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Systemische Mastozytose

Aktuelles zu Diagnostik und Therapie

Juliana SchwaabHämatologie und internistische Onkologie

III. Medizinische KlinikUniversitätsmedizin Mannheim

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg

Mit freundlicher Genehmigung von Frau Prof Metzgeroth

Major

• Multifokale kompakte Mast Zell Aggregate (>15

MC) im Knochenmark oder einem anderen

Gewebe (ausser der Haut)

Minor

• MC mit spindelförmigem Aussehen (>25% MC)

• KIT D816V Mutationsnachweis

• Antikörper gegen CD25 oder CD2 (Pathologe)

• Serum Tryptase >20 µg/l

SM: Major + 1 Minor oder 3 Minor Kriterien

WHO 2016 Diagnosekriterien

MC = Mastzellen; SM = systemische Mastozytose1. Valent P et al, Blood 2017;129:1420-1427

FLUSHUrticaria

Wirbelkörperbrüche

Durchfall BauchkrämpfeÜbelkeit

SM = systemische MastozytoseHorny H-P, et al. Mastocytosis. In: Swerdlow S, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Lyon, France: IARC; 2008:54-63.

Anaphylaktische Reaktionen auf MedikamenteNahrungBienen/Wespen

Symptome bei der SM

SYMPTOMEzB. Anaphylaxie, Juckreiz, Flush,

Bauchschmerzen, Erbrechenkognitive Probleme

OrganschädigungKnochenmark (Blutzellen vermindert)

Leberwerteerhöhung, GerinnungsstörungAscites (Bauchwasser)

GewichtsverlustEtc..

wie die Mastzellaktivierung funktioniert...

NormaleMastzelle

Krankhaft veränderteMastzlelle

Wild Typ KIT

KIT D816V Mutation

1. Sperr WR, Valent P. Expert Rev Hematol. 2012;5:261-274. 2. Fuller SJ. Hematol Oncol Clin N Am. 2012;6:1143-1168.

SM- Subklassifizierung

Multikinase inhibitor midostaurin (Rydaptc) / off label: cladribine, Interferon a?

Therapieoptoinen:4,6,11,12

Kein etablierter Standard; Interferon a ?!, cladribine ?

MCL(Mastzellleukämie)

SM-AHN(SM mit assoziierter

hämatologischer

Nicht-Mastzellerkrankung)

ASM(aggressive SM)

AdvSM1,2

SSM(“Schwelende”SM)

ISM(indolente SM)

Supportivtherapie: Antihistaminika (zb Cetirizin), Cortison, Cromoglycinsäure (z.b. Pentatop), Vitamin D?

Starke, den Patienten einschränkende Symptome4,7

KIT D816V KITD 816H KIT D816Y Mutationsnachweis

Organbeteiligung und/oder Organschädigung 6

Verminderte Lebenserwartung 3-5

Indolente SM

1. Arber DA et al. Blood. 2016;127(20):2391-2405. 2. Valent P et al. Cancer Res. 2017;77(6):1261-1270. 3. Lim KH et al. Blood. 2009;113(23):5727-5736. 4. Pardanani A. Am J Hematol. 2016;91(11):1146-1159. 5. Georgin-Lavialle S et al. Blood. 2013;121(8):1285-1295. 6. Vaes M et al. Front Med (Lausanne). 2017;4:110. 7. Jennings SV et al. Immunol Allergy Clin North Am. 2018;38(3):505-525. 11. Ustun C et al. Haematologica. 2016;101(10):1133-1143. 12. Rydapt [summary of product characteristics]. Camberley, UK: Novartis Europharm Limited; 2018.

SM- Subklassifizierung – indolente SM (ISM)

Mastzellnachweis im Knochenmark und/ oder anderem extrakutanem Gewebe (Knochenmarksinfiltration meist zwischen 5 und 30%)

Tryptase selten über 200ug/l

Symptome: mannigfaltig

Lebenserwartung: normal!

SM- Subklassifizierung – Smoldering SM (SSM)

Mastzellnachweis im Knochenmark >30%

Tryptase >200ug/l

Organomegalie (Milz, Lymphknoten)

Symptome: mannigfaltig

Lebenserwartung: normal

Mastzellleukämie

>20% Mastzellen imKnochenmarksausstrich

SM- Subklassifizierung - MCL

Tryptase CD25

Pappenheim Toluidinblau

Valent et al. blood 2010, 116: 5812-5817.Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Horny

• Systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Nicht-Mastzellerkrankung (SM-AHN)

SM- Subklassifizierung – SM-AHN

1 + 1 = 2?!

SM- Subklassifizierung – SM-AHN

TryptaseKIT MutationslastZusätzliche MutationenLeberwerteKnochenmarksbefundetc...

1. http://www.bloodjournal.org/content/bloodjournal/116/26/5812.full.pdf

Die KIT D816V Mutationslast bei der SM

Erben, Schwaab et al., Ann Hematol. 2014; 93(1):81-8Jawhar et al.

KIT D816V Mutationslast bei der ISM:

• Höhere Mutationslast im Knochenmark (KM) als im Peripheren Blut (PB)

KIT D816V Mutationslast bei der advSM:

• KIT im PB und KM ungefähr gleich hoch• KIT allgemein meist deutlich höher als

bei der ISM

• Abfall der Mutationslast unter der Therapie hat prognostische Relevanz

BM = Bone marrow (Knochenmark)PB = Peripheral blood (Blut)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

TET2 SRSF2 ASXL1 RUNX1 JAK2 N/KRAS CBL EZH2 IDH2 ETV6 U2AF1 SF3B1

60% der Patienten mit SM-AHN haben ≥2 zusätzliche Mutationen

neben KIT D816V

Schwaab et al., Blood 2013; 122:2460–2466; Jawhar et al., Leukemia 2016; 30:136-143

Genetik bei der advSM: nur KIT D816V ?....

SM- Subklassifizierung – ASM

Aggressive systemische Mastozytose, Nachweis von sogenannten

C-FINDINGS (Ausdruck der Organdysfunktion):

- Blutwertveränderung (Anämie / Thrombozytopenie)

- Leberfunktionsstörung (Ascites, Hypoalbuminämie, Leberwerterhöhung)

- Milzvergrößerung

- Gewichtsverlust (>10% des Körpergewichtes in <6 Monaten)

Valent et al. blood 2010, 116: 5812-5817

Therapieoptionen bei der ISM/SSM

Fokussierung auf Symptomkontrolle

- Vermeidung von anaphylaktischen Reaktionen

- Vermeidung von osteoporotisch bedingten Knochenbrüchen

- Alltag wieder möglich machen...

1. Valent P et al. Blood 2010; 116:5812-7

Therapieoptionen bei der ISM/SSM

• Symptomatische Therapie

Histaminblocker:H1-Blocker: zB. Cetirizin, Rupatadin, Loratadin, Desloratadin, Fexofenadin, KetotifenH2 Blocker: RanitidinMastzellstabilisatoren zb Colimune (Cromoglycinsäure)Kortison (Systemisch oder topischPUVA

Xolair (Immunglobulin E Antikörper)

Interferon (off label) Bei Brüchen/Durchfall/KnochenschmerzenCladribine, Studien

Lebenslange Hyposensibilisierung bei Bienen-/Wespengiftallergie

Therapieoptionen bei der advSM

• Symptomatische Therapie

• Zielgerichtete/spezifische Therapie

Histaminblocker:H1-Blocker: zB. Cetirizin, Rupatadin, Loratadin, Desloratadin, Fexofenadin, KetotifenH2 Blocker: RanitidinMastzellstabilisatoren zb Colimune (Cromoglycinsäure)KortisonXolair

Midostaurin (Rydapt)

Cladribine seltener Interferon oder Hydroxyurea

Studien: Avapritinib und Ripretinib

1. Shomali W and Gotlib J. The new toolkit in advanced SM. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2018 Nov 30;2018(1):127-136 -2. Valent P et al. Blood 2010; 116:5812-73. Gotlib et al., NEJM 374, 2530-41, 2016

Midostaurin (PKC412, Rydapt®) in advSM

Wirkung

• Symptomkontrolle

• Abfall der Serumtryptase

• Reduktion Mastzellinfiltration im Knochenmark

• Verbesserung von Organfehlfunktion:

• zb. Reduktion von Ascites (Bauchwasser)

• Milzgröße

• Besserung der Leberfunktion mit Abfall erhöhter Leberwerte/Besserung Blutgerinnung

Gotlib et al., NEJM 374, 2530-41, 2016

Midostaurin

Midostaurin (PKC412, Rydapt®) in advSM

Nebenwirkungen:

Übelkeit /ErbrechenBlutbild am Anfang häufig etwas schlechter

Was dagegen tun?

Übelkeitstablette von Anfang an dazu (z.b Ondansetron 8mg 1-0-1)

Tabletten vorher auspacken und „ausdampfen“ lassen

Übelkeitstablette von Anfang an dazu (z.b Ondansetron 8mg 1-0-1)

Tabletten vorher auspacken und „ausdampfen“ lassen

Problem: wenn (am Anfang) keine konsequente Prophylaxe betrieben wird, merkt sich das Gehirn die Nebenwirkung

1. Fachinformation Rydapt®

Zytostatika/Cladribine

• Chemotherapie

• i.v. und s.c. gleich wirksam, in der Regel 10mg s.c. an 5 Tagen, Wiederholung nach 4 Wochen

• Zwischen 3 und 6 Zyklen, selten auch 9 Zyklen

• Nebenwirkungen: Blutwerte / Abwehrschwäche / Haarausfall

• Sehr gute Wirksamkeit, aber: • 1) nicht zugelassen• 2) meist schnell wieder Rezidiv nach der Therapie

1. Pardanani A. Am J Hematol. 2019; 94: 363-377

Stammzelltransplantation

Problem: wenig Literatur/ Erfahrungen zu dieser seltenen Krankheit (weltweit nur um die 50 Fälle publiziert)

Grundsätzlich bei fitten/jungen Patienten in Erwägung ziehenBei Mastzellleukämie eher pro Transplantation

! aber immer in bester Remission !

Ustun et al. JCO 2014

Studien bei ISM/advSM

Ripretinib (DCC-2618) - Phase 1 Studie advSM und SSMBisher ca.10 Patienten weltweitErfahrung aus früheren/laufenden Studien bei Hirntumoren und MagentumorenGute VerträglichkeitNW-Profil: Blutbildveränderung, Hautveränderung

Avapritinib (blue 285 2202) - Phase 2 Studie advSM und ISM stark symptomatischGute Ergebnisse aus Phase 1 Studie mit hohen Ansprechraten >2/3 der Patienten Gute VerträglichkeitNUR Midostaurin vorbehandelte Patienten in DeutschlandNW: Haare werden weiß, Blutungsgefahr, Konzentration

KIT

ripretinib midostaurinavapritinib

1. Abstract. Gotlib J, et al. (abstract 351). © American Society of Hematology 2018. 2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02561988?cond=BLU285&rank=23. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03580655?cond=BLU285&rank=3

Ich habe eine seltene Erkrankung, die keiner kennt....

Erkrankungshäufigkeit

Wenige Daten zur Epidemiologie der Erkrankung, meist für ALLE Subklassen

- ISM häufigste Erkrankung

- SM-AHN zweithäufigste Erkrankung -> Problem Fehldiagnosen (In unserem Register um 20%)

Inzidenz: (NEUERKRANKUNGEN in einem Jahr)

Ca 5-10 / 1 Mio Einwohner / Jahr

Prävalenz: (ANZAHL ERKRANKTE zum Erfassungszeitpunkt)

Ca. 130 / 1 Mio Einwohner (ISM)

Cohen, S. S., et al BJH 2014; van Doormaal, J. J., et al. JACI 2013

SMn = 488

ISMn = 220

SM-AHN

n = 184

ASMn = 27

SSMn = 20

MCLn = 12

Deutschlandweites SM Register

MCL-AHNn = 25

Indolente SM

n=240

AdvancedSM

n=248

Schwaab et al. unpublished

Figure 1a place of residence of 140 patients with advanced SM who presented at our centre between 2003 and 2018

Mannheimer Patienten zwischen 2003 und 2018

Eigene Daten ca. 5/ 1 MioEinwohner advSM

-> über 380 Patienten in Deutschland,

mindestens 70 Neuerkrankungen jedes Jahr

Register: ECNM RegisterDeutschlandweites Register für Mastozytose

Schwaab et al. unpublished

Zusammenfassung I: DIAGNOSTIK

HÄMATOLOGIEBlutbild

Differentialblutbild (“großes Blutbild“)

Knochenmarks-Blut

SERUMPARAMETERTryptase

Vitamin B12Albumin (Eiweiß)

GENETIKKIT D816V (Mutationslast

bestimmen!!!!)Zytogenetik

Weitere Mutationen (zb. ASXL1, SRSF2, RUNX1, JAK2)

ORGANBETEILIGUNG• Knochen (Osteoporose

oder Osteosklerose)• Gastrointestinal

(Spiegelung mit Probeentnahme)• Kreislauf

• Haut (Probeentnahme)

Teilnahme an REGISTERN!!!!!

1. Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2019 update on diagnosis, risk stratification and management. https://doi.org/10.1002/ajh.25371

Zusammenfassung II: THERAPIE

Symptomatische Therapie spezifische Therapie

Histaminblocker:

H1-Blocker zb Cetirizin, Rupatadin, Desloratadin, Fexofenadin, Ketotifen

H2 Blocker: Ranitidin

Mastzellstabilisatoren: Cromoglycinsäure

Anti-IgE Therapie: OmalizumabPUVA selten auch Interferon oder Cladribine

Midostaurin (Rydapt)

Cladribine

Stammzelltransplantation

Interferon

Studien:AvapritinibRipretinib

1. Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2019 update on diagnosis, risk stratification and management. https://doi.org/10.1002/ajh.25371

Vielen Dank!......

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