View
3
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Medikamentenallergien
• Epidemiologie• Formen• Gell and Coombs Klassifikation• Unterschiedliche Exantheme
(Klinik/Pathophysiologie)• Gefahrensignale• Diagnostik (Hautteste, IgE und LTT)
Medikamenten-Nebenwirkungen• potentiell gefährlich
(4. häufigste Todesursache in USA;Lazaru J. et al. JAMA (1998) 279: 200-205)
• insgesamt häufig - pro Medikament selten• voraussehbar (Typ A) - pharmakologisch• nicht voraussehbar (Typ B; ca. 1/6 aller NW)
- immunologisch/allergisch- pseudoallergisch
• sehr heterogenes klinisches Bild - quasi alle Organe betreffend
Klassifikation von Medikamentennebenwirkungen
• Typ A: voraussehbar, strikt dosisabhängigca. 80% aller Nebenwirkungen (NW)= pharmakologische NW (z.B. gastrointestinale Blutungennach PGSH (Prostaglandinsynthese- Hemmer)
• Typ B: nicht voraussehbar. Dosisabhängig, aber besondersIgE-vermittelte Reaktionen können schon bei minimalenMengen auftreten, und erscheinen somit dosisunabhängig;ca. 15-20% aller NW= immunologisch/allergisch = nicht-immune vermittelt, “pseudoallergisch” = idiosynkratisch (G6-P-Dehydrogenase-Mangel und Haemolyse nach verschiedenen Medikamenten…)
Medikamentenallergie
• Immunreaktion gegen das Medikament (Hapten gebunden an Protein oder Medikament direkt)
• Art der Immunreaktion gegen das Medikament– IgE: Anaphylaxie: Typ I (Gell & Coombs Klassifikation)– T-Zellen: Kontaktdermatitis: Typ IV– IgG: Immunkomplex-Vaskulitis: Typ III– IgG-Fc Rezeptoren: Hämolytische Anaemie: Typ II
Allergien
• Harmlose Substanzen lösen u.U. schwere Symptome aus.......
BakterienVirenPilzeInerte Substanzen
Entzündung!
Relativer Beitrag der spezifischen Immunität zur Entzündung/Gewebeschädi-gung
1 100%
Medikamentenallergien Klinik Effektormechanismus
• Urtikaria,Anaphylaxie
• Kontaktdermatitis
• Vaskulitis
→ IgE
→ T-Zellen
→ IgG/IgM & Complement
Medikamentenallergie -viele Erscheinungsformen
• makulopapulöses Exanthem
• bullöses Exanthem • Acute generalized
exanthematous Pustulosis (AGEP)
• Stevens-JohnsonSyndrom, toxisch-epidermale Nekrolyse
• interstitielle Nephritis,Pneumopathie
• Hepatitis• Medikamentös induzierte
Autoimmunität (SLE,Pemphigus...)
Medikamentenallergien sind die grossen Imitatoren in der modernen Medizin
Akute Medikamentenallergie
• Sensibilisierung oft unbemerkt, bei früherer Exposition (=keine Allergie bemerkt!!)
• Erneute Gabe: rasch Urtikaria, Anaphylaxie:Symptomentwicklung innerhalb von Minuten!! nach 1. Gabe, oft geringe Mengen ! Gefährlich !!!
• Ohne nachgewiesene Sensibilisierung (Kreuzreaktion gewisser IgE mit Medikament); meist i.v. Medikament
Akute Medikamentenallergie
• „sofort“ Pruritus (Handinnenflächen, Fusssohlen, genital , axillär , Haarboden)
• Urtikaria generalisiert• Uebelkeit, Todesangst, • Bauchkrämpfe, Stuhlabgang, • Kollaps• Larynxoedem (Heiserkeit, Schluckbeschwerden,..) • Tod infolge Erstickens, Bronchospasmus,
Herzrhythmusstörung, Hirnminderdurchblutung ...• Meist (98%) benigner Verlauf • U.U. innerhalb von Minuten - 10min Tod!
IgE mediated drug allergies: the faster, the more dangerous
Anaphylaxis and anaphylactic shock
19
Immediate reactions
Non-specific orIgE-mediated?
CM
IgEIgE
Release of vasoactive mediatorshistamine, leukotriene (LTC4), prostaglandin (PGD2)
Mast cell activation
Cave IgE !!Cave Pseudoallergie !!
Anaphylaxie (IgE) bei • Penizillin• Pyrazolone• Quinolone• FremdproteinePseudoallergie (kein IgE nachweisbar): • Prostaglandinsynthesehemmer (Aspirin,
Diclofenac....• RCM, Muskelrelaxantien (z.T IgE vermittelt)
4
0
5
10
15
1 2 5 10 15 30 45
Onset (min)
Num
ber
Prior exposureNo prior exposure
Onset immediate reactions
Bei manchen Akutreaktionen liegt keine frühere Exposition vor: dennoch Hauttest für IgE positiv!
Soforttypreaktionen mit positivem Soforthauttest (IgE)
a) mit vorheriger Sensibilisierung (klassisch)b) ohne offensichtliche Sensibilisierung (IgE
Kreuzreaktiv, nur bei i.v. Applikation)• Muskelrelaxantien, NMBA („neuromuscular blocking
agents“ z.B. Atracurium)• Nach RCM (Röntgenkontrastmittel, z.B. Iomeprol)• Nach Cephalosporin i.v. (z.B. Cefepim)• Cetuximab (mcl Antikörper gegen EGFR mit galactose-alpha-1,3-
galactose, wogegen IgE vorbestand....)
• Und andere.... ?? : vermutlich wurden IgE gegen eine andere Substanz gebildet
(Protein, Medikament?) und an Mastzellen gebunden. Diese IgE binden zufällig auch das Medikament und stimulieren bei i.v. Gabe die Mastzellen.
MedikamentenallergieVerzögerte Reaktionen
Ablauf
• Sensibilisierung (3-10d) – asymptomatisch• Symptome sind meist nach Absetzen rasch
rückläufig; andererseits können sie auch erst nach Absetzen des Medikamentes auftreten
• Bullöses E: Entwicklung aus makulopapulösem Exanthem selten/möglich
• Kofaktoren: EBV, HH-V6, HIV, SLE, Mb. Still,... (Risiko bis zu 100x erhöht!)
Ablauf Spätreaktion
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Tage
Wenige Prekursor vermehren Zellen sich
Ab bestimmter Menge an Medi-spezif. T-Zellen entwickeln sich Symptome, die sich unterscheiden, je nach Art der T-Zell Funktion
Asymptomatisch Symptome
0
5
10
15
20
25
30
35
40
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
• Patient (Bronchitis): Amoxicillin (3x500mg) für 7d
• Exanthem (maculopapulär) ab Tag 7/8
• Stop Amoxicillin• (Topische Steroide,
Antihistaminika)• Dauer ca. 6d
Makulopapulöses Exanthem
Akutes Arzneimittel-Exanthem
• Klinik:• Ausdehnung, Intensität (Papeln, Induration)• Schleimhautbeteiligung• Quaddeln, Bullae, Pusteln• Allgemeinbefund: Fieber, RR, Lymphknotenschwellung,
andere Organbeteiligung (Leber, Lunge, Niere, Pankreas..)• Laboranalysen:• Differential-BB• Leberwerte (ALAT/ASAT/AP)• (eventuell Kreatinin, CRP, etc)
„Virozyten“ (= aktivierte CD8+ T-Zellen) bei systemischerImmunaktivierung (z.B. generalisierte Medikamentenallergie,
akutem EBV und HIV-Infekt,...)
(Ausschnitt)
maculopapuläresExanthem (MPE)
bullöses Exanthem
Exanthem - Cave Bullae
Bulla bei konfluierendem Exanthem
Pustulose
• Aseptische generalisierte Pusteln, oft > 100), • Fieber • Leukocytose
Acute generalized exanthematous pustulosis(AGEP)
Clinic
• generalized, sterilepustules
• fever (>38°C)
• leukocytosis
Etiology
• mainly drugs (~90%)
• mercury (~10%)
• acute enteroviral infection
Maculopapular drug eruption (MPE) - immunohistology
T-Zell Infiltration in Dermis, Epidermis; Zytotoxizität (Abtötung von Keratinozyten)Anlockung von Entzündungszellen
hydropic degeneration
eosinophils
keratinocytecell necrosis
mononuclear cell infiltrate
ICD541
LFA-1
keratinocyte
MHC II
TCR
drug -specific CD4+ T cell
granzyme B
perforin
ExanthemsT-cells recognize the drug and exert, dependent on
their function, a certain pathology
BullousExanthem
acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)
maculopapular exanthem(MPE)
T-cells recognize the drug and exert, dependent on their function, a certain pathology
Amoxicillinbullous E.
MHC-I (+ MHC-II)CD8+ > CD4+
cytotoxicity (CD8+)IFNγ; IL-5
MPEMHC-II
CD4+cytotoxicity (CD4+)
IL-5; IFNγ
AGEPMHC-II + I
CD4+ & CD8+cytotoxicity
IL-8; IL-5, IL-17 (?)
Warnzeichen der zellulären Immunreaktion beim Exanthem:
Klinik:• Ausdehnung des Exanthems• Nikolsky-Zeichen• Infiltration, Bullae, Pusteln • Schleimhautbeteiligung• Lymphknotenschwellung• Fieber, ....
Labor:• Ausgeprägte Eosinophilie
(> 12%, > 1000/μl)• Lymphoblasten in der
Zirkulation • CRP • Hepatitis, ....
PapularPurpura
Hemorrhagic lesions
MacularPurpura
rot = gefährlich!!
gelb = Achtung
DRESS DRESS and haematophagocytic
syndrome
TEN
DRESS: Drug rash with eosinophilia and systemic symptomsTEN: toxic epidermal Necrolysis
Stomatitis
Conjunctival involvement
Apoptose/Nekrose
BullaeHemorrhagie
Antibody mediated hypersensitivity reactions (I-III) and delayed type hypersensitivity reactions (IV a-d)
AGEPBehçet disease
Contact dermatitisMaculopapular and bullous exanthemahepatitis
Chronic asthma, chronic allergic rhinitisMaculopapular exanthema with eosinophilia
Tuberculin reaction ,contactdermatitis (with IVc)
Serum sickness, Arthus reaction
Some drug allergies (e.g., penicillin)
Allergic rhinitis, asthma, systemic anaphylaxis
Example of hypersen-sitivityreaction
NeutrophilsT cellsEosinophilsMacrophage activation
FcR+ cellsComplement
FcR+ cells (phagocytes,
NK cells)
Mast-cell activation
Effector
Soluble antigen presented by cells or direct T cell stimulation
Cell-associated antigen or direct T cell stimulation
Antigen presented by
cells or direct T cell stimulation
Antigen presented by
cells or direct T cell stimulation
Soluble antigenCell- or matrix-
associated antigen
Soluble antigenAntigen
CXCL-8. GM-CSF(T-cells)
Perforin/GranzymeB
(CTL)
IL-5, IL-4/IL-13(TH2 cells)
IIFNγ, TNFα(TH1 cells)
IgGIgGIgEImmune reactant
Type IV dType IV a Type IV b Type IV cType IIIType IIType I
Ag
platelets
blood vessel
immune complex
IFN-γ TH1
chemokines, cytokines, cytotoxins
cytokines, inflammatory mediators
TH2
IL-4IL-5 eotaxin
CTL PMNCXCL8GM-CSF
cytokines, inflammatory mediators
Pichler W.J. Delayed drug hypersensitivity reactions, Ann. Int. Med. 2003
Delayed hypersensitivity reactions
AGEP; Behçet diseae
Contact dermatitisMacolopapular, bullous, pustular exanthem
maculo-papular exanthema with eosinophilia, atopic dermatitis chronic asthma, chronic allergic rhinitis
Contact dermatitis, tuberculin reaction
Example of hypersen-sitivityreaction
NeutrophilsT cellsEosinophilsMacrophageEffector
Processed antigen or direct T cell
stimulation
Processed antigen or direct T cell
stimulation
Processed antigen or direct T cell stimulation
Processed antigen or direct T cell stimulation
Antigen
CXCL-8. GM-CSF, IL-
17(?)*(T-cells)
Perforin/GranzymeB
(CTL)
IL-5, IL-4/IL-13(TH2 cells)
IFNγ, TNFα(TH1 cells)
Immune reactant
Type IV dType IV a Type IV b Type IV c
IFN-γ
TH1
chemokines, cytokines, cytotoxins
cytokines, inflammatory
mediators
TH2
IL-4IL-5
eotaxinCTL PMN
CXCL8GM-CSF
cytokines, Inflammatory mediators
perforin/ granzymeB
Diagnose der Medikamentenallergie
• Anamnese, Anamnese, Anamnese• Erfahrung und Referenzbücher (z.B. Zürcher &
Krebs)• Hautteste (Skin-Prick Test [SPT], scratch, i.d.,
epicutan [patch])• Serologie (IgE-CAP, Coombs-Test)• Lymphozyten-Transformationstest (LTT)• Provokationstest (eventuell mit
Alternativmedikament)Teste meist mit geringer Sensitivität – kombiniert eingesetzt
gelingt es in einem Grossteil der Patienten das relevante Medikament zu identifizieren
Medikamentenallergie• Anamnese:
– Ist es eine ARZM-Reaktion ?– Wogegen ist es gerichtet ?
• Klinik: – typisch (Exanthem, Eosinophilie) und/oder– untypisch (nur Fieber, nur Hepatitis, nur
interstitielle Nierenerkrankung): grosser Krankheitsimitator !
• Mechanismus:Immunologisch - pseudoallergisch - autoimmun
Epicutan-Hautteste Carbamazepin - Clindamycin
• Patient develops as child (14y) DHS/ DRESS to carbamazepin
• With 34 yr severe MPE to clindamycin
• Patch +++ to carbamazepin andclarithromycin clindamycin
carbamazepin
48hrs
Epicutan-Hautteste auf Cortison-Präparate und Localanästhetika
• Patient develops a lidocaine allergy with EEM like symptoms at 30yr.
• Ten years later she reacts to budesonidewith a flash & eczema
• Patch/LTT +++ to lidocain, budesonide
budesonid
lidocain
72 hrs
Lymphozyten-Transformationstest (LTT)proliferation of T-cells in cell culture to the drug
interpretation• SI > 3 (stimulation index = cpm plus drug/
cpm minus drug) is indicating a sensitisation to β-lactam-antibiotics
• SI > 2 is indicating a sensitisation to other drugs
T T
T T
TAPC T
3H-thymidine uptake (or cytokine measurement ...)
Medikamentenallergie
• Daran denken – oft typisch, oft untypisch(Krankheitsimitator !)
• Meist harmlos, manchmal gefährlich (TEN, Hepatitis, interstitielle Lungen-, Nierenerkrankung)
• Gefahrensignale kennen• Minimal-Labor machen im Akutstadium !• Medikamente absetzen, Kreuzreaktionen beachten• Allergieabklärung/Beratung/Ausweis
10d
Exanthem50j Patientin WK;Behandlung mit Indapamide seit 10 dACE Hemmer (Lisinopril 20mg) seit 18MonatenAcetylsalicylsäure 100mg (Aspirin Cardio) seit
18Mo
was tun ?topische Steroide; Antihistaminika
Und sonst ?
Medikamentenallergie
• Was ist passiert• wie schwer ist die medikamentös-bedingte
Erkrankung? • welches Medikament ist verantwortlich ?
--------------------------------------• Beratung/Kreuzreaktivität • Notfallausweis ?
Recommended