%-Konfidenzintervalle mit Hauck-Anderson-Kontinuitätskorrektur der Differenz der Studienarme* Methoden: Erfassung von gesundheitsbezogener Lebensqualität (HRQoL): EORTC QLQ-OV28 (OC Modul),FOSI (FACT-O Symptom Index), EORTC QLQ-C30 bei Baseline und alle 2 Zyklen bis PD
Primärer HRQoL-Endpunkt: Absolute Verbesserung von ≥ 15 Punkten auf der 100-Punkte-OV28-Subskala für abdominale/GI-Symptome in Woche 8/9
Av = Avastin®
Avastin beim Platin-resistenten OvarialkarzinomPhase-III-Studie AURELIA –
Gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL)
•Avastin® bewirkte eine signifikante Verbesserung abdominaler Symptome sowie eine Verbesserung körperlicher/emotionaler/sozialer Funktionen
•Avastin® verbesserte nicht nur PFS signifikant, sondern darüber hinaus auch die gesundheitsbezogene Lebensqualität
Verschlechterung
Modul 3
-15
-10
-5
0
5
10
15
Woche 8/9 Woche 16/18 Woche 24 Woche 30 Profil
CT (n=182)
Av + CT (n=179)
–5,7 [–10,7 bis –0,7]
–7,5 [–13,8 bis –1,2]
–5,2 [–13,4 bis 2,9] –7,3
[–16,9 bis 2,3] –6,4[–11,6 bis –1,3]
LS-A
bsc
hät
zun
g
Verbesserung
Patientinnen
CT 84 43 25 10 90
Avastin® + CT 122 86 53 34 125
Modul 2
Stockler et al. J Clin Oncol 2014;32(13):1309–16. Av = Avastin®; LS = Least square
• Zulassung von Olaparibals Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit BRCA Mutation und platinsensiblem Rezidiv wird erwartet
0
Time from randomization (months)
136 104 51 23 6 0 0
129 72 23 7 1 0 0
At risk (n)
Olaparib
Placebo
0.6
0.8
0.9
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.7
1.0
3 6 9 12 15 18
No. of events: Total patients (%)
Median PFS (months)
Olaparib60:136 (44.1)
8.4
Placebo93:129 (72.1)
4.8
Hazard ratio 0.35 (95% CI, 0.25–0.49)P<0.00001
Olaparib 400 mg bid
Placebo
Randomized treatment
Pro
port
ion
of p
atie
nts
prog
ress
ion
free
Erhaltungstherapie mit Olaparib nach platinhaltiger Re-induktionbei platinsensitivem serösem high grade Ovarialkarzinomrezidiv:
eine Placebo-kontrollierte Phase II Studie
0Time from randomization (months)
0
1.0
Pro
port
ion
of p
atie
nts
prog
ress
ion-
free
3 6 9 12 15
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
• 44% aller Pat. waren bei Keimbahn oder TumortestungBRCA positiv
• Bei BRCAm negativ: HR 0.53 (95%CI 0.33-0.84); p=0.007
Olaparib BRCAm
Placebo BRCAm
Number at risk
Olaparib BRCAm
Placebo BRCAm
74 59 33 14 4 0
62 35 13 2 0 0
BRCAm (n=136)Olaparib Placebo
Events: total pts (%)
26:74 (35.1)
46:62 (74.2)
Median PFS, months
11.2 4.3
HR=0.1895% CI (0.11, 0.31);
P<0.00001
Erhaltungstherapie mit Olaparib nach platinhaltiger Re-induktionbei platinsensitivem serösem high grade Ovarialkarzinomrezidiv: Progressions-freies Überleben bei BRCAm positiven Patientinnen
Primärer Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS )
Ledermann J et al. | NEJM 2012;366:1382-92
0
0.6
0.8
0.9
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.7
1.0
3 6 9 12 15 18
Wah
rsch
ein
lich
keit
de
s p
rogr
ess
ion
fre
ien
Üb
erl
eb
en
s
Zeit seit Randomisierung (Monate)
PFS HR=0,35(95% KI: 0,25-0,49)p<0,00001
Plazebo
Olaparib 400 mg 2x/d, Monotherapie
OlaparibN=136
PlazeboN=129
Ereignisse (%) 60 (44%) 94 (73%)
Median (Monate) 8,4 4,8
KI = KonfidenzintervallHR = Hazard RatioOS = Gesamtüberleben (overall survival)
• Die Analyse der Gesamtüberlebensrate (Dezember 2012, 38% der Patientinnen verstorben) ergab keinen Anhalt dafür, dass das progressionsfreie Überleben zu einem Vorteil beim Gesamtüberleben in der Gesamtpopulation führt (HR=0,94, p=0,75)
Erhaltungstherapie mit Olaparib nach platinhaltiger Re-induktionbei platinsensitivem serösem high grade Ovarialkarzinomrezidiv: Progressions-freies Überleben bei BRCAm positiven Patientinnen
PFS der BRCAm -Patientinnen
Ledermann J et al. | J Clin Oncol 2013;31(15S):abstr 5505
Olaparib BRCAm
Plazebo BRCAm
74 59 33 14 4 0
62 35 13 2 0 0
BRCAm (N=136)Olaparib
(N=74)
Placebo
(N=62)
Ereignisse, n (%) 26 (35,1) 46 (74,2)
PFS, Median Monate 11,2 4,3
HR=0,1895% KI: 0,1- 0,31; P<0,00001
0Zeit seit Randomisierung (Monate)
0
1,0
Ant
eil p
rogr
essi
onsf
reie
rP
atie
ntin
nen
3 6 9 12 15
Olaparib BRCAm
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1Plazebo BRCAm
Number at risk
• 82%-ige Reduktion des Risikos von Progression oder Tod in der Olaparib-Gruppe
SOLO2: Olaparib BRCAm PSR Studie
Phase-III-Studien -DesignPrimärer Endpunkt: PFS(durch zentrales Reviewdermodifizierten RECIST
v1.1 Daten)
Sekundäre Endpunkte• OS• PFS 2 (durch Studienarzt erfasst)• Sicherheit• QoL
2:1-Randomisierung ≤ 8 Wochen nach
Chemotherapie, N=264
Olaparib
Plazebo
Patientinnen mit ≥ 2 Platintherapien
PFS
PFS2
OS
Rekrutierungsphase: 8/2013 – 1/2015, Daten verfügbar ab Q4 2015
• 264 Patientinnen sollen rekrutiert werden (2:1), so dass die Datensättigung für die PFS-Analyse bei ca. 60% liegen wird.
Vorletzte Chemotherapie: Platintherapie; Tumorprogression > Monate nach Zyklusende
Letzte Chemotherapie unmittelbar vor Randomisierung: PR/CR (Studienarzt) bekamen ≥
4 Therapie-Zyklen
AstraZeneca | ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01874353, ENGOT Code: ENGOT-Ov21
Laufende Studien
Randomisation2:1
Stratifikation
Platin-freies Interval: ≤6 Monate vs. > 6 Monate
Anzahl vorherige system. CTX: 1-2 vs. >2
MEK162 45mg BID
Pat. mit rezidivierten oder
persistierenden Low-grade
serösen Karzinomen des Ovars,
der Tuben oder des
Peritoneums
Mind. eine vorherige platin-
haltige CTX, aber nicht mehr
als 3 vorherige CTX,
unbegrenzte Anzahl an
vorherigen Hormontherapien
N=12/300
Primärer Endpunkt: PFS (HR = 0.60, 7 vs. 11.67 Monate)Sekundärer Endpunkt: OSAndere sekundäre Endpunkte: ORR, DOR, DCR, Safety, QOL, TR (Prädiktionsmarker)
FPI: November 2013
ENGOT Model: C
Paclitaxel 80 mg/m² d1, 8, 15 q4w, oder
PLD 40 mg/m² q4w, oderTopotecan 1,25 mg/m²
d1-5 q3w
N = 300
AGO-OVAR 2.24 / MILO beim low grade serösen Ovarialkarzinom
ALIENOR Protokoll
Einschlusskriterien:Rezidiv eines Keimstrangstromatumors nach platinhaltiger CTX undmind. eine messare Läsion
Experimenteller Arm :
Paclitaxel 80 mg/m2 Tag 1, 8, 15Bevacizumab 10mg/kg Tag 1 und 14, q28, 6 Zyklen, q28Erhaltungstherapie mit Bevacizumab 15mg/kg q21 für ein Jahr
KontrollarmPaclitaxel 80 mg/m2 Tag 1, 8, 15, q28, 6 ZyklenBei Progress: Bevacizumab 15mg/kg, q21erlaubt
TA-Muc Antikörper beiOvarialkarzinomrezidiv mit einem therapiefreiem
Intervall von 0-12 Monate vor letzter CTX
HIPEC Radikale Tumorresektion mit kompletter Deperitonisierung
+ hypertherme intraperitoneale Chemotherapie
Int J Cancer 2014 Jun, Zivanovic, Kuhn et al.
HIPEC ROC I: A phase I study of cisplatin administered as hyperthermic intraoperative
intraperitoneal chemoperfusion followed by postoperative intravenous platinum-
based chemotherapy in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian
cancer
Dosisfindungsstudie
Ergebnis: Cisplatin 100mg/m2 für 90 min bei 41-43°C tolerabel
Neue WHO Klassifikation seit 01.01.2014
Seröse Borderline Tumoren (55 %)
• SBOT (gewöhnlicher Subtyp)
– häufig bilateral (30-50%)
– Mikroinvasion (10%)
– Mikropapillärer Typ
– Lymphknotenbeteiligung (20%)
– peritoneale Implantate (20%)
• non invasiv
• invasiv
�Gesamtüberleben:
� 95% (keine invasiven Implantate)
� 66% (invasive Implantate)
�neue Klassifikation : LGSC des Peritoneums
Muzinöse Borderline Tumoren 40-45 %
MBOT vom intestinalen Subtyp (80 %)großunilateralGesamtüberleben 99-100%
Ausschluss eines CA des Gastrointestinaltrakts !
MBOT vom endozervikalen Subtyp (20%)Neue Klassifikation: Seromuzinöse BOT
SBOT-ähnliche Merkmalehäufig bilateral (40%)peritoneale Implantate (10%)Lymphknotenbeteiligung (10%)
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