Beobachtungen von Vergiftungserscheinungen bei der Darstellung von 4-Oxycumarin im Labor

320 Klosa Archiv der Pharmazie

Sehr bemerkensm-ert ist die Wirkung der Extrakte von Kartoffeh und Futterriiben. Wurdcn diese Extrakte auf das Zweifache des urspriinglichen Volumens verdiinnt, so entwickelten sich die Keimlinge gegeniiber der Kontrollen vie1 rascher und starker, wahrend unter gleichen Bodingungen die Extrakte der iibrigen Pflanzen erst nach 6- bis 8 facher Verdunnung einen Lhnlichen Effekt zeigten.

4. Antagonistische Wirkung Phenylessigsanre, Diphenylessigsaure, Indolylessigsiiure, Mandelsaure und Benzilsaure

nurden in Form der wasserloslichen Natriumsalze in Wasser zu 1 : 5000 bis 1 : 1OOOO geliist und diese Losungen in weiteren Versuchsserieii mit den Extrakten im Verhaltnis 1 : 1 (also zu gloichcn Teilen) verdunnt. Die mit diesen Losungen behandelten Samen keimten ahrilich wie die Kontrollsamen, die Keimhemmung war also beseitigt..

Zusammenf assung Aus einer groI3en Zahl unserer bekanntesten pflaiizlicheu Gewaclise lassen sich wasserige

Extrakte gewinnen, welche die Keimung von Erbsensamen (Pisum sativum), aber auch v o ~ i Gerste (Hordeum) und Roggen (Secale cereale) hemmen.

Anschrift des Verfassers: Dr. Josef Klosa, Berlin SW 68, LindenstraDe 114.

1317. Josef Klosa

Beobachtungen von Vergiftungserscheinungen -

stellung von 4-Oxycumarin im Labor bei der Dar-

Aus dem wissenschaftlichen Labor der ASAL Fabrik, Berlin SW 68, LindenstraDe

(Eingeganger, am 6. Marz 1954)

Bei der Darstellung von 4-Oxycumarin im Labor nach einem friiher Leschrie- benen Verfahrenl) aus Azetylmethylsalicylat und Natrium in Paraffinol wurde beobachtet, daB beim UmgieBen des hesen Gemisches (Temperatur SO-100") von Paraffinol und dem rohen Natriumsalz des 4-Oxycumarins hei Laboranten Vergiftungserscheinungen auftraten. Sie auBerten sich in Benommenheit, starkem Ropfschmerz, ubelkeit, Erbrechen und starker Pupillenerweiterung. Es sollen vorerst nicht diejenigen Stoffe bzw. Gase erortert werden vrelche fur dime Ver- giftungserscheinungen verantwortlich sind. Staunenswert ist aber der geringe An- satz von 100 g Ausgangsmaterial (Azetylmethylsalicylat), der groBe Raum von 50 m2 sowie die Tatsache, daB samtliche Mitarbeiter, auch solche, die nicht direkt a n der Darstellung von 4-Oxycumarin beteiligt waren, innerhalb einiger Minuten mit Vergiftungserscheinungen reagierten. Es sol1 der Ablauf und Beginn der Ver- giftungserscheinungen angegeben werden :

100 g Azetylmethylsalicylat wurden mit etwa 100 cm3 Paraffinol (DAB-&Ware) iihergossen und wie friiher beschriebenl) kondensiert. Nach Beendigung der Kon- densation wurde zunachst auf 8Q100 ' C abkuhlen gelassen und das Reaktions- produkt in ein Becherglas ubergossen.

l) J . Klosa, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharm. Gesell. 285, 329 (1952).

Bd. 28?./59 1954, Nr. 6 Neue Zentralanalgetika als Derivate 321

Sofort innerhalb der ersten 5 Minuten nach dem UbergieWen des Reaktions- produktes traten bei allen Mitarbeitern Ubelkeit und heftige Kopfschmerzen mit l'upillenerweiterung auf. Der Raum muBte verlassen und durchluftet werden.

4-Oxycumarin ist eine wichtige Ausgangssubstanz fur die Synthese von Anti- thrombose-Heilmitteln, sowie fur weitere wissenschaftliche Synthesen, so dai3 die vorstehenden Beobachtungen bei der 1abormaRigen Darstellung des 4-Oxycuma- rins zwecks Vermeidung von Vergiftungen allgemeine Beachtung verdienen.

1318. Josef Klosa

Neue Zentralanalgetika als Derivate der a,a-Diphenyl-a-oxy- essigsaure

(Eingegangen am 12. April 1954)

In fruheren Arbeitenl) haben wir gezeigt, daR eine Anzahl von Substanzen, die eine typische spasmolytischeWirksamkeit entfalten, konstituionell kein quarternares C-Atom besitzen, aber dennoch eine gewisse zentralanalgetische Wirksamkeit ent- falten, die am ausgepragtesten bei dem a,a-Diphenyl-a-oxy-essigsaure-(P-dimethyl- aminoathy1)-ester im Tierversuch in Erscheinung trat2). Dieser Ester war an sich schon als Ausgangsprodukt zur Synthese weiterer pharmakologisch wirkender Korper daher so interessant und einladend, weil geringfugige Strukturanderungen, so, wenn an Stelle von /I-Dimethylaminoathanol, andere basische Alkohole, wie z. B. /3-Diathylaminoathanol verwendet wurden3) trotz einer guten spasmolytischen Wirkung so stark die Toxizitat gesteigert wurde, daB sie sich fur therapeutische Zwecke nicht eigneten4). Selbst eine Veratherung der Hydroxylgruppe in der a,a-Diphenyl-a-oxy-essigsaure vermochte nach den Untersuchungen von J . Biichi und Mitarb.5) sowie weiterer Fo r~che r~-~) die therapeutische Brauchbarkeit der Verbindungen nicht zu heben, vor allem ubertrafen jene Korper die gegenwartig bekannten Therapeutika nicht. Um so erstaunlicher war daher, daB Diphemin (= abgekurzter Name fur m,a-Diphenyl-a-oxy-essigsaure(P-dimethylaminoathyl)- ester) sich nicht allein durch eine hohe spasmolytische Wirksamkeit und auDer- ordentlich geringe Toxizitat auszeichnete, sondern unerwartete therapeutische Effekte bei Rhinitis ergabs), so daIJ das Praparat unter dem Namen Diphemin- Asaletten in die Therapie eingefuhrt wurde.

Im Verfolg der Studien iiber Zusammenhang zwischen chemischer Konstitution und pharmakologischer Wirkung wurde in Diphemin die Hydroxylgruppe zunachst

l) J . Klosa, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 285, 332 und 401 (1952). 2, J . Klosa, ebenda 280, 218 (1953); Dtsch. med. Wschr. 75, 401 (1950). 3, K . Fromherz, Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Pathol. Pharmakol. 173, 112 (1933). 4, K. Fromhrz, Dtsch. med. Wschr. 75, 1377 (1950). 5 , K. Biichi, H . Lauener, R . Meyer und R. Lieberher, Helv. chim. Acta 34, 374 (1951). 6 , F. F. Blicke und Ch. E. Maxwell, J. Amer. chem. Soc. 64, 428 und 431 (1942). 7, A . H . Fordmoore und H . R. Ing, J . chem. SOC. (London) 1947, 55.

Vgl. Hirt, Helv. chim. Acta 32, 87 (1949). Vgl. Truitt, Nark nnd Jeanea, J. Amer. chem. SOC. 70, 4214 (1948).

s, J . Klosa, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 287, 96 (1954). Archiv 257.159. Heft 8 24