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Geschäftsführer: Dr. Ulrich HeineÄrztlicher Direktor: Dr. Martin Rieger
© MDK Westfalen‐Lippe
Dr. med. Lili GrellLeiterin der SEG 6 „Arzneimittelversorgung“der MDK‐Gemeinschaft beim MDK Westfalen‐Lippe
Diagnostika zur Indikationsstellung(„Echte“ Companion Diagnostics, gemäß Fachinformation)Herausforderung für die Aufnahme in die GKV
14. Januar 2014: Diskussionsforum 2015 der SEG 6 und SEG 7:Companion Diagnostics – Genetische Untersuchungen zur Therapieplanung
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 2
Inhalt
➞Anfragen von Krankenkassen an den MDK
➞Inhalt von Fachinformationen
➞Schlussfolgerungen aus der Begutachtung
➞Problemlösung
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Anfragen von Krankenkassen an den MDK
Können wir die Kosten für den XXX‐Test übernehmen?
➞Ist der Test valid?➞Liegt eine unmittelbar lebensbedrohliche Erkrankung vor?
➞Gibt es Alternativen zu dem Test als vertragsärztliche Leistung?
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 4
Antwort 1 des MDK
Wir haben zu dem Test in Medline recherchiertund konnten lediglich retrospektive Fallserienfinden. Valide diagnostische Studien wurdennicht identifiziert.Es liegt keine unmittelbar lebensbedrohliche Erkrankung vor. Es stehen keine diagnostischen Tests als Alternativen im EBM zur Verfügung.Die Erkrankung ist nicht lebensbedrohlich.
Keine Empfehlung zur Kostenübernahme
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Antwort 2 des MDK
Der Test wird zwingend in der Fachinformation des Arzneimittels YY für die Anwendung gefordert.Das Arzneimittel ist für die Indikation zugelassen.Es gibt keine anderen therapeutischen Alternativen und keinen anderen Test im EBM.Die Erkrankung ist nicht lebensbedrohlich.
Kostenübernahme wird für den Test im Rahmen der Anwendung des zugelassenen Arzneimittels empfohlen.
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Antworten des MDK
Ist der Antrag/die Frage falsch gestellt?Antworten werden aus unterschiedlicher Perspektive vom MDK gegeben:Methoden Arzneimittelversorgung
Das ist für den MDK und die GKV unbefriedigend
Welche Bedeutung hat die Zulassung für KÜ des Tests in der GKV?
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 7
Maraviroc ‐ CELSENTRIR®Fachinformation Stand April 2014
CELSENTRI ist angezeigt in Kombination mitanderen antiretroviralen Arzneimitteln zurTherapie vorbehandelter Erwachsener, beidenen ausschließlich CCR5‐trope HI‐VirenTyp‐1 (HIV‐1) nachgewiesen wurden (sieheAbschnitt 4.2).
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 8
Maraviroc ‐ CELSENTRIR®Fachinformation Stand April 2014
„In den klinischen Studien mit CELSENTRI wurde hierfür der Trofile‐Test von Monogramverwendet (...). Andere phänotypische und genotypische Testmethoden werden derzeit geprüft. “
Datum der Erteilung der Zulassung:18. September 2007
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Cetuximab and K-ras modulate signaling through the epidermal growth factor receptor (EGFR) pathway.
Khambata-Ford S et al. JCO 2007;25:3230-3237
©2007 by American Society of Clinical Oncology
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 10
Cetuximab ‐ Erbitux®Fachinformation Stand Juni 2014„ Erbitux ist indiziert zur Behandlung des metastasierenden, EGFR (epidermalen Wachstumsfaktor‐Rezeptor) exprimierendenKolorektalkarzinoms mit Ras‐Wildtyp• in Kombination mit …,• als Erstlinienbehandlung in Kombination mit FOLFOX
• als Monotherapie bei Patienten, ….Erbitux ist indiziert zur Behandlung von Patientenmit Plattenepithelkarzinom…“
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Cetuximab ‐ Erbitux®Fachinformation Stand Juni 2014
„Der Nachweis des Ras‐Wildtyp‐Status (K‐Ras und N‐Ras) ist vor Beginn der Behandlung mit Erbituxerforderlich. Der Mutationsstatus sollte durch ein erfahrenes Labor unter Einsatz validierter Prüfmethoden zum Nachweis von K‐Ras (Exons 2, 3und 4)‐ und N‐Ras (Exons 2, 3 und 4)‐Mutationenbestimmt werden.“
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Cetuximab ‐ Erbitux® Fachinformation Stand Juni 2014Nach Tabelle 2 OS
Variable/Statistik Population mit Wildtyp Population mit Ras‐Mutation Cetuximab
plus FOLFOX4 (N = 38)
FOLFOX4
(N = 49)
Cetuximabplus FOLFOX4
(N = 92)
FOLFOX4
(N = 75)
Monate, Median 19,8 17,8 13,5 17,8
(95 % KI) (16,6; 25,4)
(13,8; 23,9)
(12,1; 17,7)
(15,9; 23,6)
Hazard Ratio (95 % KI) 0,94 (0,56; 1,56) 1,29 (0,91; 1,84) p‐Wert 0,8002 0,1573
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 13
Cetuximab ‐ Erbitux®Fachinformation Stand Juni 2014
„ Cetuximab sollte bei Patienten mit Kolorektal‐karzinom, deren Tumoren Ras‐Mutationenaufweisen ..., nicht angewendet werden. Ergebnisse klinischer Studien zeigen für Tumore mit Ras‐Mutationen ein negatives Nutzen‐Risiko‐Verhältnis. Insbesondere zeigte sich bei diesen Patienten … ein negativer Effekt auf die Gesamtüberlebenszeit (OS)“.
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 14
Cetuximab ‐ Erbitux®Fachinformation Stand Juni 2014
„ Plattenepithelkarzinom im Kopf‐ und HalsbereichEin immunhistochemischer Nachweis derEGFR‐Exprimierung erfolgte nicht, da mehrals 90 % der Patienten mit Plattenepithelkarzinomim Kopf‐ und Halsbereich EGFR‐exprimierendeTumore aufweisen.“
Ist es zumutbar, dass bei 10 %der Patienten ein „Target‐Therapie“ angewendet wird, von der sie potentiell nicht profitieren?
„Infusionsbedingte Reaktionen einschließlichanaphylaktischer Reaktionen ….
schwerer und gelegentlich tödlichverlaufender kardiovaskularer Ereignisseund behandlungsbedingter Todesfalle beobachtet.………..“
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Vemurafenib ‐ Zelboraf®Fachinformation Stand Juni 2014
„ Vemurafenib ist angezeigt als Monotherapie
zur Behandlung von erwachsenen Patienten
mit BRAF‐V600 Mutation‐positivem nicht
resezierbarem oder metastasiertem Melanom“
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 16
Vemurafenib ‐ Zelboraf®Fachinformation Stand Juni 2014
„Vor der Einnahme von Vemurafenib mussbei Patienten ein BRAF‐V600 Mutation‐positiverTumorstatus durch einen validierten Testnachgewiesen worden sein. In den klinischenPhase‐II‐ und ‐III‐Studien wurden geeignete Patienten über einen real‐time Polymerase‐Kettenreaktions‐Assay (den cobasR 4800 BRAF V600 Mutation Test) identifiziert. Dieser Test ist CE‐zertifiziert …
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 17
Vemurafenib ‐ Zelboraf®Fachinformation Stand Juni 2014
„Von den aus nicht‐klinischen und klinischen Studien verfügbaren Proben (n = 920), die laut cobas‐Test Mutation‐positiv waren und zusätzlich durch Sequenzierung analysiert wurden, wurde mittels Sanger‐ und 454‐Sequenzierungkeine Probe als Wildtyp identifiziert.“
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 18
Trastuzumab ‐ Herceptin® i. V.Fachinformation Stand Juli 2014„Herceptin sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumore das HER2‐Protein überexprimieren oder eine HER2‐Genamplifikation aufweisen, die durch eine genaue und validierteUntersuchung ermittelt wurde. Eine HER2‐Überexpression sollte durch eine immunhistochemischeUntersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine HER2‐Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz‐in‐situ‐Hybridisierung (FISH) oder Chromogen‐in‐situ‐Hybridisierung (CISH) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden.
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 19
Trastuzumab ‐ Herceptin® i. V.Fachinformation Stand Juli 2014
„Patienten sind dann für eine Therapie mit Herceptin geeignet, wenn sie eine starke HER2‐Überexpressionaufweisen, wie sie unter der 3+‐Einstufung für IHC beschrieben ist, oder wenn ein positives FISH‐ oder CISH‐Ergebnis vorliegt. Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können.“
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 20
Trastuzumab ‐ Herceptin® i. V.Fachinformation Stand Juli 2014
„Zur vollständigen Anleitung der Durchführung und Auswertung der Bestimmung beachten Sie bitte die Gebrauchsanweisung der standardisierten FISH‐ und CISH‐Test‐Kits. Es können auch offizielle Empfehlungenzur Messung von HER2 angewendet werden.Für jede andere Methode, die zur Bestimmungdes HER2‐Proteins oder der Genexpression verwendet wird, sollten die Untersuchungen nur in Laboratorien durchgeführt werden, die eine Durchführung validierterMethoden nach
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 21
Trastuzumab ‐ Herceptin® i. V.Fachinformation Stand Juli 2014
aktuellem Stand der Technik anbieten. SolcheMethoden müssen eine ausreichende Präzisionund Richtigkeit aufweisen, um eine HER2‐Überexpression zu zeigen und müssen in derLage sein, zwischen mäßiger (übereinstimmendmit 2+) und starker (übereinstimmendmit 3+) Überexpression von HER2 unterscheiden zu können.“
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 22
Darstellung 3 aus Seol 2012
Seol, H.; Lee, H.J.; Choi, Y. et al.: Intratumoral heterogeneity of HER2 gene amplification in breast cancer: its clinicopathological significance. Modern Pathology 25 (2012), Nr. 7, S. 938–948.
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 23
Genetic Intratumor Heterogeneity and Phylogeny in Patient 1.
Gerlinger M et al. N Engl J Med 2012;366:883-892
Intratumor Heterogenität Nierenzellkarzinom
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 24
Conclusions• Intratumor heterogeneity can lead to underestimation of the tumor genomics landscape portrayed from single tumor-biopsy samples and may present major challenges to personalized-medicine and biomarker development.
• Intratumor heterogeneity, associated with heterogeneous protein function, may foster tumor adaptation and therapeutic failure through Darwinian selection.
Gerlinger M et al. N Engl J Med 2012;366:883-892
Intratumor Heterogenity Nierenzellkarzinom
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 25
Biomarker des Gewebes
➞Intratumorale Heterogenität➞Intertumorale Heterogenität➞Heterogenität im Verlauf der Erkrankung
Wie repräsentativ ist das gewonnene Tumormaterial für die aktuelle Therapieentscheidung?
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 26
Omalizumab – Xolair® Fachinformation Stand Juli 2014
„ Allergisches Asthma… Die Behandlung mit Xolair sollte nur beiPatienten in Betracht gezogen werden, bei denen von einem IgE‐(ImmunglobulinE‐)vermittelten Asthma ausgegangen werden kann.
Chronische spontane Urtikaria (csU)Xolair wird als Zusatztherapie für die Behandlungder chronischen spontanen Urtikaria
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 27
Omalizumab ‐ Xolair®Fachinformation Stand Juli 2014
„Zur Dosisfestlegung ist es erforderlich, vor der ersten Anwendung den IgE‐Wert des Patienten mit einem handelsüblichen Gesamt‐Serum‐IgE‐Test zu bestimmen.“
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 28
Omalizumab ‐ Xolair®Fachinformation Stand Juli 2014
Tabelle 3:VERABREICHUNG ALLE 2 WOCHEN. Dosierung von Xolair (Milligramm pro Dosis) bei subkutaner Injektion alle 2 Wochen
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 29
Omalizumab ‐ Xolair®Fachinformation Stand Juli 2014
Holgate, S.T.; Polosa, R.: Treatment strategies for allergy and asthma. Nature Reviews Immunology 8 (2008), Nr. 3, S. 218–230.http://www.nature.com/nri/journal/v8/n3/fig_tab/nri2262_F5.html [15.12.2014]
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 30
Omalizumab ‐ Xolair®Fachinformation Stand Juli 2014
Ames, S.A.; Gleeson, C.D.; Kirkpatrick, P.: Fresh from the pipeline: Omalizumab. Nature Reviews Drug Discovery 3 (2004), Nr. 3, S. 199–200. http://www.nature.com/nrd/journal/v3/n3/fig_tab/nrd1334_F1.html [15.12.2014]
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 31
Omalizumab ‐ Xolair®Fachinformation Stand Juli 2014
„Omalizumab bindet an IgE und senkt dieMenge an freiem IgE. Somit kommt eszur Herunterregulierung von IgE‐Rezeptoren(FcεRI) auf den Zellen. Wie dies zu einer Linderung von csU‐Symptomen führt, ist bislang noch nicht vollständig aufgeklärt.“
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 32
Ranibizumab ‐ Lucentis®Fachinformation Stand Mai 2014
„Eine weitere Behandlung wird empfohlen,wenn sich wahrend der Kontrolle Hinweiseauf eine Krankheitsaktivität erkennen lassen,beispielsweise eine verminderte Sehschärfeund/oder Anzeichen von Aktivität an derLäsionsstelle. Die Kontrolle der Krankheitsaktivität kann eine klinische Untersuchung, optische Kohärenztomographie(OCT) oder Fluoreszenzangiographie(FLA) beinhalten.“
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 33
Exemestan ‐ Aromasin®Fachinformation Stand Juli 2013
„Aromasin verursacht eine ausgeprägte Östrogensenkung und nach seiner Anwendung wurde eine Verringerung der Knochendichte sowie eine erhöhte Frakturrate beobachtet (Fachinformation Abs. 4.4). Bei adjuvanterTherapie mit Aromasin sollte bei Frauen mit Osteoporose oder Osteoporoserisiko zu Beginn der Behandlung die Knochendichte mittels Knochendensitometrie bestimmt werden.
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 34
Exemestan ‐ Aromasin®Fachinformation Stand Juli 2013
Auch wenn keine zuverlässigen Daten über die Behandlung eines durch Aromasinverursachten Verlusts an Knochendichte vorliegen, sollte bei Risikopatienten eine Osteoporosebehandlung eingeleitet werden. Mit Aromasin behandelte Patientinnen sollten sorgfältig überwacht werden.“
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 35
Schlussfolgerungen
Companion diagnostic zur
➞Indikationsstellung➞Dosierung➞Überwachung➞ Therapie von UE
TratuzumabVemurafenibCetuximabOmalizumab ‐
AsthmaRanibizumab ‐ AMD Exemestan
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Schlussfolgerungen
Companion diagnostic
➞ gibt es schon lange➞ betrifft viele Indikationsbereiche➞ kann erhebliche Auswirkungen
für den Patienten haben
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 37
SchlussfolgerungenCompanion diagnostic: Fragen
➞Was ist ein „erfahrenes“ / „spezialisiertes“ Labor?
➞Wer weist die Validierung wie nach?➞Gegenüber wem erfolgt der Nachweis?➞Wie weiß der Patient, dass der bei ihm angewendete Test „validiert“ ist?
➞Bezahlen die KK nur für „validierte“ Tests?
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 38
SchlussfolgerungenCompanion diagnostic: Fragen
➞ Zahlt die GKV nur für Testungen in Labors, die eine gleich‐bleibende Qualität erbringen?
– Wie wird das nachgewiesen?
– Gegenüber wem?
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 39
SchlussfolgerungenCompanion diagnostic: Fragen
➞Messen wir auch das Richtige?➞Wird im Rahmen der Zulassung der Test (immer) valide geprüft?
➞Wann bedarf es klinischer Studien an Patienten ohne Marker?
➞Welche Bewertung benötigt die GKV? Eine evidenzbasierte Bewertung oder reicht der Bewertungsausschuss?
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 40
Problemlösung?• Einreichung eines „Modul 6“ im Rahmen des AMNOG‐Verfahrens
• Dies wird parallel begutachtet/bewertet (IQWiG/Intern/??)
• Problem Zulassung versus Evidenz ?
• Nach 6 Monaten Beschluss des Bewertungsausschuss und EBM‐Ziffer
Bewertungsausschuss
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 41
Problemlösung?
Bis zur EBM‐Ziffer• Prüfung im Einzelfall durch MDK• Erbringung nur in Zentren
• Wer ist das?• Wie viele?• Wie kommt der Patient dahin?•Wer legt das fest?
• Rückwirkender Ausgleich der Kosten• Pauschale im EBM• ??????????????
© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 42
Die sinnloseste Woche 2014 APOTHEKE ADHOC, 13.12.2014 08:08 Uhr
KW 3 2015
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