Die percutane Aufnahme von Diphenhydramin und Doxylamin, zwei Antihistaminica mit...

310177 Percutane A u fnahme von Diphenhydramin und Doxylamin 9

men. Nach Abzentrifugieren des Katalysators und Abdampfen des Liisungsmittels i. Vak. erhalt man ein gelbliches 01, das beziiglich DC, Brechungsindex und ' H-NMR-Spektrum rnit dem nach Methode A gewonnenen 10a identisch ist. Ausbeute: 34,O g (94 % d. Th.) rnit n:= 1,5142.

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Methode B: 3,6 g (11,3 mmol) 9b werden wie vorstehend in Gegenwart von 0,38 g Pd/BaS04 hydriert (Dauer 56 h). Man erhalt 3,4 g (95 % d. Th.) lob, das beziiglich DC, Schmp. und H- NMR-Spektrum rnit dem nach Methode A hergestellten 10b identisch ist. Schmp. 149O, Misch- schmp. mit einer Probe nach Meth. A keine Depression.

Anschrift: Prof. Dr. E. Reimann, 53 Bonn 1, Kreuzbergweg 26. [Ph 6731

Arch. Pharm. (Weinheim) 310,9-15 (1977)

Jochen Ziegenmeyer und Friedrich Meyer

Die percutane Aufnahme von Diphenhydramin und Doxylamin, zwei Antihistaminica mit lokalanasthetischer Wirkung

Institut fur Pharmakologie und Toxikologie der Technischen Universitat Carolo-Wilhelmina zu Braunschweig (Eingegangen am 13. Februar 1976).

Mit Hilfe von Penetrationsvermittlern (Cyclohexan, Hexadecan, Dimethylsulfoxid) werden die Antihistaminica Diphenhydramin und Doxylamin percutan aufgenommen. Diphenhydramin beeinflufit die lokale Schmerzschwelle fur nociceptive elektrische Stimuli deutlicher als Doxyl- amin. Beide sind als Base lokalanasthetisch wirksamer als in ihrer Salzform. Intensitat und Dauer der Anasthesie werden zudem durch die Wahl des Penetrationsvermittlers beeinflufit.

Percutaneous Absorption of Diphenhydramine and Doxylamine, two Antihistamines with Local Anesthetic Effects

Percutaneous absorption of diphenhydramine and doxylamine is enhanced by sorption promoters like cyclohexane, hexadecane and dimethyl sulfoxide. Diphenhydramine has a greater anesthetic potency than doxylamine. Both bases produce a much deeper and longer anesthesia than solutions of their salts. With cyclohexane or hexadecane as penetrants significant differences in duration and intensity of anesthesia result.

Als Haupthindernis fur die Aufnahme Hufierlich verabfolgter Arzneistoffe ins Corium wird das Stratum corneum mit seinen vornehmlich aus dem Keratinisierungsprozefi stammenden Zellstrukturen angesehen. Hierin sind polare hydratisierbare Bereiche enthalten und stark lipophile. Gemeinsam versetzen sie die Hornschicht in die Lage,

10 Ziegenrneyer und Meyer Arch. Pharm.

zwischen Molekiilen unterschiedlicher lipophiler Pragung zu differenzieren und ihr weiteres Vordringen wirksam einzuschranken’) . In vitro getroffene Voraussagen dariiber, welchen Grad an Lipoid- und Wasserloslichkeit ein cutan angebotenes Phar- makon aufweisen muB und welche physikalisch-chemischen Charakteristika auBer- dem erforderlich sind, um die genannte Barriere und die folgenden mehr wa8rigen und weniger selektiven Schichten in effektiven Konzentrationen durchqueren zu konnen, haben sich in vivo nur in begrenztem Umfang bestatigen lassen. Ein fur die topische Applikation befriedigendes Ergebnis kann mit Vehikelsubstanzen als Zusatz erreicht werden, welche den Vorgang der percutanen Aufnahme entweder fordern oder ermoglichen. Diese als Penetrationsvermittler bezeichneten Verbindungen diffun- dieren entlang eines Konzentrationsgefalles, nehmen inkorporierte geloste Stoffe mit und uben auf diese Weise Schlepperfunktionen aus’”). Sie konnen systemische Wirkungen post resorptionem, nach Aufnahme in das GefaBsystem (Corium) oder in tieferen Schichten der Haut einen lokalen Effekt h e r b e i f ~ r e n , auch wenn der Wirkstoff selbst nicht oder nicht in geniigender Menge percutan aufgenommen wurde. Als Anwendungsbeispiel fur die letzte Moglichkeit haben wir die zwei Antihistami- nica Diphenhydramin und Doxylamin untersucht : Ihre lokalanasthetische Wirkung4”) an den peripheren Schmerzfasern jenseits der Hautbarriere. Cyclohexan und Hexa- decan dienten als Penetrationsvermittler, 5 5% Lidocain als Vergleich.

trische Reize angehoben, Diphenhydramin hierbei weit hoher als Doxylamin. Die lokalanasthetische Wirksamkeit ist jedoch signifikant geringer als die der Vergleichs- substanz: 5 % Lidocain andert die Schmerzschwelle nach 1-stiindiger Applikationszeit in einem weit starkeren MaBe (Faktor 2) als entsprechende Diphenhydramin- und Doxylaminlosungen nach 1 und 2 Stunden (p < O,Ol), wirkt intensiver als doppelt so hohe und erzielt gleiche Effekte wie beide Antihistaminica in 20proz. Konzen- trationen.

stoffkonzentration und der Anasthesie-Dauer. Sie verlangert sich betrachtlich mit wachsendem Angebot. Offenbar diffundieren Penetrationsvermittler und Wirkstoff gemeinsam aus den Lipoidschichten der Membranen in die wafirige Phase, wobei ihr Verteilungskoeffzient Ol/Wasser Ubertrittsgeschwindigkeit und Grad der Verbrei- tung des Wirkstoffes im Corium mitbestimmt. Da die Losung eine geringe Wasser- loslichkeit aufweist, dieser Ubergang somit nur allmahlich erfolgen kann, staut sie

Nach Tab. 1 haben beide Antihistaminica die Schmerzschwelle fur nociceptive elek-

Tab. 1 zeigt zudem die Abhangigkeit zwischen der 3uBerlich verabfolgten Wirk-

1 R.J. Scheuplein und J.H. Blank, J. Invest. Dermatol. 60, 286 (1972). 2 Fr. Meyer, E. Meyer und L. Kerk, Arzneim.-Forsch. 9, 430 (1959). 3 Fr. Meyer und J. Ziegenmeyer, J. Soc. Cosmet. Chem. 26, 93 (1975). 4 J.D.P. Graham, J. Pharmacol. Exp. Ther. 91, 103 (1964). 5 S.M. Feinberg und Ph.B. Bernstein, J. Lab. Clin. Med. 33, 319 (1948). 6 H.G. Lordiund J.E. Christian, J. Am. Pharm. Ass. Sci. Ed. 45, 300 (1956).

310177 Percutane Aufnahme y o n Diphenhydramin und Doxylamin I1

sich in den epidermalen Schichten. Moglicherweise werden dort zudem Depots ange- legt, aus welchen der Wirkstoff langsamer freigesetzt wird. Infolge hoherer Ausgangs- konzentration gelangt bei gleicher Einwirkzeit ein grofierer Wirkstoffanteil ins Gewebe und fuhrt auf diese Weise nach Unterbrechung des aufieren Kontaktes zu einer Ian- geren Wirkdauer.

Sein verhaltnismafiig langanhaltender Effekt lafit sich auf seine geringe Loslichkeit in der extrazellularen Phase zuruckfuhren, durch welche der Abtransport aus dem Gewebe verzogert wird. Bei langerer Verweildauer im Corium kann es aber auch zu Strukturveranderungen kommen, welche die Messungen der Schmerzschwelle beein- flussen').

Im Vergleich zu Cyclohexan diffundieren die Wirkstofflosungen in Hexadecan offensichtlich langsamer durch die Hautschichten ins Corium. Dadurch bedingt werden pro Zeiteinheit weniger Wirkstoffmolekule in die warige Phase aufgenom-

Cyclohexan ist ein Penetrationsvermittler mit lokalanasthetischen Eigen~chaften~).

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Abb. 1: Ruckgang der Schmerzschwellenerhohung nach 60-min. Einwirkzeit von 5 % Diphen- hydramin-Base *-+ bzw. -HydrochloridO-O und 5 % Doxylamin-Base T-V bnv. -Succinato-v aquimolar in DMSO mit 20 % Wasser gelost (g/g). Ordinate: Faktor der Schmerzschwellenerhohung 51 2 sx in log Einheiten. Abszisse: Ruckgang der Schmerzschwelle in Minuten (min). Wirkungsunterschiede zwischen Base und Salz bei p < 0,1, xx p < 0,05, xxx p < 0,Ol.

7 8

R. Hober, Physikalische Chemie der Zellen im Gewebe. Stampfli und Cie., Bern 1947. L.J. Vinson, E.J. Singer, W.R. Koehler und M.D. Lehmann, ToxicoL Appl. Pharmacol. 7, 7 (1965).

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14 Ziegenmeyer und Meyer Arch. Pharm.

men, es kommt zu einem schwacheren anasthetischen Effekt und somit auch zu einer kiirzeren Wirkdauer (Einzelheiten beig)).

In Dimethylsulfoxid (DMSO) mit 20 % Wasser sind Diphenhydramin und Doxyl- amin Sproz. sowohl als Base und in aquimolaren Mengen auch als Salz loslich und lassen sich percutan zur Aufnahme bringen (Abb. 1).

Als Hydrochlorid bzw. als Succinat sind beide Antihistaminica weniger wirksam als die entsprechenden Wirkstoffbasen, die in DMSO gelost iihnlich hohe Effekte erzielen wie mit Hilfe von Cyclohexan (vergl. Tab. 1). Da bei Anwendung des gleichen Vermittlers auch derselbe Penetrationsweg mit sicherlich gleicher Geschwindigkeit genommen wird, mu8 der beobachtete Wirkunterschied zwischen Base und Salz auf ein differierendes Verteilungsvermogen in der wai3rigen Phase zuriickzufiihren sein. Die lipophilen Basen erreichen hohere Konzentratiorien am Erfolgsorgan und werden offenbar auch langsamer in den allgemeinen Kreislauf abtransportiert.

Im ganzen stehen die geschlderten Ergebnisse im guten Einklang mit der heute giiltigen Auffassung, wonach die percutane Aufnahme von Wirkstoffen passiv durch Diffusion erfolgt’Oi’’). Penetrationsvermittler una inkorporierte Substanz durch- dringen die lipoidreichen Gewebsschranken hierbei in toto. Ihre Affinitat zu Wasser bestimmt im wesentlichen Diffusionsgeschwindigkeit der Losung in die wa8rige Phase, weitere Verteilung im Corium und ihren Abstransport in den allgemeinen Kreislauf.

Experimenteller Teil

Tiermaterial: Verwendet wurden mannliche und weibliche Meerschweinchen (Albino-Mischrasse, F a Stock, Frankfurt/Main) rnit einem Gewicht zwischen 350 und 450 g. Sie erhielten Standard- futter (Haltungsdiat-MS 3022, Fa. Altrogge, Lage) und Wasser ad libitum.

Wirkstoffe: Diphenhydramin, -Hydrochlorid (Fa. Synochem, Hamburg), Doxylamin, -Succi- nat (Fa. Richardson Merell/Neapel), Lidocain, -hydrochlorid (Fa. Pharma-Stern, Hamburg). Penetrationsvermittler: Hexadecan (Fa Fluka, Neu-Ulm), Cyclohexan, Dimethylsulfoxid (beide Fa. Merck, Darmstadt).

mit einem Fassungsvermogen von 7,2 ml auf die Haut geklebt und zusatzlich mit Pflasterbinden gesichert. Die Kontaktflache betrug 3,6 cm*. Der Schervorgang hatte keinen EinfluB auf die Penetrationsvermittlung”).

Zur Ermittlung der lokalanasthetischen Wirksamkeit wurde die Anasthesie-Tiefe und -Dauer bestimmt12), als Zeichen einer Schmerzempfindung der sog. Twitch gewertet, ein unwillhrliches Zucken der Hautmuskulatur auf nociceptive Reize13-”). Als Schmerzreize wurden elektrische

Applikationsverfahren: Nach Kiirzung der Bauchhaare auf 1 mm wurden glaserne Recipienten

9 J . Ziegenmeyer und Fr. Meyer, 2. Mitt. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., im Druck. 10 Fr. Meyer und J. Ziegenmeyer, Dtsch. Apoth.-Ztg. 114, 140 (1974). 11 B. Idson, J. Pharm. Sci. 64, Y O 1 (1975). 12 J. Ziegenmeyer und Fr. Meyer, 1. Mitt. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., im Druck. 13 E. Biilbring und J. Wajda, J. Pharmacol Exp. Ther. 85, 78 (1945). 14 C.V. Winder, C.C. Pfeiffer und G.L. Maison, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 72, 329 (1946). 15 S.J. de Salva und V.J. Monteleone, Fed. Proc., Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 22, 248 (1963).

310177 Imidazolsynthesen 15

Stimuli gesetzt - stromdefinierte Rechteckimpulse mit einer Reizbreite von 10 msec und einer Frequenz von 3 Hz. Die Schmerzschwelle wurde vor Beginn der Applikation und sofort nach Beer. digung der a d e r e n Einwirkung, dann 30 und 60 Min. spater und schliefilich jede Std. gepriift. Die Tiere erhielten jeweils die gleiche Menge von 8 ml Wirkstofflosung/kg Korpergewicht auBer- lich appliziert.

Konzentrationen und Einwirkzeiten mi teinander varianzanalytisch verglichen und auftretende Unterschiede in der Wirkung mit Hilfe der t-Verteilung nach LinderI7) beurteilt.

Stutistische Auswertungc Nach Berechnung der Schrnerzfaktoren'*) wurden die Werte gleicher

16 A. Linder, Planen und Auswerten von Versuchen. 2. Aufl., Birkhauser-Verlag, Base1 - Stuttgart 1959.

Anschrift: Prof. Dr. med. Fr. Meyer, 3300 Braunschweig, Biiltenweg 17 [Ph 6741

Arch. Pharm. (Weinheim) 310,15-19 (1977)

Volker Stoeck" und Walter Schunack

Imidazolsynthesen, 10. Mitt.')

Zur selek tiven S yn these N-substi tuierter Imidazol-4-a thanole

Aus dem Fachbereich Pharmazie der Johannes Gutenberg-Universitat, Mainz (Eingegangen am 17. Februar 1976)

Die Synthese N-substituierter Methoxyathylimidazole 5 , 6 aus Aldehyden 1, l-Hydroxy-4- methoxy-2-butanon (2), primiren Aminen 3 und Ammoniak (4) nach Weidenhugen liefert Gemische, in denen im GC die 1,4-Isomere 5 in der Regel deutlich uberwiegen. Aus diesen lassen sich durch Atherspaltung mit HJ die N-substituierten Imidazol-4-athanole 8 erhalten.

Selective Synthesis of N-Substituted Imidazole-4-ethanols

The synthesis of N-substituted methoxyethylimidazoles 5, 6 from aldehydes 1, l-hydroxy-4- methoxy-2-butanone (2), primary amines 3, and ammonia (4), using the Weidenhugen cycli- sation, yields mixtures in which, according to gc analysis, the 1,4-isomers 5 prevail. Ether cleavage with HI gives the N-substituted imidazole-4-ethanols 8.

Kiirzlich berichteten wir'), dai3 N-aliphatisch-substituierte 4-(2-Hydroxyathyl)- imidazole 8 durch HJ-Spaltung der entsprechenden Imidazolather 5, die sich durch

* Teilergebnisse der zukiinftigen Dissertation Ti. Stoeck, Mainz. 1 9. Mitt.: V. Stoeck und W. Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim) 308, 892 (1975).