Analyse von Ereigniszeiten -...

Survivalanalyse

Analyse von Ereigniszeiten

Lebensdauer = Zeit zwischen einem Startpunkt (Anfangsdatum) und einem aufgetretenen Ereignis (Enddatum)

StartpunkteDiagnose einer Krankheit

Beginn einer Behandlung

Operation

Randomisierung

EndpunkteTod

Rezidiv

Funktionsende eines Organs

Erfolg einer Behandlung

Zielvariablen/Endpunkte

Gesamtüberleben - overall survival (OS)

Berechnet vom Startzeitpunkt der Studie bis zum Tod (unabhängig von der Ursache). Patienten, die zum Zeitpunkt der Datenauswertung noch leben, werden zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung / Kontaktaufnahme zensiert.

Zielvariablen/Endpunkte

progressionsfreies Überleben - progression-freesurvival (PFS)

Berechnet vom Startzeitpunkt einer Studie bis zur Progression der Krankheit oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache). Patienten, die zum Zeitpunkt der Datenauswertung noch leben und keine Progression erfahren haben, werden zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung zensiert. Das sind alle Patienten, die noch„gesund“ sind, mit stabiler Krankheit und „lost to follow-up“.

Zensierte Daten

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

xxxx1/1990 1/1991 1/1992 Studien-ende

#

#

#

Kalendarische Zeit der Untersuchung

Zensierte Daten

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

xxxx

#

#

#

Individuelle Beobachtungszeit nach Aufnahme in die Studie(Monate)

1

2

8

6

4

3

l

l

w

w

w

0 5 10 15 20 25

#…Ereignis eingetreten

w…abgebrocheneBeobachtungen (withdrawn alive)

l… verlorene Fälle (lost cases)

Murashima N, et al. J Gastroenterol 2001; 36:368-374.

Überlebenszeiten

Beispiel:

Patientinnen mit OvarialkarzinomProgressionsfreie Überlebenszeiten (in Monaten), Studiendauer 4 JahreStandardtherapie A, n=10 - Neue Therapie B, n=12*: zensierte Beobachtungen

Gruppe A: 3, 3, 6, 6*, 9, 13, 16*, 21, 29*, 35*

Gruppe B: 4, 7, 12*, 16, 26*, 29*, 31*, 31*, 32*, 35, 39*, 42*

Kaplan-Meier Methode

Zerlegung der Beobachtungszeit in möglichst kleine Zeitintervalle, z.B. in die Zeiteinheit, in der man die Verläufe notiert.

Berechnung der relativen Häufigkeit p(i)=(r(i)-d(i))/r(i), mit der die r(i) Patientinnen, die bis zum Beginn des i-ten Intervalls progressionfrei waren, auch dieses Intervall ohne Progression überlebt haben, für jedes Zeitintervall i.

Die Rate derer, die nach T Zeitintervallen noch ereignisfrei sind, die kumulierte Überlebensrate S(T), wird dann nach der Kaplan-Meier-Methode (product-limit method) als Produkt der p(i) über alle Intervalle geschätzt.

( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )TpTppppTS 1...321 −⋅⋅=

Überlebensrate

Im Beispiel: Gruppe A

Alle 10 Patientinnen sind in den ersten 2 Monaten nach Therapiebeginn progressionsfrei Überlebensrate = 100 %

Drittes Monat: 2 Patientinnen haben eine Progression; die übrigen 8 „überleben“ dieses Monat ohne Progression, daher:

Viertes und fünftes Monat: Keine Progression, die Überlebensrate bleibt konstant bei 80 %.

Sechstes Monat: Eine Patientin erleidet eine Progression und eine Patientin ist ausgeschieden.

( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 8,0108101010103213 =⋅⋅=⋅⋅= pppS

( ) ( ) 7,0875,08,087)5(6 =⋅=⋅= SS

Beispiel

1,001035

1,002029

0,150,310,673121

1,004016

0,150,470,805113

0,150,580,83619

1,00706

0,140,700,88816

0,120,800,89913

0,090,900,901013

Standardfehler se(Si)

(Kumulierte) Überlebens-rate

Si

Intervall-Überlebens-rate

pi

Fallzahl unter Risiko ri

Progression

d

Tag

Überlebenskurven

0 7 14 21 28 35 42Monate

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0K

umul

ierte

s Üb

erle

ben

GruppeAB

A-zensiertB-zensiert

Ellis RJ, Deutsch R, Heaton RK, et al. Neurocognitive impairment is an independent risk factor for death in HIV infection. Archives of Neurology 1997; 54:416-424.

Kaplan-Meier Plot

Standardfehler der kumulierten Überlebensrate S(T)

Da die Anzahl der unter Risiko stehenden Patientinnen nach und nach abnimmt, wird der Standardfehler für die Überlebensraten mit der Zeit größer,

d.h. die Schätzungen der Überlebensraten verlieren zunehmend an Präzision.

Logrank Test

Standardverfahren um mögliche Unterschiede zwischen den Überlebenskurven von 2 (oder mehreren) Patientengruppen zu prüfen

Vergleich des „gesamten“ Kurvenverlaufs

Beispiel: Teststatistik des Logrank Test:

X2=2,38

Dieser Wert ist kleiner als das 95% Quantil der χ2-Verteilung mit einem Freiheitsgrad. Die Nullhypothese kann nicht verworfen werden.

Cox-Modell

Multivariate Modelle für Überlebenskurven: das Cox-Modell (1972); simultane Betrachtung des Einflusses mehrerer Faktoren auf ein Zielereignis (Tod, Rezidiv, Erfolg), das im Zeitverlauf eintreten kann.

Auch proportional hazard model genannt:es wird angenommen, dass sich die Risiken für das Auftreten eines Ereignisses in den verschiedenen Gruppen proportional (konstantes Verhältnis) über die Follow-up Periode zueinander verhalten