Die Reaktion von Nitrobenzol mit N-Lithium-piperidin

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Die Reaktion von Nitrobenzol mit N-Lithium-piperidin

Von Rolf Huisgen und Herbert R i d )

Eingelaufen am 19. Mlirz 1955

(Mit 1 Figur im Text)

I n anderem Zusammenhang bemuhten wir uns vor einiger Zeit urn den Austausch des Metalls einer metallorganischen Verbindung gegen die Nitrogruppe. Das organische Anion der Organometall- Verbindung sollte formal glatt zur Aufnahme des Nitronium- kations, des Agens der Nitrierung des aromatischen Kerns2), be- fahigt sein; man darf die Polarisation des organischen Restes sogar als unnotig grop bezeichnen. Diese Polarisation ist auch die Ursache des starken Reduktionsvermogens der metallorganischen Verbindung. Dieses verbietet normalerweise den Umsatz mit Ver- bindungen, die eine Nitrogruppe enthalten. Bei der Reaktion von Phenyl-lithium mit Salpetersaure-athylester trat auch bei -60° die Oxydation des Phenyl-anions ganz in den Vordergrund. Unsere Hoffnung, die Amide der Salpetersaure der gewiinschten Substi- tution geneigter zu finden, erwies sich als begriindet. Der Umsatz von Phenyl-lithium mit N-Nitro-piperidin vollzog sich nach dem Schema

Da13 nur 7% d. Th. an Nitrobenzol isolierbar waren, hat seine Ursache in der sodann naher studierten Folgereaktion zwischen N-Lithium-piperidin und Nitrobenzol.

Das Nitrobenzol ist bei der Einwirkung starker Basen zu einer nucleophilen Substitution in 0- oder p-Stellung befahigt ; diese mu13 von einer Redoxreaktion begleitet sein, da der zu ersetzende Kernwasserstoff den Ubergangszustand anionisch verlaot. A.W o hP)

l) Dissertation Miinchen 1954. 2, Zusammenfassung: C. K. I n g o l d , Structure and Mechanism., G . Bell and

3) Ber. dtsch. chem. Ges. 32, 3486 (1896). Sons Ltd., London 1953, S. 269.

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konstatierte die Bildung von 45% o-Nitro-phenol bei der Ein- wirkung von Kaliumhydroxyd auf Nitrobenzol. Die Isolierung von 16yo Phenazin bei der Reaktion von Nitrobenzol mit Anilin und Natriumhydroxyd bei 1 40° *) deutet auch auf die Redoxwechsel- wirkung hin. Wahrend das Amid-anion mit Nitrobenzol unuber- sichtlich reagiert, lediglich in bescheidener Menge Benzol-syn- diazotat ergab5), vollzieht sich die nucleophile Substitution mit den Anionen sekundarer Basen glatter. Nach G. u. &I. de Mont- m o 1 lin6) lieferte Nitrobenzol rnit Natrium- oder Kalium-carbazol bei 50° bis zu 70% an N(p-Nitro-pheny1)-carbazol, wahrend W. B r a d l e y und R. Robinson') rnit Natrium-piperidid 30% N(p- Nitro-pheny1)-piperidin erhielteri, ohne daB definierte Nebenpro- dukte faBbar waren. Das gilt auch vom Umsatz des Nitrobenzols mit Natrium- oder Kalium-diphenyl-amid in fluss. Ammoniak, der bis zu 4576 p-Nitro-triphenyl-amin ergab8).

Das aus Phenyl-lithium und Piperidin bereitete Lithium-piperidid (1) wurde bei -50° in atherischer Losung mit der stochiometrischen Menge Nitrobenzol umgesetzt und anschlieBend das basische Reaktionsprodukt in Salzsaure aufgenommen. Nach successivem Abstumpfen der sauren Losung lieBen sich Anteile nnterschiedlicher Basizitat mit Ather ausziehen. Als schwache Base traten die roten Tafeln des N(o-Nitro-pheny1)-piperidins (11) auf. Als etwas starker

I NC5HlO 0 NC5HlO / \ / R ' O z

b \ N / \ H 2 H2 /\PH2 /\-N=PU'-A t

basisch erwies sich eine orangegelbe Verbindung C,,H,,ON,, die uber zwei basische Zentren gleichen pK-Werts verfiigt, wie die elektrometrische Titration zeigte. Die glatte Oberfuhrbarkeit in das kristallisierte N(o-Amino-pheny1)-piperidin (111) bei der kataly- tischen Hydrierung ist nur mit der Konstitution eines 2,2 ' -Dipiperi- dino-azoxy-benzols (IV) vereinba.r.

SchlieBlich trat als starke Base eine farblose Verbindung C,,H,,N, mit Schmp. 100-lO1° auf, deren spektrale xhnlichkeit

4, A. W o h l u. W. Aue, Ber. dtsch. chem. Ges. 34, 2442 (1901). 6, E. B a m b e r g e r u. A. Weller , Ber. dtsch. chem. Ges. 37, 629 (1904); vgl.

6, Helv. chim. Acta 9, 94 (1923). 7, J. chem. SOC. [London] 1932, 1254. *) 17. W. B e r g s t r o m , I. M. G r a n a r a u. V. E r i c k s o n , J. org. Chem. 7, 98

auch F. W. B e r g s t r o m u. W. C. F e r n e l i u s , Chem. Reviews 12, 151 (1933).

(1942).

Die Reaktion von Nitrobenzoi mit N-Lithium-piperidin 161

mit Benzimidazol (Fig. 1) kaum einen Zweifel an der Formel T i eines 1,2- Tetramethylen-benzimidazols lieB9). Bei der Behandlung mit Benzoylchlorid und Natronlauge erfolgte allerdings nicht die Ringaufspaltung zum Diacyl-o-phenylendiamin-Derivat nach den von L. Wolfflo) studierten Vorbildern; dem urn 1 Mol Wasser armeren Reaktionsprodukt C,,H,,ON, kommt vermut- lich die Konstitution VI zu.

VI H,H,

Man wird in der Annahme nicht fehlgehen, daL3 beim nucleophilen Angriff des Li- thium-piperidids auf Nitro- benzol der Ubergangszu- stand VII passiert wird. Beim Ubergang von VII in I1 tritt das bereits gebildete I1 als Wasserstoffacceptor auf, liefert dabei IV und V als Reduktionsprodukte. Das Benzimidazol-Derivat V be- findet sich auf der Oxydationsstufe des N(o-Nitroso-pheny1)- piperidins (VIII) , aus dem es wohl durch eine intramolekulare Kondensation hervorgeht. Schon J. P i n n o wll) beobachtete bei

9) Herrn Dr. H. Walz sei flir die Aufnahme des W-Spektrums von V rnit dem Unicam SP 500 gedankt. Die Vergleichsspektren des Benzimidazols und seines 2-Methyl-Derivats wurden den Arbeiten von 0. Behaghel u. E. Schneider , Ber. dtsch. chem. Ges. 69, 88 (1936) sowie E. A. S t e c k , F. C. Nachod, G. W. E w i n g u. N. H. G o r m a n , J. Amer. chem. SOC. 70, 3406 (1948) entnommen.

10) Liebigs Ann. Chem. 399, 297 (1913); vgl. J. B. W r i g h t , Chem. Reviews 48, 486 (1951).

11) J. Pinnow, Ber. dtsch. chem. Ges. 28, 3042 (1895); 30, 3119 (1897); 31, 2982 (1898); J. prakt. Chem. (2) 63, 352 (1901); 65, 579, (1902); rnit C. Si imann, Ber. dtsch. chem. Ges. 32, 2181 (1899). W. M. L a u e r , M. M. S p r u n g u. C. M. L a n g k a m m e r e r , J. Amer. chem. SOC. 58, 225 (1936) erhielten bei der Reduktion des o-Nitro-dimethyl-anilins mit Natriumbisulfit sogar 18 yo 1 -Methyl-benzimidazol.

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der Reduktion des o-Nitro-dimethylanilins mit Zinn-Salzsaure das Auftreten von 1-Methyl-benzimidazol in bescheidener Menge. Die beachtliche Ausbeute an V unter unseren Bedingungen lafit sogar darauf schlieoen, da13 das stark basische Milieu den sich unter Wasserabspaltung vollziehenden Ubergang von VIII in V begiinstigt.

Samtliche Reaktionsprodukte gehen aus der Attacke des Piperi- did-anions auf die 0- Position des Nitrobenzols hervor ; die Pahndung nach N(p-Nitro-pheny1)-piperidin war vergebens. Dieses Resultat erscheint um so bemerkenswerter, als Bradley und Robinson’) lediglich letzteres Produkt bei der Reaktion von Nitrobenzol mit Piperidin und Natriumamid bei Raumtemperatur zu isolieren vermochten ; moglicherweise liegt hier ein neuer Fall der Abhangig- keit des Reaktionsverlaufs vom Metall-kation vor.

T a b e l l e 1

A: Reaktion von 100 mMol Lithium-piperidid mit 100 mMol Nitrobenzol in

B : Umsatz von 50 mMol Phenvl-lithium mit 250 mMol N-Nitro-piperidin in Ather Ather bei -50 O.

bei -50 O.

Reaktionsprodukte

Nitrobenzol

N- (0-Nitro-phenyl) -piperidin (11)

2,2’-Dipiperidino-azoxy-benzol (IV)

1,2-Tetramethylen-benzimidazol (V)

A

61 mMol (zck.)

11,o

2,3

16,3

B

3,3 mMol

439

7,6

Das Uberwiegen der Reduktionsprodukte I V und V uber I1 in der Ausbeute-Tab. 1 zeigt, da13 sich die reduzierenden Eigen- schaften nicht auf VII beschranken. Der hohe Verbrauch an Li- thium-piperidid llBt auch eine direkte Redoxwechselwirkung mit dieser Stufe vermuten. In die Tab. 1 wurde daneben das Ergebnis

Die Reaktion von Nitrobenzol rnit N-Lithium-piperidin 163

der Reaktion des Phenyl-lithiums mit N-Nitro-piperidin aufge- nommen, bei der V nicht gefaBt wurde und eine starkere Harz- bildung auf Nebenreaktionen schlieBen IieB.

Der Deutschen Forschungsgemeinschaft sei fur eine Sachbeihilfe gedankt. Herrn H. G e y e r und Frl. D. G r a f gilt unser Dank fur die Ausfuhrung der Mikroanalysen.

Beschreibung der Versuche

N-Li th ium-piper id in und Nitrobenzol 10,O g Piperidin (118 mMol), iiber Kaliumhydroxyd getrocknet und frisch

destilliert, wurden in 75 ccm abs. Ather gelost und unter Stickstoff mit 90 ccm einer 1,12-molaren Phenyl-lithium-Losung aus der Vorratsbiirette versetzt, wobei die Bildung des N-Lithium-piperidins unter schwacher Selbsterwiirmung von- statten ging. Nach kurzem Stehen wurde auf -5OO gekiihlt und unter Ruhren eine Losung von 12,3 g Nitrobenzol(lO0 mMol), uber Phosphorpentoxyd getrock- net und in 75 ccm abs. Ather gelost, innerhalb 70 Min. zugetropft. Die Losung farbte sich zunilchst rot, triibte sich alsdann milchig und wurde schlieBlich dunkel. Nach weiterem 1-stundigem Ruhren bei -5OO lieBen wir langsam auf 00 kommen. Nach 1,5 Stunden wurde hydrolysiert und mit 2 n-Salzsiiure mehrfach ausgezogen. Aus der ltherischen Phase wurden nach Vertreiben des Losungs- mittels 7,50 g Nitrobenzol zuruckgewonnen.

Der salzsaure Auszug wurde zunilchst durch Sodazusatz auf p H 4 gebracht und mit Ather von den schwachen Basen befreit; das starker basische Reaktions- produkt wurde nach dem Alkalischmachen in Ather aufgenommen. Als schwach- basischer Anteil wurden 3,78 g eines rotbraunen, teilkristallinen Substanzge- mischs erhalten. Nach erneutem Losen in n-Schwefelsaure wurde sehr hlufig mit Ather ausgeschuttelt, bis die Extrakte nahezu farblos waren. Die ltherischen Losungen hinterlieaen 2,60 g dunkelrote Kristalle, die durch Destillation bei 115-125°/0,001 und Umlosen aus Methanol gereinigt wurden; 2,27 g groBe, leuchtend rote Prismen vom Schmp. 76-77 O.

CI1Hl,O2N2 (206,24) Ber. C 64,06 H 6,84 N 13,58 Gef. )) 64,17 )) 6,88 )) 13,45

Mol. Gew. nach R a s t (Campher) 203

Mit einem aus o-Nitro-chlorbenzol und Piperidin (1 : 2) bei 1000 erhaltenen PrLparat von N(o-Nitro-phenyl)-piperidin12) vom Schmp. 77,5-78,5 O keine Depression in der Mischung.

Die n-schwefelsaure Losung wurde sodaalkalisch gemacht und mit Ather ausgezogen. Der dunkle Ruckstand der Atherlosung kristallisierte beim Digerieren rnit Methanol: 0,85 g rotbrauner Substanz vom Schmp. 139-141O. Mehrfaches Umlosen aus heidem Methanol fuhrte zu orangegelben Nadeln, die bei 143,5-144O schmolzen.

C22H2,0N, (364,48) Ber. C 72,49 H 7,75 N 15,37

Mol. Gew. nach R a s t (Exalton) 304, 331 Gef. D 72,86,72,76 )) 7,76,7,64 )) 15,24, 15,ll

12) E. Lel lmann u. W. Geller , Ber. dtsch. chem. Ges. 21, 2281 (1888).

164 H u i s g e n und R i s t

Bei langerem Erhitzen in Exalton nimmt die Gefrierpunktserniedrigung au, was ebenso wie die Rotfarbung auf beginnende Zersetzung schlieBen 1aBt. Die potentiometrischc Titration in Eisessig mit n-Perchlorsaure (Chloranil-Kalomel- Elektrode) ergah ein Basenaquivalent von 178. Das orangefarbene Pikrat schmolz bei 168-169O. Es handelt sich um den Azoxy-Korper IV, dessen Kon- stitution unten durch Hydrierung bewiesen wird.

Die atherische Losung mit dem stark basischen Anteil lieferte beim Einengen neben dem zuriickgebildeten Piperidin ein dunkles Harz, das im Mikrokolbchen destilliert wurde; bei 120-1400/0,001 wurde ein blaBgelbes, kristallin erstarren- des 01 iibergetrieben, 2,80 g vom Schmp. 90-looo. Umlosen aus Cyclohexan fiihrte zu farblosen derben SpieBen vom Schmp. 1OO-10lo.

CllHlzNz (172,22) Ber. C 76,71 H 7,02 N 16,27 Gef. )) 76,41 D 7,05 D 16,15

Mol. Gew. nach R a s t (Campher) 177

Es liegt 1,2-Tetramethylen-benzimidazol vor. Ein Produkt der vermutlicheii Formel V wurde auch von G. M o r g a n und J. Stewart13) bei der katalytischen Hydrierung des 4,6-Dinitro-pyrido-(l’ : 2’-1: 2)-benzimidazols und anschlieBender Desaminierung erhalten und als farblose Base vom Schmp. 107 O beschrieben.

N ( 0 - A m i n o - p h e n y l ) - p i p e r i d i n a) Aus N(o-Nitro-pheny1)-piperidin. 412 mg in 40 ccm Methanol nahmen bei

der Behandlung rnit 30 mg Platinoxyd und Wasserstoff in 15 Min. 161 ccm auf. Die HV-Destillation lieferte eine farblose Kristallmasse vom Schmp. 45-46 O.

b) Aus Z,Z’-Dipiperidino-azoxy-benzol. Die katalytische Hydrierung von 364 mg vollzog sich unter Aufnahme von 86 ccm Wasserstoff. Nach Abziehen des Losungsmittels gingen im HV 226 mg blaBrosa gefarbter Kristalle iiber, die bei 45-46 O schmolzen und mit dem nach a) bereiteten Praparat keine Depression gaben.

~it.14) 45,50.

B e n z o y l i e r u n g d e s 1,2-Tetramethylen-benzimidazols 0,50 g Base wurden rnit 10 ccm 10-proc. Natronlauge und 1,7 g Benzoyl-

chlorid geschiittelt, bis der Geruch des Saurechlorids verschwunden war. Das abgeschiedene griine 01 erstarrte beim Stehen im Kiihlschrank kristallin. Beim Anreiben mit Ather blieb ein farbloses Kristallpulver zuriick; mehrfaches Um- losen aus Athano1 fiihrte zu Nadelbiischeln vom Schmp. 162,5-163,50.

Cl,Hl,ON, (276,32) Ber. C 78,23 H 5,84 N 10,14 Gef. )) 78,37 )) 5,81 )) 10,15

Die Formel VI fiir diese Verbindung ist noch unbewiesen.

Reakt ion des N-Nitro-piper idins mi t Phenyl - l i th ium N-Nitro-piperidin wurde aus Benzolsulfo-piperidid rnit 100-proc. Salpeter-

saure in 75-proc. Ausbeute erhalten15). Sdp. 104,4-106°/11. Beim Eintropfen yon 57 ccm einer 0,88-molaren Losung von Phenyl-lithium

in die geriihrte Losung von 32,5 g N-Nitro-piperidin in 100 ccm abs. Ather

13) J. Chem. SOC. [London] 1938, 1292. 14) E. L e l l m a n n u. R. Jus t , Ber. dtsch. chem. Ges. 24, 2099 (1891). 15) A. P. N. F r a n c h i m o n t u. H. J. T a v e r n e , Rec. trav. chim. Pays-Bw 15,

72 (1896).

I n h o f f e n und R a s p 6 165

innerhalb 80 Min. bei -50O wurden die ublichen VorsichtsmaDregeln des Ar- beitens mit lithiumorganischen Verbindungen beachtet. Die dunkle Losung lieIjen wir im Lauf einiger Stunden auf Raumtemp. kommen. Wie S. 163 wurde das Reaktionsprodukt unter Trennung in Neutral- und Basenanteil aufgearbeitet.

Von den Neutralprodukten gingen 0,40 g bei 85-100 Ojl2 uber; blal3gelbed 01 vom Geruch und Brechungsindex des Nitrobenzols. Zur Charakterisierung wurde reduziert, diazotiert und mit p-Naphthol gekuppelt. Die roten Nadeln vorn Schmp. 128-129O erwiesen sich durch Mischschmp. als Benzol-azo-p-naphthol.

Aus dem Basenanteil wurden N(o-Nitro-pheny1)-piperidin und 2,2’-Dipiperi- dino-azoxy-benzol in Ausbeuten von 1,0 g resp. 2,77 g isoliert.

Synthesen in der Carotinoid-Reihe XXXIIl) Totalsynthese des 3,4- 3‘,4+’- Bisdehydro-P-carotins

Von H a n s Herloff Inhoffen und Gerhard Rasp6

Aus dem Organisch-Chemischen Institnt der Techn. Hochschule Braunschweig

(Eingelaufen am 12. Marz 1955)

(Mit 4 Figuren im Text)

ln unserer XXIV. Mitteilung2) berichteten wir uber Versuche mr Darstellung des 3,4-3’,4’-Bisdehydro-p-carotins als kiinstliches Provitamin A,. Obwohl es uns damals gelang, ein 3,4-Dehydro- p-C,,-Keton darzustellen und dieses mit Diacetylen-dimagnesium- bromid zu kondensieren, lieferte das Kondensationsprodukt bei Hehandlung mit P, J, nicht die gewunschte Verbindung I.

\/ CH, CH, CH3 CH, v /\-CH=CH-C=CH-CH=CH-G=CH-CH=CH-CH=~-CH=CH-’\

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1) XXXI. Mitt., Liebigs Ann. Chem. 592, 214. (1955). 2) H. H. I n h o f f e n u. W. Ahrend, Liebigs Ann. Chem. 578, 177 (1952).