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U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N

Lungenbeteiligung bei Immundefekten

Horst von Bernuth

Klinik für Pädiatrie m.S. Pneumologie, Immunologie und

Intensivmedizin

Pneumologische Summer School 23. August 2019

Patient 1

Anamnese: seit November 2016

Gedeihstörungchronische Durchfällerezidivierende Infekte der oberen Atemwege

„laut Eltern bis 11‐2016 gesunder Säugling11/2016 Lebendimpfung: Mumps, Masern, Röteln, Varizellenseitdem kränkelnd mit rezidivierenden Fieberschüben“

im Dezember 2016 dann hohes Fieber und Einweisung 

Status bei Aufnahme: Abgeschwächtes Atemgeräusch rechtsSpastik der unteren Extremität

Patient 1

Röntgen Thorax bei Aufnahme am 29.12.2016

Patient 1

Labor: ‐ Lymphozyten 0,06 / nl„Lymphopenie“ 

‐ CD3 0,00/ nl‐ CD19 0,01/ nl‐ CD56/16 0,04 / nlErniedrigung von T‐Zellen, B‐Zellen und NK‐Zellen

Harnsäure nicht nachweisbar

Verdacht auf Schweren kombinierten Immundefekt – Severe Combined Immunodeficiency (SCID)

Homozygot PNP c.244 C>T, p.GLN82*

„Schwere Pneumonie bei T‐ B‐ NK‐ SCID durch Mangel der Purin Nukelosid Phosphorylase“

Patient 2

Anamnese: 1982, 11 Monate alt, „erste eitrige Otitis“, dann häufig Otitisrezidivierende Durchfälle

1982, 1 Jahr alt, Verdacht auf Enzephalitis nach Impfung mit Polio‐Lebendvakzine, seitdem neurologisch behindert

1986, 5 Jahre alt, „fehlende Gammazacke in Eiweißelektophorese“seit 1986 Substitution mit IgG

Aktuell: chronischer, morgendlicher AuswurfDeutliche Restriktion mit Vitalkapazität von 45%

geschützter Arbeitsplatz

Patient 2

CT‐Thorax von 1/2015 

Patient 2

Labor: ‐ Lymphozyten 2,38 / nl„Keine globale Lymphopenie“ 

Isoliertes Fehlen der B‐Lymphozyten

M. Bruton – x‐chromosomal rezessiv vererbte Agammaglobulinämie

BTK Exon c.1701A>T p.Glu567Asp hemizygot

„Bronchiektasen bei Agammaglobulinämie“

Patientin 3

Anamnese: 10 Jahre alt  EBV InfektionLymphadenopathieHepatosplenomegalie

12 Jahre alt zwei Episoden einer autoimmun‐vermittelten, hämolytischen Anämie

C. Klemann, Medizinische Hochschule Hannover

Patientin 3

Röntgen

C. Klemann, Medizinische Hochschule Hannover

Patientin 3

CT‐Thorax

C. Klemann, Medizinische Hochschule Hannover

Agenda

1. Infektionen der Lunge bei Immundefekten

2. Bronchiektasen bei Immundefekten

3. Interstitielle Lungenerkrankungen, lymphoide Hyperplasie bei monogenetisch definierten Immundefekten

4. Zusammenfassung und Ausblick

Agenda

1. Infektionen der Lunge bei Immundefekten

2. Bronchiektasen bei Immundefekten

3. Interstitielle Lungenerkrankungen bei Immundefekten

4. Zusammenfassung und Ausblick

1. Infektionen der Lunge bei Immundefekten

„Schwere Pneumonie im Säuglingsalter“ – Differenzialdiagnosen

‐ Schwere kombinierte Immundefekte (SCID) 

Diagnostik bei Verdacht auf Severe Combined Immunodeficiency (SCID) – red flags

Orientierende Hinweise auf SCID: 

IgG, IgA, IgM, IgE‐ IgM erniedrigt? Blutbild:  Lymphozyten < Granulozyten? Impfantikörper (falls bereits zweimal geimpft)

‐ Impfantikörper gegen Tetanus erniedrigt? 

Seit August 2019: Neugeborenenscreening auf SCID positiv

Eingang ersteScreeningkarte

TREC > cut-off

Negativer Befund

TREC < cut off

TREC > cut-offß-Actin normal

TREC < cut offß-Actin normal

Anforderung zweiteScreeningkarte

Positiver Befund

Stufe 2 Diagnostik(CID ZENTRUM)

TREC vollst. fehlendß-Actin normal

TREC > cut-offß-Actin normal

TREC < cut-offß-Actin normal

Urgent positives

Stufe 1 Diagnostik(CID KLINIK)

Wiederholungstestungerste Screeningkarte

700.000

700

120‐200

70‐120

155

Grobe Schätzungen anhand etablierter Screenings 

SCID + 80‐100 2°TCLP

SCID‐Screening positiv – was nun? Rasche Vorstellung (= innerhalb eines Werktages) bei CID‐ZentrumKontakt: 030 450 566105

Diagnosesicherung über Anamnese, Status und immunologische Laboruntersuchungen

Deutliche Hinweise auf / fast Beweise für SCID: 

Lymphozytenstatus1) T‐Zellen < 300/ microliter2) CD4 naïv < 25% 3) gamma/delta T‐Zellen > 15% 

Lymphozytentransformationstest4) Proliferation auf PHA, OKT3 < 10% 

Wenn 2 von 4 Kriterien positiv (S)CID wahrscheinlich und weitere Diagnostik

Wenn Kriterien 1 – 3 unauffällig Entwarnung in < 6 Stunden

Brown et al, Blood 2011

Ziel: Stammzelltransplantation von Patienten mit Schwerem kombinierten Immundefekt VOR schwerer (Lungen)Infektion

Patient: Luis F Geburtsdatum: 25.12.2014

Anamnese: 5/2015 5 Monate altAufnahme Waldkrankenhaus Spandau„Atypische Pneumonie“Therapie: Ampicillin/Sulbactam, Clarithromycin,  Trimethoprim

6/2015 Respiratorische Insuffizienz, Intubation und Beatmung Verlegung auf ITS Charité‐Kinderklinik

Patient 4

Röntgen Thorax bei Übernahme am 4.6.2015:

Patient 4

Labor: Mikrobiologie:  Pneumocystis‐jirovecii

Immunologie:  ‐ Lymphozyten 14 / nl‐ CD3 9,5/ nl‐ CD19 5/ nl‐ CD56/16 0,5 / nl

Keine Erniedrigung von T‐Zellen, B‐Zellen und NK‐Zellen

IgM 0,6 g/ lIgG nicht nachweisbarIgA nicht nachweisbarImpfantikörper nicht nachweisbar klassengewechselte B‐Zellen: nicht nachweisbar

Kein CD40‐Ligand auf aktivierten T‐Zellen

Diagnose: „Hyper IgM‐Syndrom Typ I“

Patient 5

Verlauf: „Pneumocystis Pneumonie bei Hyper‐IgM‐Syndrom Typ I“

Therapie mit hochdosiert Cotrimoxazol

7/2015  EntlassungÜberbrückung mit Cotrimoxazol und IgG‐Substitution

9/2015 Allogene Stammzelltransplantation von MUD (DLI 1/2016)

12/2017 80% CD40L auf aktivierten T‐Zellen01/2018 65% Spenderchimärismus

Seit > zwei Jahren stammzelltransplantiertkeine GvHDkeine schweren Infektionen

Patient 5

Anamnese: 6/2015 „Derbe Schwellung in der rechten Flanke“

Status bei Aufnahme:  „Allgemeinzustand gut. Blass.In der rechten Flanke derbe, ca. 3 x 4 x 2cm Raumforderung, nicht verschieblich tastbar.  Pulmo: Husten, leichte Tachydyspnoe.

Körpergewicht: 7740g  (P.42)Körperlänge 68cm  (P.46)Kopfumfang 44 cm  (P.54)“ 

Patient 5

Röntgen Thorax vom 30.06.2016:

Patient 5

Computertomographie vom 1.7.2015:

Patient 5

Biopsie des thorakalen Tumors:

Histologie: „Gefäßproliferate Entzündungszellen, darunterreichlich eosinophile Granulozyten, vereinzelt Neutrophilie“

Mikrobiologie:  Aspergillus fumigatus

Labor: Keine Sauerstoffburstreaktion in neutrophilen Granulozyten

„X‐chromosomal rezessiv vererbte Septsiche Granulomatose“ 

Verlauf: Antibiotische Therapie mit Cefuroxim, Clindamycin (bis zum 24.7.2015), Gentamycin (24.7.‐27.7.2015) und Teicoplanin (27.7.‐21.08.2015) und Cotrimoxazol (seit dem 03.07.2015) 

Antimykotische Therapie mit Voriconazol (23.7.‐21.08.) Caspofungin (seit dem 23.7. 2015) und Posaconazol (seit 03.09.)

Patient 5

Magnetresonanztomographie vom 30.09.2015 (nach > 2 Monaten antimykotischer Therapie):

Patient 5

Magnetresonanztomographie vom 2.12..2015 (nach > 4 Monaten antimykotischer Therapie):

Patient 5

Verlauf: 2/2016 Allogene Stammzelltransplantation von MUD

keine relevante GvHD

Magnetresonanztomographie 17.06.2016 (4 Monate nach Transplantation):

Primäre Therapie der refraktären Lungenaspergillose bei Septischer Granulomatose mittelsallogener Stammzelltransplantation

Nutzen / Notwendigkeit einer Lobektomie vor SCT nicht erwiesen

Lobektomie vor SCT nicht obligat

Zusammenfassung „Infektionen“Diagnostik ‐ „Schwere Pneumonie im Säuglingsalter“

Immunologische Basisdiagnostik:

‐ IgM, IgA, IgG, IgE‐ Impfantikörper gegen Tetanus (wenn 2 x geimpft)‐ „IgG‐Subklassen erst ab 4. Lebensjahr“

Weitere Diagnostik nach Phänotyp:

‐ Lymphozytensubpopulationen und Lymphozytentransformationstest (VOR Steroid!)‐ CD40L‐Expression auf aktivierten T‐Zellen‐ Sauerstoffburstreaktion in Granulozyten‐ Alpha Feto Protein‐ Toll‐like Rezeptor‐Signalwege‐ IRF7 oder IRF9 bei beatmungspflichtiger Influenzapneumonie‐ …

Whole Exome Sequencing!

Agenda

1. Infektionen der Lunge bei Immundefekten

2. Bronchiektasen bei Immundefekten

3. Interstitielle Lungenerkrankungen und lymphoide Hyperplasie bei Immundefekten

4. Zusammenfassung und Ausblick

Patient 2 „XL‐Agammaglobulinämie“ 

CT‐Thorax von 1/2015 

Vermeidung von Bronchiektasen

Edgar et al, Clinical & Experimental Immunology 2014

Vermeidung von Bronchiektasen1. Substitution von IgG (sc oder iv) – Talspiegel:

Bei ausgeprägter IgA‐Erniedrigung scheinen Patienten von höheren IgG‐Talspiegeln ( >7 g/ l?) zu profitieren. 

Quinti et al, J Clin Immunology 2011

Orientierende – nicht obligate ‐ IgG‐Talspiegel:‐ Bei CVID > 7g/ l‐ Bei Agammaglobulinämie („Bruton“) > 9g/l 

Biologischer ‐ IgG‐Talspiegel:‐ Steuerung nach klinischer Infektionsfreiheit

versus

Vermeidung von Bronchiektasen

2. Inhalation und Sport

Inhalation mit höherprozentigem Kochsalz: 2 ml 1.5 % – 5,85 % 1 – 2 x / Tag(Ggf vorher Inhalation mit Salbutamol)

Sport und Ernährung

3. Bei „verstopfter Nase“ und / oder rezidivierenden Sinusitiden

Morgendliche Nasenspülung‐ mit NaCl‐ mit Antibiotikalösung

4. Mindestens 1 x / Jahr Lungenfunktionsmessung – ggf Messung Lung Clearance Index? Walk? DLCO? 

Sekundärprophylaxe bei Bronchiektasen1. Substitution von IgG (sc oder iv)

Minimaler IgG‐Talspiegel bei CVID: 7 ‐ 9 ‐ 10 g/ l = 700 – 900 – 1000 mg/ dl

2. Inhalation, Atemphysiotherapie und Sport

Inhalation mit Salbutamol (und topischem Steroid)Inhalation mit höherprozentigem Kochsalz: 2 ml 1.5 % – 5,85 % 1 – 2 x / TagAutogene DrainageInhalative Antibiotika (H. influenzae, S. pneumoniae, M. catharalis? Resistogram!)

Atemphysiotherapie

Sport und Ernährung

3. Bei „verstopfter Nase“ und / oder rezidivierenden Sinusitiden

Morgendliche Nasenspülung

4. Mindestens 1 x / Quartal Lungenfunktionsmessung

Zusammenfassung „Bronchiektasen“

Hohes Risiko bei Agammaglobulinämie und Hypogammglobulinämiea) IgG‐Substitution 

Talspiegel primär prophylaktisch IgG > 7 g/l versus biologischer Talspiegel (?)

Talspiegel sekundär prophylaktisch IgG > 9 g/l

b) Inhalation und Sport

Salbutamol/ topisches Stroid

Inhalation mit hochprozentigem Kochsalz

Atemphysiotherapie 

Inhalation mit Antibiotika (nach Resistogram!)

Sport und Ernährung

c) Nasenspülungen

d) Lungenfunktionsmessungen

Agenda

1. Infektionen der Lunge bei Immundefekten

2. Bronchiektasen bei Immundefekten

3. Interstitielle Lungenerkrankungen und lymphoide Hyperplasie bei Immundefekten

4. Zusammenfassung und Ausblick

Diffuse parenchymatöse Lungenerkrankungen (DPLD)

Bekannte Ursache Idiopathische interstitielle Pneumonie  Granulomatös Andere

European/ American Consensus Classification of the idiopathic intersitital pneumonias, Am J Resp Crit Care Med 2002Patel et al, Clin Exp Immunol, 2019

Idiopathische Lungenfibrose(IPF)

Idiopathische Lungenfibrose

AkuteInterstitiellePneumonie(AIP)

UnspezifischeInterstitiellePneumonie(NSIP)

LymphozytäreInterstitiellePneumonie(LIP)

DesquamativInterstitiellePneumonie(DIP)

BronchiolitisInterstitielleErkrankung(RBILD)

CryptogenOrganisierendePneumonie(COP)

Bei welchen interstitiellen Lungenerkrankungen immunologische Diagnostik?

Diagnostik auf Immundefekte bei parenchymatösen Lungenerkrankungen

Bei LIP: eher CVID‐CID mit Immundysregulation (eher LIP)Bei Granulomen: Eher Defekte der Innate Immunity / Autoinflammation

Patientin 3

CT‐Thorax

C. Klemann, Medizinische Hochschule Hannover

• Diffuse Parenchymatöse Veränderungen• Multiple Läsionen – Metastasen?

Patientin 3

CT‐Thorax MRT Abdomen

C. Klemann, Medizinische Hochschule Hannover

• Diffuse Parenchymatöse Veränderungen• Multiple Rundherde in der Lunge• Massiv vergrößerte abdominale Lymphknoten

• Dx: Lymphom? Biopsie: follikuläre Hyperplasie, kein Lymphom

• Bronchoalveoläre Lavage: 

• Lymphocytose mit erhöhter CD4/CD8 ratio

• Dx: „Sarkoidose‐artige Dysregulation des Immunsystems“

‐14 y Jahre alt: Thrombopenie & AIHA

‐14 Jahre alt Pneumonie

‐ rez. Lymphadenopathie

‐ Splenomegalie

‐ Ekzeme / Erythema nodosum

‐15 Jahre alt: 

‐AIHA

‐Pneumonia

‐Chronischer produktiver Husten

„Immundysregulation mit pathologischer Infektionsanfälligkeit“ 

Patientin 3

C. Klemann, Medizinische Hochschule Hannover

Patientin 3

Immunologie: IgG und IgA erniedrigtImpantikörper gegen Tetanus  erniedrigt

klassengewechselte B‐Zellen erniedrigt

T‐Zell Defekt keiner

Patient älter als 4 Jahre

IgG‐Verlust  ausgeschlossen

„Common variable Immunodeficiency – CVID“ 

C. Klemann, Medizinische Hochschule Hannover

CD8+

naiveB cell

CD4+

Naive T cell

T cell help

HypogammaglobulinemiaCVID

Combined T & B cell defect(CID)

© C. Klemann

DSAI Newsletter No 15

matureB cell

C. Klemann, Medizinische Hochschule Hannover

SteroideCyclosporin AMMF 4x Rituximab

DLCO SB:01/2011: 52%02/2012: 40%07/2012: 37%02/2013: 38%

Patientin 3

Verlauf: 

Pathologische Infektionsanfälligkeit unter IgG‐Substitution (leidlich) kontrolliert

Lungensituation unter Immunsuppression: 

Molekulare Diagnose: CVID durch CTLA4‐Haploinsuffizienz

Quelle: Dr. Michele Proietti, CCI 

CTLA‐4 dämpft die T‐Zellaktivierung

CTLA4 auf ‐ aktivierten T‐Zellen‐ T‐regulatorischen Zellen

Antigen‐Präsentierende Zellen (APC)

C. Klemann, Medizinische Hochschule Hannover

Therapieoptionen bei CTLA4-Haploinsuffizienz

‐ mTOR‐Antagonisierung (Sirolimus)‐ CTLA4‐Fusionsprotein (?) (Abatacept, Belatacept) – 11/14 Patienten mit Besserung 

‐ Stammzelltransplantation (?) (9/12 am Leben, Schwab et al 2018)(8/8 am Leben, 4/8 mit schwerer GvHD, Slatter et al 2016)

Slatter et al, J Allergy and Clinical Immunology 2018 Schwab et al, J Allergy and Clinical Immunology 2018

Patient 6

Arztbrief Charité Kinderklinik 2012:

Unklarer Immundefekt (DD CID/ CVID):

A. REZ. INFEKTIONEN DER ATEMWEGE (Rez NACHWEIS VON ADENOVIRUS TYP C UND PICORNAVIRUS)B. BRONCHIEKTASIEN BEI V A CHRONISCHE  BESIEDLUNG MIT HÄMOPHILUS INFLUENZAEC. GRANULOMATÖSE LUNGENERKRANKUNG (EBV/ Adenovirus?)D. CHRONISCH REZIDIVIERENDE OTITIS MEDIA BDS (AKTUELL: TF DEFEKT LINKS)E. V. a. generalisierte CHRONISCHE EBV INFEKTION (NACHWEIS EBV IN BAL, Lungenbiopsatund intermittierend  im PLASMA)

Susanne Lau, 15.03.2012

Patient 6

Bronchoskopie vom 15.03.2012:

Distale Trachea: granulomatöseSchleimhautveränderung mit Einengung der Ostien von beiden Hauptbrochien

Bronchus intermedius

Patient 6

Arztbrief Charité Kinderklinik 2012:

Unklarer Immundefekt (DD CID/ CVID): 

F. INTERMITTIEREND ABSOLUTE LYMPHOPENIEG. CD4 LYMPHOPENIE MIT KONSEKUTIV ERNIEDRIGTER  CD4/CD8 RATIOH. RELATIVE EXPANSION DER GAMMA/DELTA POSITIVEN T ZELLENI. LEICHTE VERMINDERUNG DER NAIVEN CD4/CD45RA ZELLENJ.  Erniedrigung der CD4+CD25++CD127lowFOXP3+ T ZellenK. NAIVE B‐ZELLEN UND MARGINALZONEN‐LIKE B‐ZELLEN VERMINDERT, ERHÖHTE FREQUENZ VON TRANSITIONALEN B‐ZELLEN, PLASMAZELLEN, UND IGD‐ GEDÄCHTNIS B‐ZELLENL. IGA MAGNEL MIT IgG2, IgG3 UND IgG4 SUBKLASSENMANGELM. VERMINDERUNG DER ISOHÄMAGGLUTININE (1:4 ANTI B BEI BG A)

Drei von vier Kriterien für (S)CID erfüllt:‐ Erniedrigung der T‐Zellen‐ Erniedrigung der naïven CD4 T‐Zellen‐ Expansion der γδ‐positiven T‐Zellen

Keine Stabilisierung unter IgG‐Subsitution: MUD‐KMT 06/13 (Abstoßung) und Re‐KMT 01/14

Coulter et al, J Allergy Clin Immunol 2017, Rao et al, Blood 2017

Steckbrief:IgM erhöht, IgG erniedrigtCD4‐Lymphopenie, naive CD4 T‐Zellen erniedrigt, Expansion der γδ‐positiven T‐Zellen

Lymphoide Hyperplasie der Bronchialschleimhäute

Patient 6

„Aktivated Phophoinositide 3‐Kinase Delta Syndrom (APDS)“  ? 

Diagnose bei Patient 6 post KMT aus Fibroblasten:Mutation in PIK3CD pGlu1021Lys „APDS“

Quelle: Dr. Michele Proietti, CCI 

Activated PI3‐Kinase Syndrom (APDS)

CTLA4 auf ‐ aktivierten T‐Zellen‐ T‐regulatorischen Zellen

Antigen‐Präsentierende Zellen (APC)

Therapieoptionen bei aktivierter PI3Kinase

‐ mTOR‐Antagonisierung (Sirolimus)

‐ Stammzelltransplantation in > 12% der Patienten

‐ Leniolisib oder inhalatives Nemiralisib ‐ selektive Inhibitoren der PI3Kδ‐Untereinheit (?)

Coulter & Cant, Front Immunol 2018; Jammee et al, Clin Rev Allergy Immunol 2019

Diagnostik bei CVIDKlinik (eins der folgenden Symptome):‐ Pathologische Infektionsanfälligkeit‐ Autoimmunerkrankungen‐ Granulomatöse Erkrankungen‐ Polyklonale Proliferation auch interstitielle Lungenerkrankungen!‐ Familienanamnese für Antikörpermangel

UND

Immunologisches Labor:‐ Erniedrigung von IgG und IgA (mit oder ohne Erniedrigung von IgM) (< 2 SD, 2 x gemessen)

und (einer der folgenden Befunde)‐ erniedrigte Impfantikörper‐ erniedrigte klassengewechselte B‐Zellen (< 70% der Altersnorm)

und (alle der folgenden Merkmale) ‐ Sekundärer Verlust an IgG ausgeschlossen‐ Patient älter als 4 Jahre‐ Kein Hinweis für schweren T‐Zell Defekt („CVID‐CID‐SCID‐Kontinuum“)

UND

Molekulargenetische Sicherung der Diagnose

Zusammenfassung „Interstitielle Lungenerkrankungen“ - Diagnostik

Immunologische Basisdiagnostik:‐ IgM, IgA, IgG, IgE‐ Impfantikörper gegen Tetanus (wenn 2 x geimpft)‐ „IgG‐Subklassen erst ab 4. Lebensjahr“‐ Lymphozytensubpopulationen und Lymphozytentransformationstest (VOR Steroid!)

Diagnostik T/B‐Zell Defekte – CVID‐CID‐Kontinuum‐ TCRVbeta‐Profil (Ausschluss schwerer T‐Zell Defekt)‐ B‐Zell Subtypisierung (Phänotypisierung des CVID)‐ …

Diagnostik Innate Immunity ‐ Autoinflammation‐ STAT3‐Signalweg (Gain of function?)‐ L18‐MDP‐Assay (XIAP‐Defekt?)‐ …

Whole Exome SequencingSchwächen: Pseudogene, Copy‐number‐Variations, intronische Mutationen, unzureichende Abdeckung,… …schließt wenig bis nichts aus!   Kellner et al, J Clin Immunol 2019

1) Behandlung der interstitiellen Lungenerkrankung bei (nicht molekular definiertem) „CVID“:‐ Cortison‐ Mycophenolat Mofetil‐ Azathioprin‐ (Rituximab)‐ Hydroxychloroquine‐ (Cyclosporin A (Zielspiegel 80 ng/ ml))

2) Behandlung immunologisch und molekulargenetisch definierter Erkrankungena) STAT3‐Gain of function‐ JAK/STAT Blockade (Ruxolitininb, Baricitinib) (Einzelfälle)a) GLILD bei XIAP‐Defekt‐ mTOR‐Antagonisierung (Sirolimus)  (Standard)‐ IL‐18‐bindendes Protein  (Tadekining alfa) (Studie)‐ IL‐1‐Antagonisten  (Kineret oder Canakinumab) (Einzelfälle)‐ IL‐6‐Blockade  (Tocilizumab) (Einzelfälle)‐ allogene Stammzelltransplantation  (Einzelfälle)

Steele et al J Clin Immunol 2016; Hurst et al J Clin Allergy Immunol Pract 2017

Zusammenfassung „Interstitielle Lungenerkrankungen“ – Therapie

„Autoantikörper? “ – eher Dysregulation der B Zellen – Rituximab? 

„Lymphozytäre Infiltrate?“ – eher T‐Zellsuppression

c) CVIDs mit molekular gesicherter GrundlageGLILD bei CVID durch AD‐CTLA4‐DefizienzGLILD bei CVID durch AR‐LRBA‐Defekt

Abatacept (CTLA4‐IgG1 Fusionsprotein)

LIP bei CVID durch Mutationen in PI3K („Activated PI3Kinase delta Syndrom, APDS“)

Selektive Inhibition de Phophoinositide 3‐Kinase Delta durch LeniolisibStammzelltransplantation

d) GLILD bei kombiniertem T‐B Zell Defekt (CID) (hypomorpher T‐Zell Defekt bei RAG1‐Defekt)

Stammzelltransplantation

Schuetz C, NEJM 2008; Kuehn et al, Science 2014, Schubert et al, Nature Medicine 2014; Lo et al Science 2015; Steele et al J Clin Immunol 2016

Zusammenfassung „Interstitielle Lungenerkrankungen“ - Therapie

Zusammenfassung und Ausblick1. Infektionen der Lunge bei Immundefekten - „Schwere Pneumonie“

Erregerdiagnostik, CF- und PCD- und immunologische Diagnostik

Prophylaxe durch Screening auf SCID : Kontakt 030 450 566105

2. Bronchiektasen bei ImmundefektenHohes Risiko bei Agammaglobulinämie

IgG-Substitution – primär prophylaktisch IgG > 7 g/l; sekundär prophylaktisch > 9 g/l „feste Talspiegel versus biologische Talspiegel“

Inhalation/ Atemphysiotherapie/ Sport/ Nasenspülung/ Kontrolle der Lungenfunktion

3. Interstitielle Lungenerkrankungen / lymphoide Hyperplasie SchleimhautCVID-CID Kontinuum „B und/ oder T-Zelldefekte“: CTLA4/ LRBA, PI3K, …

Autoinflammationserkrankungen: XIAP, STAT3-GOF,…

Immunologisch definierte Diagnose ermöglicht personalisierte Therapie

DankCharité, Pneumologie, Immunologie und IntensivmedizinCinzia Dedieu Cornelia Feiterna-SperlingRenate Krüger Sybille Landwehr-KenzelStephanie Thee Volker WahnAlexander Gratopp Leonard RosenfeldJobst Röhmel Patience EschenhagenFlorian Schmidt Katharina MarggrafDoris Staab Susanne LauTilmann Kallinich Carsten SchwarzLuise Martin Anne MehlMarcus Mall u v m

Charité, Hämatologie, Onkologie und StammzelltransplantationHedi Deubzer Johannes SchulteClaudia van Schewick Arend von StackelbergAnne Thorwarth Jörn-Sven-KühlAngelika Eggert u v m

Labor Berlin – Immunologie Translate NAMSE/ HumangenetikZeinab Asmar Annemarie Bösch Beatrice Braatz Denise HornSandra Czech Heiko KrudeIngrid Jäkel Uwe KornakUwe Kölsch Anna Barbara StittrichSylvia KoschkeChristian Meisel Labor Berlin – Spezielle HämatologieUlrike Mönnig Olga BlauKristin NeuhausNick Neuwinger Haunersches Kinderspital, MünchenChristine Seib Fabian HauckNadine Unterwalder

Medizinische Hochschule Hannoverund viele, viele mehr Christian Klemann