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Aus dem
Institut für Umweltmedizin und Krankenhaushygiene, Uni-Zentrum Naturheilkunde
der Albert Ludwigs Universität Freiburg
QUALITÄT UND SICHERHEIT VON TRADITIONELL
CHINESISCHEN ARZNEIEN IN DEUTSCHLAND
Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades
der Medizinischen Fakultät
der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Vorgelegt 2014
von Nadja Maria Hempen
geboren in Essen-Werden
Dekanin: Prof. Dr. Kerstin Krieglstein
Erster Gutachter: PD. Dr.med. Roman Huber
Zweiter Gutachter: Prof. Dr. med. Gerhild Becker
Jahr der Promotion: 2014
Prüfungsdatum: 07.08.2014
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis ___________________________________________________________________________
Inhaltsverzeichnis ..................................................................................................................... 1
1 Einleitung .......................................................................................................................... 3
1.1 Traditionelle Chinesische Medizin (TCM) ................................................................ 3
1.2 Traditionelle Chinesische Arzneitherapie (TCA) ...................................................... 6
1.3 TCM und TCA in Deutschland .................................................................................. 8
1.3.1 Allgemeines ............................................................................................................ 8
1.3.2 Rechtliche Rahmenbedingungen und Prüfanforderungen ...................................... 9
1.3.3 Aktueller Stand der Forschung ............................................................................. 13
1.4 Probleme und Herausforderungen der TCA ............................................................. 16
1.4.1 Situation in China ................................................................................................. 16
1.4.2 Verunreinigung mit Schwermetallen ................................................................... 18
1.4.3 Verunreinigung mit Pestizidrückständen ............................................................. 20
1.4.4 Mikrobiologie und Mykotoxine ........................................................................... 22
1.4.5 Falsche Identifikation ........................................................................................... 23
1.4.6 Zusatz von synthetischen Arzneistoffen .............................................................. 24
1.4.7 Toxikologisch bedenkliche Arzneidrogen ........................................................... 25
1.4.8 Sonstige Probleme und Herausforderungen ......................................................... 27
1.5 Sonderfall Granulate ................................................................................................ 32
1.5.1 Allgemeines zu Granulaten ................................................................................. 32
1.5.2 Warum Granulate zur Qualitätsanalyse? .............................................................. 34
2 Fragestellung ................................................................................................................... 37
3 Methoden ......................................................................................................................... 39
3.1 Expertenbefragung ................................................................................................... 39
3.2 Literaturrecherche .................................................................................................... 41
3.2.1 Online-Datenbanken ............................................................................................. 41
3.2.2 Relevante Journale ............................................................................................... 43
3.2.3 Sonstige Quellen .................................................................................................. 43
3.3 Daten von Institutionen zu UAW und Qualitätsmängel ........................................... 44
3.4 Untersuchung von TCM-Granulaten ........................................................................ 46
3.4.1 Auswahl der Granulate ......................................................................................... 46
3.4.2 Auswahl der Bezugsquellen ................................................................................. 47
3.4.3 Prüfzertifikate ....................................................................................................... 48
3.4.4 Labor und Analysemethoden ............................................................................... 48
Inhaltsverzeichnis
4 Ergebnisse ....................................................................................................................... 53
4.1 Expertenbefragung ................................................................................................... 53
4.2 Statements der Experten ........................................................................................... 54
4.3 Literaturrecherche .................................................................................................... 56
4.3.1 Online-Datenbanken ............................................................................................. 56
4.3.2 Identifizierte und eingeschlossene Studien .......................................................... 57
4.3.3 Ergebnisse der Studien ......................................................................................... 58
4.4 Daten von Institutionen zu UAW oder Qualitätsmängel ......................................... 63
4.5 Analyse von TCM-Granulaten ................................................................................. 68
4.5.1 Untersuchung auf Schwermetalle ......................................................................... 68
4.5.2 Prüfzertifikate der Proben .................................................................................... 69
5 Diskussion ....................................................................................................................... 72
5.1 Diskussion der Methoden ......................................................................................... 73
5.2 Diskussion der Ergebnisse ....................................................................................... 75
5.2.1 Verunreinigung mit Schwermetallen ................................................................... 75
5.2.2 Pestizidrückstände ................................................................................................ 80
5.2.3 Zusatz von synthetischen Arzneistoffen .............................................................. 82
5.2.4 Sonstige Kontaminanten ...................................................................................... 83
5.2.5 UAW und Pharmakovigilanz ............................................................................... 86
5.2.6 Analyse der Granulate und Beurteilung der Prüfzertifikate ................................. 92
5.3 Schlussfolgerung ...................................................................................................... 95
6 Zusammenfassung .......................................................................................................... 97
7 Anhang ............................................................................................................................ 98
7.1 Identifizierte und eingeschlossene Studien .............................................................. 99
7.2 Prüfzertifikate ......................................................................................................... 107
7.3 Sonstige Dokumente .............................................................................................. 113
7.4 Glossar .................................................................................................................... 115
8 Literaturverzeichnis ..................................................................................................... 116
3 Einleitung
1 Einleitung ___________________________________________________________________________
1.1 Traditionelle Chinesische Medizin (TCM)
Als Traditionelle Chinesische Medizin (TCM) wird eine seit über 2000 Jahren bestehende
Heilkunde bezeichnet, die ihre Ursprünge im alten China hat. Ihr ursprüngliches
Verbreitungsgebiet umfasste den ostasiatischen Raum, insbesondere Japan, Korea und
Vietnam. Sie ist die traditionelle Medizin mit dem größten Verbreitungsgebiet, und wird der
Komplementärmedizin zugerechnet (Wikipedia Huang Di Nei Jing). Die TCM basiert im
Wesentlichen auf Erfahrungsmedizin. Über Jahrtausende wurden Phänomene und Heilerfolge
am Menschen beobachtet und dokumentiert und ihnen wurde eine Systematisierung, eine
innere Struktur gegeben. Diese innere Struktur ist Teil eines geistig-philosophischen Systems,
welches die Natur, alle Lebensvorgänge und den Menschen in einen universellen
Zusammenhang stellt (Hempen 2007). Die klassischen medizinischen Behandlungsverfahren
der TCM sind: Die Akupunktur, die Arzneitherapie, die Ernährungslehre auch Diätetik
genannt, die Massagetechnik Tuina und die Bewegungstherapien Qigong und Taiji. Sie
werden auch als die 'Fünf Säulen der TCM' bezeichnet (Hempen 2007).
Um die Entstehung und Entwicklung der TCM nachzuvollziehen ist die Betrachtung im
historischen Zusammenhang von Bedeutung.
In der Frühzeit (Archaisches Zeitalter: ca. 2600-2000 v. Chr. und Xia-Dynastie: ca. 2000-
1520 v. Chr.) beherrschten im alten China schamanistische Vorstellungen das Denken und
Leben der Menschen (Kürten u.a.). Alle Lebensprozesse standen unter dem Einfluss der
Dämonen und somit auch die Gesundheit und Krankheit. Auch noch während der Shang
Periode (ca. 1600-1100 v. Chr.) dominierten die Dämonen- und Ahnenmedizin. (Unschuld
1978) Durch das Aufkommen des Daoismus und Konfuzianismus in der Zhou Periode (1027-
221 v. Chr.) veränderte sich das medizinische Denken allmählich. Es bildeten sich
kosmologische Konzepte wie die Idee einer universellen Ordnung heraus, von welcher der
Mensch ein Teil ist. Alle physiologischen Prozesse im Körper des Menschen wurden als Teil
dieser universellen Ordnung gesehen. Krankheit wurde daher als Folge von Unordnung oder
Disharmonie zwischen Makro- und Mikrokosmos angesehen. Nicht mehr die Dämonen,
sondern jeder Einzelne selbst war nach dieser Theorie für die Erhaltung des Gleichgewichts
und somit auch für seine Gesundheit verantwortlich (Hempen u.a. 2006). Es entstanden die
bis heute gültigen Medizintheorien der TCM: Die Yin-Yang Lehre und das System der 5
Wandlungsphasen. Auch der Begriff 'Qi' als Bezeichnung für vitale Substanzen und die
4 Einleitung
Vorstellung energetischer Prozesse im menschlichen Körper und im Universum fand in dieser
Zeit Einzug in das System. In diesem System werden alle Vorgänge durch die
Wechselwirkung zwischen Yin und Yang bestimmt, die beiden sich ergänzenden polaren
Grundkräfte. Das Konzept von Yin und Yang bildet die wichtigste Grundlage in der
Chinesischen Medizin (Hempen 1991). Nach der Yin-Yang-Schule, welche sich zur Zeit der
Streitenden Reiche (476-221 v. Chr.) entwickelte, war es Ziel der Behandlung und
Lebensführung, ein Gleichgewicht zwischen den beiden polaren Kräften herzustellen, denn
wird es gestört, wie es zum Beispiel durch Emotionen oder klimatische Einflüsse passieren
kann, dann kann sich aus dem Ungleichgewicht Krankheit entwickeln (Jaitner u.a.). Die
Lehre von den Fünf Elementen, oder 'Fünf Wandlungsphasen' ist wie das Konzept von Yin
und Yang Grundlage der Traditionellen Chinesischen Philosophie und findet somit nicht nur
in der Medizin Verwendung, sondern ist als philosophisches Konstrukt fester Bestandteil in
der Astrologie, Musik oder auch in der Politik. Das Wesen der Fünf Elemente umfasst 'Die
fünf grundlegenden Prozesse in der Natur, die fünf Eigenschaften von Naturphänomenen, die
fünf Stadien eines Zyklus und die fünf inhärenten Fähigkeiten der Veränderung von
Phänomenen' (Maciocia 2008). Sie ist eine Theorie, mit der sich, wie auch mit der Yin-Yang-
Theorie, alle natürlichen Prozesse beschreiben und einordnen lassen. Zu den Fünf Elementen
zählen Holz, Feuer, Erde, Metall und Wasser. Jedem dieser fünf Elemente werden bestimmte
Eigenschaften und Phänomene zugeordnet, wie z.B. eine Farbe, bestimmte Organe, Sinne und
Sinnesorgane, eine Jahreszeit wie auch ein Lebensabschnitt, eine Himmelsrichtung, ein Tier,
ein Gefühl oder eine Geschmacksqualität. Sie stehen alle miteinander in aktiver
Wechselwirkung zueinander und sind somit nicht als statische Elemente anzusehen, sondern
unterliegen ständiger Änderungen und Umwandlungen. Sie kontrollieren, erzeugen oder
verachten sich gegenseitig. In der Han-Dynastie (206 v. Chr. – 221 n. Chr.) wurden die
Lehren des Konfuzius, wie auch der Daoismus und der Buddhismus staatlich anerkannt. Diese
Zeitspanne wird oft als eigentliche Ursprungszeit der TCM betrachtet (Unschuld 1978). Sie
stellt historisch betrachtet neben der Tang-Dynastie (618 -907 n.Chr.) einen Höhepunkt der
chinesischen Kaiserzeit dar. Die Verfassung der vier klassischen Schriften der TCM werden
der Zeit der Han-Dynastie zugeschrieben. Eines der vier Grundlagenwerke ist das als ältestes
medizinisches Werk der TCM bezeichnete 'Huáng Dì Nèi Jing', es stammt aus der Zeit
zwischen dem 2. Jh. v. Chr. und 2. Jh. n. Chr. und ist auch bekannt unter der Übersetzung
'Innerer Klassiker des Gelben Fürsten' oder 'Buch des Gelben Kaisers zur Inneren Medizin'.
Dabei handelt es sich um eine Zusammenstellung von Schriften verschiedenster Autoren. Es
ist als Dialog zwischen Huáng Dì mit seinem Meister Qí Bó geschrieben und behandelt vor
allem die Physiologie und Pathologie. Es bietet eine ausführliche Darstellung der Diagnose-
5 Einleitung
und Therapieverfahren, wie auch der Akupunktur (Anonym 2008). Das 'Nan Jing' oder auch
'Klassiker der Einwendungen' genannt, wird der späten Han-Dynastie zugeschrieben. Es ist
ebenfalls von anonymen Autoren verfasst und erörtert zum ersten Mal ausführlich die Aku-
Moxi-Therapie, wie auch die Pulsdiagnostik. Für die TCA spielten die Klassiker 'Shang Han
Za Bing Lun' und 'Shen Nong Ben Cao Jing' eine entscheidende Rolle (siehe 1.2). All diese
Werke dienen auch heute noch, im Osten wie im Westen, als Grundlage für eine fundierte
Ausbildung in der TCM. Im Laufe der Jahrhunderte wurden die Theorien verfeinert und
weiterentwickelt. Bis zu Beginn des Buchdrucks, welcher in China ca. im 10. Jahrhundert
entstand, wurde das Wissen zumeist vom Vater auf den Sohn oder vom Meister auf die
Schüler vererbt und war der Öffentlichkeit kaum zugänglich (Hempen 1991). Die
medizinische Tätigkeit wurde bis dato eher als ein Handwerk betrachtet und hatte durch ihre
Überlieferung auf nur ausgewählte Personen etwas Geheimnisvolles. Mit dem Beginn des
Buchdruckes erfolgte jedoch auch eine Verflachung des Wissens. Der praktische
Erfahrungsschatz und das Wissen, das zuvor von Person zu Person weitergegeben wurde,
konnte nun aus Büchern gelernt werden. Auch wurden neue Bücher verfasst, welche das
Wissen aus anderen Büchern - ohne fundierten, praktischen Erfahrungsschatz - nur
extrahierten und neu zusammenfügten. Auch wurden Bücher über die Dämonenmedizin
verfasst und verbreitet (Hempen 1991). Es entstanden daher in den folgenden Jahrhunderten
unterschiedliche Schulen der TCM, wie zum Beispiel 'die Schule des Kühlens' oder 'die
Schule der Stärkung der Erde', welche bestimmte Aspekte der TCM weiterentwickelten. Da
sie jedoch nur von wenigen wirklich beherrscht und angewandt wurde, konnte sie zu dieser
Zeit kein für die Bevölkerung flächendeckendes Medizinsystem darstellen. Ab ca. 1900 hielt
die westliche Medizin mehr und mehr Einzug in den asiatischen Raum und trug zur weiteren
Verdrängung der TCM bei. Anfang des 20. Jahrhunderts war die TCM beinahe ausgelöscht
(Hempen 1991). Die heimische Medizinpraxis wurde indirekt verboten, es wurde den
Anhängern der TCM untersagt eine Ärztevereinigung zu gründen. Erst zu Zeiten der
Volksrepublik China, mit der Machtübernahme der Kommunisten, erfuhr die TCM eine
allmähliche Wiederbelebung. Im Zuge einer Kampagne gegen bourgeoises Gedankengut
geriet die westliche Medizin in Kritik und wurde in Verbindung mit Kapitalismus und
Kolonialismus gesetzt. Von politischer Seite machte man sich auf die Suche nach einem mit
der sozialistischen Gesellschaft vereinbaren Medizinsystem. Im Jahre 1958 fasste das
Zentralkomitee der Kommunistischen Partei den Beschluss, dass westliche und traditionelle
Medizin künftig koexistieren und sich ergänzen sollten. Bis heute existieren beide
medizinischen Richtungen in China Seite an Seite. Auch durch die stetig zunehmende
Beliebtheit der TCM in der westlichen Welt (vor allem seit den 70er Jahren), erfuhr die
6 Einleitung
Traditionelle Medizin in ihrem Ursprungsland erneuten Aufwind. TCM ist in China seit
vielen Jahrzehnten ein eigener Studiengang (Hempen 1991).
1.2 Traditionelle Chinesische Arzneitherapie (TCA)
Die Traditionelle Chinesische Arzneitherapie (TCA) ist eine der sogenannten 'Fünf Säulen'
der TCM. Sie bildet den umfassendsten und bedeutendsten Teil der TCM, da ihre
therapeutische Wirkung als stärker als die der Diätetik oder Akupunktur angesehen wird
(Anonym). Bereits in der Zeit des archaischen Königtums (1500 bis 1066 v. Chr.) hatte die
Arzneitherapie, hauptsächlich in Form von Heilweinen oder Dekokten, neben
schamanistischen Praktiken ihren Platz. Das bereits in Abschnitt 1.1 erwähnte 'Shennong ben
cao jing', auch 'Shennongs Klassiker der Drogenkunde' oder 'Materia Medica des Gottes des
Ackerbaues' genannte Werk wird dem gleichnamigen Kaiser Shennong zugeschrieben. Er soll
vor rund 5000 Jahren gelebt haben und den Menschen den Ackerbau und erste Erfahrungen
mit den medizinischen Wirkungen von Pflanzen näher gebracht haben. (Anonym 2004) Die
Verfassung der drogenkundlichen Schrift 'Shennong ben cao jing’ wird jedoch von Forschern
auf die Jahre 25-220 n. Chr. (zu Zeiten der Han-Dynastie) geschätzt (Hempen u.a. 2006). In
ihm wurden bereits 365 verschiedene Arzneimittel beschrieben und nach ihren Wirkungen
eingeteilt. Daneben stellt das 'Shanghan zabing lun' (= Abhandlung über schädigende Kälte
und verschiedene Erkrankungen) ein Standartwerk für die chinesische Arzneitherapie dar. In
ihm sind bereits viele traditionelle Arzneimittelrezepte zu finden. Heute wird es aufgeteilt in
die Werke 'Shang Han Lun' und 'Jin Gui Yao Lue' (= Wichtige Verordnungen aus dem
Goldenen Schrein) (Anonym 2008). Aus der Zeit der Ming-Dynastie (1368 bis 1644) stammt
das 'Ben Cao Gang Mu', ein Kompendium der Materia Medica. In diesem bedeutendem Werk
beschreibt der chinesische Arzt Li Zhi Zhen ausführlich 1173 pflanzliche, 444 tierische und
275 mineralische Substanzen, sowie ca. 10.000 Rezepturen (Hempen u.a. 2006). In der
'Encyclopedia of Traditional Chinese Medicine Substances' aus dem Jahr 1977 sind bereits
über 5000 Einträge zu finden. Das amtliche Arzneibuch der Volksrepublik China (Ph VR
China) enthielt im Jahr 2000 ca. 500 Drogenmonographien (Brem 2009). 2005 waren bereits
1146 Monographien eingetragen und in der neuesten Ausgabe aus dem Jahr 2010 ist die
Anzahl noch einmal deutlich auf 2165 gestiegen. Zudem wurden 634 Monographien
aktualisiert (Zhong 2010).
Standardisierte, traditionelle Rezepturen bilden auch heute noch die wichtigste Grundlage für
die Anwendung der TCA. Als Arzneien werden neben Pflanzenbestandteilen, wie zum
Beispiel Blätter, Wurzeln, Rinden, Blüten oder Früchten, auch tierische und mineralische
7 Einleitung
Substanzen verwendet, wobei die pflanzlichen Bestandteile mit ca. 85% den größten Anteil
bilden. Insgesamt sind in China knapp 13.000 traditionelle Arzneien und rund 100.000
traditionelle Rezepturen bekannt (Chen u.a. 1999), jedoch ist nur ein Teil davon tatsächlich
im Gebrauch - in China ca 7.000 Arzneien (Chan u.a. 1996). In der Westlichen Welt sind nur
ca. 500 der Arzneien in Gebrauch und in der Praxis kommen nur ca. 80-100 zur regelmäßigen
Anwendung (Lahrmann 2009). Die klassische Verabreichung der Arzneimittel ist das Dekokt.
Hierfür werden die festen Drogen in Wasser abgekocht und es entsteht ein wässriger Extrakt.
Durch das gemeinsame Abkochen werden nicht nur die pharmakologisch wirksamen
Bestandteile extrahiert, sondern treten die verschiedenen Arzneien durch chemische
Reaktionsabläufe in Wechselwirkungen. Somit spielt die richtige Kombination der
verschiedenen Arzneien eine sehr wichtige Rolle für die Wirksamkeit eines Rezeptes.
Normalerweise werden in der TCA, von erfahrenen Therapeuten, individuell zugeschnittene
Rezepte verschrieben. Oft dient eine klassische Rezeptur als Grundbaustein und wird dann
ggf. noch nach individuellen Bedürfnissen des Patienten modifiziert. In der Regel werden für
ein Rezept 4-15 Einzelarzneien verwendet. Die Zusammenstellung orientiert sich an dem
Wirkprofil der Einzeldrogen und an den synergistischen Effekten bei der Kombination der
Einzeldrogen. Eine Droge kann zum Beispiel die Toxizität einer anderen verringern oder ihre
pharmakologische Wirkung verstärken. In einer Rezeptur erfolgt die wirkungsbezogene
Einteilung der Drogen nach vier klassischen Komponenten: Hauptarzneien,
Ergänzungsarzneien, Hilfsarzneien und Meldearzneien. Die Hauptarznei bestimmt dabei die
Hauptwirkrichtung einer Rezeptur, Ergänzungsarzneien unterstützen oder verstärken diese,
Hilfsarzneien können eine synergistische und/oder auch eine ergänzende Wirkung auf
Nebenbefunde haben und Meldearzneien dienen dazu die Wirkrichtung oder den Wirkort zu
bestimmen, sowie eine Rezeptur zu harmonisieren (Hempen u.a. 2006). Bereits im 'Huang Di
Nei Jing' wurden die Einzelarzneien, ebenso wie Nahrungsmittel, klassischerweise nach ihrem
Temperaturverhalten und ihrer Geschmacksrichtung eingeteilt. Das Temperaturverhalten gibt
dabei Auskunft über die energetische Dynamik, welche von kalt bis heiß zunimmt, und
spiegelt als Yang-Aspekt eine aktive energetische Wirkung wider. Die Geschmacksrichtung
ist im Gegensatz zum Temperaturverhalten ein Yin-Aspekt und steht weniger für die
sensorische Empfindung als für die therapeutische Wirkebene oder Eindringtiefe einer Arznei.
Weitere, nicht in den klassischen Werken beschriebene, Einteilungen erfolgen nach dem
Funktionskreis- und Leitbahnbezug, der Wirkrichtung sowie dem Wirkort der Arzneien
(Hempen u.a. 2006). Die Systematisierung der Arzneien erfolgt somit auch auf der Grundlage
der Yin-Yang Lehre und der Lehre der fünf Wandlungsphasen bzw. Funktionskreise. Die
Lehre der TCA, eingebettet in die traditionelle chinesische Medizintheorie, ist ein sehr
8 Einleitung
komplexes, in sich schlüssiges System und erfordert ein langjähriges Studium. Neben dem
klassischen Dekokt sind heutzutage die Herstellung von Pillen, Pulvern, Granulaten oder
Salben wichtige Darreichungsformen. In China werden zudem auch vakuumverpackte fertige
Dekokte verkauft (Brand 2008).
Die Beliebtheit und Anwendung der TCM und insbesondere auch ihrer Arzneitherapie haben
in den letzten Jahrzehnten in Asien, USA und Europa stark zugenommen. Weltweit
verwenden geschätzt 1,5 Milliarden Menschen chinesische Arzneitherapie (Hosbach u.a.
2003).
1.3 TCM und TCA in Deutschland
1.3.1 Allgemeines
Seit den 1950er Jahren nimmt das Interesse an der TCM im westlichen Kulturkreis stetig zu.
Erste Überlieferungen aus der TCM finden sich jedoch bereits viel früher. Im Jahre 1657
wurde die Akupunktur in Europa erstmals bekannt (Hempen 2007). Ende des 18. und Anfang
des 19. Jahrhunderts gab es in Paris eine regelrechte Akupunktur-Euphorie. 1824 wurde die
erste deutschsprachige Abhandlung über Akupunktur veröffentlicht. Eine wirkliche
Verbreitung der Akupunkturtechnik fand zu dieser Zeit nicht statt, vor allem da die
Chinesische Medizin nicht in das kausal-analytische System der westlichen Medizin
integrierbar schien (Hempen 2007). Die Chinesische Arzneitherapie ist in der westlichen Welt
erst in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts allmählich bekannt geworden. Bis circa in die
70er Jahre war sie in Deutschland quasi unbekannt. Zu ihrem bekannt werden haben vor
allem die Werke des Sinologen Manfred Porkert wesentlich beigetragen. Das von ihm
verfasste Buch 'Klinische Chinesische Pharmakologie' aus dem Jahr 1978 war das erste
umfassende Werk zur Beschreibung von TCM-Arzneien und ihren Wirkungen auf Deutsch.
In ihm beschreibt er die Charakteristika und Wirkungen 515 verschiedener Einzeldrogen. Mit
der politischen Öffnung Chinas ab dem Jahre 1949 war die traditionelle Heilkunst auch für
den Westen zugänglicher. Dies trug wesentlich dazu bei, dass sich ab den 1950er Jahren
langsam aber sicher ein regelrechter 'TCM-Boom' entwickelte. Auch in Deutschland nahm die
Beliebtheit und Bekanntheit der TCM stetig zu. Verschiedene Gesellschaften Chinesischer
Medizin wurden gegründet und das Ausbildungsangebot wuchs. Bereits im Jahr 2004 gaben
in einer Umfrage in Deutschland 9% der Befragten an, Erfahrungen mit Akupunktur gemacht
zu haben und 1,6% hatten schon einmal TCM-Arzneien angewandt (Schäfer 2005).
Der Marktanteil in US Dollar an exportierten Traditionell Chinesischen Arzneimittel aus
China betrug 2010: 15,8% für Europa und 3,48% für Deutschland (信息部 2011). Circa 500
9 Einleitung
Tonnen Drogenmaterial erreichen jedes Jahr auf legalem Weg Deutschland. Das entspricht
immerhin 1% des gesamten TCM-Drogenmarktes (Schäfer 2005).
Wie bereits oben erläutert, finden in Deutschland nur einige der vielen Tausend Arzneien
Anwendung. Je nach Angabe beläuft sich die Anzahl der am häufigsten verwendeten
Arzneien in China auf 600 -7000 und in Deutschland auf 100-300 (Chan u.a. 1996) (Zhong
2005). Der Gebrauch von tierischen oder mineralischen Substanzen ist in Deutschland weit
weniger verbreitet als in China. Auch hierzulande gilt das Dekokt als Standard-
verabreichungsform, dennoch werden häufig auch zeitsparenden Alternativen – wie zum
Beispiel Drogengranulate – angewendet.
1.3.2 Rechtliche Rahmenbedingungen und Prüfanforderungen
Ob chinesische Drogen als Lebens- oder Arzneimittel gelten, ist in den Ländern der EU
uneinheitlich geregelt. Anwendung finden als pflanzliche Drogen zum Beispiel auch
Nahrungsmittel, wie z.B. Azukibohnen oder Gewürze, wie Zimtrinde oder Kardamom. Dies
ist einer der Aspekte, der eine uneinheitliche Regelung bedingt. Die Anforderungen der
Behörden zur Zulassung pflanzlicher Produkte sind weltweit zum Teil kompliziert und
unterschiedlich geregelt (Fan u.a. 2012).
In Deutschland werden TCM-Rohdrogen nach aktueller Rechtsauffassung bei ihrem Import
nicht als Arzneimittel betrachtet. Diesen Status erhalten sie jedoch dann, wenn in der
Apotheke im Rahmen einer Verordnung verschiedene Drogen zusammengestellt werden. Das
bedeutet, dass die Rohdrogen bei ihrem Import nicht dem Arzneimittelgesetzt (AMG)
unterliegen. Dies ist das Urteil des Niedersächsischen OVG vom 24.10.2002 (AZ.:
11LC/207/02), das sogenannte 'Lüneburger Urteil'. Für die Qualität der TCM-Drogen und
deren Zubereitungen trägt somit der Apotheker/die Apothekerin die volle Verantwortung (§4
Abs. 14 und 17 AMG; §§ 7,8 ApBetrO) (Oberverwaltungsgericht 2002). Die
Qualitätsprüfungen sind außerhalb der Apotheke möglich und können z.B. durch einen
Betrieb mit Herstellungserlaubnis gem. § 13 AMG oder auch unter Begutachtung durch einen
vereidigten Gegenprobensachverständigen nach § 65 (4) AMG durchgeführt werden. Für jede
von der Apotheke abgegebene Droge muss ein Prüfzertifikat vorliegen, welches im
Normalfall von dem Zwischenhändler an die Apotheken mitgeliefert wird. In der Regel wird
jede Charge auf ihre Identität und Qualität getestet. Auch wenn die Drogen mit Prüfzertifikat
geliefert werden, muss in der Apotheke zumindest eine Identitätsprüfung der bezogenen Ware
stattfinden (Gasser 2011).
10 Einleitung
Anders ist die Situation für Granulate. Da sie beim Import bereits einer Zweckbestimmung
unterliegen, werden sie als Arzneimittel betrachtet. Am 03.03.2011 fällte das
Bundesverwaltungsgericht das Urteil mit dem Leitsatz: „Der Import von Granulaten als
Heilmittel der Traditionellen Chinesischen Medizin bedarf einer Einfuhrerlaubnis für
Arzneimittel nach § 72 des Arzneimittelgesetzes. Vorstufen eines abgabefertigen Arzneimittels
sind jedenfalls dann selbst Arzneimittel, wenn ihre arzneiliche Zweckbestimmung erkennbar
ist und keine wesentlichen Verarbeitungsschritte bis zum fertigen Produkt mehr erforderlich
sind.“ (BVerwG 3 C 8.10 / VG AN 16 K 09.00221). Zudem muss der Importeur der
Arzneimittel ein Zertifikat nach § 72a AMG vorlegen, in dem die zuständige Behörde des
Herstellungslandes bestätigt hat, „dass die Arzneimittel oder Wirkstoffe entsprechend
anerkannten Grundregeln für die Herstellung und die Sicherung ihrer Qualität der
Europäischen Union oder nach Standards, die diesen gleichwertig sind, hergestellt werden,
die Herstellungsstätte regelmäßig überwacht wird [und] die Überwachung durch
ausreichende Maßnahmen […] erfolgt.“ Diese Drittlands Inspektionen gelten somit nur für
Granulate, jedoch nicht für TCM-Rohdrogen.
Die Handhabung hinsichtlich der Qualitäts- und Sicherheitsanforderungen an die TCM-
Drogen und Drogenextrakte sind im Arzneibuch (PhEur 2013) geregelt. Die gesetzliche
Grundlage für das Arzneibuch ist in §55 des deutschen AMG begründet. Es besteht aus dem
Europäischen-, Deutschen- und Homöopathischen Arzneibuch und ist „eine vom
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte […] bekannt gemachte Sammlung
anerkannter pharmazeutischer Regeln über die Qualität, Prüfung, Lagerung, Abgabe und
Bezeichnung von Arzneimitteln und den bei ihrer Herstellung verwendeten Stoffen.“
(Arzneimittelgesetz 2005 ). Über die Regeln des Arzneibuches entscheidet die jeweilige
Arzneibuch-Kommission. Die Deutsche Arzneimittelkommission hat ihren Sitz beim
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in Bonn und die Europäische
in Straßburg beim Europarat. Das Europäische Arzneibuch wird somit von der Europäischen
Arzneimittelkommission, auch 'Europäisches Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln'
(European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare) EDQM genannt,
herausgegeben.
Dem Übereinkommen über die Ausarbeitung eines Europäischen Arzneibuches im Namen der
Europäischen Gemeinschaft gehören 37 europäische Länder an, darunter alle EU-Länder. Zu
den Beobachtern zählen 20 weitere Länder, sowie die WHO. Die Bearbeitung des
europäischen Arzneibuches erfolgt von zwei Stellen: Von der europäischen Arzneibuch-
Kommission (inhaltliche Bearbeitung) und vom Gesundheitsausschuss des Europarats (dieser
11 Einleitung
hat eine Verwaltungsaufsicht über die Tätigkeit der Kommission) (Anonym 2008). Die
Europäische Arzneibuch-Kommission besteht aus nationalen Delegationen mit maximal drei
Mitgliedern pro Land. Die Arzneibücher bestehen in der Regel aus einem allgemeinen Teil
und aus den Monographien. Für die Erarbeitung der Monographien gibt es Expertengruppen
(als Gruppe 13A und 13B bezeichnet), welche mehrmals pro Jahr tagen . Nach einem
Statement der Arzneimittelkommission „Monographs on herbal drugs used in TCM should
be developed to give a modern quality standard according to European Pharmacopoeia in
principles and to facilitate and encourage use by practitioners for safe, authorised products“
(Bauer u.a. 2010), startete im Jahr 2005 das Vorhaben, traditionelle Arzneimitteltherapien in
das Europäische Arzneibuch einzubeziehen.
Seit 2007 gibt es eine eigene Arbeitsgruppe für TCM-Drogen (TCM Working Party,
angesiedelt in Straßburg). Zu ihr gehören 17 Experten aus 11 Ländern. Diese beschäftigt sich
mit der Auflistung der in Europa gehandelten Mittel der TCA, der Erstellung von
Qualitätsmonographien nach höchstem wissenschaftlichem Standard, sowie der Ausarbeitung
validierter Prüfvorschriften. Dieser harmonisierte europäische Standard hat das Ziel, die
Verfügbarkeit wie auch den angemessenen, risikogerechten Gebrauch traditionell chinesischer
Arzneien in der EU zu vereinfachen. Zudem soll eine einheitliche und konsequente
Bezeichnung und Kategorisierung die Differenzierung medizinischer Produkte von
kosmetischen Produkten oder Nahrungsergänzungsmitteln ermöglichen (Knoss u.a. 2012).
Die Arzneibuchmonographien des Europäischen Arzneibuches dienen als Grundlage für die
Qualitätsanforderungen der TCM-Drogen und beinhalten Vorschriften zu pharmazeutischen
Eigenschaften, wie z.B. Identität, Reinheit oder Gehalt der Drogen. Zudem werden dort auch
die analytischen Methoden aufgeführt, die zur Bestimmung der jeweiligen Eigenschaften
vorgeschrieben sind. Für neu geplante TCM-Drogenmonographien gibt es im Deutschen
Arzneimittelbuch (DAB) Einschlusskriterien. Dazu gehört, dass die Droge Bestandteil eines -
als zugelassen geltenden - Arzneimittels ist; sie eine existente Monographie im Chinesischen
Arzneibuch hat, oder die Droge in Deutschland gehandelt wird und dass ein öffentliches
Interesse an Qualitätsanforderung besteht. Die bearbeiteten Monographien werden dann
zunächst als Entwurf in Pharmeuropa1 veröffentlicht und können von Experten sowie der
Öffentlichkeit beurteilt werden. Gegebenenfalls werden Änderungen oder Verbesserungen
vorgenommen und nach einer Latenzzeit von zwei Jahren können diese dann im Europäischen
Arzneibuch (Ph.Eur. = Pharmacopoeia Europea) aufgenommen werden. Für Granulate gibt es
1 Pharmeuropa ist eine online-Zeitschrift der European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare
(http://pharmeuropa.edqm.eu/home/)
12 Einleitung
bislang keine arzneibuchkonformen Monographien sowie keine Referenzdrogen in
ausreichender Qualität und Menge (Arzneimittelgesetz 2005 ; Franz 2009; Bauer 2011).
In § 17 (1) der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) vom
03.11.2006 heißt es: „[…] die Freigabe nach § 16 zum Inverkehrbringen darf nur erfolgen,
wenn … die Prüfung nach § 14 im Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes durchgeführt
wurde.“ Die Prüfung muss nach „anerkannten pharmazeutischen Regeln“ erfolgen (§ 6 Abs.
1 ApBetrO = Apothekenbetriebsordnung). Diese Regeln sind als amtliche Regeln in dem
Europäischem und Deutschem Arzneibuch beschrieben. Zudem gelten Arzneibücher anderer
EU-Mitgliedstaaten, die Monographien des Deutschen Arzneimittel-Codex (DAC), die
Arzneibücher dritter Länder, sowie z.B. das Arzneibuch der Volksrepublik China
(Pharmacopoeia of the People's Republic of China = Pharm. PR of China) und auch
Standartliteratur wie „Chinese Drug Monographs and Analysis“ (Wagner u.a. 1996-2004) als
Grundlage (Gasser 2011). Der Prüfumfang beinhaltet die Prüfung auf Identität, Reinheit,
Gehalt und unerwünschte Verunreinigungen. Für die Identitätsbestimmung sind neben
makroskopischen, sensorischen und mikroskopischen Merkmalen auch physikalisch-
chemische sowie chromatographische Methoden vorgesehen (s. 1.4.7). Die Reinheit richtet
sich nach der jeweiligen Monographieanforderung und beinhaltet die Bestimmung von
Trocknungsverlust, Wassergehalt, Normalasche, säureunlösliche Asche und fremde
Bestandteile. Gehaltbestimmungen sind für Extrakte von wesentlicher Bedeutung. Auch der
Gehalt an ätherischen Ölen oder wirksamer Inhaltsstoffe spielt für die Qualität eine
wesentliche Rolle. Zu beachten ist, dass sich die Gehaltsbestimmungen im Chinesischen
Arzneibuch im Unterschied zum Europäischen nur auf die unbehandelte Ganzdroge, nicht auf
die weiterverarbeitete Droge beziehen. Unerwünschte Verunreinigungen sind Schwermetalle,
Pflanzenschutzmittel, Mykotoxine und mikrobiologische Kontaminationen, aber auch die
Behandlung mit ionisierender Strahlung, die radioaktive Belastung, Lösemittelreste bei
Extrakten oder toxikologisch bedenkliche Inhaltsstoffe. Bisweilen sind nicht für alle
genannten Faktoren Prüfverfahren in ausreichendem Umfang vorhanden oder möglich.
Besonders für Drogenextrakte ist bisher keine vollständige und genügende Prüfung aller
Aspekte möglich.
Für die Arbeit in der Apotheke dient des Weiteren das Neue Rezeptur-Formularium (NRF)
als Ergänzung zur Qualitätssicherung von Rezepturarzneimitteln. Der Deutsche Arzneimittel-
Codex (DAC) enthält zudem eine Rahmenmonographie für die Prüfung von TCM-Drogen.
Um der international uneinheitlichen Regelung in einem ersten Schritt entgegenzuwirken
wurde 2009 ein internationales Vorhaben zur Standardisierung der TCM (TC 249) begonnen.
13 Einleitung
Unter der Bezeichnung 'Qualität und Sicherheit von TCM-Produkten' wurde beim Deutschen
Institut für Normung (DIN) ein Gremium einberufen (DIN 2013).
Zur Ergänzung werden einige Aspekte der rechtlichen Situation in China im Abschnitt 1.4.1
erläutert.
1.3.3 Aktueller Stand der Forschung
Das Interesse an der TCA wächst, und somit auch das Interesse sowie die Notwendigkeit zur
Forschung. Die in der chinesischen Medizin verwendeten Kräuter gehören - chemisch
betrachtet - zu den am besten erforschten Pflanzen. Allein die 240 am häufigsten verwendeten
Kräuter enthalten ungefähr 7000 verschiedene, bekannte Inhaltsstoffe (Ehrman u.a. 2007).
Wichtige und aufwendige Forschungsarbeit findet z.B. im Rahmen der Erstellung der
Monographien statt. Hierfür ist unter anderem das Wissen über umfangreiche
pharmakologische Qualitätsprüfungen, wie auch über eine genaue Identitätsanalyse
notwendig.
Mit dem Ziel, die Sicherheit und Effizienz der TCM wissenschaftlich in internationaler
Zusammenarbeit zu untersuchen, wurde 2012 ein von der EU gefördertes europäisch-
chinesisches TCM-Forschungsnetzwerk gegründet. Aus diesem Netzwerk ist die 'Good
Practice in Traditional Chinese Medicine Research Association'2 hervorgegangen. Ihr
gehören mehr als 200 Experten der TCM aus den Bereichen Forschung und Klinik aus 24
Ländern an. Dieses interdisziplinäre Netzwerk betreibt Forschung auf Basis der Prinzipien der
evidenzbasierten Medizin und setzt sich zudem für öffentlich zugängliche wissenschaftliche
Literatur ein. Wichtige Forschungsinhalte stellen vor allem die Qualität und Sicherheit der
TCA dar (Anonym 2012; Uzuner u.a. 2012).
Die aktuelle Ausgabe des Chinesischen Arzneibuches (2010) enthält bereits 2165
Drogenmonographien der TCM. Somit wurden in den vergangenen 5 Jahren über 1000 neue
Monographien hinzugefügt (Zhong 2010). Im Europäischen Arzneibuch sind bereits über 30
Monographien zu chinesischen Arzneipflanzen zu finden und mindestens weitere 20 sind
schon fertig gestellt und in Pharmeuropa veröffentlicht.
Auch gewinnt die Forschung im Bereich der TCM an Bedeutung. Der stetige Anstieg des
Impact Factor des 'American Journal of Chinese Medicine' (2008: 1,058; 2012: 2,281) deutet
auf eine zunehmende Beliebtheit der TCM hin. Vor allem die Untersuchung der einzelnen
Kräuter und ihrer Inhaltsstoffe hat dabei in den vergangenen Jahren an Bedeutung gewonnen
(Wang u.a. 2012). Neben den pharmakologischen Eigenschaften und der Effektivität der
2 http://www.gp-tcm.org/
14 Einleitung
TCA, stehen die Sicherheit und Qualität im Mittelpunkt der Forschung. TCA ist, entgegen der
Meinung vieler Laien, wie alle Formen der Phytotherapie nicht nebenwirkungs- oder
risikofrei. Pharmakovigilanz ist auch hier ein überaus wichtiges und unabdingbares Thema. In
Deutschland gibt es zunehmend zugängliche Literatur über die pharmakologischen und
toxikologischen Eigenschaften der verschiedenen chinesischen Drogen oder auch über ihre
klinische Anwendung.
Der klinisch fassbare gemeinsame Punkt von Sicherheit und Qualität von TCA ist das
Auftreten von Unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW). Wie in der Pharmakotherapie
überhaupt, ist auch in der Phytotherapie die eindeutige Feststellung eines
Kausalzusammenhanges zwischen Symptomen und der Einnahme von Arzneien schwierig.
Somit bleiben viele - vor allem leichte - Nebenwirkungen sicherlich unerkannt oder werden
erst spät entdeckt. In der Literatur finden sich, vor allem für China, den USA oder auch
England, viele Meldungen zu Nebenwirkungen im Zusammenhang mit TCA. Die meisten
Berichte sind auf die falsche Anwendung der Drogen zurückzuführen. Eines der
Hauptprobleme ist der undeklarierte Zusatz von chemischen Medikamenten in
Fertigpräparate, wie z.B. zur Gewichtsreduzierung oder gegen erektile Dysfunktion (Shaw
2010).
Die Gründe für das Auftreten von UAW bei dem Gebrauch von TCM-Drogen können jedoch
sehr unterschiedliche sein. In der Regel erfolgt eine Unterteilung der Ursache in intrinsische
und extrinsische Faktoren. Als intrinsische Faktoren werden die Variabilität der Drogen
bezüglich ihrer aktiven und/oder toxischen Inhaltsstoffe, die Verwendung giftiger Drogen,
Überdosierungen, Interaktionen mit chemischen Arzneien, Begleiterkrankungen des
Patienten, sowie individuelle Reaktionen bezeichnet (Wang u.a. 2009). Zu den extrinsischen
Faktoren zählen z.B. Kontamination, Beimengung von chemischen Stoffen, falsche
Identifizierung, unsachgemäße Verarbeitung, falscher Gebrauch oder falsche Zubereitung der
Drogen.
Trotz einiger Sicherheitsbedenken scheint die TCA, im Vergleich zur westlichen
Pharmakotherapie, mit vergleichsweise wenigen Meldungen bezüglich UAW respektive dem
gesamten Auftreten von UAW relativ sicher zu sein (Shaw 2010).
Definition Qualität
Im AMG wird Qualität folgendermaßen definiert: „Qualität ist die Beschaffenheit eines
Arzneimittels, die nach Identität, Gehalt, Reinheit, sonstigen chemischen, physikalischen,
biologischen Eigenschaften oder durch das Herstellungsverfahren bestimmt wird.“
15 Einleitung
(Arzneimittelgesetz 1998). Somit ist im pharmazeutischen Sinne die Qualität klar definiert.
Die Qualität bestimmt die Sicherheit von Arzneimitteln und wirkt sich natürlich auch auf die
Wirksamkeit aus.
Wenn in dieser Arbeit von der Qualität der TCM-Drogen die Rede ist, bezieht sich das
stets auf die Sicherheit, nicht auf die Wirksamkeit.
Definition Sicherheit
Die Sicherheit von Arzneimitteln wird durch die Pharmakovigilanz erfasst, wobei
Pharmakovigilanz von der WHO wie folgt definiert ist: „die Wissenschaft und Aktivitäten, die
zur Entdeckung, Beurteilung sowie zum Verständnis und zur Vorbeugung von unerwünschten
Wirkungen oder anderen Problemen in Verbindung mit Arzneimittel dienen“ (WHO 2002).
Die Sicherheit der Phytotherapie basiert meist auf empirischer und langjähriger, d.h.
traditioneller Erfahrung. Diese Art der Pharmakovigilanz ist allerdings nur bei akuter
Toxizität mit dem Beginn der Symptomatik nach wenigen Stunden oder Tagen nach
Einnahme der Drogen effektiv. Akute Toxizität ist in der Regel dosisabhängig und kann durch
die aktiven pharmakologischen Bestandteile erklärt werden (Edwards u.a. 2000). Dahingegen
ist empirische Erfahrung kaum dazu geeignet Kräuter oder deren Kombinationen ausfindig zu
machen, welche kumulative, chronische oder verspätete toxische Effekte verursachen. Die
ersten Symptome können Monate oder Jahre nach der Anwendung auftreten und sind dann
nur sehr schwierig in den Zusammenhang mit einer vorausgegangenen Therapie zu bringen.
Zur Beurteilung der Sicherheit spielen somit neben wissenschaftlich-analytischen Daten vor
allem Meldungen über UAW eine wichtige Rolle. Das erfordert eine möglichst vollständige
Sammlung und Bewertung dieser Meldungen. Im Falle der TCM-Arzneimittelsicherheit in
Deutschland übernimmt zum Beispiel das Centrum für Therapiesicherheit in der Chinesischen
Arzneitherapie (CTCA)3 die Rolle der Datensammlung. Für die Meldung von UAW ist
jedoch der Therapeut verantwortlich. Es ist seine Aufgabe mögliche Kontraindikationen und
Nebenwirkungen zu kennen, Vorsorgemaßnahmen zu ergreifen, UAW zu erkennen, und
gegebenenfalls adäquat zu reagieren.
Da immer mehr Menschen TCA verwenden ist auch die Zahl der Meldung über UAW
gestiegen (Ko 2004).
3 www.ctca.de
16 Einleitung
1.4 Probleme und Herausforderungen der TCA
1.4.1 Situation in China
Da die meisten Rohdrogen und auch einige Drogenzubereitungen, wie z.B. Granulate, aus
China nach Deutschland kommen, ist es nicht unwesentlich einen Blick auf die Sicherheit und
Qualität der TCA im Mutterland zu werfen. Wichtig zu sagen ist, dass die Pharmakovigilanz
der TCA in China in den vergangenen Jahren an Bedeutung gewonnen hat und die
Verbesserung der Qualität der Drogen auch seitens der Regierung mittlerweile unterstützt und
angegangen wird.
Die weitreichende und vielseitige Anwendung der TCA in China erfordert entsprechende
Sicherheitsmaßen. Arzneimittelsicherheit und Risikomanagement werden für die CFDA
(China Food and Drug Administration) eine immer wichtigere Aufgabe. In den vergangenen
15 Jahren wurde das 'ADR (adverse drug reaction) Monitoring Center of the Chinese
Ministery of Health' weiter ausgebaut und entwickelt. Dies führte zu einer Zunahme an
Meldungen bezüglich Sicherheitsbedenken oder UAW. Im Jahr 2010 betrafen 13,8% der
gesamten Fallberichte die TCA und schlossen insgesamt 2.400 verschiedene Produkte mit ein.
Von diesen Produkten waren 99,7% Drogenzubereitungen/Fertigarzneien und nur weniger als
0,4% Rohdrohen (Wang u.a. 2009). Die Mehrzahl der Meldung zu UAW betreffen in China
Injektionen aus Drogenextrakten, welche in Deutschland keine Anwendung finden (Shaw
2010). In einer weiteren Studie wurden über eine Zeitspanne von 10 Jahren in China 3.122
Fallberichte zu UAW gesammelt, welche 140 verschiedene Drogen betrafen. Der orale
Gebrauch machte 32% der Fälle aus; 56% der Fälle waren auf Drogenextrakt-Injektionen
zurückzuführen (Zeng u.a. 2010).
In der Literatur sind aus China auch zahlreiche Fälle aufgrund mangelnder Drogenqualität,
der Gebrauch von toxischen Drogen oder Verwechslungen zu finden. Beispiele hierfür
werden in den folgenden Abschnitten erläutert. Die Drogenqualität spielt für die Sicherheit
und Qualität hierzulande eine große Rolle, auch wenn jede Charge vor ihrer Verwendung in
Deutschland - in der Regel - noch einmal getestet wird. Chargeninhomogenitäten sind nicht
auszuschließen.
Die konventionelle Drogenproduktion in China hat sich vielen Problemen zu stellen. Eine
konsistente Qualität der Drogen auf dem internationalen Markt ist durch Probleme wie
unterschiedliche Saatgutqualität, minderwertige Anbau- und Produktionstechniken oder
exzessiven Pestizidgebrauch nicht immer gewährleistet. Diese und andere Probleme können
mit der Anwendung der 'Good Agricultural Pratices' (GAP) angegangen werden. Sie haben
17 Einleitung
das Ziel die Kultivierung, Sammlung und Verarbeitung der Drogen zu standardisieren. Im
Jahr 2002 wurden von der SFDA (China State Food and Drug Administration, seit 2013
CFDA genannt) erstmalig die 'Chinese Crude Drug GAP' veröffentlicht. Zudem wurden die
Richtlinien 'Management Measures Of Chinese Crude Drug GAP Certification' und 'Chinese
Crude Drug GAP Certification Evaluation Criteria' im Jahr 2003 hinzugefügt. Die
Unterstützung seitens der Regierung zur Umsetzung der GAP für TCM-Drogen ist jedoch
noch ungenügend. Die Richtlinien wurden z.B. bisher nicht in das Gesetz für
pharmazeutisches Vorgehen integriert. Zudem gibt es keinen offiziellen Erlass, dass
Rohstoffe, auch wenn sie GMP, GLP oder GSP4 unterliegen, aus GAP-Produktion kommen
müssen. Da die Umsetzung der GAP-Produktion chinesischer Drogen zwangsläufig mit
höheren Kosten verbunden ist, wird die Ein- und Durchführung der Richtlinien ohne die
Unterstützung seitens der Politik zur Absicherung des finanziellen Mehraufwandes nicht
aufrecht zu erhalten sein. Als Beispiel sei hier erwähnt, dass die GAP-Richtlinien für TCM-
Drogen Grenzwerte für Schwermetallbelastung oder Pestizidrückstände vorsehen, die streng
eingehalten werden müssen. Dennoch gibt es bisher keine gesetzlich festgelegten Grenzwerte.
Die aktuelle Ausgabe des Chinesischen Arzneibuches (2010) enthält bisher nur
Grenzwertangaben für die Drogen Glycyrrhizae Radix und Astragali Radix (Zhang u.a. 2010).
Die Richtlinien zur GAP führen mittelfristig zu einer Qualitätsverbesserung der Rohdrogen.
Eine Herausforderung zur Umsetzung der Richtlinien besteht darin, dass der Pflanzenanbau in
China von der wirtschaftlichen und sozialen Lage der Kleinbauern geprägt ist. Der Anbau
muss kostengünstig und effizient sein, dadurch kann es zu Hygienemängeln oder dem
unkontrollierten Gebrauch von Pestiziden kommen. Durch viele kleine Produzenten ist eine
durchgängige Qualitätssicherung schwierig und die chargenspezifische Dokumentation kaum
möglich. Für einen Drogenimporteur in Deutschland ist es am besten und sichersten, sich
Vertragspartner vor Ort zu suchen oder Eigenanbau zu betreiben (Schäfer 2005).
Die fehlende Überwachung der Kultivierung sowie die Wildsammlung von Pflanzen führen
zu einer pharmakologisch variierenden Qualität der Drogenchargen. Die chemische
Zusammensetzung der Drogen ist vom Klima, der geographischen Herkunft, vom Geno- und
Phänotyp, dem Saatgut, dem Pflanzenteil, den Bedingungen während des Wachstums, der
Erntezeit wie auch von dem Gebrauch von Pestiziden abhängig (Bauer u.a. 2013). Nicht
zuletzt deshalb ist die Harmonisierung und Überwachung der Produktion in China von
wesentlicher Bedeutung.
4 GMP = Good Manufacturing Practice, GLP = Good Laboratory Practice, GCP = Good Clinical Practice, GSP = Good
Storage Practice
18 Einleitung
1.4.2 Verunreinigung mit Schwermetallen
Schwermetalle wie Blei, Cadmium oder Quecksilber sind in der Umwelt natürlich
vorkommende Stoffe. Zudem können sie durch industrielle oder technische Verfahren
verbracht werden und haben damit auch als Kontaminanten an Bedeutung gewonnen.
Pflanzen können je nach ihren individuellen Eigenschaften Schwermetalle aus der Umwelt
akkumulieren und dadurch bei der Verwendung - unter Umständen - ein Gesundheitsrisiko
darstellen (Gasser u.a. 2009). Die Belastung pflanzlicher Drogen mit Schwermetallen gilt als
Kontamination. Im Gegensatz hierzu steht die Verfälschung von Produkten. Während
Kontamination auch versehentlich geschehen kann, ist die Verfälschung - also zum Beispiel
der Zusatz von chemischen Substanzen zu pflanzlichen Produkten - definitionsgemäß
beabsichtigt und betrügerisch. Kontamination von pflanzlichen Produkten ist definiert als
„der ungewollte Zusatz von chemischen oder mikrobiologischen Fremdstoffen in oder auf
einem Ausgangsprodukt, Zwischenprodukt oder einem fertigen Produkt während der
Produktion, Verarbeitung, Verpackung, des Umpackens, der Lagerung oder des Transports.“
(WHO 2012).
Die Verunreinigung chinesischer Drogen mit gesundheitsschädlichen Schwermetallen spielt
eine wichtige Rolle für das Qualitäts- und Sicherheitsmanagement. Verschiedene Studien
haben gezeigt, dass Bestandteile der TCA mit Schwermetallen belastet sein können; in
einigen Fällen sogar im toxischen Bereich (Ernst u.a. 2001). Es finden sich Daten zu
Untersuchungen von Fertigarzneien in den USA (Ko 1998), in Asien (Garvey u.a. 2001),
Australien (Cooper u.a. 2007) und auch in Europa (Martena u.a. 2010). In diesen Studien
weisen zwischen 3-75% der Proben einen erhöhten Gehalt für die Schwermetalle Blei,
Quecksilber oder Arsen auf. Ebenso finden sich in der Literatur Daten zur
Schwermetallbelastung von aus China bezogenen Rohdrogen der TCM (Han u.a. 2008; Wu
u.a. 2008).
In einer aktuellen Studie fanden sich je nach Berechnung der Aufnahmemenge der
Schwermetalle bei Zubereitung eines Dekoktes und akuter Exposition versus vollständiger
Ingestion der Rohdrogen und chronischem Gebrauch in 1-69% der Proben
gesundheitsschädliche Werte (Harris u.a. 2011). Neben analytischen Studien finden sich
Fallberichte zu Schwermetallintoxikationen im Zusammenhang mit der Verwendung von
TCM-Arzneien. Es wird zum Beispiel über Blei-Intoxikation dreier Erwachsener in
Hongkong nach dem Gebrauch einer TCM-Pille berichtet (Auyeung u.a. 2002); Blei-
Intoxikation einer Patientin in England mit dem klinischen Bild eines akuten Abdomens
(Anderson u.a. 2001), sowie chronischen Arsen-Intoxikationen in den USA (Hanjani u.a.
19 Einleitung
2007) und Korea (Lee u.a. 2004) und Quecksilber-Intoxikation eines Kindes in China, mit
dem Auftreten von Tics (Li u.a. 2000). Auch über topischen Gebrauch von TCM-Arzneien
mit schwerwiegenden Nebenwirkungen aufgrund von Schwermetallbelastungen der
verwendeten Mischungen wird berichtet (Wu u.a. 2013). Da - in unserer Umwelt - durch
bessere Standards und mehr Kontrollen, Schwermetallvergiftungen immer seltener werden, ist
es heute problematischer, diese Nebenwirkungen richtig zu diagnostizieren (Garvey u.a.
2001).
Gründe für die Verunreinigung von TCM-Arzneien mit Schwermetallen können
umweltverschmutzte Böden durch Industrie oder Düngemittel, eine erhöhte
Akkumulationsrate bestimmter Pflanzen (Wei u.a. 2008), falsche Bedingungen beim weiteren
Herstellungsprozess (wie z. B.: Trocknen, Rösten, Braten etc.), wie auch ungünstige
Bedingungen beim Lagern oder Verpacken sein. Somit ist der Gehalt an Schwermetallen in
Drogen pflanzlicher oder tierischer Herkunft sehr unterschiedlich; abhängig von der
Aufnahmekapazität und der Besonderheit des Stoffwechsels der jeweiligen Organismen sowie
der Bodeneigenschaften.
Zu den Grenzwerten von toxischen Schmermetallen in medizinischen Produkten pflanzlichen
oder tierischen Ursprungs gibt es eine Empfehlung des deutschen Gesundheitsministeriums
aus dem Jahr 1991 mit 5 mg/kg für Blei, 0,2 mg/kg für Cadmium und 0,1 mg/kg für
Quecksilber (Anonym 1991). Zudem hat die WHO 2007 für medizinische Pflanzen die
Empfehlung ausgesprochen die Werte von 10 mg/kg für Blei und 0,3 mg/kg für Cadmium
nicht zu überschreiten (WHO 1998). In der Monographie 'Pflanzliche Drogen' des
Europäischen Arzneibuches 7.3 werden die Grenzwerte mit 5 mg/kg für Blei, 1,0 mg/kg für
Cadmium und 0,1 mg/kg für Quecksilber angegeben (soweit in den Monographien der
einzelnen Drogen keine gesonderten Grenzwertangaben vorhanden sind) (PhEur 2013). Die
Europäische Kommission wiederum beschloss eine ab dem 1. Juli 2009 gültige Regelung der
Grenzwerte für Schwermetalle in Nahrungsergänzungsmitteln mit den Werten 3,0 mg/kg für
Blei, 1,0 mg/kg für Cadmium und 0,1 mg/kg für Quecksilber (Gasser u.a. 2009). Eine
Arbeitsgruppe des Bundesverbandes der Arzneimittel-Hersteller (B.A.H.) beurteilte die
Grenzwerte nach der Analyse vieler Daten zu Schwermetallbelastung von verschiedenen
Pflanzen. Sie empfehlen die Grenzwerte von 10 mg/kg für Blei, 1,0 mg/kg für Cadmium und
0,1 mg/kg für Quecksilber. Als Ergebnis einer anderen Studie wurden diese Grenzwerte
ebenfalls anerkannt, jedoch unter Berücksichtigung einiger Ausnahmen für Pflanzen, welche
bestimmte Schwermetalle akkumulieren (Gasser u.a. 2009). Für solche stoffwechselbedingten
20 Einleitung
höheren Aufnahmen sind somit auch höhere Gehalte in Arzneidrogen zulässig. In der Praxis
wird spezifisch für jede Art der Gehalt des 90%-Perzentils als Maximalgehalt akzeptiert.
Zur Übersicht sind in Tabelle 1 die verschiedenen Empfehlungen nochmals dargestellt:
Tabelle 1: Grenzwertempfehlungen für Schwermetalle
Grenzwertempfehlung Blei (mg/kg) Cadmium (mg/kg) Quecksilber (mg/kg)
Gesundheitsministerium
1991
5
0,2
0,1
WHO 2007 10 0,3 -
Monographie 'Pflanzliche
Drogen' Ph.Eur. 7.3/1433
5 1 0,1
Europäische Kommission
2009
3 1 0,1
Arbeitsgruppe B.A.H 10 1 0,1
(Gasser u.a. 2009) 10 1 0,1
1.4.3 Verunreinigung mit Pestizidrückständen
Weltweit finden circa 1.350 chemische Pflanzenschutzmittel (PSM) Anwendung. Es ist
nahezu unmöglich, eine Droge auf alle bekannten PSM zu testen. Der Nachweis erfolgt meist
durch Multimethoden (die häufigsten PSM zusammengefasst), gruppenspezifisch (z.B:
Dithiocarbamate) oder auch einzeln. In Pestizidlaboren können in der Regel nur 400-600
verschiedene Stoffe nachgewiesen werden (Klier 2010). Pestizide und Düngemittel sind in
landwirtschaftlichen Gebieten die Hauptursache von Verunreinigungen durch Schwermetalle
(Lee u.a. 2012). In mehreren Studien wurden in chinesischen Drogen Verunreinigungen mit
PSM gefunden, welche teilweise die Grenzwerte überschritten (Wong 2007; Xue 2008; Xue
u.a. 2008). Auch das seit Jahrzehnten verbotene DDT5 konnte nachgewiesen werden (Leung
u.a. 2005).
Die Grenzwerte von Pflanzenschutzmittelrückständen in pflanzlichen Drogen und Extrakten
sind im Ph.Eur. 7.0, Kapitel 2.8.13 'Pestizid-Rückstände' geregelt. Das Kapitel enthält eine
Tabelle mit Pestiziden und ihren jeweiligen Grenzwerten. Für Pflanzenschutzmittel welche
dort nicht gelistet sind gilt die Europäische Verordnung Nr. 396/2005 (geändert durch
839/2008) inklusive aller Updates und Anhänge. Wenn ein bestimmter Stoff auch dort nicht
gelistet ist, wird der Grenzwert nach folgender Formel berechnet:
5 DDT = Dichlordiphenyltrichlorethan, nur noch zur Bekämpfung von krankheitsübertragenen Insekten zulässig
21 Einleitung
ADI = erlaubte Tagesdosis in mg/kg KG, wird von der FAO6/WHO veröffentlicht
M = Körpermasse in kg
MDD = Tagesdosis der pflanzlichen Droge in kg
Für Drogenzubereitungen richtet sich die Berechnung der Grenzwerte nach dem maximalen
Grenzwertes der pflanzlichen Droge und dem Drogen/Extraktverhältnis, sofern dieses ≤ 10
ist. Zudem findet sich im Europäischen Arzneibuch der Zusatz: „Eine völlige oder teilweise
Befreiung von der Prüfung kann von der zuständigen Behörde gewährt werden, wenn für jede
Charge die Behandlung (Art und Menge der eingesetzten Pestizide, Zeitpunkt des Einsatzes
während des Anbaus und der Ernte) bekannt ist und entsprechend der GACP7 genau
überprüft werden kann“ (Ph.Eur. 7.0/2.8.13.) (Klier 2010).
Folglich muss bei fehlender Kenntnis über die Entstehungsgeschichte einer Drogencharge das
ganze Spektrum der Pestizidwirkstoffe untersucht werden, um zu gewährleisten, dass die Droge
verkehrsfähig ist. Die Kosten dafür sind erheblich. Hinzu kommt, dass in heterogenen Chargen
z.B. aus Sammelware oder kleinflächigem Anbau eine repräsentative Probenentnahme erschwert
wird, und damit die Aussage des Ergebnisses weniger sicher ist (Heuberger u.a. 2008).
Bei Ware aus dokumentiertem und kontrolliertem Anbau oder auch dokumentierter Sammlung
und entsprechender Lagerung kann, bei Einsatz von Pestiziden, ganz gezielt auf die speziellen
Rückstände untersucht und somit Untersuchungsaufwand und -kosten verringert werden. Oder es
kann ganz auf die Rückstandsuntersuchung verzichtet werden, wenn keine Pestizide angewendet
werden und die Anbauflächen nachweislich rückstandsfrei sind, wie dies im deutschen Anbau der
Fall ist. In Deutschland sind für diese Arzneipflanzengruppe keine Pestizide zugelassen oder
genehmigt, so dass diese im heimischen Anbau gegenwärtig generell nicht eingesetzt werden
dürfen.
In der aktuellen Ausgabe des Chinesischen Arzneibuches (2010) wurden die jeweiligen
analytischen Methoden für 9 Organochlor-Insektizide, 3 Pyrethroide und 12
phosphororganische Pestizid-Verbindungen ergänzt; mit dem Ziel, die Kultivierung und somit
auch die Qualität der TCA zu standardisieren. Desweitern werden Maximalwerte für
Rückstände von 9 Organochlor-Insektizide für medizinische Produkte vorgeschrieben. Für
Pyrethroide oder phosphoroganische Verbindungen sind bisher keine Grenzwerte für deren
Rückstände beschrieben (Yang 2011).
6 Die Ernährungs- und Landwirtschaftsorganisation der Vereinten Nationen (englisch: Food and Agriculture Organization of
the United Nations, FAO) 7 Good Agricultural And Collection Practice (engl.: „Gute Praxis für die Sammlung und Anbau von Arzneipflanzen“
22 Einleitung
Interessanterweise ist die Wasserlöslichkeit von Pestiziden nicht notwendigerweise ein
Indikator für den Übertritt ihrer Rückstände in den Tee. Die Dauer der Auskochung hat
jedoch einen Einfluss auf die Menge an Pestiziden, die in Lösung gehen (Jaggi u.a. 2001).
1.4.4 Mikrobiologie und Mykotoxine
Mikrobiologische Kontamination ist das nicht beabsichtigte oder versehentliche Hinzufügen
von infektiösem Material wie Bakterien, Hefen, Schimmelpilze, Viren, Prionen, Protozoen
oder ihrer Toxine oder Nebenprodukte. Auch wenn mikrobiologische Verunreinigungen
durch den Kochvorgang gemindert werden können, können einige Bakteriensporen oder
Pilzsporen verbleiben und gesundheitliche Probleme verursachen. Es gibt Berichte über
Extrakte von Rosenwurz welche mit Bacillus subtilis verunreinigt waren und Leberschäden
bei ihren Konsumenten verursacht haben. In der TCM sind zudem Aflatoxine, wie sie häufig
in der klassischen Rezeptur Yuejebaohe Wan gefunden werden, eine bekannte Gefahr (Ting
u.a. 2013).
In Ph.Eur. 7.0/5.1.8. 'Mikrobiologische Qualität pflanzlicher Arzneimittel zum Einnehmen'
erfolgt die Einteilung in drei Kategorien: A, B, C. Je nachdem, ob dem pflanzlichen
Arzneimittel vor der Anwendung siedendes Wasser hinzugefügt wird (A), der
Herstellungsprozess bereits einen Verarbeitungsschritt enthält, welcher die Keimzahl
reduziert (B - zutreffend z.B. für Granulate) oder (C), einen Verarbeitungsschritt enthält,
welcher die Keimzahl nicht sicher reduziert, gibt es für die verschiedenen Kategorien
unterschiedliche Grenzwertangaben. Getestet wird nach Ph.Eur. 7.0/5.1.8 auf die Gesamtzahl
aerober Mikroorganismen, auf die Gesamtzahl an Hefen und Schimmelpilzen, auf - gegen
Gallensalze tolerante - gramnegative Bakterien, sowie Escherichia coli und Salmonellen.
Mykotoxine sind sekundäre Stoffwechselprodukte von Schimmelpilzen. Sie sind auch in
geringen Mengen sehr toxisch und kanzerogen. Pflanzliche Drogen können generell mit
Pilzsporen besiedelt sein. Somit stellen Faktoren wie die Umgebungstemperatur und der
Feuchtigkeitsgehalt während der Lagerung für das Pilzwachstum einen wichtigen Aspekt dar.
In der neuen Ausgabe (2010) des chinesischen Arzneibuches wurde für einige Drogen, wie
z.B. Persicae Semen und Armeniacae Amarum Semen, die Prüfung auf Aflatoxine eingeführt
(Zhong 2010).
Die Kontamination von Arzneidrogen mit Mykotoxinen ist bislang nur für Aflatoxine in der
Aflatoxinverbotsverordnung geregelt. Der Grenzwert für Aflatoxin B1 ist mit 2 µg/kg und für die
Summe der Aflatoxine B1, B2, G1 und G2 mit 4 µg/kg angegeben. Für Ochratoxin A gibt es
Grenzwertangaben; u.a. für Säuglingsnahrung von 0,5 μg/kg und für getrocknete Weintrauben
23 Einleitung
von 10 μg/kg (Heuberger u.a. 2008). In mehreren Studien konnten Ochratoxine in Süßholzwurzel
(Glycyrrhizae Radix) und deren Produkten nachgewiesen werden (Arino u.a. 2007; Herrera u.a.
2009; Chen u.a. 2011). Die höchsten Werte fanden sich für getrocknete Ware.
Immer wieder fallen Handelsproben durch extrem niedrige Keimzahlen auf, die auf die
Durchführung bestimmter, in Europa nur nach Registrierung zulässiger, keimreduzierender
Maßnahmen im Verlauf des Produktions- bzw. Handelsprozesses hinweisen (Heuberger u.a.
2008).
1.4.5 Falsche Identifikation
Die präzise Definierung der botanischen Identität jeder Droge ist von zentraler Bedeutung um
ihre konsistente Wirksamkeit und auch ihre Sicherheit garantieren zu können.
Das hierzulande bekannteste Beispiel von falscher Identifikation und somit Verwechslung
chinesischer Drogen stammt aus Belgien. Hier wurden die Drogen Guang Fanji (Aristolochia
fanchi) und Han Fangji (Stephania tetranda) vermutlich aufgrund eines Übersetzungsfehlers
der im Pinjin8 sehr ähnlichen Namen verwechselt. Patienten hatten Anfang der 1999er Jahre
im Rahmen eines Diätprogrammes Kapseln, welche 100-200mg Aristolochia fanchi
enthielten, über einen Zeitraum von 5-20 Monaten dreimal täglich eingenommen
(Vanherweghem 1998). Dies führte bei etwa 3-5% der Patienten zu akutem Nierenversagen
und Dialysepflichtigkeit. Grund für die verheerenden Folgen waren Aristolochiasäuren, die
neben ihrer Nephrotoxizität auch kanzerogene Wirkungen haben (Cosyns 2003). Dieser und
andere Fälle zeigen, wie wichtig die exakte Identifikation der Drogen ist, um die
Therapiesicherheit zu maximieren.
Die Identifikation der Drogen erfolgt zum einen anhand makroskopischer, sensorischer und
mikroskopischer Eigenschaften. Jedoch ist dies für Drogenextrakte nur sehr eingeschränkt
möglich. Des Weiteren sind chromatographische Methoden (DC, GC, HPLC)9 oder die
NIR/MIR-Spektroskopie10
zum genaueren Identitätsnachweis notwendig.
Die botanische Homogenität ist für die aus China importierten Drogen nicht immer
gewährleistet, da viele der Produkte nicht aus kontrolliertem Anbau, sondern aus
Wildsammlungen oder kleinflächigen Kulturen stammen. Dies ist ein Aspekt, der die
Identifizierung der Drogen in Deutschland erschwert. Ziel ist es, für jede botanische Art einen
repräsentativen chemischen Fingerprint zu erstellen, jedoch müssen hierfür zahlreiche Proben
verschiedener geographischer Herkunft und Erntezeiten analysiert werden. Zudem müssen bei
8 Pinjin = lateinische Umschrift des Chinesischen 9 DC = Dünnschichtchromatographie, GC = Gaschromatographie, HPLC = Hochleistungsflüssigkeitschromatographie 10 NIR = Nahinfrarot(-spektroskopie), MIR = Mittelinfrarot(-spektroskopie)
24 Einleitung
der Erstellung dieser sogenannten Fingerprints auch die unterschiedlichen
Aufbereitungsverfahren berücksichtigt werden, da sie die Zusammensetzung der chemischen
Inhaltsstoffe wesentlich beeinflussen können. Die Drogenmonographien des Chinesischen
Arzneibuches sind zur Identitätsbestimmung noch ungenügend. Teilweise werden nur
mikroskopische Prüfungen verlangt (Hempen u.a. 2007). Zudem sind die in der Pharm. PR of
China angegebenen DC-Chromatogramme nicht immer reproduzierbar. Ein weiteres Problem
ist, dass Referenzsubstanzen meist sehr teuer sind. Wenn Referenzsubstanzen nicht bekannt
oder nicht erhältlich sind, werden in China DC-Chromatogramme mit Referenzdrogen
hergestellt. Zudem werden Gehaltsbestimmungen oft an unspezifischen Inhaltsstoffen
durchgeführt. Eine sichere Prüfung auf Identität kann aber nur über die Analyse
charakteristischer Inhalts- und Wirkstoffmuster erreicht werden. Derzeit werden sogenannte
'Analyse-Monographien' von einer Expertengruppe im Rahmen der Erstellung von
Monographien ausgearbeitet.
Methode der Wahl für die Identitätsbestimmung ist die Hochleistungs-
dünnschichtchromatographie (HPTLC) und für die Gehaltsbestimmung die HPLC, da dieses
Verfahren in der Quantifizierung noch genauer ist (Gasser 2011).
Für die Identitätsbestimmung von Granulaten ist die Methode der ersten Wahl die DC, ebenso
kann die HPLC-Fingerprint Methode angewandt werden. Die häufig von Apotheken
verwendete NIR/MIR-Spektroskopie ist zurzeit nur ein chargenspezifischer Vergleich und ist
nicht als Identitätsbeweis anerkannt. Eine mikroskopische Identitätsbestimmung ist nicht
möglich. Für das jeweilig angewandte Verfahren stellt sich die Frage, ob es spezifisch genug
ist, um Zumischungen, Verwechslungen bzw. Verfälschungen sicher zu erkennen. Die
aktuelle Datenlage ist hierzu noch ungenügend.
Wie bereits im Abschnitt 1.3.2 erläutert, müssen alle Drogen in der Apotheke auf ihre
Identität getestet werden. Nach Schätzungen werden höchstens 30% aller prüfpflichtigen
Substanzen überhaupt in den Apotheken überprüft. Gründe hierfür sind am ehesten
ökonomische. Jährlich werden ca. 250 Rohdrogen als vermeintlich falsch an die
Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK) geschickt (Zhong 2009).
1.4.6 Zusatz von synthetischen Arzneistoffen
Der Zusatz von nicht deklarierten chemischen Stoffen ist 'per definitionem' betrügerische
Absicht. In der Regel betrifft das Problem chinesische Fertigarzneien in Form von Pillen oder
auch Salben. In der Literatur finden sich zahlreiche Fallberichte (Ernst 2002). Meist machten
starke therapeutische Effekte oder auch schwerwiegende Nebenwirkungen auf den Zusatz
25 Einleitung
nicht deklarierter synthetischer Arzneistoffe aufmerksam. In einer analytischen Studie aus
dem Jahr 1997 wurden 2.609 chinesische Arzneien untersucht; 23,7% von ihnen enthielten
mindestens einen nicht deklarierten Arzneistoff. Die Liste der zugesetzten Stoffe ist lang und
beinhaltet z.B. Phenytoin, Glibendamid, Diazepam, Dexamethason, Phenylbutazon, Sildenafil
oder Warfarin. In Salben werden zumeist Corticoide als zugesetzte Stoffe gefunden. Meist
handelt es sich bei den betroffenen Präparaten um Fertigarzneien, welche über das Internet
bezogen, und, als aus Kräutern hergestellte Nahrungsergänzungsmittel vermarktet werden
(Ernst 2002). Bei Granulaten besteht prinzipiell ebenfalls die Gefahr zugesetzter synthetischer
Arzneistoffe. Berichte darüber sind aber bislang nicht bekannt geworden.
1.4.7 Toxikologisch bedenkliche Arzneidrogen
Die Überzeugung Phytotherapie sei, da sie natürlichen Ursprungs ist, harmlos und habe keine
Nebenwirkungen, ist relativ weit verbreitet (Ernst 1998). Es gibt jedoch eine Reihe von
Pflanzendrogen mit toxischen Inhaltsstoffen. Diese toxischen Inhaltsstoffe können jedoch
auch als wichtige Wirkstoffe fungieren; umso wichtiger ist die Kontrolle und richtige
Anwendung der potentiell gesundheitsschädlichen Drogen. In der vergangenen Ausgabe des
Chinesischen Arzneibuches (2005) wurden allein 59 von Pflanzen stammenden Drogen als
toxisch klassifiziert (Wang u.a. 2009).
Ein bekanntes Beispiel für einen Wirkstoff mit toxischem Potential ist das in Ephedra Herba
enthaltene Alkaloid Ephedrin - es hat sympathomimetische Wirkungen. Ephedrinhaltige
Arzneimittel stehen auf der Doping-Liste des International Olympic Committee (IOC) und
des Deutschen Sportbundes und bedürfen somit für Einfuhr, Ausfuhr, Besitz, Lagerung und
Handel innerhalb der EU einer Erlaubnis der Bundesopiumstelle des BfArM (Zhong 2009).
Weitere Beispiele für toxische Substanzgruppen sind Pyrrolizidinalkaloide wie sie z.B. in
Arnebiae Radix, Lithospermi Radix oder Farfarae Flos vorkommen. Ihre Abbauprodukte
haben hepatotoxische Wirkungen. Safrol, Isosafrol, ß-Asaron, Estragol oder Methyl-Eugenol
sind ebenfalls toxische Inhaltsstoffe. Sie gehören zu der Gruppe der Alkylbenzole. Safrol ist
z.B. in Asari Herba zu finden und hat neben hepatotoxischen auch nephrotoxische und
kanzerogene Wirkungen (Gasser 2011).
Auch Aconitin, ein Alkaloid aus der Eisenhut-Wurzel (Aconiti Radix) ist ein bekannter
toxischer Inhaltsstoff. Er gilt als einer der stärksten Pflanzengifte überhaupt. Die Eisenhut-
Wurzel wird in der chinesischen Medizin in präparierter Form verwendet, das heißt, dass die
Wurzel komplexen Verarbeitungsmethoden unterzogen wird, um den Aconitingehalt auf ein
therapeutisch verträgliches Maß zu senken. Die Rolle der Präparierung der Eisenhutwurzel als
Entgiftungsverfahren ist wissenschaftlich gut erforscht und bekannt. Dennoch sind
26 Einleitung
Vergiftungen mit Aconitin nicht selten und wenn sie auftreten, oft schwerwiegend. Die
Gründe hierfür liegen meist in der falschen Anwendung der Droge. Entweder werden
ungenügend behandelte Drogen verwendet, oder es werden keine ausreichenden
Informationen zur Art der Anwendung gemacht (Chen u.a. 2012). Dies zeigt ein Fall aus
England. Ein 22-jähriger Mann trank irrtümlicherweise ca. 10 ml eines alkoholischen Extrakts
aus Aconiti Radix, der für den topischen Gebrauch vorgesehen war. Dabei nahm er ca. 1-5 mg
Aconitin auf. Bereits nach wenigen Minuten traten die ersten Symptome auf. Er erlitt
Kammerflimmern mit Herzinsuffizienz (Kolev u.a. 1996). In Deutschland müssen die
verwendeten Eisenhut-Wurzelpräparate vor ihrer Abgabe auf ihren Aconitingehalt bestimmt
werden. Aufgrund der Wichtigkeit der richtigen Verarbeitung der toxischen Droge, darf dies
nur in Firmen geschehen, die eine gesetzlich vorgeschriebene Genehmigung dafür erhalten
haben (Bauer u.a. 2013).
Bereits erwähnt wurde zudem die Toxizität der Aristolochiasäure. Ihre toxischen
Auswirkungen sind auch als Aristolochiasäure-Nephropathie (AAN) bekannt. Des Weiteren
hat sie auch kanzerogene Eigenschaften. Neben den genannten Fällen aus Belgien wurden
z.B. in Asien bis zum Jahr 2008 insgesamt 156 Fälle von AAN dokumentiert, wobei von einer
hohen Dunkelziffer ausgegangen wird (Debelle u.a. 2008).
Bedenkliche Arzneimittel dürfen laut AMG §5(1) nicht in den Verkehr gebracht werden. In
Deutschland gelten aufgrund eines Stufenplanes vom damaligen Bundesgesundheitsamt seit
1981 alle „Aristolochiasäure-haltigen Human- und Tierarzneimittel, einschließlich
phytotherapeutischer und homöopathischer Arzneimittel, die unter Verwendung
Aristolochiasäure-haltiger Pflanzen hergestellt werden“ als bedenklich (Wikipedia
Aristolochiasäuren ). Wenn andere Teile der aristolochiahaltigen Stammpflanze verwendet
werden, müssen diese wegen der Verwechslungsgefahr mit von Aristolochia-Arten
gewonnenen Drogen auf diese geprüft werden, obwohl sie diese selbst nicht enthalten.
Gelistet sind dort Akebiae caulis, Asari heterotropoides radix, Asari sieboldii radix,
Aucklandiae radix, Clematidis armandii caulis, Clematidis montanae caulis, Cocculi radix,
Sinomenii caulis und Stephaniae tetrandrae radix.
Dies sind nur einige Beispiele zur Verdeutlichung, dass der richtige Umgang und ein
fundiertes Wissen der TCM-Therapeuten eine entscheidende und wichtige Rolle für die
Sicherheit der TCM-Arzneitherapie spielen. Dank der wissenschaftlichen Fortschritte können
immer mehr Inhaltsstoffe pflanzlicher Drogen identifiziert werden und Methoden entwickelt
werden, um den Nachweis bei der Qualitätskontrolle zu erleichtern.
27 Einleitung
1.4.8 Sonstige Probleme und Herausforderungen
Nomenklatur
Eine international einheitliche Nomenklatur der TCM-Drogen ist für die Therapiesicherheit
unabdingbar. Aus der Pinjing-Bezeichnung geht nicht immer eindeutig hervor, welcher
Pflanzenteil oder welche Pflanze oder Stammpflanze überhaupt gemeint ist. Das führt dazu,
dass es leicht zu Verwechslungen, unter anderem mit toxischen Drogen, kommen kann.
Genauere Angaben macht dabei die lateinische bzw. pharmazeutische Bezeichnung der
Pflanzen. Zudem sollte immer der verwendete Pflanzenteil und ggf. auch der
Verarbeitungsprozess angegeben sein (Wu u.a. 2007). Verwechslung von nicht toxischen mit
toxischen Arzneipflanzen aufgrund ähnlicher Nomenklatur sind in der Literatur beschrieben.
Das bekannteste Beispiel ist die erwähnte AAN-Fallserie aus Belgien.
Behandlung mit ionisierenden Strahlen
Die Bestrahlung chinesischer Drogen mit ionisierenden Strahlen ist eine offizielle Methode
im Chinesischen Arzneibuch zur Sterilisation (App. XVI, Nr.3). Für Importeure in die USA
oder Australien ist diese sogar zwingend vorgeschrieben. Laut AMG §7 (1) ist es in
Deutschland verboten „radioaktive Arzneimittel oder Arzneimittel, bei deren Herstellung
ionisierende Strahlen verwendet worden sind, in den Verkehr zu bringen, es sei denn, dass
dies durch Rechtsverordnung nach Absatz 2 zugelassen ist.“ Mit der Verordnung über
radioaktive oder mit ionisierenden Strahlen behandelte Arzneimittel (AMRadV, i.F.v.
19.01.2007) werden Ausnahmen vom Verbot zugelassen. Diese betreffen aber keine
pflanzlichen Produkte, sondern Verbandsstoffe, Implantate etc. Somit ist die Bestrahlung für
Arzneipflanzen generell nicht zulässig. Beim 7. ZL11
-Expertenforum wurde der starke
Rückgang der Kontamination von chinesischen Arzneidrogen mit Aflatoxinen und Keimen
diskutiert. Die Vermutung der Experten war eine generelle Bestrahlung aller Arzneidrogen in
China nach der SARS Pandemie12
(Schäfer 2005). Eine Vorschrift zur Testung der Drogen
auf Bestrahlung existiert derzeit in Deutschland noch nicht.
Interaktion mit chemischen Medikamenten
Die Interaktion chinesischer Drogen mit chemischen Medikamenten ist ein noch nicht
ausreichend erforschter Bereich. Vor allem Medikamente mit enger therapeutischer Breite wie
z.B. Warfarin, Digoxin oder Cyclosporin können durch die Interaktion mit pflanzlichen
11
Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker e.V. 12
SARS Pandemie 2002/2003: Auftreten des Schweren Akuten Atemwegssyndrom (SARS) hervorgerufen durch
SARS-assoziierten Coronavirus
28 Einleitung
Arzneien in ihrer Wirkung beeinflusst werden. Bekannte Wechselwirkungen gibt es z.B. bei
der Verwendung von Salvia miltiorrhizae radix mit Antikoagulantien oder
Thrombozytenaggregationshemmern, da die Droge deren Wirkung verstärken kann. Wichtig
ist auch hier wieder ein fundiertes Wissen des Therapeuten über bekannte Wechselwirkungen.
Auch die ausreichende Kennzeichnung der aus dem Internet erhältlichen oder frei
verkäuflichen Präparate ist ein wesentlicher Aspekt für die Therapiesicherheit. Um
Wechselwirkungen als diese zu identifizieren zu können, ist primär die Information an den
behandelnden Arzt über den simultanen Gebrauch von pflanzlichen und chemischen Arzneien
notwendig. Jedoch verschweigen viele Patienten den Gebrauch von pflanzlichen Arzneien, da
sie die potentiellen Wechselwirkungen unterschätzen (Hu u.a. 2005; de Lima Toccafondo
Vieira u.a. 2012). Das mangelnde Wissen über Interaktionen zwischen pflanzlichen
Produkten und chemischen Medikamenten und auch die fehlende Informationsübermittlung
der Patientin an die sie behandelnden Ärzte über die Verwendung pflanzlicher Heilmittel,
stellen eine Herausforderung für die Ärzte und ein Sicherheitsrisiko für die Patienten dar (de
Lima Toccafondo Vieira u.a. 2012).
Eine Studie in den USA aus dem Jahr 1998 ergab, dass die Hälfte der Patienten, die
chinesische Arzneitherapie verwenden, dies ihrem Arzt nicht mitteilen (Eisenberg u.a. 1998).
Ernst u.a. schlussfolgerte dadurch ein erhöhtes Risiko, dass UAW durch Interaktionen
zwischen chemischen Medikamenten und pflanzlichen Heilmitteln oder UAW allein durch
die Anwendung von pflanzlichen Heilmitteln fehldiagnostiziert werden können (Ernst 2002).
Verarbeitung und Aufbereitung der Rohdrogen
Neben Problemen welche durch den Herstellungs- bzw. Verarbeitungsprozess der Rohdrogen
entstehen können, wird in diesem Abschnitt auch das Pao-Zhi-Verfahren erläutert - ein
traditionelles Verarbeitungsverfahren der chinesischen Rohdrogen. Durch die verschiedenen
Verfahren wird die therapeutische Wirkung der Heilpflanze verändert oder spezifiziert.
Generell kann man durch die Verarbeitung verschiedene Ziele erreichen: die Minderung der
Toxizität oder auch eine Wirkungsverstärkung. Zum Beispiel wird die Eisenhutwurzel
(Aconitum carmichaeli) nach längerem Einweichen noch bis zu sechs Stunden gekocht, bis in
der aufgeschnittenen Wurzel kein weißes Zentrum mehr zu erkennen ist. Danach werden die
Wurzeln getrocknet. Durch dieses Verfahren entsteht die wesentlich weniger toxische
präparierte Eisenhutwurzel (Aconiti radix praeparata). Zudem lassen sich pharmakologische
Eigenschaften wie die Geschmacksrichtung, das Temperaturverhalten oder die
Wirkungsrichtung ändern. Auch kann eine Droge durch ihre Verarbeitung die
Funktionskreiszugehörigkeit wechseln, wie es z.B. durch das Rösten mit Reiswein (Jiu-Zhi-
29 Einleitung
Verfahren) von Rhabarberwurzeln und –wurzelstock (Rhei Rhizoma et Radix) geschieht. Vor
der Verarbeitung ist der Wirkort das untere Calorium13
und der Verdauungstrakt, nach dem
Rösten verlagert sich die Wirkung auf das obere Calorium. Die therapeutische Wirkung einer
Droge kann sich durch die Weiterverarbeitung verstärken. Zum Beispiel soll die
lungenbefeuchtende und hustenstillende Wirkung von Huflattichblüten (Farfarae Flos) durch
das Rösten mit Honig verstärkt werden. Weiterhin können durch Pao-Zhi-Verfahren
unangenehme Gerüche oder ein unangenehmer Geschmack beseitigt werden. Die
Präparationsverfahren sind sehr vielfältig. Die chinesischen Heilkräuter können
beispielsweise einzeln oder in speziellen Kombinationen geröstet, gedämpft, gebacken oder
gekocht werden. Dies kann ohne einen Zusatz oder auch unter Verwendung von Honig,
Ingwer, Wein oder Essig geschehen. Sie können außerdem unter Sauerstoffabschluss erhitzt,
destilliert oder fermentiert werden. Einige Heilpflanzen müssen keimen, bevor sie
therapeutisch angewendet werden. Daneben gibt es noch viele weitere Präparationsverfahren.
Für einen Pharmazeuten sind die Kenntnisse der Pao-Zhi-Verfahren bei der Identifikation und
Beurteilung der Qualität der Droge unentbehrlich (Blaszczyk 2000). Einige Heilpflanzen
dürfen nur in verarbeiteter Form in den Handel gebracht werden. Wird eine Rohdroge falsch
oder ungenügend präpariert besteht die Gefahr, dass der Anteil an toxischen Inhaltsstoffen zu
hoch ist. Somit gibt es einen direkten Zusammenhang zwischen der Verarbeitung, der Qualität
und der Sicherheit der chinesischen Arzneien. Einige toxische Effekte oder Nebenwirkungen
sind auf ungenügende Verarbeitungsmethoden zurückzuführen. Die Standardisierung der
Verarbeitungsprozesse ist ebenso wichtig für die Therapiesicherheit und –qualität, wie ihre
Authentifizierung (Zhao u.a. 2010). In Pharmeuropa 22.2 wurde ein Vorschlag zur Erstellung
eines neuen Kapitels 5.18. Preparation of Drugs for Traditional Chinese Medicines'
veröffentlicht. Nachfolgend wurde dieses Kapitel in Pharmeuropa 24.4 mit der neuen
Bezeichnung 'Processed drugs for traditional Chinese medicine: glossary' erneut
veröffentlicht. Das Kapitel gibt eine Zusammenfassung der verschiedenen
Verarbeitungsmethoden und zusätzlich auch eine Anleitung zur Herstellung eines Dekoktes
(Bauer u.a. 2013).
Falscher Gebrauch
Unter falschen Gebrauch traditionell chinesischer Arzneimittel fallen alle missbräuchlichen,
inadäquaten oder falschen Verwendungen der Drogen aufgrund von Unwissenheit,
Fahrlässigkeit oder Vorsatz. Ein Großteil von Nebenwirkungen treten bei Patienten auf,
13 Calorium, auch Wärmebereich genannt. In der chinesischen Medizin gliedert sich der menschliche Körper in 3
Wärmebereiche. Jedem Wärmebereich sind bestimmte Funktionskreise zugeordnet.
30 Einleitung
welche sich pflanzliche Arzneien selbst verschreiben (Ernst 2002). Eine große Menge der
ephedrinhaltigen Ephedra Herba wurde missbräuchlich in vielen Diät-Produkten zur
Gewichtsreduzierung verwendet. Dieser unwissentliche Konsum von Ephedra-haltigen
Produkten verursachte viele Fälle von Vergiftungen, einige von ihnen waren schwerwiegend
(Lee u.a. 2000). Auch für die Fälle der Aristolochiasäure-Nephropathie in Belgien wurden
chinesische Kräuter als Zusatz für ein Diät-Produkt zur Gewichtsreduktion verwendet. Hier
führte die geringe Kenntnis über die aus China stammenden Kräuter zur Verwechslung mit
giftigen Drogen.
Fertigarzneien
Chinesische Fertigarzneimittel sind in Deutschland nicht zugelassen. Sie verfügen nicht über
eine Arzneimittelzulassung und sind somit illegal. Zur Zulassung schreibt die EU-Richtlinie
vor, dass ein traditionelles Phytotherapeutikum zuvor mindestens 30 Jahre medizinisch
angewendet wurde, davon muss es bereits 15 Jahre Anwendung in Europa erfahren haben.
Das Zulassungsverfahren ist streng und dauert sehr lange. Das Produkt wird auf seine
pharmazeutische Qualität, seine Therapiesicherheit und seinen Stand als traditionelles,
bewährtes Pflanzenmittel geprüft. Das heißt, dass Fertigarzneien, die z.B. über das Internet
bezogen werden und nicht über eine Zulassung als Arzneimittel verfügen, nicht von einer
deutschen Behörde geprüft worden sind. Sie können z.B. bedenkliche Bestandteile, wie
Schwermetalle oder toxische Pflanzen erhalten, oder durch synthetische Wirkstoffe
manipuliert sein. Die Art und Menge des Wirkstoffes kann ebenso unsicher wie inkonsistent
sein. Ein gutes Beispiel ist das als - rein pflanzlich - deklarierte Nahrungsergänzungsmittel
'Lida DaiDaiHua'. Es enthielt den verschreibungspflichtigen Wirkstoff Sibutramin in
doppelter in Deutschland zugelassener Dosierung. Das Fertigprodukt wurde über das Internet
bezogen (Arznei-telegramm 2005).
Im März 2012 wurde Allvent (Di’ao Xinxuekang) als erstes TCM Fertigarzneimittel auf dem
europäischem Markt in Holland zugelassen. Es enthält einen Extrakt aus Astragalus
membranaceus.
Hepatotoxizität
Durch Arzneimittel induzierte Leberschäden sind die Hauptursache für Markrückrufe von
Arzneimitteln und sind eine der größten Herausforderungen für die pharmazeutische Industrie
(Bjornsson 2006). Man unterscheidet Leberschädigungen durch eine direkte chemisch-
toxische Reaktion der Leberzellen von idiosynkratischen Leberschädigungen, welche nicht
vorhersehbar, nicht dosisabhängig und nur partiell reproduzierbar sind. Diese Art der
31 Einleitung
Hepatotoxizität trifft auf die TCA zu, sie betrifft nur Personen mit einer spezifischen
Sensibilität gegenüber bestimmten Substanzen. Ein gemeinsames Profil aller betroffenen
Personen konnte bislang nicht gefunden werden (Anonym 2005 ). Ebenso wenig konnte eine
einzelne TCM-Droge oder eine Drogenkombination als Ursache identifiziert werden.
Hepatotoxizität ist eine ernstzunehmende Nebenwirkung, die auch tödlich enden kann. In der
Literatur sind 3 Fälle mit tödlichem Ausgang eines Leberversagens im Zusammenhang mit
der Verwendung von TCA beschrieben (Shaw 2010). In der internationalen Literatur sind 5
Fälle von Hepatotoxizität bei dem Gebrauch einer Kräutermischung, die unter anderem
Polygonum multiflorum Radix enthielt, veröffentlicht: zudem 11 weitere Fälle aus England
(But u.a. 1996; Park u.a. 2001; Mazzanti u.a. 2004; Panis u.a. 2005). In einem Review aus der
chinesischen Literatur wurden zwischen 1978 und 2008 wurden 24 Fälle von Hepatotoxizität
im Zusammenhang mit Polygonum multiflorum identifiziert (Zhang u.a. 2009). Einige der
Fälle lassen auf den falschen Gebrauch oder die ungenügende Verarbeitung der Droge
schließen. Leider wurden die Produkte jedoch nicht systematisch analysiert. In den meisten
Fällen hatten sich die Patienten die Droge selbst verschrieben, sodass der falsche Gebrauch
als mitverursachender Faktor gesehen werden kann (Zhang u.a. 2009). Duzende weitere Fälle
sind in der Literatur beschrieben, dennoch findet sich, wie bereits erwähnt, kein eindeutiger
Bezug zu einer bestimmten Droge. Eine gängige Methode von TCM-Therapeuten ist die
Kontrolle der Leberenzyme vor, während und nach der Therapie. Auch gibt es zur
Leberwerterhöhung unter der Behandlung mit TCM-Drogen Beobachtungsstudien. In einer
Studie aus England waren 1.265 Patienten eingeschlossen, die eine TCA-Behandlung
erhielten. Von ihnen wiesen 124 vor der Behandlung erhöhte Werte für ALT14
auf. Bei 71
von ihnen normalisierten sich die Werte während der Behandlung. Insgesamt 107 Patienten
entwickelten erhöhte Werte unter der Behandlung; von 94 der Patienten normalisierten sich
die Werte trotz weiterer Behandlung und 1 Patient entwickelte eine Hepatitis (Al-Khafaji
2000).
Hepatotoxizität in Fallberichten wird in der medizinischen Literatur oft von den
berichterstattenden Therapeuten auf einzelne Droge bezogen. In der Regel sind das diejenigen
Drogen, die bereits in anderen Studien als Ursache der Toxizität in Erwägung gezogen
wurden (McRae u.a. 2002). Drogen, die unter dem Verdacht stehen hepatotoxische
Nebenwirkungen aufzuweisen, sind Dictamnus dasycarpus, Astragalus membranaceus und
Paeonia lactiflora, auch wenn dies wissenschaftlich nicht nachgewiesen ist (Shaw 2010).
14 Alanin-Aminotransferase (ALAT, ALT) (früher: Glutamat-Pyruvat-Transaminase, GPT genannt)
32 Einleitung
Weitere Kontaminanten
Neben dem traditionellem Pao-Zhi-Verfahren ist die Verarbeitung der Rohdrogen in
Granulate ein wichtiger Aspekt der TCA. Im Abschnitt 3.6.1 ist der Herstellungsprozess von
Granulaten ausführlich erläutert. Im Gegensatz zu den Rohdrogen, werden bei der Herstellung
von Granulaten weitere Stoffe verwendet. In der Regel gibt es eine Trägersubstanz (meist
Mais- oder Kartoffelstärke) auf welche das fertige und reduzierte Dekokt aufgesprüht wird.
Jedoch stellt sich die Frage, ob zudem andere Substanzen in diesem komplexen Prozess
verwendet werden und gegebenenfalls als schädliche Rückstände in dem fertigen Produkt
verbleiben. Beispiele könnten Lösungsmittelrückstände oder Bleich- und
Konservierungsmittel sein. Meist fehlen Informationen über den Herstellungsprozess. Auf
eventuelle Rückstände werden Granulate in Deutschland nicht routinemäßig getestet.
Weitere Kontaminanten in chinesischen Arzneien seien hier nur kurz erwähnt:
Dibenzodioxine und Dibenzofurane, Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK),
Polychlorierte Biphenyle oder Rückstände von Begasungsmitteln, wie auch Belastungen mit
Fäkalindikatoren (Gasser 2011).
PAK's können bei der sogenannten Pao Zhi-Zubereitung entstehen, wenn die Drogen bei
hohen Temperaturen geröstet werden. Neben PAK’s kann bei großer Hitzeeinwirkung unter
Anwesenheit von Zucker auch das giftige Acrylamid entstehen (Heuberger u.a. 2008). Für
Acrylamid sind keine Maximalwerte vorgeschrieben, jedoch gibt es Grenzwerte, bei deren
Überschreitung der Hersteller den Produktionsprozess optimieren muss.
Grenzwerte für PKA’s gibt es z.B. für: Säuglingsnahrung (1 μg/kg) oder geräucherten Fisch (5
μg/kg).
1.5 Sonderfall Granulate
1.5.1 Allgemeines zu Granulaten
In der Europäischen Pharmakopöe werden Granulate in Bezug auf die Arzneiformenlehre wie
folgt definiert: „Granulate sind Zubereitungen aus festen, trockenen Körnern, wobei jedes
Korn ein Agglomerat aus Pulverpartikeln mit genügend Festigkeit darstellt, um verschiedene
Handhabungen zuzulassen.“ Granulate gehören in der Arzneiformenlehre, wie auch Pulver,
zu der Gruppe der Haufwerke aus festen, losen Teilchen. Im Vergleich zu Pulvern sind die
Partikel von Granulaten jedoch größer (Jacobsen 2010).
Granulate aus Kräutern, im Englischen auch als 'concenrated herbal extract powders'
bezeichnet haben ihren eigentlichen Ursprung in Japan. Dort wurde das Verfahren
33 Einleitung
ursprünglich für die Kampo-Medizin entwickelt. Von Japan aus gelang dieses Verfahren vor
allem nach Taiwan. Dort ist die Granulatherstellung durch die Entwicklung der vergangenen
30 Jahre mittlerweile fest im Gesundheitssystem verankert. Ihre Verbreitung und Beliebtheit
in Taiwan lässt sich unter anderem dadurch erklären, dass die Finanzierung der Granulate aus
Chinesischen Kräutern (bis zu einem Anteil von 6 g / Dosis) dort von den Versicherungen
übernommen wird. In den vergangenen Jahren haben der Gebrauch und die Herstellung von
Granulaten auch in China zugenommen. Das Herstellungsprinzip ist im Grunde immer das
Gleiche, jedoch gibt es regionale Unterschiede in Bezug auf einzelne Verfahrensschritte, vor
allem in den Ländern Taiwan und China. Im Folgenden wird zunächst das allgemeine
Verfahren zur Herstellung von Granulaten aus Kräutern erklärt. Nach Bezug der zu
verarbeitenden Rohdrogen, werden diese in der Regel von der produzierenden Firma auf
Pestizid- oder Schwermetallrückstände und auf ihre Identität getestet. Dann erfolgt zunächst
die Auskochung also Dekoktierung der Rohdrogen einzeln- oder aber in Kombination gemäß
eines klassischen Rezeptes - in gereinigtem Wasser. Für die klassischen Rezepturen werden
die einzelnen Drogen gegebenenfalls, wie für die Rezeptur traditionell vorgeschrieben, vor
der Dekoktierung nach dem Pao Zhi – Verfahren präpariert. In einem nächsten Schritt wird
die wässrige Lösung dann in einem Behälter geleitet in dem sie durch Verdampfung bei
geringer Temperatur konzentriert wird. Dadurch erhält man eine bereits konzentriertere,
dickflüssigere Lösung. Diese Lösung wird nun durch die sogenannte aufbauende
Granulierung zu einem Granulat verarbeitet. Hierbei entsteht das Granulatkorn aus einem
Granulatkeim, auch Hilfsstoff oder Vehikel genannt, durch Partikelaufbau. Als Hilfsstoff
dient meist Stärke, z.B. aus Mais oder Kartoffeln, oder, bei der Herstellung von Granulaten
aus Einzeldrogen, auch die Droge selbst in pulverisierter Form (Brand 2008; Brand 2009 ).
Hierfür wird die Suspension oder Lösung über eine Sprühvorrichtung auf die
Hilfsstoffpartikel gesprüht, welche in einem aufwärtsgerichteten Luftstrom in Schwebe
gehalten werden. Dieses Verfahren nennt sich Wirbelschichtgranulierung (Schöffling 2009).
Essentielle Öle werden bei der Dekoktierung aufgefangen und bei der Sprühtrocknung wieder
hinzugeführt. Zur Überwachung und Kontrolle der Qualität werden in der Regel die
biochemischen Marker der Chargen getestet. Ausnahmen bei der Herstellung der Granulate
bilden mineralische oder geleeartige Drogen, diese werden in pulverisierter Form dem
fertigen Granulat zugesetzt.
In Taiwan werden Granulate hauptsächlich aus klassischen Rezepturen hergestellt. Jede
Droge liegt am Ende in dem Granulat in einer Konzentration vor, die abhängig von ihrer
Wasserlöslichkeit, ihrem natürlichen Fettgehalt und ihrer Konsistenz ist. Milde wirkende
34 Einleitung
Drogen wie z.B. Semen Coicis sind in klassischen Rezepten meist höher dosiert. Von der
Beschaffenheit und den Eigenschaften der Drogen ist auch die benötigte Menge an
Trägerstoffen abhängig. In China spielen Chinesische Arzneimittel in Form von Granulaten
eine geringere Rolle und das Verfahren ist meist anders als in Taiwan. Dort ist es üblich die
Drogen einzeln zu verarbeiten. Hierbei wird bei der Sprühtrocknung in der Regel kein
Hilfsstoff verwendet, sondern die pulverisierte Rohdroge selbst. Danach muss das gewonnene
Granulat unmittelbar in gut verschlossenen Päckchen aus luftdichter Folie gepackt werden, da
es sonst Feuchtigkeit zieht. Dies geschieht in einer Menge, die zur empfohlenen Tagesdosis
der Rohdroge äquivalent ist. Dadurch können die Einzeldrogen als Granulat exakt in ihrer
Dosierung verabreicht werden, in der sie in einem Rezept verordnet wurden. Somit erfolgt in
diesem Fall die Zusammenstellung eines Rezeptes in Granulatform nach der Dekoktierung.
Das zeitgleiche Kochen der Drogen nach einem klassischen Rezept ist jedoch, nach Meinung
vieler TCM-Therapeuten, für die Wirksamkeit und die Toxizität der Rezeptur entscheidend
und spielt vor allem für das Therapiekonzept in Taiwan, aber auch in der Traditionellen
Chinesischen Erfahrungsmedizin, eine wichtige Rolle. Manche Drogen mildern die Toxizität
oder Unverträglichkeit anderer Drogen und auch sind synergistische Effekte von gemeinsam
ausgekochten Drogen für den Therapieerfolg wichtig. Laut Brand gibt es Studien aus China,
welche auf biochemischer Ebene keine signifikanten Unterschiede zwischen nach und vor der
Abkochung zusammengestellten Drogen nachweisen konnten (Brand 2009 ). Dass es
biochemische Reaktionen zwischen den einzelnen Bestandteilen einer Rezeptur bei der
Dekoktierung gibt, zeigte jedoch Wang u.a. in einer Studie. Er untersuchte den Gehalt an 3
toxischen Alkaloiden (Aconitin, Mesacotinin und Hypacotinin) in roher und präparierter, wie
auch in einer Rezeptur enthaltenen Wurzel von Angelica sinensis. Die Drogen wurden jeweils
dekoktiert und nachfolgend analysiert. Das Dekokt der Rezeptur enthielt von allen drei
Stoffen eine signifikant geringere Menge als das Dekokt der einzelnen rohen oder
präparierten Droge (Wang u.a. 2009).
Ein anderer sehr wichtiger Aspekt ist die rechtliche Situation bei dem Import und Gebrauch
von Granulaten in Deutschland. Granulate gelten nach §72 des AMG in Deutschland als
sogenannte Präsentationsarzneimittel und unterliegen somit anderen Beschränkungen und
Kontrollen als die importierten Rohdrogen. Siehe hierzu Abschnitt 1.3.2 'Rechtliche
Rahmenbedingungen und Prüfanforderungen'.
1.5.2 Warum Granulate zur Qualitätsanalyse?
„In der […] Diskussion wurde auf die besondere Problematik der TCM-Granulate
eingegangen, deren Analytik derzeit nicht befriedigend möglich sei. Die vorliegenden
35 Einleitung
Analyseergebnisse der Dekokte scheinen darauf hinzuweisen, dass der in der Droge selbst
gefundene hohe Wert an Schwermetallen nicht in Lösung geht.“ (Schäfer 2005)
Laut Lian Chinaherb sind Granulate die am häufigsten verwendete Darreichungsform
traditionell chinesischer Arzneimittel in Europa. Schätzungsweise 75-80% aller TC-AM-
Verschreibungen würden in Granulatform eingenommen (Chinaherb). Für Deutschland
wurden keine Angaben gefunden. Herr Dr. Ihrig, Leiter des Bereichs Phytopharmaka des
Zentrallaboratoriums Deutscher Apotheker (ZL), sagte beim 7. ZL-Expertenforum, dass das
Dekokt die häufigste Zubereitungsart der TCM sei. Jedoch gibt es keine Angaben, ob er sich
nur auf Deutschland, auf Europa oder den gesamten TCA-Markt bezog (Schäfer 2005). Bei
der Durchsicht der für diese Arbeit relevanten Literatur wurden keine veröffentlichten Daten
zur Analyse von Granulaten gefunden. Hingegen gibt es zur Analyse von Rohdrogen jede
Menge Literatur. Qualitätsanalysen von Rohdrogen wurden in den vergangenen Jahren unter
anderem vom Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker unter Leitung von Herrn Dr. Ihrig
durchgeführt und deren Ergebnisse veröffentlicht (Ihrig u.a. 2001; Ihrig u.a. 2004). Die
Qualitätsanalyse von Granulaten ist, laut Herr Dr. Ihrig, noch nicht befriedigend möglich
(Schäfer 2005). Dr. Zhong von HerbaSinica sagte, dass Angaben zur Identitätsprüfungen
gerade bei Granulaten häufig fehlten und ein Problem darstellten. Ohne sie sei das
Prüfzertifikat jedoch wertlos (Zhong 2012). Ordnungsgemäß werden vor Herstellung eines
Granulates die verwendeten Rohdrogen auf ihre Qualität und Identität untersucht, dennoch
müssen die Granulate, wie auch die Rohdrogen, bei ihrem Import nach Deutschland erneut
untersucht werden und für jede Charge muss ein Prüfzertifikat ausgestellt werden. Um
eventuelle Risiken zu identifizieren, spielt neben den möglichen Qualitätsmängeln von
Rohdrogen, der Herstellungsprozess eine entscheidende Rolle. Einige wichtige Aspekte
können der Übertritt von Verunreinigungen aus der Rohdroge bei Dekoktierung,
Kontamination durch den Herstellungsprozess selbst, der Zusatz von nicht deklarierten
Hilfsmitteln und chemischen Substanzen oder Risiken bei der Lagerung der fertigen Produkte
(mikrobiologische Aspekte) sein. Ein entscheidender Aspekt für die Analyse von Granulaten
auf Schwermetalle ist das Verständnis zum Übergang dieser in die wässrige Lösung. Dazu
machte Lee u.a. 2012 eine Studie mit traditionell chinesischen Kräutern. Es wurde der
Schwermetallgehalt der Rohdrogen bestimmt, danach wurde jeweils 1 Gramm der Rohdroge
in 1 Gramm eines Filters in 300ml Wasser für 3 Stunden gekocht. Nach der Dekoktierung
wurde der Schwermetallgehalt des Kräuterrückstandes, des Filters und des Dekoktes
bestimmt. Der Gehalt an Schwermetallen in dem Kräuterrückstand betrug zwischen 68,2-
85,7%, der des Filters zwischen 7,96-21,1%. In der wässrigen Lösung befanden sich zwischen
36 Einleitung
6,35-12,2% der gesamten Schwermetallmenge (Lee u.a. 2012). Zumeist werden die Kräuter
bei der Herstellung eines Dekoktes nicht in einen Filter gegeben, sondern lose in Wasser
gekocht und nach Auskochung abgesiebt. Somit bleibt bei dieser Studie die Frage, ob bei
Dekoktierung ohne Filter mehr Schwermetalle in Lösung gehen. Dennoch bedeutet das für die
Granulate, dass der Gehalt an Schwermetallen in der verarbeiteten Form deutlich geringer ist
als in der Rohdroge. Dies gilt allerdings nicht für die nur pulverisierten Rohdrogen wie
mineralische und geleeartige Substanzen, oder pulverisierte Kräuter, die teilweise als
Trägersubstanz dienen. In einer anderen Studie konnte durch die Herstellung eines Dekoktes
der Gehalt an Cadmium und Blei nicht signifikant gesenkt werden (Ting u.a. 2013). Zudem
fand sich kein signifikanter Unterschied der Schwermetallkonzentration zwischen
Einzeldogen und Drogengemische. Eine weitere Studie stellte für verschiedene Kräuter
jeweils unterschiedliche Werte für den prozentualen Übertritt von Spurenelementen in das
Teewasser fest (Nookabkaew u.a. 2006).
Zur weiteren Beurteilung von Schwermetallen in Drogengranulaten, wurden für diese Arbeit
8 Proben à je 13 (=104) verschiedener Drogenextrakte auf die Schwermetalle Blei, Cadmium
und Quecksilber untersucht und die Ergebnisse, soweit möglich, mit den Werten der
Prüfzertifikate abgeglichen.
37 Fragestellung
2 Fragestellung ___________________________________________________________________________
In einer gemeinsamen Presseerklärung des CTCA15
, der DÄGfA16
und der SMS17
aus dem
Jahr 2012 heißt es:
„Die chinesische Arzneitherapie ist in der hierzulande praktizierten Form sehr sicher, auch
wenn unerwünschte Arzneimittelreaktionen möglich sind. Schwere Nebenwirkungen sind
jedoch sehr selten“ (CTCA u.a. 2012).
Diese Aussage wird von Experten in Deutschland immer wieder gemacht. Dennoch findet
sich in der Literatur keine zusammenfassende, wissenschaftliche Arbeit über die Sicherheit
und Qualität der TCA in Deutschland. Während es in der chinesischen, japanischen oder auch
koreanischen wissenschaftlichen Literatur viele Berichte zu UAW in der TCM gibt, ist in
anderen Sprachen deutlich weniger zu finden (Shaw 2010). In der deutschen Presse
erscheinen jedoch immer wieder Meldungen zu Qualitätsmängeln bzw. Sicherheitsrisiken bei
Verwendung der TCA (Bartens 2010; 2012).
In dieser Arbeit wird die aktuelle Situation in Deutschland bezüglich der Sicherheit bei der
Verwendung der TCA in Deutschland wissenschaftlich erörtert. Folgende Fragen sollen
beantwortet werden:
- Ist der Bezug von TC-AM in Deutschland sicher?
- Welche Bezugsquellen sind relevant?
- Gibt es Unterschiede bei der Qualität der Ware?
- Gibt es Qualitätsmängel und damit verbundene Sicherheitsrisiken bei der Anwendung
der TCA?
- Sind die Qualitätsanforderungen und die Pharmakovigilanz ausreichend um
Verbrauchersicherheit zu garantieren?
Im Falle, dass es Sicherheitslücken gibt, sollen diese aufgezeigt und erläutert werden, sowie
ggf. Lösungsvorschläge zur Verbesserung der Pharmakovigilanz gemacht werden. Zudem soll
beantwortet werden, ob es in der Vergangenheit in Deutschland zu UAW aufgrund von
Qualitätsmängel gekommen ist. Die jeweiligen Ursachen sollen herausgearbeitet und kritisch
diskutiert werden.
15 CTCA = Zentrum für Therapiesicherheit in der Chinesischen Arzneitherapie 16 DÄGfA = Deutsche Ärztegesellschaft für Akupunktur 17 SMS = Internationale Gesellschaft für Chinesische Medizin
38 Fragestellung
Über die exemplarische Testung von Drogengranulaten soll zudem die Frage beantwortet
werden, ob diese generell mit Schwermetallen belastet sein können. Durch den Bezug und die
Auswertung der zugehörigen Prüfzertifikate sollen die durch eigene Testung ermittelten
Werte abgeglichen werden und ferner geprüft werden, ob eine regelrechte Testung der
Granulate nach ihrem Import erfolgt ist.
Im Jahr 2000 bemängelte die WHO die Datenlage zur Sicherheit und Effizienz der TCM. Als
Grund wurde, neben der Gesundheitspolitik, das Fehlen ausreichender wissenschaftlicher
Methoden zur Beurteilung traditioneller Medizin aufgeführt. ('The quantity and quality of the
safety and efficacy data on traditional medicine are far from sufficient to meet the criteria
needed to support its use world-wide. The reasons for the lack of research data are due to not
only to health care policies, but also to a lack of adequate or accepted research methodology
for evaluating traditional medicine’) (WHO 2000). Ob, und wenn ja, wie sich diese Situation
in den vergangenen 13 Jahren geändert hat, soll ebenfalls diskutiert werden.
39 Methoden
3 Methoden ___________________________________________________________________________
3.1 Expertenbefragung
In den Expertenbefragungen ging es darum, Meiningen zu dem Thema 'Sicherheit und
Qualität von TCM-Arzneien in Deutschland' zu erfassen und den Bedarf nach einer
erforderlichen Überarbeitung'' zu erfragen. Die Auswahl der Experten erfolgte über das
Internet. Es wurde nach Institutionen oder Personen gesucht, welche sich hauptberuflich mit
dem Thema TC-AM und deren Sicherheit und Qualität in Europa und vor allem in
Deutschland beschäftigen. Des Weiteren wurde Herr Dr. med. J. Hummelsberger
(Vizepräsident der SMS in München) nach wichtigen Ansprechpartnern befragt. Er selber
beschäftigt sich neben der therapeutischen Tätigkeit auch mit der Qualitätssicherung und
Therapiesicherheit von TCM-Arzneien. Folgende Personen wurden als Experten ausgewählt:
Herr Dr. med. Axel Wiebrecht, Allgemeinmediziner und erster Sekretär des CTCA
(Centrum für Therapiesicherheit in der Chinesischen Arzneitherapie) in Berlin,
Herr Patrick Kwik, Apotheker und Vorstand der Arbeitsgemeinschaft der TCM-
Apotheken und
Herr Prof. Dr. Rudolf Bauer, Mitglied der Europäischen Arzneibuchkommission,
Leiter des Instituts für Pharmazeutische Wissenschaften und des TCM-
Forschungszentrums der Karl-Franzens Universität Graz.
Die drei ausgewählten Experten gehörten somit zu jeweils verschiedenen
Interessensvertretungen: Ein Mediziner, welcher sich mit der Therapiesicherheit beschäftigt,
ein Apotheker, welcher die Interessen der TCM-Apotheken in Deutschland vertritt und - unter
anderem - für die Qualitätssicherung zuständig ist und ein Experte aus dem Bereich der TCM-
Forschung, welcher sich zudem mit den rechtlichen Aspekten der Therapiesicherheit und
Qualitätssicherung von TCM in Europa beschäftigt.
Der Fragebogen wurde den Experten zunächst per Post oder Mail zugesandt und dann
telefonisch beantwortet. Er bestand aus neun Fragen. Im Folgenden sind die Fragen gelistet.
Die Bewertung und Erläuterung der Antworten sind im Diskussionsteil zu finden.
1) Zunächst möchte ich gerne wissen, inwiefern Sie mit dem Thema 'Sicherheit von TC-
AM in Deutschland vertraut sind?
40 Methoden
2) Besteht Ihrer Meinung nach Bedarf an einem Update zur Sicherheitslage von TC-AM?
(Vor dem Hintergrund, dass es in der Vergangenheit u.a. mit Verunreinigungen
Probleme gab.)
3) Wissen Sie wie häufig es in den letzten zwei Jahren zu Beanstandungen von TCM-
Arzneien in Deutschland kam? Wird das in Deutschland dokumentiert? Und wenn ja,
von wem?
4) Wie sind Reinheit, Identität und Schadstofffreiheit von TC-AM gesichert? Gibt es
Zertifikate für alle Produkte (also auch für Tabletten und Ähnliches), oder nur für die
reinen Kräuter?
5) Wer ist in Deutschland für die Testungen zuständig bzw. verantwortlich? Die
Apotheken oder die Importfirmen? Gibt es eine übergeordnete Kontrolle?
6) Zur Zeit wird am Anbau von Chinesischen Kräutern in Deutschland gearbeitet.
Wissen Sie welche TCM-Arzneipflanzen inzwischen in Deutschland angebaut
werden? Zu welchem Prozentsatz kann der Anbau in Deutschland den Import
ersetzen? Gibt es angestrebte Ziele?
7) Gibt es nach Ihrer Einschätzung Sicherheitslücken im Vertriebssystem? (Internet?
Unseriöse Anbieter?) Wenn ja, welche Relevanz haben diese? Wie ist die
Verbrauchersicherheit beim Bezug aus dem Internet einzuschätzen?
8) Gab es in Deutschland Fälle von Schädigungen / Intoxikationen durch verunreinigte
oder falsch deklarierte TC-AM?
9) Sonstige Anregungen, Ideen, Gedanken (…) zum Thema?
Die Antworten der Experten auf die Fragen dienten als Grundlage für das weitere
Procedere der Literaturrecherche und Datensammlung.
41 Methoden
3.2 Literaturrecherche
3.2.1 Online-Datenbanken
Zur Identifizierung von relevanten Quellen im Internet wurden die Online-Datenbanken
Pubmed (Datenbank der nationalen medizinischen Bibliothek der Vereinigten Staaten) und
CAM-Base (ein 'virtueller Datenbankverbund zur Komplementärmedizin im Internet')
systematisch durchgesehen. Zudem wurde Google Scholar (eine Suchmaschine des
Unternehmens Google Inc. zur allgemeinen Literaturrecherche wissenschaftlicher Artikel) zur
unterstützenden Suche eingesetzt. Ziel war es, Veröffentlichungen zu identifizieren, welche
eine Aussage über die Qualität wie auch die Sicherheit von TCM-Arzneien in Deutschland
machen. Qualität und Sicherheit sind zwei unterschiedliche Bereiche, die in engem
Zusammenhang miteinander stehen. Die Qualität bedingt die Sicherheit. In dieser Arbeit geht
es um beide Aspekte, welche bei der Datensammlung und im Ergebnisteil teilweise gesondert
behandelt werden und im Diskussionsteil gemeinsam diskutiert werden. Somit erfolgte auch
die Recherche in den oben genannten Online-Datenbanken zu den Bereichen Qualität und
Sicherheit separat. Als Zeitraum für die Auswahl der Veröffentlichungen wurden die letzten
15 Jahre gewählt. Somit alle publizierten Studien vom 01.01.1998 bis zum 31.12.2013.
Da die Arzneien hauptsächlich aus Asien (teilweise über Zwischenhändler anderer
europäischer Länder) importiert werden, ist es folglich wichtig, auch die Situation anderer
Länder in Bezug auf die Qualität und Sicherheit von TC-AM mit einzubeziehen. Den hierzu
identifizierten Veröffentlichungen wird in der Einleitung und im Diskussionsteil Rechnung
getragen.
Im Folgenden findet sich eine Listung der relevanten Schlagwörter:
Schlagwörter zur Traditionellen Chinesischen Medizin: chinese medicine, chinese
herbs, traditional chinese medicine, chinese herbal medicine, chinese herbal drugs,
tcm
Schlagwörter zum Thema Qualität der Drogenarzneien: quality, heavy metals, lead,
mercury, cadmium, toxicity, toxic, contamination, drug contamination, pesticides,
pesticide residues, adulteration
Schlagwörter zum Thema Therapiesicherheit: safety, adverse effects, adverse reaction,
poisoning, toxicity, patient safety, case report
Für die Suche in der Online-Datenbank Pubmed wurde der Suchvorgang 'Advanced'
angewandt. Zudem wurden neben dem 'Automatic Term Mapping' auch MeSH-Terms
42 Methoden
(Medical Subjects Headings) identifiziert und zur spezifischeren Suche verwendet. Zu den
bereits genannten Schlagwörtern für 'TCM' kamen die MeSH-Terms 'Medicine, Chinese
Traditional' und 'Drugs, Chinese Herbal' hinzu. Zur Verknüpfung der Suchbegriffe wurden
die Boolschen Operatoren AND und OR benutzt. Jede Suchanfrage beinhaltete den Zusatz
'AND germany' und die Angabe des Zeitraumes mit 'AND ("1998"[Date - Publication] :
"3000"[Date - Publication])'.
Die Suche in der Datenbank CAM-Base erfolgte mit den verschiedenen Schlagwörtern für
TCM und TCA.
Zur Auswahl relevanter Veröffentlichungen erfolgte zunächst ein Screening nach dem Titel
der jeweiligen Publikation, bei Relevanz wurde dann das Abstract und gegebenenfalls der
Volltext durchgesehen. Im Folgenden sind die Ein- sowie Ausschlusskriterien der Studien zur
systematischen Literaturrecherche gelistet.
Einschlusskriterien:
Qualitätsanalyse bezüglich Identität, Reinheit, Schadstofffreiheit traditionell
chinesischer Arzneien, welche in Deutschland bezogen wurden, also für den
Verbraucher zugänglich sind (Zwischenhändler, Apotheke, Internet)
Wissenschaftliche Fallberichte ('case reports' oder 'case series') von UAW aus
Deutschland
Wissenschaftliche Studien aus Deutschland zu Nebenwirkungen bei der Anwendung
TCA
Zeitraum der Veröffentlichung in den letzten 15 Jahren (1998-2013)
Ausschlusskriterien:
Studien mit reiner pharmakologischer Qualitätsanalyse (Inhaltsstoffe)
Qualitätsanalyse von chinesischen Nahrungsmitteln, welche in Deutschland in
Supermärkten erhältlich sind
Persönliche Erfahrungsberichte bezüglich Nebenwirkungen oder Qualitätsmängel
traditionell chinesischer Arzneien
Expertenmeinungen (diese wurden in die Einleitung und die Diskussion einbezogen)
Fallberichte oder Qualitätsanalysen aus anderen Ländern außer Deutschland
Veröffentlichungen älter als 15 Jahre
43 Methoden
3.2.2 Relevante Journale
Zur Vervollständigung der Recherche in den Online-Datenbanken wurden die im Folgenden
gelisteten Journale für den Zeitraum der letzten 15 Jahre (1998 bis 2013) systematisch
gesichtet. Gesucht wurde nach Artikeln, Meldungen und Fallberichten bezüglich Qualität und
Sicherheit von TCM-Arzneien in Deutschland. Bei der Suche wurden oben genannte
Schlagwörter berücksichtigt. Die Auswahl der Journale erfolgte zumeist über die Journale der
bereits identifizierten Veröffentlichungen. Zudem wurden bekannte deutsche TCM-
Fachzeitschriften berücksichtigt.
Arznei-Telegramm
Chinesische Medizin (Springer Medizin)
Complementary Therapies in Medicine
Deutsche Zeitschrift Akupunktur
Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine
International Journal of Environmental Health Research
Pharmacoepidemiology and Drug Safety
Pharmazeutische Zeitung
Planta Medica
The Journal of Alternative and Complementary Medicine
Zeitschrift für Arznei- & Gewürzpflanzen
ZTCM / Qi - Zeitschrift für Chinesische Medizin
3.2.3 Sonstige Quellen
Des Weiteren wurde eine Liste zur Literatursammlung bzgl. Qualität von Herrn Dr. med. A.
Wiebrecht als Quelle zur Identifizierung relevanter Veröffentlichungen genutzt.
Am 03. Mai 2013 fand ein Workshop zu dem Thema 'TCM-Heilpflanzen aus heimischem
Anbau: Aktuelle Entwicklungen in Forschung, Produktion und Anwendung' in Freising statt.
Der Workshop wurde von der Bayrischen Landesanstalt für Landwirtschaft (LfL) organisiert,
welche das Projekt des heimischen Anbaus von TCM-Pflanzen leitet. Zudem beteiligten sich
die Gesellschaften DECA und SMS an der Organisation. Anwesende Experten waren: Prof.
Dr. rer nat. Rudolf Bauer von der Uni Graz, Dr. med. Fritz Friedl von der Klinik Simila und
44 Methoden
der DECA, Dr. rer. hort. Heidi Heuberger von der LfL, Prof. Dr. rer. nat. Günter Heubl von
der Universität München (LMU), Dr. med. Josef Hummelsberger von der SMS in München.
In diesem Rahmen wurde unter anderem über die Qualität von TC-AM im Allgemeinen
diskutiert. Die Statements der Experten sind im Ergebnisteil unter dem Abschnitt 4.4 zu
finden.
3.3 Daten von Institutionen zu UAW und Qualitätsmängel
In diesem Teil der Arbeit ging es darum deutschlandweit alle Meldungen der vergangenen 15
Jahre von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, wie auch von Arzneimittelbeanstandungen
von TCM-Arzneien zu erfassen. Arzneimittelbeanstandungen, wie sie zum Beispiel bei
Verdacht auf Verunreinigung oder Verwechslungen von Drogen stattfinden, betreffen in
erster Linie die Qualität. Unweigerlich hängt die Qualität jedoch auch mit der
Therapiesicherheit zusammen, da unerkannte Qualitätsmängel unter Umständen ein
Therapierisiko mit sich bringen. Somit wurden bei der Datensammlung nach Meldungen
bezüglich UAW und zusätzlich auch nach Meldungen zu Qualitätsmängeln gefragt.
Die Anlaufstellen wurden hauptsächlich über das Internet ausfindig gemacht. Mit den
Suchbegriffen 'UAW', 'Nebenwirkung', Meldungen', 'unerwünschte Arzneimittelreaktionen'
und 'TCM' (inklusive verwandte Begriffe), wurde über die Onlinesuchmaschine Google nach
offiziellen Meldebehörden für UAW in Deutschland gesucht. Mit dem Zusatz 'TCM' wurde
zusätzlich nach Institutionen gesucht, welche sich mit der Therapiesicherheit und Qualität von
TCM beschäftigen. Auf diese Weise wurden folgende relevante Anlaufstellen identifiziert:
CTCA, das Centrum für Therapiesicherheit in der Chinesischen Arzneitherapie mit
Sitz in Berlin
BfArM, das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
AkdÄ die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft
AMK, die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker.
Eine erste Anfrage wurde folgendermaßen beantwortet:
„Die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker führt seit 20 Jahren eine
Datenbank zu Qualitätsmängeln und unerwünschten Arzneimittelwirkungen. In der
Regel finden sich darin Meldungen zu allen apothekenüblichen Produktgruppen. Die
Eintragungen in der Datenbank basieren auf eine spontane Berichterstattung. Werden
uns die Beanstandungsmuster vorgelegt, lassen wir diese u.U. auch untersuchen. In
45 Methoden
diesem Zusammenhang möchte ich schon an dieser Stelle auf Nachteile der spontanen
Berichterstattung, wie die mangelnde Information zur absoluten Häufigkeit und die
geringe Meldebereitschaft, hinweisen. Ferner müssen Sie wissen, dass in der AMK-
Datenbank kein Merkmal zu TCM enthalten ist, aber dennoch Daten zu
Nebenwirkungen, Meldungen wegen Qualitätsmängel, falsche deklarierte TC-AM,
Mängel der Zertifikate etc. enthalten sein müssten. Primärdaten zu den Meldungen,
die u.U. zu sichten wären, liegen uns nur noch aus den letzten 5 Jahren vor.
Da unsere Daten primär auf Ebene der Präparatenamen mit den dazugehörigen
Anbietern zugänglich sind, müssten Sie die Auswahl der Namen und Anbieter vorab
definieren/zusammenstellen und das am besten lateinisch und deutsch in Verbindung
mit einem eindeutigen Merkmal. Eine Möglichkeit für die Bestimmung der
Präparatenamen sähen wir über die Angaben in der Pharmazeutischen Stoffliste, die
auf die Monographien des Arzneibuchs der Chinesischen Medizin verweist. So ließe
sich eventuell eine Auswahl der Präparatenamen herstellen, die für die Auswertung
unserer Daten geeignet sein könnte. Aber sicher ist auch eine Zusammenstellung
unbekannter Validität aus dem Internet möglich.“
Da es unmöglich ist, die Datenbank auf alle bekannten TCM-Drogen zu durchsuchen,
wurden als Präparatenamen die 13 TCM-Drogen die in Teil 7.2.1. zur Analyse auf
Schwermetalle dienten genannt. Als Darreichungsform wurden Rohdrogen, Granulate
und Fertigarzneien angegeben. Als weitere Merkmale diente eine Auflistung
verschiedener Anbieter von TC-AM.
BfR Bundesinstitut für Risikobewertung (über Verweis der AMK)
Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (über Verweis der
AMK)
Netzwerk UAW der A.T.I Berlin GmbH, ein 'Netzwerk der gegenseitigen Information'
vom arznei-telegramm Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit
und
DECA = Gesellschaft für die Dokumentation von Erfahrungsmaterial der
Chinesischen Arzneitherapie, geschäftsführender Gesellschafter: Dr. Fritz Friedel
46 Methoden
Bei der Anfrage am CTCA wurde zusätzlich auf das BfArM und die AMK der deutschen
Ärzteschaft verwiesen. Die AMK verwies wiederum auf das BfR und das Bundesamt für
Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit.
In einer retrospektiven Studie von Muller u.a. wurden in den Jahren 2005-2008 Daten von den
Giftinformationszentralen (GIZ) Göttingen und Freiburg über UAW von 'Chinesischen
Schlankheitskapseln' erfasst, welche über das Internet bezogen wurden (Muller u.a. 2009).
Den GIZ lagen in diesem Zeitraum 17 gemeldete Fälle über das vermeintlich rein aus
Kräutern bestehende Produkt aus China vor. Ebenfalls wurden in den USA Fälle von UAW
durch Kräuterdrogen (unter anderem auch aus China stammende) an die dort zuständigen GIZ
gemeldet (Smolinske 2005). Dies gab Anlass, die GIZ in Deutschland in die Befragungen zur
Datensammlung mit einzubeziehen. In Deutschland gibt es insgesamt neun Anlaufstellen:
Berlin, Bonn, Erfurt, Freiburg, Homburg/Saar, Göttingen, Mainz, München und
Nürnberg.
Die Kontaktierung erfolgte zunächst per Mail und, sofern keine Antwort erfolgte, auch
telefonisch. Gefragt wurde nach Daten über Meldungen zu UAW und
Intoxikationsverdachtsfällen von Arzneien jeglicher Art aus dem Bereich der TCM. Die
Antwort oder Übermittlung der Daten erfolgte ebenfalls entweder über Emailkontakt oder
telefonisch. Wenn auf die erste Anfrage keine Antwort erfolgte, wurde diese noch zwei Mal
wiederholt.
3.4 Untersuchung von TCM-Granulaten
3.4.1 Auswahl der Granulate
Um möglichst viele Drogen von verschiedenen Anbietern zu untersuchen, wurde eine
klassische Rezeptur, bestehend aus mehreren Komponenten ausgewählt, in der nicht nur eine
Art von Pflanzenbestandteilen vorhanden sind wie zum Beispiel die Wurzeln, sondern auch
Früchte oder Samen. Die Auswahl erfolgte mithilfe des Buches 'Leitfaden Chinesische
Rezepturen' (Hempen u.a. 2006) und des Internets zur Kontrolle der Verfügbarkeit und
Bekanntheit der Rezeptur. Ausgewählt wurde die klassische Rezeptur 'Tianwang buxin dan',
auf Deutsch 'Pille des Himmelkönigs' - zur Stützung des o.cardialis'. Die Rezeptur wurde mit
ihren jeweiligen Einzelbestandteilen in gleichen Teilen bestellt. Sie beinhaltet die in Tabelle 2
gelisteten Drogenbestandteile.
47 Methoden
Tabelle 2: Drogenbestandteile der Granulatrezeptur zur Analyse - Alphabetisch sortiert
Lateinische Bezeichnung Deutsche Bezeichnung Pinyin
Angelicae Sinensis Radix
Chin. Engelwurz-Wurzel Danggui
Asparagi Radix
Chin. Spargelwurzel Tianmendong
Biotae Semen
Lebensbaumsamen Baiziren
Codonopsitis Radix
Glockenwindenwurzel Dangshen
Ophiopogonis Rhizoma/Rx
Schlangenbartwurzel Maimendong
Platycodi Radix
Ballonblumenwurzel Jiegeng
Polygalae Radix
Kreuzblumenwurzel Yuanzhi
Poria
Kokospilzmyzel Fuling
Rehmanniae Radix Praep.
Präp. Rehmanniawurzel Shudihuang
Salvia Mil. Radix
Rotwurzelsalbei-Wurzel Danshen
Schisandrae Fructus
Chin. Beerentraubenfrüchte Wuweizi
Scrophulariae Radix
Ningpo-Braunwurzel Xuanshen
Zizyphi Spinosi Semen
Stacheljujubensamen Suanzaoren
3.4.2 Auswahl der Bezugsquellen
Die Auswahl der Bezugsquellen der zu analysierenden Granulate erfolgte über die Suche im
Internet. Mit den Begriffen 'TCM Granulate', 'chinesische Granulate'' 'chinesischer Instanttee',
'TCM concentrated granulates formula' 'chinese granules', 'chinese herbal drug preparation',
'chinese herbal extracts', chinese herbal granules', 'chinese concentrated herbal extract',
'chinese concentreted herbal extract powders' wurde über die Onlinesuchmaschine Google
nach jeder Art von Anbietern (Apotheken, Großhändler, Internetanbieter) gesucht. Ziel war
es, eine möglichst heterogene und große Auswahl an Bezugsquellen zu gewinnen. Hierbei
wurden für jeden Suchbegriff jeweils die ersten drei Seiten durchsucht und jeder Anbieter
gelistet. Die Liste besteht hauptsächlich aus Apotheken und Zwischenhändlern. In den
Anfrage bei den Apotheken wurde zudem nach den beliefernden Zwischenhändlern gefragt,
um eine möglichst heterogene Gruppe der ursprünglichen Bezugsquellen zu erreichen. Bezog
eine Apotheke ihre Ware von genau denselben Zwischenhändlern, wie eine bereits
ausgewählte Apotheke, wurde diese übersprungen. Da die meisten Zwischenhändler jedoch
nur Apotheken beliefern, ergab sich eine Liste von 8 Anbietern. 7 von 8 Anbietern waren
Apotheken; eine Probe konnte direkt vom Zwischenhändler bezogen werden. Über reine
Internetanbieter sind in der Regel nur Fertigarzneien im Sinne von Pillen erhältlich.
48 Methoden
3.4.3 Prüfzertifikate
Zu jeder bestellten Probe wurden zudem die Prüfzertifikate gemäß § 6 und § 11 der
Apothekenbetriebsordnung für jeden einzelnen Inhaltsstoff angefordert. Die Anforderung
erfolgte bei Nichterhalt ein zweites Mal. Es erfolgte die Beurteilung der Form und des
Inhaltes der Zertifikate. Zudem wird die Validität der Prüfzertifikate für Granulate im
Diskussionsteil erörtert.
3.4.4 Labor und Analysemethoden
3.4.4.1 Untersuchung auf Schwermetalle
Die Granulatproben wurden von PhytoLab18
in Deutschland, einem unabhängigen und
zertifizierten Labor, getestet. Die Zustellung erfolgte per Post. Die Proben waren einheitlich
luftdicht verpackt und mit den Ziffern 1-8 versehen.
Es wurde der Gehalt der Schwermetalle Blei, Cadmium und Quecksilber mittels AAS
bestimmt. Die Durchführung erfolgte nach der im Ph.Eur. 7.0 publizierten Methode 2.4.27
('Schwermetalle in pflanzlichen Drogen und fetten Ölen'). Validierungsdatenblätter und ein
Auszug über die Methode 2.4.27. (in englisch) wurden von dem Labor mitgeschickt.
Ph.Eur. 7.0 2.4.27 Schwermetalle in pflanzlichen Drogen und fetten Ölen
Die Prüfung erfolgt mit Hilfe der Atomabsorptionsspektrometrie 2.2.23
Hinweis: Wenn geschlossene Hochdruck-Aufschlussgefäße und Mikrowellengeräte verwendet
werden, müssen die vom Hersteller angegebenen Sicherheits- und Bedienungsvorschriften
beachtet werden.
Apparatur:
Die apparative Ausstattung besteht normalerweise aus
- Luftdicht verschließbaren Kolben aus Polytetrafluorethylen (PTFE) mit einem
Fassungsvermögen von je etwa 120 ml als Aufschlussgefäße, mit einem Ventil zur
Regelung des Innendrucks sowie einem Rohr aus PTFE, durch das Gas entweichen
kann
- Einem System zur luftdichten Verschließen der Kolben mit einem einheitlich
vorgegebenen Drehmoment
- Einem Mikrowellenherd mit einer Frequenz von 2.450 MHz und einer
Regelungsvorrichtung, die es gestattet, die Leistung von 0 bis 630 +/- 70 Watt jeweils
18 PhytoLab GmbH & Co.KG, Dutendorfer Straße 5-7, 91487 Vestenbergsgreuth
49 Methoden
um 1 Prozent zu steigern; einem programmierbaren digitalen Computer; einer mit
PTFE ausgekleideten Mikrowellenkammer mit einem Ventilator mit regulierbarer
Geschwindigkeit; einem Drehtisch-System und einem Rohr zum Ableiten von
Dämpfen
- Einem Atomabsorptionsspektrometer, ausgestattet mit Hohlkathodenlampen als
Strahlungsquellen mit einer Deuteriumlampe zur Untergrundkorrektur; das System ist
ausgestattet mit
i) einem Graphitrohrofen als Atomisierungseinrichtung - für die Bestimmung von
Blei, Cadmium, Eisen, Kupfer, Nickel und Zink
ii) einem automatischen Durchflussverdampfer zur Erzeugung von Hydriden - für die
Bestimmung von Arsen und Quecksilber
Methode
Falls eine andere Apparatur verwendet wird, kann eine Änderung der Geräteparameter
erforderlich sein.
Vor Gebrauch sind alle benötigten Glaswaren und Laborgeräte mit einer Lösung von
Salpetersäure R (10g/l) in Wasser R zu reinigen.
Untersuchungslösung: In einem Aufschlusskolben wird die vorgeschriebene Menge der zu
prüfenden Substanz (etwa 0,5 g pulverisierte Droge (1400) (2.9.12) oder 0,5 g fettes Öl) mit 6
ml schwermetallfreier Salpetersäure R und 4 ml schwermetallfreier Salzsäure R versetzt. Der
Kolben wird luftdicht verschlossen. Die Aufschlusskolben werden in den Mikrowellenherd
gestellt.
Der Aufschluss erfolgt mit 7 Kolben, die jeweils die Untersuchungslösung enthalten, in drei
Schritten, nach folgendem Programm: 15 min. lang mit 80-prozentiger Leistung, 5 min. lang
mit 100-prozentiger Leistung und 20 min. lang mit 80-prozentiger Leistung.
Nach beendetem Programm werden die Aufschlusskolben an der Luft erkalten gelassen. Jeder
Kolben wird mit 4 ml schwermetallfreier Schwefelsäure R versetzt und das beschriebene
Aufschlussprogramm wiederholt. Vor dem Öffnen werden die Aufschlusskolben an der Luft
erkalten gelassen. Anschließend werden die erhaltenen klaren, farblosen Lösungen in je einen
50-ml-Messkolben überführt. Jeder Aufschlusskolben wird zweimal mit je 15 ml Wasser R
gespült und die Waschflüssigkeiten anschließend in den jeweiligen 50-ml-Messkolben
50 Methoden
überführt. Die Kolbeninhalte werden jeweils mit 1,0 ml einer Lösung von Magnesiumnitrat R
(10 g/l) und 1,0 ml einer Lösung von Ammoniumdihydrogenphosphat R (100 g/l) versetzt und
mit Wasser R zu jeweils 50,0 ml verdünnt.
Blindlösung: In einem Aufschlusskolben werden 6ml schwermetallfreie Salpetersäure R und
4 ml schwermetallfreie Salzsäure gemischt. Der Aufschluss wird in der gleichen Weise wie
bei der Untersuchungslösung durchgeführt.
Blei, Cadmium, Eisen, Kupfer, Nickel, Zink
Die Gehalte an Blei, Cadmium, Eisen, Kupfer, Nickel und Zink werden mit Hilfe der
Atomabsorptionsspektrometrie, Standard-Additionsmethode (2.2.23, Methode II) bestimmt,
wobei Referenzlösungen von jedem zu bestimmenden Schwermetall verwendet und die in
Tabelle 2.4.27-1 angegebenen Geräteparameter eingestellt werden.
Der Absorptionswert der Blindlösung wird automatisch vom Wert der Untersuchungslösung
subtrahiert.
Tabelle 3: Ph.Eur. 7.0 2.4.27-1
Cadmium Blei
Wellenlänge [nm] 228,8 283,5
Spaltbreite [nm] 0,5 0,5
Stromstärke der Lampe [mA] 6 5
Verbrennungstemperatur [°C] 800 800
Atomisierungstemperatur [°C] 1800 2200
Untergrundkorrektur An Aus
Stickstoffstrom [l/min] 3 3
Arsen und Quecksilber
Die Gehalte von Arsen und Quecksilber werden mit Hilfe der Atomabsorptionsspektrometrie
(2.2.23, Methode I) durch Vergleich mit Referenzlösungen der beiden zu bestimmenden
Elemente unter Anwendung eines automatischen Durchflussverdampfers zur Erzeugung von
Hydriden verwendet.
51 Methoden
Quecksilber
Probenlösung: Untersuchungslösung beziehungsweise Blindlösung wie vorstehend
beschrieben
Säure-Reagenz: Lösung von schwermetallfreier Salzsäure R (515 g/l)
Reduzierendes Reagenz: Lösung von Zinn(II)-chlorid R (10 g/l) in verdünnter
schwermetallfreier Salzsäure R
Die in Tab. 2.4.27-2 angegebenen Geräteparameter können angewendet werden.
Tabelle 4: Ph.Eur.7.0 2.4.27.-2
Quecksilber
Wellenlänge [nm] 253,7
Spaltbreite [nm] 0,5
Stromstärke der Lampe [mA] 4
Durchflussrate für Säure- Reagenz [ml/min] 1,0
Durchflussrate für reduzierendes Reagenz [ml/min] 1,0
Durchflussrate für Probenlösung [ml/min] 7,0
Absorptionszelle Quarz (nicht erhitzt)
Untergrundkorrektur Aus
Durchflussrate für Stickstoff [l/min] 0,1
Ph.Eur. 7.0 2.2.23 Atomabsorptionsspektrometrie
Methode I: Direkte Kalibrierung
Für Routinemessungen werden drei Referenzlösungen des zu bestimmenden Elements und
eine Blindlösung hergestellt und geprüft.
Die Lösung der zu prüfenden Substanz (Untersuchungslösung) wird, wie in der Monographie
vorgeschrieben, hergestellt. Mindestens 3 Referenzlösungen mit dem zu bestimmenden
Element werden hergestellt, deren Konzentrationen im Bereich der vermuteten Konzentration
der Untersuchungslösung liegen. Für Gehaltsbestimmungen liegt der optimale
Kalibrierbereich zwischen dem 0,7- und 1,3-fachen des erwarteten Gehalts des zu
bestimmenden Elements oder des in der Monographie vorgeschriebenen Grenzwerts. Für
52 Methoden
Reinheitsprüfungen liegt der Kalibrierbereich zwischen der Nachweisgrenze und dem 1,2-
fachen des festgelegten Grenzwerts für das zu bestimmende Element. Alle bei der Herstellung
der Untersuchungslösung verwendeten Reagenzien werden in der gleichen Konzentration den
Referenzlösungen und der Blindlösung zugesetzt.
Jede Lösung wird in das Gerät eingebracht und gemessen. Dabei wird für jede Lösung die
gleiche Anzahl an Wiederholungen durchgeführt, um stabile Messwerte zu erhalten.
Berechnung: Aus den Mittelwerten der erhaltenen Messwerte jeder Referenzlösung wird eine
Kalibrierkurve erstellt; die Mittelwerte werden als Funktion der Konzentration aufgetragen.
Die Konzentration der zu bestimmenden Elements in der Untersuchungslösung wird aus der
Kalibrierkurve ermittelt.
Methode II: Standard-Additionsmethode
In mindestens 3 gleich große Messkolben werden jeweils gleiche Volumen einer Lösung der
zu prüfenden Substanz (Untersuchungslösung), die wie vorgeschrieben hergestellt wird,
gegeben. Mit Ausnahme eines Messkolbens, werden in die übrigen Kolben steigende
Volumen einer Referenzlösung mit bekannter Konzentration des zu bestimmenden Elements
gegeben, um eine Reihe von Lösungen mit steigenden Konzentrationen dieses Elements zu
erhalten, deren Messwerte so weit wie möglich im linearen Kurvenbereich liegen. Der Inhalt
jedes Messkolbens wird mit dem Lösungsmittel zum Nennvolumen verdünnt.
Jede Lösung wird in das Gerät eingebracht und gemessen. Dabei wird für jede Lösung die
gleiche Anzahl an Wiederholungen durchgeführt, um stabile Messwerte zu erhalten.
Berechnung: Aus der graphischen Darstellung wird die Regressionsgerade mit der Methode
der kleinsten Fehlerquadrate berechnet. Daraus wird die Konzentration des zu bestimmenden
Elements in der Untersuchungslösung berechnet.
53 Ergebnisse
4 Ergebnisse ___________________________________________________________________________
4.1 Expertenbefragung
1) Alle befragten Experten waren mit dem Thema 'Sicherheit von TC-AM in
Deutschland vertraut (siehe auch Methodenteil).
2) Die Frage, ob ein Bedarf zur Überarbeitung des Themas 'Sicherheit und Qualität von
TC-AM in Deutschland' besteht, wurde übereinstimmend mit 'Ja' beantwortet. Zudem
war die Meinung, dass es gut sei, wenn dies von einer 'neutralen' Seite käme.
3) Bezüglich der Häufigkeit von Beanstandungen und deren Dokumentation berichtete
der Leiter des CTCA, dass insgesamt 24 Meldungen zu UAW beim CTCA
eingegangen seien; zwei der Beanstandungen beträfen Qualitätsmängel. Die anderen
Experten konnten keine Angaben zu Meldungen über UAW machen.
4) Bezüglich Qualität und Qualitätssicherung führte der Leiter der Arbeitsgemeinschaft
TCM-Apotheken aus, dass es Zertifikate nur für Rohdrogen und Granulate gäbe. Der
Import von Fertigarzneien sei in Deutschland seit dem 30.04.2011 offiziell nicht mehr
erlaubt. Diese würden nunmehr von den Apotheken selbst hergestellt. Der Leiter des
CTCA ergänzte, dass die GMP-Richtlinien (Good Manufacturing Practice) als
Qualitätsauszeichnung für Fertigarzneien nicht ausreichend seien.
5) Auf die Frage, wer für die Testung der Drogen in Deutschland verantwortlich sei und
ob es eine übergeordnete Kontrollen gäbe, wurde geantwortet, dass für die Qualität der
Drogen die Apotheken die Verantwortung trügen. Eine weitere Beantwortung der
Frage erfolgte nicht.
6) Bezüglich des Anbaus von TC-Arzneipflanzen in Deutschland wurde auf
entsprechende Publikationen verwiesen: (Hummelsberger u.a. 2006; Bomme u.a.
2007; Heuberger u.a. 2008; Bomme 2009).
7) Ob es Sicherheitslücken im Vertriebssystem gäbe und welche Relevanz beispielsweise
der Bezug aus dem Internet darstelle, wurde vom Leiter der Arbeitsgemeinschaft der
TCM-Apotheken so beantwortet, dass für Granulate die Sicherheitskontrolle beim
Import in die EU erfolge. Wenn die Granulate erst einmal in Europa seien, sei der
innereuropäische Markt offen. Daraus resultiere ein unkontrollierter Handel innerhalb
der EU, weil es in Deutschland teilweise strengere Einfuhrbeschränkungen als z.B. in
Ländern wie Holland oder Belgien gebe.
54 Ergebnisse
Der Leiter des CTCA antwortete, er sähe eine Sicherheitslücke in den 'nicht
spezialisierten' Apotheken. Wegen z.T. mangelnder Sachkenntnisse über TC-Arzneien
bestünde dort z.B. das Risiko von Verwechslungen oder falschen Dosierungen
einzelner Drogen.
Zudem wurde das Risiko durch unseriöse Anbieter im Internet erwähnt.
8) Auf die Frage, ob es in Deutschland Fälle von Schädigungen / Intoxikationen durch
mangelnde Qualität TC-Arzneimittel gäbe, konnte keiner der Experten Angaben
machen. Herr Prof. Bauer antwortete, dass die Ursache von Schädigungen meist auf
fehlende Kontrolle zurück zu führen sei. In vielen Ländern würden TCM-Drogen nur
unkontrolliert als Nahrungsergänzungsmittel vertrieben werden.
9) Bezüglich weiterer Anregungen zum Thema verwies der Leiter des CTCA auf seine
Literatursammlung zum Thema Qualität von TCM-Arzneien und ließ mir diese
dankenswerterweise zukommen. Die Literaturliste wurde zur Identifikation relevanter
Quellen durchgesehen.
4.2 Statements der Experten
Im Folgenden sind die Beiträge der Experten im Rahmen des Workshops 'TCM-Heilpflanzen
aus heimischem Anbau: Aktuelle Entwicklungen in Forschung, Produktion und Anwendung'
(siehe 3.2.3) aufgeführt.
Frau Dr. Heuberger berichtete über den aktuellen Stand des Anbaues chinesischer
Heilpflanzen in Deutschland: Seit 1999 wurden mehr als 20 verschiedene Arten angebaut, seit
2005 finden die Rohdrogen Anwendung in der Praxis. Vergleichsstudien zwischen
Handelsproben und Versuchsproben chinesischer Drogen aus eigenem Anbau bezüglich ihrer
Qualität wurden kurz vorgestellt. Zudem wurde über die (bekannte) Toxizität von Xanthii
fructus (dt.: sibirische Spitzklettenfrüchte) berichtet. Diese Droge enthält das sehr giftige
Carboxy-Atractylosid (CATR), welches einen sehr kleinen LD50-Wert besitzt. Die Droge
müsse zum Abbau ihres toxischen Inhaltsstoffes geröstet werden.
Der Beitrag von Herrn Dr. Hummelsberger beinhaltete Praxisaspekte der chinesischen
Arzneitherapie: Er erläuterte die Nachteile des Dekoktes als Verabreichungsform chinesischer
Arzneitherapie. Die relativ aufwendige und somit auch ggf. fehlerhafte Zubereitung, die
Haltbarkeit und die schwierige Standardisierung seien Probleme. Die Nachteile der Granulate
als Verabreichungsform seien, neben dem Aspekt der Umrechnungsfaktoren für das
Extraktionsverhältnis, die kaum mögliche Qualitäts- und Identitätskontrolle durch die
55 Ergebnisse
Apotheker. Fertigarzneimittel seien ein „Zugeständnis an die Hektik und Beiläufigkeit der
Behandlung“. Der traditionelle Aspekt der Chinesischen Arzneitherapie sei zu bewahren.
Diesem stünde nun mit der ersten - auf dem europäischen Markt zugelassenen - Fertigarznei
aus einem Einzelmittel ein weit von der eigentlichen TCM entfernter Ansatz gegenüber. Das
Produkt 'Di’ao Xinxuekang capsules' wurde 2012 in Holland zugelassen. In Deutschland wird
beispielsweise unter dem Produktnamen 'Allvent' ein diätetisches Lebensmittel (da nicht als
Arzneimittel zugelassen) mit dem Extrakt von Astragalus Membranaceus Radix (dt.:
Tragantwurzel) quasi wie ein Arzneimittel gegen Heuschnupfen vermarktet.
Herr Prof. Dr. Bauer bezog sich in seinem Vortrag auf die rechtlichen Aspekte der TCA in
Europa und erläuterte kurz die Funktionen der verschiedenen Expertengruppen und
Gesellschaften: Im Folgenden eine Listung der genannten Gesellschaften.
European Federation for Complementary and Alternative Medicine (EFCAM)
http://www.efcam.eu
European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu/ema/
The Good Practice in TCM Research Association - promoting high-quality evidence-
based research of traditional Chinese medicine (TCM). http://www.gp-tcm.org/
Consortium for globalisation of chinese medicine
http://www.tcmedicine.org/en/default.asp
Er berichtete ebenfalls über das internationale Bestreben, TCM nach ISO zu standardisieren.
Dies betreffe z.B. die Nomenklatur, Ausbildung oder auch die Rohware. Diese
Standardisierung befindet sich in der Erarbeitungsphase. Prof. Bauer erwähnte im
Zusammenhang der von den Arbeitsgruppen TCM ausgearbeiteten Monographien, dass es für
Granulate keine Spezifikation und keine Standards gäbe.
Über die Projektleiterin, Frau Dr. Heuberger, wurden nachfolgend die bereits veröffentlichten
Daten über die Studie zur „Drogenqualität chinesischer Heilpflanzen aus bayerischem
Versuchsanbau im Vergleich zu Importware: Identität, sensorische Eigenschaften,
Inhaltsstoffe und Reinheit“ bezogen (s. Kapitel 5.2.1).
56 Ergebnisse
4.3 Literaturrecherche
4.3.1 Online-Datenbanken
Mittels der in 3.2.1. beschriebenen Literaturrecherche wurden die in Tabelle 5a und 5b
genannten Treffer erzielt. Insgesamt erfüllten 5 Studien die Einschlusskriterien. Kein
Ausschlusskriterium wurden in die Auswertung der Qualität und Sicherheit der TC-AM in
Deutschland einbezogen.
Tabelle 5a: Ergebnisse der Suchanfragen bei Pubmed
Datenbank Datum Suchanfrage
Ergebnisse
gesamt Abstract gelesen
einge-schlossen
Pubmed 15.09.2013 (Aktualisierung
am 31.12.2013)
(((((chinese medicine OR chinese herbs OR traditional chinese medicine OR chinese herbal medicine OR chinese herbal drugs OR tcm)) AND (quality OR heavy metals OR lead OR mercury OR cadmium OR toxicity OR toxic OR contamination OR drug contamination OR pesticides OR pesticide residues OR adulteration OR safety OR adverse effects OR adverse reaction OR poisoning OR patient safety OR case report)) AND ("1998"[Date - Publication] : "3000"[Date - Publication]))) AND (germany OR german)
193 18 5
Tabelle 5b: Ergebnisse der Suchanfragen bei CAM-Base
Datenbank Datum Suchanfrage
Ergebnisse
gesamt Abstract gelesen
einge-schlossen
CAM BASE
(Aktualisierung der Suchanfragen am
31.12.2013)
Suche 1 15.09.2013 TCM 119
Suche 2 15.09.2013 Traditionelle Chinesische Medizin 22
Suche 3 15.09.2013 Traditional chinese medicine 55
Suche 4 15.09.2013 Chinese medicine 80
Suche 5 15.09.2013 Chinese herbs 5
Suche 6 15.09.2013 Chinese drugs 2
Suche 7 15.09.2013 Chinesische Arzneitherapie 3
19 3
Über die Suche bei CAM-Base konnten keine Studien identifiziert werden, die nicht auch bei
Pubmed zu finden waren.
57 Ergebnisse
4.3.2 Identifizierte und eingeschlossene Studien
Durch die systematische Durchsicht der in 3.2.2 genannten Journale, die Referenzen bereits
eingeschlossener Studien, sowie die allgemeine Literaturrecherche über Google, wurden
weitere 6 Arbeiten, die die Einschlusskriterien erfüllen und kein Ausschlusskriterium
aufwiesen, identifiziert. Tabelle 6 zeigt alle 11 identifizierten und in die Auswertung der
Qualität und Sicherheit der TC-AM in Deutschland einbezogen Studien.
Tabelle 6: Übersicht identifizierter und eingeschlossener Studien in alphabetischer Reihenfolge
Autor Titel Jahr Identifiziert über ...
Quelle
1 Gasser, U. Zhong, W. (Gasser u.a. 2004)
Problematische Drogen Pheretima [syn. Lumbricus] – Regenwurm
2004 Google CO'MED - Das Fachmagazin für Komplementär-Medizin; 09/2004; S. 38-39
2 Heuberger, H., Bomme, U. (Heuberger u.a. 2008)
Drogenqualität chinesischer Heilpflanzen aus bayerischem Versuchsanbau im Vergleich zu Importware: Identität, sensorische Eigenschaften, Inhaltsstoffe und Reinheit. Englische Version: Cultivation and breeding of Chinese medicinal plants in Germany (Heuberger u.a. 2010)
2008 CAM-Base, Pubmed
Zeitschrift für Arznei- und Gewürzpflanzen; 04/2008; S. 173-181
3 Ihrig, M. u.a. (Ihrig u.a. 2001)
Qualität von Drogen der Traditionellen Chinesischen Medizin
2001 Journal, Google Pharmazeutische Zeitung; Nr. 146; S. 416-422
4 Ihrig, M. u.a. (Ihrig u.a. 2004)
Qualitätsmängel bei TCM-Drogen
2004 Journal, Google Pharmazeutische Zeitung; 43
5 Krumme, B. (Krumme u.a. 2001)
Reversible Fanconi syndrome after ingestion of chinese herbal 'remedy' containing aristolochic acid
2001 Pubmed Nephrol Dial Transplant; 2001.16(2); S. 400-402
6 Melchart, D. u.a. (Melchart u.a. 1998)
Tolerance of and compliance with traditional drug therapy among patients in a hospital for Chinese medicine in Germany
1998 Über Referenz der Studie von Melchart u.a. 'Use of Traditional Drugs in a Hospital of Chinese Medicine in Germany'
The international Journal of Risk and Safety in Medicine 1998/11(1); S. 61-64
7 Melchart, D. u.a. (Melchart u.a. 1999)
Monitoring of liver enzymes in patients treated with traditional Chinese drugs
1999 Pubmed, CAM-Base
Complementary Therapies in Medicine . 7208-216
58 Ergebnisse
8 Melchart, D. u.a. (Melchart u.a. 1999)
Use of Traditional Drugs in a Hospital of Chinese Medicine in Germany
1999 Über Medizinbibliothek Uniklinik Freiburg
Pharmacoepidemiology and Drug Safety No. 8; S. 115-120
9 Melchart, D. u.a. (Melchart u.a. 2001)
Quality assurance and evaluation of Chinese medicinal drugs in a hospital of traditional Chinese medicine in Germany
2001 Pubmed, CAM-Base
Alt Therapies 2001/7; S. 24
10 Melchart, D. u.a. (Melchart u.a. 2003)
"Quality Profiling" for Complementary Medicine: The Example of a Hospital for Traditional Chinese Medicine
2003 Journal-Durchsicht
The Journal of Alternative and Complementary Medicine; 04/2003; 9(2); S. 193-206
11 Muller, D. u.a. (Muller u.a. 2009)
Chinese slimming capsules containing sibutramine sold over the Internet: a case series
2009 Pubmed Deutsches Ärzteblatt International; 2009; 106(13); S. 218-222
4.3.3 Ergebnisse der Studien
Über die systematische Literaturrecherche wurden insgesamt 11 relevante Studien zum
Thema 'Qualität und Sicherheit von TC-Arzneimitteln in Deutschland' identifiziert. In diesen
sind enthalten:
1 Fallbericht
1 Fallserie
5 Qualitätsanalysen
5 klinische Beobachtungsstudien zu UAW
Im Folgenden werden die Ergebnisse sortiert nach den in der Einleitung erläuterten
Problemen und Herausforderungen tabellarisch dargestellt. Im Anhang sind die Studien im
Einzelnen aufgeführt.
59 Ergebnisse
Verunreinigung mit Schwermetallen
Insgesamt wurden 5 Studien zu Schwermetallanalysen von TC-Arzneien gefunden. Der Probenumfang der einzelnen Studien war mit 16 bis 614
Proben sehr unterschiedlich. In allen Studien gab es Grenzwertüberschreitungen. In der umfangreichsten Studie, mit 614 Proben, wurden in 3,5%
die Grenzwerte für Blei, Quecksilber und Cadmium überschritten.
Tabelle 7: Studien und Ergebnisse zur Schwermetallkontamination von TC-Arzneidrogen, sortiert nach der Größe des Probenumfanges
Studie Probenumfang Grenzwertüberschreitung
Grenzwert-
angaben nach Bemerkung
Pb Hg Cd
Melchart 2001
614 3,5% Deutsches Arzneibuch
Testung von Rohdrogen
keine Angaben zu den untersuchten Drogenarten oder den Werten der einzelnen Schwermetalle;
keine Informationen zur Bezugsquelle
Heuberger 2008
100 HP 100 VP
5-6% 0%
3% 0%
ca.20% ca.40%
Kontaminanten-empfehlungen
(siehe Tabelle 1)
Rohdrogen (HP) zufällig von verschiedenen Apotheken bezogen
Von HP und VP wurden jeweils dieselben 10 Arten getestet
Ein Teil der Drogen mit Überschreitung der Grenzwerte für Cadmium gelten als Akkumulatoren
Die Werte sind in der Originalpublikation als Mittelwerte der jeweiligen Drogenart aufgeführt
Ihrig 2004
42 11,9% 9,5% 23,8%
DAC (entspricht der
Kontaminanten- empfehlung)
Der Bezug der Rohdrogen erfolgte zum Teil über Apotheken und zum Teil wurden dem ZL Drogen von der AMK vorgelegt, die bereits unter dem Verdacht standen Qualitätsmängel aufzuweisen
Mehr als 60% der betroffenen Drogen gelten als Schwermetall-Akkumulatoren (z.B. Pheretima, Artemisiaarten)
Ihrig 2001
18 27% 77% 5% Kontaminanten-empfehlungen
(siehe Tabelle 1)
Zwischenhändler konnten bei erneuter Testung diese Werte nicht bestätigen,
2 Rohdrogen stammen aus dem Direktbezug aus China; die restlichen Drogen wurden zufällig über Apotheken bezogen
Gasser 2004
12 Chargen Rohdrogen 4 Chargen Granulate
Mittelwerte der Rohdrogen für alle 3 Schwermetalle über den GrenzwertenMittelwerte der Granulate für Blei und Cadmium über den Grenzwerten
Kontaminanten-empfehlungen
(siehe Tabelle 1)
Nur gezielt Pheretima (Regenwurm) als Droge getestet
In der Publikation nur Angabe von Minimal-, Mittel- und Maximalwerten
HP = Handelsproben, von Apotheken bezogen; VP = Versuchsproben aus dem deutschen Versuchsanbau
60 Ergebnisse
Verunreinigung mit Pestiziden
In drei der identifizierten Studien wurden Rohdrogen der TCM auf Pestizide getestet. Auch
hier war der Probenumfang mit 3 bis 100 Proben sehr unterschiedlich. In der umfangreichsten
Studie waren insgesamt 11% der getesteten Drogen betroffen. Es fiel auf, dass vor allem
Krautdrogen, weniger Wurzeldrogen, belastet sind.
Tabelle 8: Studien und Ergebnisse zur Pestizidbelastung von TC-Arzneidrogen
Studie Proben- umfang
Ergebnis (% der Drogen mit
Grenzwertüberschreitung) Bemerkung
Heuberger 2008
100 11%
Testung von Handelsproben aus Apotheken
Testung nach Ph.Eur.
Testung von insgesamt 10 verschiedenen Kraut- und Wurzeldrogen
V.a. waren die Krautdrogen betroffen
Ihrig 2001
18 5,5% (1 Probe) Testung auf Organochlor-Pestizide
Ihrig 2004
3
keine Grenzwert-überschreitung
Testung auf 19 Organochlorpestizide, 7 Pyrethroide, 17 Organophosphorpestizide, Alachlor, Brompropylat, Piperonylbutoxid und Dithiocarbamate
Mikrobiologische Kontamination
Die Testung von Rohdrogen der TCM auf mikrobiologische Kontamination erfolgte in drei
der identifizierten Studien. Die Anzahl der untersuchten Proben variiert zwischen 10 und 614
Rohdrogen. In der Studie mit dem kleinsten Probenumfang waren die Rohdrogen nicht zu
beanstanden. In der Studie von Melchart, mit 614 getesteten Proben, fanden sich hingegen bei
4,3% der Drogen Grenzwertüberschreitungen.
Tabelle 9: Studien und Ergebnisse zur Mikrobiologischen Kontamination von TC-Arzneidrogen in Deutschland
Studie Proben- umfang
Ergebnis (% der Drogen mit
Grenzwertüberschreitung) Bemerkung
Melchart 2001
614 4,3% der Proben Untersuchung nach den Vorgaben des
Deutschen Arzneibuches
Heuberger 2008
100 (80) HP19
90 (70) VP
20
12% (37,5%) 9% (20%)
Nach Ph.Eur. Kategorie 4a (4b)21
Ihrig 2004
10 0% Die 10 Proben waren nach Ph.Eur.
Kategorie 4a nicht zu beanstanden
19 HP = Handelsproben, von Apotheken bezogen 20 VP = Versuchsproben aus dem deutschen Versuchsanbau 21 Kategorie 4a: pflanzliche Arzneimittel, denen vor der Anwendung kochendes Wasser hinzugefügt wird
Kategorie 4b: pflanzliche Arzneimittel, denen vor der Anwendung kein kochendes Wasser hinzugefügt wird
61 Ergebnisse
Sonstige Kontaminanten
In zwei der identifizierten Studien wurden Rohdrogen auf Mykotoxine getestet, wobei sich
jeweils Grenzwertüberschreitungen fanden. Der Nachweis von Aristolochiasäure ist in zwei
Studien berichtet: zum einen in einem Fertigarzneimittel und zum anderen in einer Rohdroge.
Des Weiteren wurde in einer Studie von dem Zusatz nicht deklarierter Arzneimittel in TC-
Fertigarzneimittel berichtet. In einer umfangreichen analytischen Studie mit 614 Rohdrogen
entsprachen 4,6% nicht der angegebenen Identität.
Tabelle 10: Sonstige Kontaminanten TC-Arzneimittel in den identifizierten Studien
Kontaminante Studie Probenumfang/ Untersuchte TC-
Arznei Ergebnis
Mykotoxine
Heuberger 2008
100 HP (Rohdrogen)
In 2/100 Proben Aflatoxine nachweisbar (unterhalb des Grenzwertes) In 33/100 Proben Orchatoxin A nachweisbar (in 10 Proben weit über 10µg/kg)
Ihrig 2004 7 Rohdrogen 2 Proben Biotae Semen mit Grenzwertüberschreitung für Aflatoxin
Aristolochiasäure
Ihrig 2004 k.A. Nachweis von Aristolochiasäure in einer Probe (Asari Herba)
Krumme 2001
1 TC-Fertigarzneimittel
Nachweis von Aristolochiasäure I und II in einem TC-Fertigarzneimittel namens Akebia 14®
Identität Melchart
2001 614 Rohdrogen
4,6% der Proben entsprachen nicht der angegebenen Identität
Zusatz nicht deklarierter Arzneimittel
Müller 2009
4 TC-Fertigarzneimittel
Nachweis von Sibutramin in nahezu doppelter, in Deutschland zugelassener Dosis in 4/4 gleichen TC-Fertigarzneimitteln
Sonstige Qualitätskritierien – Prüfzertifikate
Prüfzertifikate wurden in zwei Studien im Hinblick auf formale Kriterien beurteilt. In beiden
Studien fanden sich häufig formale Mängel der Prüfzertifikate.
Ihrig 2001: Alle 12 Zertifikate der beiden Firmen genügten den formalen Anforderungen
der Apothekenbetriebsordnung nicht.
Ihrig 2004: 20 von 44 Prüfzertifikaten entsprachen formal nicht den Anforderungen nach
der Apothekenbetriebsordnung.
62 Ergebnisse
UAW der TCA in klinischen Beobachtungsstudien
UAW wurden in den letzten 15 Jahren für Deutschland in 5 Beobachtungsstudien berichtet,
die in Tabelle 11 aufgeführt sind. Die Nebenwirkungen wurden zumeist als leicht klassifiziert.
Bei fast 1% kam es zu einem deutlichen Anstieg der Leberwerte.
Tabelle 11: Nebenwirkungen der TCA in klinischen Beobachtungsstudien in Deutschland, sortiert nach Patientenanzahl
Studie Patienten (n) Ergebnis
Melchart 1999
1597 2% der behandelten Patienten gaben leichte Nebenwirkungen wie
Blähungen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, allergisches Erythem an
0,44% moderate, kurzzeitige Erhöhung der Leberenzyme
Melchart 1999
1507 1% der Patienten zeigten eine klinisch relevante Erhöhung der
Leberenzyme
Melchart 2003
1036
1% der behandelten Patienten gaben leichte Nebenwirkungen wie Blähungen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, allergisches Erythem an
1 Patient (0,1%) mit schweren Nebenwirkungen ( 28Tage Durchfall)
3% der Patienten zeigten eine kurzfristige Erhöhung der Leberenzyme, 1% der Patienten zeigte eine Erhöhung der Leberenzyme bis auf das 2-fache
Melchart 1998
145 (168) 53,1% der Patienten gaben mindesten eine leichte Nebenwirkung an
(21% Übelkeit, 22% Durchfall)
Melchart 2001
k.A. 0,9% der Patienten zeigten eine Erhöhung der Leberenzyme
Fallberichte oder Fallserien zu UAW
In den vergangenen 15 Jahren wurde ein Fallbericht und eine Fallserie zu UAW im
Zusammenhang mit der Verwendung TC-Arzneimittel veröffentlich. In beiden Fällen konnten
TC-Fertigarzneimittel als Ursache gefunden werden.
Tabelle 12: Identifizierte Fallberichte oder Fallserien aus Deutschland zu UAW bei Verwendung TCA
Studie Patienten
(n) Fallbeschreibung
Krumme 2001 1
Reversibles sekundäres Fanconi-Syndrom nach Einnahme und Absetzten eines AA-haltigen chinesischen Fertigarzneimittels (Akebia 14®)
Nachweis von AA I und II in dem eingenommenen Produkt
Unkomplizierter Verlauf
Keine Angaben darüber, woher das Produkt bezogen wurde
Müller 2009 17
17 Falldokumentationen mit Unwohlsein, Tachykardie, Kopfschmerzen, Unruhe, arterielle Hypertonie, Übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe, Insomnie, links-thorakales Druckgefühl, Temperaturanstieg und in zwei Fällen Psychosen nach Kombination mit chemischen Medikamenten
In den Asservaten wurde Sibutramin nachgewiesen. Die Dosierung der Kapsel entsprach nahezu der doppelten Tagesmaximaldosis des in Deutschland zugelassenen Arzneimittels
63 Ergebnisse
4.4 Daten von Institutionen zu UAW oder Qualitätsmängel
CTCA:
Die nachfolgenden Daten vom CTCA wurden am 20.12.2013 übermittelt. Es fanden
sich für den Zeitraum 2004 bis 2012 insgesamt 27 Einträge zum Auftreten von
Nebenwirkungen und ein Eintrag zu Qualitätsmängeln. Meist handelte es sich um
leichte bis mäßige Nebenwirkungen (24 von 27 Meldungen). Bei 14 von 27 Fällen
wurde die Korrelation der Nebenwirkungen mit der TCA mit 'sicher', 'wahrscheinlich'
oder 'möglich' angegeben. Der größte Anteil der Meldungen betrifft den Verdacht auf
hepatotoxische Schädigungen (9 von 27 Einträgen).
Tabelle 13: Fallmeldungen an das CTCA von 2004 bis 2012
Fall Art
Zusammenhang
mit Chinesischer
Arzneitherapie
Schwere-
grad Ausgang
1
Leberenzymerhöhung,
starke Übelkeit u.
Müdigkeit
Möglich Mäßig Normalisierung
2
Kreislaufreaktion,
retrosternale Schmerzen,
Todesangst
Sicher Mäßig ohne Folgen
3 Ikterus Unwahrscheinlich Mäßig Normalisierung
4 Interaktion mit
Ciclosporin Wahrscheinlich Mäßig Ohne Folgen
5 Hepatitis mit Ikterus Wahrscheinlich Schwer Besserung
6 Hepatitis mit Ikterus Wahrscheinlich Schwer Besserung
7 Leberenzymerhöhung Unwahrscheinlich Leicht Wiederanstieg ohne CA
8 Hepatitis mit Ikterus Ausgeschlossen Schwer Besserung
9 Vegetative u.
psychotische Symptome Nicht sicher beurteilbar Mäßig
Besserung nach
medikamentöser Behandlung
10 Kreatininanstieg und
Blutdruckabfall Als Interaktion möglich Mäßig Leichter Rückgang
11 Leberenzymerhöhung,
Müdigkeit Möglich Leicht Normalisierung
12
Photodermatitis nach
äußerlicher Anwendung
und Solariumbesuch
Nicht sicher beurteilbar Mäßig Nicht bekannt
13 (Qualitätsmangel) Entfällt Entfällt Entfällt
14 Allergische Reaktion:
Zungenbrennen Sicher Leicht Ohne Folgen
15 Leberenzymerhöhung Nicht sicher beurteilbar Leicht Besserung
16 Zwischenblutungen Nicht sicher beurteilbar Mäßig Nicht bekannt
17 Leberenzymerhöhung Unwahrscheinlich Leicht Normalisierung
18 Schüttelfrost, Fieber,
Prostataschmerz Unwahrscheinlich Leicht Normalisierung
64 Ergebnisse
19 Impetigo contagiosa (?) Unwahrscheinlich Mäßig Ohne Folgen
20 "Akneförmige“ Pusteln Nicht sicher beurteilbar Mäßig Nicht bekannt
21 Pustulöses Ekzem Möglich Mäßig Normalisierung
22 Ventrikulärer
Bigeminus, Extrasystolie Als Interaktion möglich* Mäßig Ohne Folgen
23 Hypertonus (bei
Überdosis) Wahrscheinlich Mäßig Weiter Antihypertonika
24 Durchfall Wahrscheinlich Leicht Normalisierung
25 Durchfall Wahrscheinlich Leicht Normalisierung
26 Hepatitis Ausgeschlossen Mäßig Besserung
27 Wässriger Durchfall Wahrscheinlich Mäßig Normalisierung
28 Kreatininerhöhung Unwahrscheinlich Mäßig Unverändert
* In diesem Fall ist davon auszugehen, dass die Herzrhythmusstörung primär dem Arzneimittel
Dronedaron oder der Grundkrankheit anzulasten ist. Es ist jedoch theoretisch möglich, dass die
chinesische Rezeptur den Dronedaron-Spiegel im Sinne einer Erhöhung beeinflusst hat, obwohl
diesbezüglich nichts Konkretes bekannt ist.
Bewertungskriterien:
Der Zusammenhang der UAW mit der Chinesischen Arzneitherapie wird in den nachstehend
genannten Kategorien bewertet, wobei die auslösende Droge oder der Wirkungsmechanismus
unklar sein kann (z.B. Fall 2).
Die Kategorien sind:
"sicher" wenn durch einfache oder mehrfache Reexposition gesichert
"wahrscheinlich" wenn Fakten für einen Zusammenhang sprechen und andere
Ursachen weitgehend ausgeschlossen wurden
"möglich" wenn dieser nicht unwahrscheinlich ist oder ausgeschlossen
werden kann, aber keine Fakten für eine Verursachung sprechen
"nicht sicher wenn zu wenig Informationen für eine Beurteilung vorliegen
beurteilbar"
"unwahrscheinlich" wenn Fakten gegen eine Verursachung durch CA sprechen,
und/oder andere Ursachen wahrscheinlich sind (z.B. CIOMS-
Kriterien, Grundkrankheit)
"ausgeschlossen" wenn eindeutige logische Kriterien gegen eine Verursachung
sprechen (z.B. der Zeitraum).
"schwer" wenn ein Krankenhausaufenthalt notwendig ist, oder sie
lebensbedrohend ist oder zum Tode führt (letzteres wurde
allerdings nicht beobachtet);
65 Ergebnisse
"mäßig" wenn eine ärztliche Behandlung nötig ist; die übrigen
Reaktionen als "leicht" eingestuft sind.
Der Ausgang wird berichtet, soweit bekannt. Häufig existieren nur Informationen über einen
begrenzten Zeitraum.
AkdÄ und BfArM
In den Datenbanken der AkdÄ und des BfArm finden sich keine Einträge zu UAW
oder Qualitätsmängel im Zusammenhang mit der TCA. Die Anfrage wurde am
31.10.2012 wie folgt beantwortet:
„In die gemeinsame UAW-Datenbank der AkdÄ und des BfArM gehen nur UAW-
Meldungen zu zugelassenen Arzneimitteln, davon überwiegend solchen mit chemisch
definierten Wirkstoffen ein.Die Arzneitherapie der TCM mit ihren Ingredienzien findet
daher so gut wie keinen Eingang in die o.g. Datenbank. Eine Nachfrage unsererseits
beim BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) als Behörde für
Zulassung und Sicherheit von Arzneimitteln ergab zur UAW-Datenbank die gleiche
Auskunft (keine Meldungen bekannt).
Ggf. werden Vorkommnisse mit unerwünschten Wirkungen dem Bundesinstitut für
Risikobewertung (BfR) bzw. dem Bundesamt für Verbraucherschutz und
Lebensmittelsicherheit übermittelt. Diese wären möglicherweise Ansprechpartner für
Ihre Anfrage.“
AMK
Aufgrund von Personalmangel konnte die Durchsicht der Datenbank durch die AMK
nicht erfolgen.
Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR)
Auf meine Anfrage beim BfR am 19.11.2013 wurde folgendermaßen geantwortet:
„Leider existieren keine entsprechenden Einträge zu o.g. Thema in
unserer Datenbank.“
Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit
Die Anfrage beim Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit
wurde am 18.12.2013 wie folgt beantwortet:
„Eine Recherche in unserer Datenbank hat ergeben, dass dem BVL zu TCM-
Arzneimitteln noch nie etwas gemeldet wurde.“
66 Ergebnisse
DECA
In der Datenbank der DECA finden sich für den Zeitraum der letzten 15 Jahre keine
Einträge. Die Anfrage vom 13.05.2013 wurde folgendermaßen beantwortet:
„Wir sammeln in der DECA vor allem positive Fallmeldungen, um die Qualität der
Anwender zu verbessern. Nebenwirkungen im engeren Sinne treten bei vorsichtiger
Therapie nicht auf. Wir sehen häufig unerwünschte Symptome, wenn die
Therapiestrategie falsch ist; dann liegt es am Therapeuten, schnell zu reagieren und
die Strategie zu ändern. Zum Teil sehen wir aber auch erwünschte Nebenwirkungen,
z.B. wenn es zu einer geplanten und krankheitsentlastenden Symptomverschiebung
kommt. Es ist also nicht so einfach, den Begriff UAW innerhalb der TCM zu
definieren. "Ernsthafte" Nebenwirkungen sind jedenfalls sehr selten.“
Giftinformationszentralen
In den Giftnotrufzentralen wird jede Anfrage dokumentiert. Jedes Jahr veröffentlicht
das jeweilige Zentrum einen Jahresbericht, in dem die Anfragen geordnet in
Kategorien nach der jeweiligen Noxe und Gewichtung der Intoxikation gelistet sind.
Jedoch gibt es keine spezielle Kategorie für TCM. Die Arzneipflanzen fallen in den
Bereich 'Pflanzen' und werden dort mit ihrem jeweiligen Namen gelistet. Im
Jahresbericht gibt es keine Angaben zur Quelle der jeweiligen Arzneipflanze, weshalb
aus den Berichten keine Daten zur Therapiesicherheit von TC-AM in Deutschland zu
entnehmen sind. Auch gibt es kein grobes Suchraster für TCM, weshalb die Daten
manuell bei Durchsicht aller Meldungen gefiltert werden müssten. Daher waren die
Anfragen meist vergeblich. Im Folgenden sind die Antworten nach der jeweiligen
Giftnotrufzentrale gelistet:
Berlin: Trotz wiederholter Anfrage keine Antwort erhalten.
Bonn: „Dazu gibt es sehr wenig bis keine Fälle und die müssten per Hand heraus
gesucht werden.“
Erfurt: Die Antwort einer ersten telefonische Anfrage lautete, dass sich keine
('keine bekannte', 'fast keine') Vergiftungsfälle zur TCA in der Datenbank fänden
würden finden ließen. Meist seien dies Anfragen von Patienten z.B. nach
dreimonatigem Gebrauch eines Mittels, die dann 'Leberprobleme' hätten und sich
informieren wollen, ob es einen Zusammenhang geben könnte.
Die erneute und ausführlichere Antwort per Mail nach erfolgter Recherche war
folgende: „In der Falldatenbank des GIZ (mit einer Gesamtfallzahl von 239.674
67 Ergebnisse
Fällen für den Zeitraum von 1994-2012 und davon 192.685 = 80,4% Expositionsfälle)
wurden 2 relevante Fälle gefunden.“
Im Folgenden sind die beiden von der GIZ Erfurt dokumentierten Fälle kurz
beschrieben:
Fall 1:
Anfrage nach Indigestion von einer zu großen Menge an Yang Wie Wan – Pillen22
durch eine weibliche Jugendliche. Keine Symptome, nur beratendes Gespräch.
Antwort des Beraters: Es seien in der Regel keine UAW zu erwarten.
Fall 2:
Ein männlicher Erwachsener habe fälschlicherweise ca. 1g der Rohdroge: Pinellia
Rhizoma (Banxia) in 3 Einzeldosen (die Hälfte am Abend zuvor, den Rest am Tag des
Anrufes um 8 Uhr und gegen 14 Uhr) gegessen, statt diese zuzubereiten. Etwa 3
Stunden nach der letzten Dosis traten Übelkeit, Stimmveränderungen und Störungen
beim Fixieren auf (es 'ginge alles nach hinten weg').
Der Verordner der Rohdroge fragte an, ob eine ernste Gefährdung davon ausgehe,
bzw. eine letale Dosis bekannt sei. Er erhielt als erste Information, dass Oxalate und
Ephedrin erhalten seien. Eine erneute Rücksprache (kurze Zeit später) ergab, dass die
Symptome 'plötzlich' nur milde seien. Durch das enthaltene Oxalat ließen sich die
Symptome nicht erklären. Es erfolgte die Empfehlung, eine stationäre Überwachung
und Abklärung durchzuführen. Im Verlauf wurden weitere Informationen zur Droge
gesammelt: es seien 0,002-0,003% Ephedrin enthalten. Wegen seiner
schleimhautreizenden Wirkung solle die Droge nicht roh, sondern als Zubereitung
gegessen werden, sie wirke antiemetisch. Das enthaltene Protein Pinellin habe
abortive Eigenschaften. Die tägliche Dosis als Zubereitung seien im Mittel 6 g, LD
Maus p.o. seien 13 g/kg. Die Symptome ließen sich dadurch nicht erklären, deshalb
wurde die stationäre Aufnahme angeraten um ggf. andere Ursachen zu suchen. Der
weitere Verlauf ist nicht bekannt.
22 Ein chinesisches Fertigarzneimittel, welches über das Internet erhältlich ist. Enthält normalerweise die Bestandteile Radix
Aucklandiae, Fructus Amomi , Rhizoma Atractylodis Macrocephalae, Pericarpium Citri Reticulatae, Poria, Rhizoma
Pinelliae (processed), Rhizoma Cyperi (processed with vinegar), Fructus Aurantii Immaturus (stir-baked), Fructus Amomi
Rotundus (peeled), Cortex Magnoliae Officinalis (processed with ginger), Herba Pogostemonis, Radix Glycyrrhizae
68 Ergebnisse
Freiburg: „Nach Recherche kann ich Ihnen mitteilen, dass derartige Anfragen
weder 2011 noch 2012 an uns gestellt wurden. Von daher können wir Ihnen nicht
weiterhelfen.“
Eine umfangreichere Suche konnte durch die Zuständigen nicht durchgeführt werden.
Göttingen: Trotz wiederholter Anfrage keine Antwort erhalten.
Homburg: „Wir haben keine Fälle bzw. Anfragen zu TCM in unserer Datenbank.“
Mainz: Trotz wiederholter Anfrage keine Antwort erhalten.
München: „Wir haben keine Vergiftungsfälle mit diesen Pflanzen. In unserer
Datenbank ist dazu kein Fall dokumentiert.“
Nürnberg: „Unter dem Aspekt traditionell chinesische Medizin haben wir keine
Daten hinterlegt. Letztendlich können Sie uns die eine oder andere Substanz
nennen, nach der wir gerne schauen können, allerdings ein grobes Suchraster
'TCM' können wir in unserer Giftinformationszentrale nicht durchführen.
4.5 Analyse von TCM-Granulaten
4.5.1 Untersuchung auf Schwermetalle
Die Ergebnisse der Testung auf Schwermetalle der 8 Granulatmischungen sind im Folgenden
tabellarisch dargestellt. Die 8 Proben wurden von der Firma Phytolab nach den Vorgaben
des Europäischen Arzneibuches (Ph.Eur. 7.0 2.4.27 'Schwermetalle in pflanzlichen Drogen
und fetten Ölen'; siehe 3.4.3) analysiert. Jede Granulatmischung besteht aus den gleichen 13
verschiedenen Bestandteilen welche in Tabelle 2 gelistet sind. Da für die Prüfzertifikate die
Bestandteile der Drogengranulate einzeln analysiert werden, ist ein direkter Vergleich der
Werte nicht sinnvoll. Die Werte der Prüfzertifikate sind im Anhang tabellarisch gelistet.
Tabelle 14: Ergebnisse der Gehaltsbestimmung der Schwermetalle
Schwermetall Gehalt in [mg/kg]
Probe Nr.
1 2 3 4 5 6 7 8
Blei 0,25 0,16 0,14 0,13 0,12 0,09 0,26 0,11
Cadmium 0,02 0,02 0,02 0,01 0,01 0,01 0,03 0,02
Quecksilber < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01
69 Ergebnisse
4.5.2 Prüfzertifikate der Proben
Die Prüfzertifikate wurden nach Form und Inhalt beurteilt. Als Kriterien sind zu nennen:
Autorisierung zur verantwortlichen Ausstellung, Angaben zu einzelnen Prüfkriterien,
Prüfdatum, Durchführung der Kontaminationsanalysen und eine zusammenfassende
Bewertung hinsichtlich der Übereinstimmung mit den Spezifikationen.
Jedes Zertifikat muss von einem Sachverständigen nach §65 AMG unterzeichnet sein, und die
Untersuchungen sollten nach pharmazeutischen Regeln sowie vollständig durchgeführt
worden sein. Diese 'Vollständigkeit' wird dadurch erkannt, dass neben den eigentlich
durchgeführten Untersuchungsparametern auch jene aufgeführt sind, welche nicht
durchgeführt wurden oder werden konnten. Eine kurze Begründung sollte angegeben sein.
Ideal wäre es, bei Überschreitung eines oder mehrerer Schwermetall-Richtwerte, eine
Untersuchung zusätzlich aus dem Dekokt beizufügen, um die Unbedenklichkeit der
Anwendung zu dokumentieren (Gasser u.a. 2004).
Probleme hinsichtlich der Prüfzertifikate fanden sich v.a. bezüglich der Granulate. Die
Aussagekraft der Tests für die Qualität der Granulate seien laut Gasser ungenügend. Bei der
Beurteilung der Prüfzertifikate müsse darauf geachtet werden, ob die Ergebnisse von der
Massenware der Vorlieferanten ohne eigene Prüfung übertragen wurden.
Bei dem Bezug der Drogengranulate zur Schwermetallanalyse wurden jeweils die
zugehörigen Prüfzertifikate des Lieferanten angefordert. In Tabelle 15 ist der Erhalt (+) bzw.
der Nichterhalt (o) der Prüfzertifikate für alle Proben dokumentiert.
Tabelle 15: Übersicht über den Erhalt der Zertifikate
Granulat- bestandteil
Probe Nr.
1 2 3 4 5 6 7 8
Angelicae Radix + o + O + + + +
Asparagi Radix o o + O + + + +
Biotae Semen o o + O O + o +
Codonopsitis Radix o o + O + + + +
Ophiopogonis Rhizoma o o + O + + + +
Platycodi Radix + o + O O + + +
Polygalae Radix o o + O O + + +
Poria o o + O + + + +
Rehmanniae Radix o o + O + + + +
Salvia Mil. Radix o o + O + + + +
Schisandrae Fructus o o + O + + + +
Scrophulariae Radix o o + O O + + +
Zizyphi Spinosi Semen o o + O O + o +
70 Ergebnisse
Beurteilung der Prüfzertifikate:
Insgesamt konnten 61 von 104 notwendigen Zertifikaten erhalten werden. Davon entsprachen
45 der Zertifikate den Anforderungen nach der Apothekenbetriebsordnung.
Probe 1:
(Bezug vom Zwischenhändler) Nur zwei Zertifikate wurden geliefert. Die restlichen
Zertifikate wären nur gegen Aufwandsentschädigung erhältlich gewesen. Die Zertifikate
waren aus Belgien und Taiwan. Grenzwerte wurden demnach nicht überschritten. In einer
Probe war Blei mit 0,32 ppm nachweisbar. Beide Drogen wurden nicht auf Aflatoxine
untersucht.
Probe 2:
Trotz zweimaliger Aufforderung, konnten keine Zertifikate bezogen werden.
Probe 3:
Alle 13 Zertifikate wurden beigefügt. Drei der Zertifikate waren lediglich aus dem Englischen
übersetzt; es gab keine erneute eigene Überprüfung der Parameter. Auf zwei Zertifikaten
fehlte eine gültige Unterschrift. Insgesamt 10 der Proben wurden nicht auf ihre Identität
getestet; eine Probe wurde nicht auf mikrobiologische Parameter getestet und eine weitere
nicht auf Pestizide (mit dem Hinweis, dass die Untersuchung nicht durchgeführt wurde).
Die Probe Biotae Semen wurde auf Aflatoxine untersucht. Der Bleigehalt wurde für 2 Proben
mit < 1,56 mg/kg angegeben; in einer Probe wurden 0,7 mg/kg Blei nachgewiesen und für
eine dritte Probe war die Angabe: Bleigehalt < 1 mg/kg.
Wenn man die Untersuchung auf Identität als nicht notwendig betrachtet, entsprachen
insgesamt 5 der 13 Zertifikate nicht den Anforderungen. Andernfalls entsprach keines der
Zertifikate den Anforderungen.
Probe 4:
Es konnten keine Prüfzertifikate bezogen werden. Es wurde lediglich ein Ansichtszertifikat
eines nicht enthaltenen Drogenbestandteiles mitgeschickt.
71 Ergebnisse
Probe 5:
Nur 8 der 13 Zertifikate ware zu erhalten. Alle Zertifikate entsprachen den Anforderungen23
.
Zudem gab es den Hinweis, dass die Untersuchungen nur bedingt aussagekräftig sind, da es
sich um Drogengranulate handelt.
Probe 6:
Alle Zertifikate wurden beigefügt. 5 der Zertifikate entsprachen den Anforderungen. Ein
Zertifikat war das Original des Lieferanten aus Taiwan, ohne Übersetzung des Textes oder
Angaben erneuter Qualitätsprüfungen. Auf 4 Zertifikaten fanden sich die Angabe über die
Testung auf Pestizide, die weiteren Prüfparameter waren vom Lieferanten des
Herstellungslandes übernommen und nicht erneut getestet worden. Die Prüfzertifikate von 3
Proben waren vollständige Übersetzungen der Prüfergebnisse des Herstellers in Asien, auch
hier blieb eine erneute Testung der Ware aus.
Der Bleigehalt einer Probe war mit 0,32 ppm angegeben und in einer Weiteren mit 0,19 ppm
nachgewiesen. Für 2 Proben war die Angabe der Bleikonzentration < 1ppm.
Probe 7:
11 von 13 Zertifikaten erhalten. Alle diese Zertifikate entsprachen den Anforderungen. Der
Bleigehalt einer Probe wurde mit 1,133 mg/kg angegeben, in 4 weiteren Proben war Blei in
der Konzentration von 0,202-0,305 mg/kg nachweisbar.
Probe 8:
Alle 13 Zertifikate waren vorhanden, und alle entsprachen den Anforderungen. Zudem gab es
den Hinweis, dass die Untersuchungen nur bedingt aussagefähig sind, da es sich um
Drogengranulate handelt. Der Gehalt von Blei wurde für 12 der Proben mit < 1 mg/kg
angegeben.
23 Entsprachen den Anforderungen für die Untersuchung von Rohdrogen!
72 Diskussion
5 Diskussion ___________________________________________________________________________
Die zunehmende Beliebtheit und Verbreitung der TCA impliziert die Frage nach deren
Sicherheit und Qualität. In nationalen und internationalen Expertenkreisen findet eine
Auseinandersetzung zu diesen Themen auf hohem wissenschaftlichem Niveau statt (Uzuner
u.a. 2012). Eine wissenschaftliche Darstellung der Situation in Deutschland, inklusive einer
umfangreichen Datensammlung, existiert bislang nicht.
Durch die Expertenbefragung wurde deutlich, dass Qualität und Sicherheit von TCA in
Deutschland wissenschaftlich neu Überdacht werden sollte. Zudem wurden Probleme, wie
z.B. der unkontrollierte Import von Granulaten innerhalb der EU, fehlende Kompetenz in
nicht spezialisierten Apotheken, der freie Bezug über das Internet, oder auch die nicht
ausreichenden GMP-Richtlinien für Fertigarzneien, als Sicherheitslücken genannt.
Darüber hinaus wurde von Expertenseite bestätigt, dass es Meldungen zu UAW oder
Qualitätsmängel gibt. Diese Aussagen bildeten die Grundlage zur Auseinandersetzung mit der
Thematik und werden - neben weiteren Aspekten - anhand der vorliegenden Ergebnisse im
Kontext erläutert und bewertet.
Zur Beurteilung der Sicherheit und Qualität von TCA in Deutschland erfolgte eine
systematische Recherche der Literatur der letzten 15 Jahre. Ferner wurde nach aktuellen
Meldungen zu UAW und Qualitätsmängeln in Datenbanken verschiedener relevanter
Institutionen recherchiert, und eine Analyse von TCM-Granulaten auf Schwermetalle
durchgeführt.
Durch die Literaturrecherche konnten insgesamt elf Studien identifiziert werden: Fünf der
Studien waren Qualitätsanalysen bezüglich Verunreinigung traditionell chinesischer
Rohdrogen. In einer Studie wurden zudem auch Granulate untersucht. Insgesamt zeigten sich
in den Studien der letzten 15 Jahre Mängel, wie: die Überschreitung der Grenzwerte für
Schwermetalle, der Nachweis von Pestizidrückständen (teilweise mit
Grenzwertüberschreitungen), Aflatoxinen oder Aristolochiasäure. In einer Studie waren nur
77 von 100 untersuchten Drogen formell verkehrsfähig. Zwischen 25% bis 50% der
Prüfzertifikate entsprachen nicht den Anforderungen.
Leichte UAW während der Therapie mit TCA fanden sich in 1 - 2% der Patienten. In einer
Studie gaben insgesamt 53,1% der mit TCA behandelten Patienten mindestens eine leichte
Nebenwirkung oder eine kurzfristige Zunahme der Beschwerden an. In einer weiteren Studie
zeigte 1 Patient (von 1036 behandelten) schwere Nebenwirkungen. Klinisch relevante
73 Diskussion
Leberwerterhöhungen während der Therapie fanden sich bei 0,44 - 1% der Patienten. Es
wurde ein Fallbericht zu UAW nach Einnahme eines aristolochiasäurehaltigen Produktes
gefunden. Hier entwickelte der Patient ein reversibles Fanconi-Syndrom In einer Publikation
sind 17 Falldokumentationen zu Intoxikationen durch eine mit Sibutramin versetzte
Fertigarznei der TCM beschrieben. Die Fertigarznei war über das Internet bezogen worden.
Die Datenerhebung der verschiedenen Institutionen oder Behörden zu UAW oder
Qualitätsmängel ergaben beim CTCA insgesamt 28 Einträge für den Zeitraum von 2004 bis
2012. Meist handelte es sich dabei um leichte bis mäßige Nebenwirkungen. Andere Behörden
konnten zumeist keine Angaben machen.
In der Analyse der TCM-Granulate auf die toxischen Schwermetalle Blei, Cadmium und
Quecksilber wurden die Grenzwerte jeweils nicht überschritten (siehe Tabelle 14). Blei war in
allen Proben nachweisbar; die maximale Konzentration betrug 0,26 mg/kg. Zu den Proben
wurden nur etwa 60% der angeforderten Prüfzertifikate mitgeliefert. Von den erhaltenen
Zertifikaten entsprachen 27% nicht den Anforderungen der Apothekenbetriebsordnung.
5.1 Diskussion der Methoden
Zur Literaturrecherche wurden die Datenbanken Pubmed und CAM-Base systematisch
gesichtet. Darüber hinaus erfolgte eine Durchsicht relevanter Journale, die Referenzen
wichtiger Studien und der zusammengestellten Literaturliste 'TCM Qualität' des Leiters des
CTCA. Die Publikationen von chinesischen Wissenschaftlern im Bereich TCM haben in den
vergangenen Jahren deutlich zugenommen (Wang u.a. 2012). Auch ist die Anzahl der
Publikationen bzgl. TCM insgesamt bei Pubmed in den vergangenen Jahrzehnten
kontinuierlich gestiegen (Kreiler 2012).
Obwohl auch in Deutschland die Anwendung der TCM zugenommen hat, spiegelt sich das
nicht in der Zahl der für diese Arbeit identifizierten Publikationen wieder - es ist kein Trend
einer Zunahme erkennbar. Es ist zu vermuten, dass ein Großteil der Daten zu UAW oder
Qualitätsmängel nicht veröffentlicht werden, wenn sie nicht gezielt im Rahmen einer Studie
erhoben werden. Auch werden die Daten, die über ein Spontanmeldesystem gesammelt
werden, nicht automatisch aktiv ausgewertet und publiziert, obwohl dies wünschenswert
wäre.
Relevante Daten zur TCA zu extrahieren ist auch dadurch erschwert, dass die
Spontanmeldesysteme allgemein ausgelegt sind und es somit kein Suchraster 'TCM' gibt.
Stattdessen müssen die Daten über Merkmale wie den Hersteller, die lateinische oder
74 Diskussion
deutsche Bezeichnung der Drogen oder die Darreichungsform identifiziert werden. Um alle
möglicherweise relevanten Daten zu identifizieren, wäre eine sehr aufwendige Sichtung jedes
einzelnen Datensatzes der Datenbanken erforderlich. Auch wenn die hier erhobenen
Ergebnisse unter diesem Aspekt unvollständig sind oder sein können, ist die Anfrage bei nicht
TCM-spezifischen Spontanmeldesystemen, wie z.B. die AMK, zur Ergänzung der
identifizierten wissenschaftlichen Publikationen sinnvoll, nicht zuletzt, um gegebenenfalls
Vorschläge zur Verbesserung des Pharmakovigilanzsystems in Bezug auf TCA machen zu
können.
Ähnlich sieht die Situation bei den Giftinformationszentralen aus. Auch hier wäre die
systematische Durchsicht aller Datensätze zur Vervollständigung der Ergebnisse notwendig.
Jedoch machen die Meldungen bei den GIZ im Gegensatz zum CTCA nur einen geringen
Anteil aus. In Erfurt wurden für den Zeitraum von 1994 bis 2012 insgesamt 239.674
Beratungsfälle dokumentiert; davon waren zwei TCM-relevante Fälle. In Bonn sind es
„wenig bis keine“ dokumentierten Fälle. In Freiburg gab es in den beiden Jahren 2011 und
2012 keine Anfragen im Bereich TCM und in Homburg wurden in den vergangenen 15
Jahren ebenfalls keine derartigen Fälle dokumentiert. Die Frage, ob von der Gesamtheit der
Fälle manche fälschlicherweise als nicht TCM-relevant identifiziert wurden, ist nicht zu
beantworten. Die Aussagekraft der Daten von Spontanmeldesystemen für die Sicherheit der
TCA wird im Abschnitt 5.3.5 ausführlich erläutert.
Bei Betrachtung von Tabelle 6 wird deutlich, dass nicht alle Studien über Pubmed identifiziert
wurden, da nicht alle in internationalen Journalen veröffentlicht wurden. Drei Studien
wurden durch manuelle Durchsicht relevanter, zumeist deutscher Printmedien aus den
Bereichen TCM, Phytotherapie oder Arzneitherapie identifiziert. . Die Vollständigkeit der
Auswahl kann nicht gewährt werden.
Um eine Aussage zur Qualität von TCA machen zu können, sind umfangreiche analytische
Studien aussagekräftiger als einzelne Meldungen über Qualitätsmängel. Im analytischen Teil
dieser Arbeit wurden insgesamt 104 Granulate von Einzeldrogen, jeweils in einer Mischung
aus insgesamt 13 (gleichgroßen) Bestandteilen, auf Schwermetalle untersucht. Dadurch
entsteht ein Verdünnungseffekt und die Ergebnisse müssen unter diesem Gesichtspunkt
betrachtet werden. Ein erhöhter Wert wäre nicht auf den verursachenden Einzelbestandteil
zurückzuführen, es sei denn, er wäre als solcher auf dem zugehörigem Prüfzertifikat
dokumentiert. Dennoch ermöglicht diese Methode ein kostengünstiges Screening mehrerer
Präparate. Der Bezug erfolgte ohne einen Hinweis darauf, dass eine Analyse der bezogenen
75 Diskussion
Produkte stattfinden sollte. Somit ist eine Einflussnahme seitens der Lieferanten
auszuschließen.
5.2 Diskussion der Ergebnisse
5.2.1 Verunreinigung mit Schwermetallen
In den identifizierten Studien wurden jeweils erhöhte Werte für Schwermetalle gefunden.
2001 wurden von Ihrig u.a. in 18 untersuchten Rohdrogen der TCM in 5 von 18 Proben die
Grenzwerte24
für Blei, in 14 der Proben die zulässigen Werte für Quecksilber und in einer
Probe die Grenzwerte für Cadmium überschritten. 16 der Drogen wurden mit den
zugehörigen Prüfzertifikaten über verschiedene Lieferanten und zwei der Proben direkt aus
China bezogen. Der Probenumfang ist zu gering, um die Ergebnisse für eine generelle
Aussage zur Schwermetallbelastung heranzuziehen. Die Untersuchung zeigt jedoch, dass
Rohdrogen grundsätzlich belastet sein können. Auf den jeweiligen Prüfzertifikaten waren
keine überhöhten Werte dokumentiert. Die Zwischenhändler ließen nachfolgend die Werte
noch einmal überprüfen und konnten diese zumeist nicht bestätigen. Die abweichenden
Ergebnisse könnten laut Ihrig durch Chargeninhomogenitäten oder auch durch
unterschiedliche Analyseverfahren zustande gekommen sein (Ihrig u.a. 2001).
Ein Zwischenhändler gab nach Anfrage an, dass er nicht die Rohdrogen, sondern die Dekokte
auf Schwermetalle testen ließ, da dies den Gehalt im Endprodukt repräsentiert. Die zu hohen
Werte seien durch die Analyse der Rohdrogen entstanden. Zudem sei die
Kontaminantenempfehlung nur eine Empfehlung und kein gesetzlich festgelegter Richtwert.
Diese Argumentation ist durchaus richtig. In der Monographie 'Extracts' ist vorgeschlagen,
dass der fertige Extrakt einer Kräuterdroge die angegebenen Werte für die Rohdrogen nicht
überschreiten sollen (Gasser u.a. 2009). Chargeninhomogenitäten können durch die
Anbaubedingungen in China zustande kommen. Die Pflanzen werden in kleinbäuerlichen
Betrieben kultiviert. Ziel sollte es sein, durch einen kontrollierten und dokumentierten Anbau,
diese Varianz zu minimieren.
Auch in einer weiteren Untersuchung vom ZL aus dem Jahr 2004 wurden die Grenzwerte für
Schwermetalle in den Proben überschritten (in 5 von 42 Drogen für Blei, 4 von 42 Drogen
für Quecksilber und in 10 der untersuchten 42 Drogen für Cadmium). Die untersuchten
Proben wurden diesmal nicht nur von Apotheken bezogen, sondern es wurden dem ZL von
der AMK bereits von Apothekern beanstandete Drogen zur Analyse vorgelegt. Somit ist die
24 Nach Kontaminantenempfehlung des Bundesministeriums für Gesundheit 1991
76 Diskussion
Auswahl teilweise selektiv. Die Angabe, welche der Drogen woher stammt, fehlt. Mit
insgesamt 42 Drogen war auch hier der Probenumfang relativ gering, zudem gelten ca. 60%
der untersuchten Drogen als Schwermetallakkumulatoren, wie z.B. Pheretima (Gasser u.a.
2004) oder Artemisiaarten (Heuberger u.a. 2008).
Wie von Kabelitz vorgeschlagen, wird in der Praxis der akzeptierte Maximalgehalt auf den
durchschnittlichen Schwermetallgehalt in der jeweiligen spezifischen Pflanzenart bezogen. Er
sollte innerhalb der 90% Perzentile liegen (Kabelitz 1998). Bei der Ausarbeitung der
Einzelmonographien werden die besonderen Eigenschaften der verschiedenen Drogen somit
berücksichtigt; es werden spezifische Grenzwerte angegeben. Betrachtet man beispielhaft die
11,9% der Proben, das sind 4 Drogen mit überhöhten Bleiwerten: Drei der vier Proben
stammen von Pheretima. Von diesen drei Proben überschritten zwei das von Gasser und
Zhong ermittelte 90% Perzentil nicht (Gasser u.a. 2004).
Die spezifischen Grenzwerte der ermittelten 90% Perzentile sind jedoch kritisch zu
hinterfragen, da es für toxische Effekte von Schwermetallen allein auf den absoluten Gehalt
ankommt. Aus der Literatur ist nicht ersichtlich, woran sich derartige Grenzwertangaben
orientieren. Eine Möglichkeit ist die Berechnung der zu erwartenden absoluten Menge an
Schwermetallen in dem Dekokt. Dennoch könnten derartige Ausnahmeregelungen auch dazu
führen, die Schwermetallgrenzwerte für Rohdrogen generell auf das fertige Dekokt beziehen
zu wollen. Auch in der Studie von Heuberger u.a. wurden in knapp 20% der Handelsproben
zu hohe Cadmiumkonzentrationen25
gefunden. Diese betrafen fast ausschließlich
Pflanzenspezies, die als Cadmiumakkumulatoren gelten. Dennoch überschritten zwei der
Proben auch die Werte des 90% Perzentils. Für Quecksilber wurden in 3% der Proben und für
Blei in 5-6% der Drogen zu hohe Konzentrationen festgestellt. Trotz der geringen Auswahl
verschiedener Pflanzenspezies sind die Ergebnisse mit denen von Harris u.a. vergleichbar. Er
fand bei insgesamt 33% von 334 untersuchten Proben aus China Überschreitungen der
Grenzwerte26
(bei 20% für die Cadmiumkonzentration und bei einem Prozent für
Quecksilber). Da in fast allen Proben Blei zumindest nachweisbar war, ist zu vermuten, dass
ein Teil der Proben Werte > 5 mg/kg aber < 10 mg/kg aufwiesen. Die zur Beurteilung
herangezogenen Grenzwerte sind in der Studie von Heuberger u.a. niedriger.
Es ist wichtig anzumerken, dass in der Studie von Heuberger u.a. 2 von 11 Händlern zu 100%
und ein weiterer zu mehr als 90% verkehrsfähige Ware lieferten. Dies zeigt die Wichtigkeit
und Relevanz der regelrechten Testung der importierten Drogen.
25
Blei 10 mg/kg, Cadmium 0,3 mg/kg, Quecksilber 0,2 mg/kg
77 Diskussion
Umfangreicher ist die Untersuchung von Melchart u.a.: In dem Zeitraum von 1995 bis 1999
wurden insgesamt 614 Drogen auf Schwermetalle getestet. 3,5% der Analysen zeigten eine
Überschreitung der Grenzwerte. Genauere Daten der Studie, zum Beispiel woher die Drogen
bezogen wurden oder um welche Drogen es sich handelt, sind nicht zugänglich. Auf der
Klinikseite im Internet findet sich die Angabe, dass die Drogen seit mehr als 15 Jahren über
den Arzneimittelgroßhandel Fa. sinoMed GmbH & Co. KG bezogen werden. Ob die
analysierten Drogen vom Zwischenhändler stammen, ist jedoch nicht bekannt.
In allen Studien wurden zu hohe Schwermetallkonzentrationen festgestellt. Am häufigsten
konnte das Schwermetall Cadmium nachgewiesen werden. Dies zeigt, dass es sich um ein
keinesfalls zu vernachlässigendes Problem handelt. Zum Vergleich ist eine noch
umfangreichere analytischen Studie von Koh und Woo aus Singapur heranzuziehen: Von
2.080 untersuchten Drogen waren insgesamt 42 (= 2%) mit Schwermetallen belastet (Koh u.a.
2000). Aus China importierte Rohdrogen können generell belastet sein. Die Wichtigkeit der
Analyse der importierten Ware, zu dem Zweck, die belasteten Drogen aus dem Verkehr zu
ziehen und damit nachfolgende Gesundheitsrisiken zu vermeiden, sei hier erneut betont.
Pflanzenspezies, für die - aufgrund ihrer Eigenschaften - andere Grenzwertangaben gelten,
müssen den Händlern, Apothekern und Therapeuten bekannt sein.
Die Ursache für die Schwermetallbelastung der hier aufgeführten Drogen ist nicht bekannt.
Zu den möglichen Faktoren zählen Drogen, die natürlicherweise Schwermetalle enthalten,
wie zum Beispiel die Droge Cinnabaris (Quecksilbersulfid; Pinjin-Bezeichnung: Zhusha);
versehentliche Verunreinigung der Drogen während der Verarbeitung oder auch stark
verschmutzte Anbauflächen (Ernst u.a. 2001). In der Studie von Heuberger u.a. fällt auf, dass
manche Drogen zugleich mit allen 3 genannten Schwermetallen verunreinigt waren, was auf
den Standort als Ursache hindeutet.
Zur Beantwortung der Frage, ob von den nachgewiesenen Schwermetallen in den Rohdrogen
ein Gesundheitsrisiko ausgeht, ist die Interpretation der Werte von Harris u.a. interessant
(Harris u.a. 2011). Er geht - im schlimmsten Fall - vom Verzehr der Droge als Ganzes über
einen langen Zeitraum aus, oder - im besten Fall - von der kurzfristigen Einnahme eines
Dekoktes, bei dessen Herstellung er den Übergang der Schwermetalle in die Lösung mit 10%
der Ausgangskonzentration zugrunde legt. Zudem bezieht er in seine Berechnungen die Werte
der empfohlenen Tagesdosis und der Referenzdosis im Sinne einer maximal tolerablen
Einnahmedosis der jeweiligen Rohdroge mit ein. Er kommt zu dem Schluss, dass im besten
Fall nur insgesamt 3 der in seiner Studie analysierten 334 Proben (0,9%) zu einer erhöhten
78 Diskussion
Hintergrundbelastung27
führen würden. Im schlimmsten (jedoch sehr unwahrscheinlichen)
Fall, wäre dies bei 69,2% der Drogen gegeben. Das wahrscheinlichere Szenario ist die
Herstellung eines Dekoktes aus den Rohdrogen und der Verzehr über einen langen Zeitraum
hinweg. Hierbei könnten 12% der Drogen zu einer erhöhten Hintergrundbelastung führen.
Um zu einer Aussage über das potentielle Gesundheitsrisiko zu kommen, wurden ähnliche
Bewertungen für die Daten der identifizierten Studien herangezogen. Hierbei interessierte die
plausibelste aufgenommene Menge an Schwermetallen. Mit der Annahme, dass 10% der
Schwermetalle in Lösung gehen, wird hier die aufgenommene Tagesdosis an Schwermetallen
anhand der empfohlenen Tages-Standarddosis nach C.H. Hempen 'Leitfaden Chinesische
Phytotherapie' berechnet (Hempen u.a. 2007). Beispielhaft wird das mit den Maximalwerten
der detektierten Schwermetalle jeder Studie aufgeführt. Verglichen werden die Werte mit dem
Empfehlungen der WHO zum 'Provisional Tolerable Weekly Intake' = PTWI (Fecher 2006),
für eine 70kg schwere Person und mit der Annahme, dass die TCA 10% der gesamten
täglichen Schwermetallaufnahme ausmacht (Tabelle 16a).
Tabelle 16a: Umrechnung des PTWI für eine 70kg schwere Person auf 10% der täglich zu tolerierenden Einnahme
Schwer- metall
PTWI [mg/kg KG pro Woche]
PTWI für 70kg [mg/Tag]
10% des PTWI [µg/Tag]
Pb 0,025 0,25 25
Cd 0,007 0,07 7
Hg 0,004 0,04 4
27 Konzentration eines Schadstoffes im Blut oder Urin, die im Bevölkerungsquerschnitt bei Personen ohne erkennbaren
Kontakt mit dem Schadstoff vorhanden ist. (Reiche, D. (2003). Roche Lexikon Medizin - Hintergrundbelastung, Urban &
Fischer in Elsevier, 5.Auflage.
79 Diskussion
Tabelle 16b: Berechnung des Gehaltes an Schwermetallen im Dekokt der Drogen mit den jeweils höchsten
Schwermetallwerten der Studien
Autor Schwerm
etall
max. Schwermetallgehalt
in der Droge [µg/g]
Standard- dosis
[g/Tag]
Gehalt der Standarddosis
[µg]
Vermuteter Gehalt im Dekokt (10% des Gehaltes in der Standarddosis)
[µg/Tag]
Ihrig 2001
Pb Mori folium
8,32 10 83 8,3
Cd Mori folium
0,53 10 5,3 0,53
Hg Lysimachiae Herba
1,11 10 11 1,1
Ihrig 2004
Pb Pheretima
12,08 3 36,24 3,6
Cd Pheretima
5,76 3 17,28 1,7
Hg Artemisia
capillaris herba 0,74
10 7,4 0,74
Heu- berger
Pb Artemisia
scopariae herba 6,3
10 63 6,3
Cd Artemisia
scopariae herba 0,66
10 6,6 0,66
Hg Artemisia
scopariae herba 0,13
10 1,3 0,13
Trotz der zu hohen Werte der Rohdrogen, werden bei diesem Szenario die 10% der PTWI der
jeweiligen Schwermetalle nicht überschritten. Dennoch ist diese Berechnung nur eine
Schätzung der tatsächlichen täglichen Schwermetallbelastung. In der Regel besteht ein
Dekokt aus mehreren Bestandteilen, auch die weiteren Bestandteile können mit
Schwermetallen belastet sein. Dann müssten die Werte addiert werden.
Zur Lösungsfähigkeit der Schwermetalle in Wasser werden in der Literatur 6-12% Prozent
angegeben (Harris u.a. 2011; Lee u.a. 2012). Borowska zeigt in seiner Untersuchung mit Tee
aus getrockneten Früchten, dass der Bleigehalt zu 35 - 47% in Lösung gehen kann,
wohingegen die Werte für Cadmium unter 10% lagen (Bobrowska-Grzesik u.a. 2008). Der
Übertritt von Schwermetallen in Tee sollte differenzierter betrachtet werden, wenn dieser in
die Berechnung der Grenzwerte einbezogen wird. Natürlich basieren die empfohlenen
Grenzwerte für Schwermetalle in Kräuterdrogen auf dem aktuellen wissenschaftlichen Stand,
und Faktoren wie Übergangsraten in Wasser, ADI-Werte28
oder PTWI-Werte sind darin
einbezogen. Bei der Erstellung des jeweiligen 90% Perzentils für die Drogenmonographien
28 ADI = acceptable daily intake
80 Diskussion
ist, bei Überschreitung der allgemeinen Grenzwerte, die erneute Einbeziehung der genannten
Faktoren erforderlich.
Berichte über Intoxikationen aufgrund Schwermetallbelastungen chinesischer Drogen wurden
für Deutschland keine gefunden. Dennoch finden sich derartige Fälle in der internationalen
Literatur. In einer systematischen Übersichtsarbeit von Ernst und Thompson wurden bis zum
Jahr 2000 insgesamt 106 Fälle von Schwermetallvergiftungen im Zusammenhang mit dem
Gebrauch von TCA identifiziert, darunter auch letal endende Vergiftungsfälle (Ernst u.a.
2001). Zumeist handelt es sich um Bleiintoxikationen, aber auch Arsen, Cadmium und
Quecksilber sind als Ursachen aufgeführt. Die Schwermetallbelastung von TC-Arzneien kann
generell ein ernsthaftes Gesundheitsrisiko darstellen.
Durch den kontrollierten Forschungsanbau Chinesischer Heilpflanzen in Bayern ist es
möglich zu differenzieren, ob eine Pflanzenspezies die Eigenschaft der
Schwermetallakkumulation besitzt. Ein solch kontrollierter Anbau wäre auch für die
Herkunftsländer der TCM-Drogen wünschenswert.
5.2.2 Pestizidrückstände
Von fünf veröffentlichten Studien zur Qualitätsanalyse wurden in drei die Rohdrogen auf
Pestizidrückstände getestet (Ihrig u.a. 2001; Ihrig u.a. 2004; Heuberger u.a. 2008). Bei 16
zufällig ausgewählten Rohdrogen von deutschen Apotheken wurden die Werte für
Pestizidrückstände der RHmV29
nicht überschritten. Getestet wurde auf zahlreiche persistente
halogenierte Pestizide30
. Bei einer Droge, welche direkt aus China bezogen wurde, fanden
sich überhöhte Werte. Aufgrund des geringen Probenumfanges, ist die Aussagekraft dieser
Studie jedoch beschränkt.
In der umfangreicheren Studie von Heuberger u.a. wurden insgesamt 100 Proben von 10
verschiedenen Rohdrogen auf Pestizidrückstände nach Ph.Eur. (siehe 1.4.3) untersucht. In
64% der Proben konnten Pestizidrückstände nachgewiesen werden. 8 von 40 Krautdrogen und
3 von 60 Wurzeldrogen (also insgesamt 11% der Drogen) überschritten die Grenzwerte nach
RHmV bzw. Ph.Eur. 4.0/5.0. Das am häufigsten nachgewiesene Pestizid war S42131
. In der
Studie wurde von einem Grenzwert von 0,01 mg/kg ausgegangen. In der aktuellen Ausgabe
des Europäischen Arzneibuches (Ph.Eur. 7.0/2.08.13.00) wird er mit 0,02 mg/kg angegeben.
29 Rückstands-Höchstmengenverordnung vom Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit 30 Quintozen, Technazen, Hexachlorbenzol, Hexachlorocyclohexan-Isomere a, b, d, Lindan (g-Hexachlorocyclohexan),
Heptachlor, Endosulfan, DDT, DDE und DDD-Isomere, Dicofol, 1-1-Bis(4-Chlorphenyl)-2,2,2-trichlorethanol. 31 Octachlordipropylether
81 Diskussion
Da die genauen Werte nicht bekannt sind, lässt sich keine Aussage über den prozentuellen
Anteil pestizidbelasteter Drogen bei einem Grenzwert von 0,02 mg/kg machen.
Eine Studie von Harris u.a. fand bei 334 in China gesammelten Rohdrogen in knapp 40% der
Proben Pestizidrückstände. Insgesamt überschritten hier 12% der Drogen die Grenzwerte
nach Ph.Eur. 6.0 (Harris u.a. 2011).
Die Ergebnisse der beiden Untersuchungen (11% und 12% Rohdrogen mit Überschreitung
der Grenzwerte) sind sehr ähnlich. Dennoch ist es schwierig eine generelle Aussage über die
Pestizidbelastung von Rohdrogen aus deutschen Apotheken zu machen, da die Studien relativ
klein sind und letztlich nur 10 verschiedene Drogen untersucht wurden. Ein größerer
Probenumfang, vor allem verschiedener Drogen, wäre für eine zukünftige Analyse
wünschenswert. Eine Überschreitung der Grenzwerte für Pestizidrückstände von 11% ist in
jedem Fall nicht tolerabel. Der Nachweis von Pestizidrückständen in 64% der untersuchten
Drogen zeigt, dass Pflanzenschutzmittel bei dem Anbau von TC-Rohdrogen in großem Maße
Anwendung finden. Die Untersuchung auf Pestizidrückstände war auf den Prüfzertifikaten
insgesamt seltener deklariert. Eine genaue Angabe fehlt zumeist. Es ist davon auszugehen,
dass entweder eine regelrechte Untersuchung der Rohdrogen auf Pestizidrückstände vor ihrer
Abgabe in der Apotheke ausblieb oder die Drogen bewusst mit verfälschten Werten auf den
Prüfzertifikaten abgegeben wurden.
Es sei an dieser Stelle noch einmal darauf hingewiesen, dass bei der Testung von pflanzlichen
Drogen auf Pestizidrückstände niemals für alle bekannten Pestizide ein Screening stattfinden
kann. Entsprechend der Schlussfolgerung von Heuberger u.a. stellt der Bezug der Ware über
einen dokumentierten und kontrollierten Anbau eine Lösung des Problems dar. Die GAP
Richtlinien erfordern, dass chemische Stoffe wie Pestizide nur Anwendung finden, wenn
keine Alternativen zur Schädlingsbekämpfung zur Verfügung stehen. Zugelassene
Pflanzenschutzmittel sollten in der minimal effektiven Dosis verabreicht werden (Kabelitz
2003). Durch den dokumentierten Anbau könnte gezielt auf die verwendeten
Pestizidrückstände getestet werden und somit auch Kosten gespart werden. Sind die Anbau-
und Verarbeitungsprozesse unbekannt sollte eine Drogencharge auf das ganze Spektrum von
Pestizidwirkstoffen getestet werden.
Um eine Aussage über das Gesundheitsrisiko durch Pestizidexposition zu machen fehlen die
genauen Angaben über die Höhe der Werte und die Spezifizierung der jeweiligen Pestizide.
82 Diskussion
5.2.3 Zusatz von synthetischen Arzneistoffen
Die Fallserie von Müller u.a. zeigt, dass aus dem Internet bezogene Produkte mit als
pflanzlich deklarierten Inhaltsstoffen weitere, nicht deklarierte chemische Zusätze enthalten
können. Die EU Richtlinie 2004/24/EC zur Zulassung pflanzlicher Arzneimittel ist sehr streng
und für Präparate, die nicht durch ein Patent geschützt sind, kaum realisierbar. Daher werden
die meisten Produkte als Nahrungsergänzungsmittel vermarktet oder illegal verkauft (Goudie
u.a. 2001). Beim Inverkehrbringen von Nahrungsergänzungsmitteln in Deutschland besteht
eine Anmeldepflicht an das Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit.
Eine Zulassungspflicht besteht hingegen nicht. Zudem gibt es Vorschriften zur
Kennzeichnung der Produkte, darunter fällt auch eine Liste der Zutaten bzw. der Inhaltsstoffe.
Wie bei der Expertenbefragung schon deutlich wurde, bestätigt die Fallserie von Müller u.a.
die Gefahr des unseriösen Handels über das Internet.
Auch wird durch die eben genannte Regelung deutlich, dass GMP-Richtlinien für TC-
Fertigarzneien nicht ausreichend sind. Da die Präparate als Nahrungsergänzungsmittel
gehandelt werden bleibt eine strikte Kontrolle der Produkte zumeist aus, oder ist, aufgrund
des illegalen Handels, nur schwer durchführbar.
Trotz der gesetzlichen Vorgaben warnt das Bundesministerium für Ernährung, Landwirtschaft
und Verbraucherschutz:
„[…] Für Verbraucherinnen und Verbraucher in Deutschland, die über das Internet direkt
bei Anbietern aus anderen Mitgliedstaaten der Europäischen Union oder aus Drittstaaten
Produkte bestellen, ist besondere Aufmerksamkeit empfohlen.[…]“ (BMEL)
In einer systematischen Übersichtsarbeit von Ernst u.a. wurden im Jahr 2002 alle bis dato
publizierten Studien zur Verfälschung von TCM-Produkten zusammengetragen. Insgesamt
wurden 17 Fallberichte, 2 Fallstudien und 4 analytische Studien aus China, USA, Australien,
Neuseeland und Europa, eingeschlossen. Anhand von analytischen Studien lässt sich das
Ausmaß des Problems besser darstellen: Zwischen 7% und 23% der jeweils untersuchten
TCM-Fertigarzneien enthielten mindestens einen nicht deklarierten chemischen Stoff (Huang
u.a. 1997; Ko 1998). Die Studien stammen aus den Jahren 1998 und 1997.
Der Bezug von TCM-Fertigarzneien über das Internet ist einfach, aber äußerst problematisch,
weil unsicher. Zum einen gelten in den Ursprungsländern, wie z.B. USA oder China
großzügigere Vorschriften als in der Europäischen Union, zum anderen kann man nicht sicher
sein, ob auch diese Bestimmungen eingehalten wurden, weil die Produkte immer wieder
ungeprüft den Zoll passieren. Der Handel über das Internet ist nicht kontrollierbar. In der
83 Diskussion
deutschen Fallserie blieben bislang ernsthafte, lebensbedrohliche oder tödliche Verläufe aus.
Dennoch sind in der Literatur derartige Fälle beschrieben (Ries u.a. 1975; Forster u.a. 1979;
Offerhaus u.a. 1979; Hughes u.a. 1994; Goudie u.a. 2001).
In der Regel stellen Apotheken in Deutschland aus den von ihnen bezogenen und geprüften
Waren selbst Fertigarzneien z.B. in Pillenform her. Derartige Fertigprodukte bei einer
spezialisierten Apotheke zu bestellen, ist der sichere Handelsweg. Von dem Bezug TCM-
Fertigarzneien über das Internet wird abgeraten. Um dem unkontrollierten Handel mit
Nahrungsergänzungsmitteln über das Internet entgegenzuwirken, sollten, laut dem Leiter des
CTCA, die Zulassungsverfahren für pflanzliche Arzneimittel weniger strikt geregelt sein
(Wiebrecht 2009).
5.2.4 Sonstige Kontaminanten
Mikrobiologie und Mykotoxine
In 3 der 5 eingeschlossenen Qualitätsstudien zu TCA finden sich Angaben zur
mikrobiologischen Analyse und Untersuchung auf Aflatoxine. In der Studie von Heuberger
u.a. zeigten einzelne Proben aus dem Versuchsanbau und dem Handel
Grenzwertüberschreitungen bei mikrobiologischen Kontaminanten. 8 von 90 (≙ 8,8%) der
untersuchten Handelsproben waren nach Kategorie 4a (siehe Abschnitt 1.4.4) nicht
verkehrsfähig und 14 von 70 (≙ 20%) der untersuchten Handelsproben waren nach Kategorie
4b nicht verkehrsfähig. Bei den Versuchsproben konnte die Ursache auf unzureichende
Trocknungsmethoden zurückgeführt werden.
Wie Heuberger bereits schlussfolgert, zeigt die Untersuchung die Wichtigkeit der Sorgfalt in
allen Arbeitsschritten der Produktion, um die Keimzahl möglichst gering zu halten. So hat
beispielsweise der Trocknungsprozess einen großen Einfluss auf die mikrobiologische
Kontamination der Drogen (Kabelitz 2003). Zudem ergab diese Untersuchung, dass ein
beachtlicher Anteil der Handelsproben extrem niedrige Keimzahlen aufwiesen. Das weist auf
die Durchführung keimreduzierender Maßnahmen hin, die in Europa nur nach Registrierung
zulässig sind. (Siehe Abschnitt 1.4.8).
Die analytische Studie von Melchart u.a. ergab eine mikrobiologische Kontamination bei
4,3% der untersuchten 614 Drogen. Angaben darüber, welche Keime in unzulässiger Menge
nachgewiesen wurden, fehlen. In der Studie von Ihrig u.a. (2004) waren die untersuchten
Drogen nach Kategorie 4a nicht zu beanstanden.
84 Diskussion
Es zeigt sich, dass TCM-Drogen generell mikrobiologisch verunreinigt sein können. Auch
hier sind der dokumentierte und kontrollierte Anbau, sowie die GMP wichtige Bestandteile
zur Qualitätssicherung der Drogen. Die richtige Aufbewahrung der Drogen beim
Zwischenhändler oder in den Apotheken hat ebenfalls einen Einfluss auf die
mikrobiologische Qualität und ist ein nicht zu vernachlässigender Aspekt bei der
Qualitätssicherung. Die Verwendung nicht zugelassener keimreduzierender Maßnahmen
müsste eigentlich zum Verlust der Verkehrsfähigkeit führen. Beispiele, in denen das
geschehen ist, gibt es bislang jedoch nicht.
Erhöhte Werte für Mykotoxine sind generell intolerabel, da sie bereits in kleinen Mengen
toxische und kanzerogene Wirkungen aufweisen. Die Testung auf Aflatoxine ist für
bestimmte Drogen, wie z.B. Biotae Semen, laut Monographie verpflichtend. Dennoch finden
sich auf den Prüfzertifikaten nicht immer Angaben darüber, dass eine Testung erfolgt ist. Der
Apotheker ist als letzte Instanz dafür verantwortlich, dass die Ware einwandfrei ist, und sollte
bei Bezug der Drogen auf die genauen Angaben achten und ungenügend getestete Ware nicht
in den Verkauf nehmen. Andere Mykotoxine, wie z.B. das Orchatoxin, sind noch ungenügend
erforscht, daher gibt es in Europa auch noch keine verpflichtenden Grenzwerte dafür. Der
Nachweis von Orchatoxin in 33 von 100 Proben zeigt die dringende Notwendigkeit der
Einschätzung eines Gesundheitsrisikos und die Einführung von Grenzwerten.
Falsche Identifikation
4,6% der von Melchart u.a. untersuchten 614 TCM-Drogen entsprachen nicht der
angegebenen Identität. Neben dem dadurch möglicherweise entstehenden Effizienzverlust der
gewünschten Therapie, birgt dies ein Gesundheitsrisiko, sofern die Drogen mit toxischen
Drogen verwechselt werden. Die Möglichkeit der richtigen Identifizierung der einzelnen
Drogen ist unabdingbar für die Standardisierung und somit auch für die Sicherheit der TCA.
Die Apotheker sind dazu verpflichtet, die Drogen vor der Abgabe noch einmal auf ihre
Identität zu prüfen. Erneut wird deutlich, wie wichtig die fundierte Ausbildung der TCM-
Apotheker ist. Neben der Fähigkeit zur makroskopischen und mikroskopischen
Identitätsbestimmung muss das Wissen vorhanden sein, welche Drogen aufgrund ihrer
Eigenschaften miteinander verwechselt werden können (Zhao u.a. 2006). Die
Drogenmonographien des Europäischen Arzneibuches, inklusive genauer Beschreibungen zur
Identitätsbestimmung, stellen die entsprechende Grundlage zur Identifizierung der Drogen
dar. Durch die zunehmende Möglichkeit der Identifizierung durch die Dünnschicht-
85 Diskussion
Fingerprint-Analyse wird dem Problem der Verwechslungsgefahr zudem bereits effektiv
entgegengewirkt (Bauer u.a. 2010).
Toxikologisch bedenkliche Arzneidrogen
Der Fall von Krumme u.a. (Krumme u.a. 2001) zeigt, dass TCM-Fertigarzneien auch
pflanzliche Bestandteile enthalten können, in welchen Aristolochiasäure nachzuweisen ist.
Das Präparat wurde als Nahrungsergänzungsmittel in Europa und USA vermarktet. Es finden
sich jedoch keine Angaben darüber, woher es bezogen wurde. Es ist davon auszugehen, dass
es illegal über das Internet bezogen wurde und seitens des Herstellers/Händlers keine Analyse
gemacht wurde. Der Bezug von TCM-Fertigarzneien und das damit verbundene
Sicherheitsrisiko wurden bereits erörtert. Rohdrogen, die, z.B. aufgrund ihrer ähnlichen
Nomenklatur mit Aristolochiasäure-haltigen Drogen verwechselt werden können, müssen auf
diese getestet werden. Das Inverkehrbringen von Aristolochiasäure-haltigen Arzneimitteln ist
seit 1981 in Deutschland und mittlerweile auch weltweit verboten. In der Untersuchung von
Ihrig aus dem Jahr 2004 wurde in einer Probe Asarum Herba Aristolochiasäure
nachgewiesen. 2004 wurde in Hongkong der Vertrieb von Asarum Herba verboten und nur
noch die Verwendung von Radix und Rhizoma erlaubt, die einen geringeren Gehalt an
Aristolochiasäure aufweisen. Seit 2010 sind Pflanzen der Gattung Asarum in Deutschland
generell verboten. Als Grundlage diente die Berechnung einer 'virtually safe dose' von 0,36 ng
Aristolochiasäure pro Tag. Wiebrecht erörtert ausführlich das Für und Wider der
Sinnhaftigkeit dieses Verbots (Wiebrecht 2011). Die Gefahr, durch Heilmittel der TCM
toxikologisch bedenkliche Arzneidrogen zu konsumieren, ist vor allem bei dem Bezug über
unseriöse Anbieter gegeben. In der Literatur finden sich keine weiteren Veröffentlichen zum
Nachweis von Aristolochiasäure von in Deutschland gehandelten Drogen. Die in Deutschland
bekannten klinischen Fälle durch die toxikologischen Wirkungen von Aristolochiasäure
standen stets im Zusammenhang mit dem Gebrauch von TCM-Fertigarzneien.
Bezüglich weiterer toxikologisch bedenklicher Inhaltsstoffe von Traditionell Chinesischen
Arzneidrogen, wie zum Beispiel Pyrrolizidinalkaloiden, Safrol, Aconitin oder Ephedrin
wurden keine Veröffentlichungen zu Qualitätsmängeln der Drogen oder aufgetretenen UAW
gefunden.
Weitere Kontaminanten
In der Studie von Heuberger u.a. (Heuberger u.a. 2008) wurde in einer Handelsprobe ein
erhöhter Wert für Acrylamid und in zwei weiteren Proben ein erhöhte Werte für PAK
gefunden. Dafür verantwortlich ist die Verarbeitung der Rohdrogen nach dem Pao Zhi-
86 Diskussion
Verfahren. Die genauen Verfahren sind teilweise unbekannt und sie können von Hersteller zu
Hersteller variieren, da das Verarbeitungsverfahren im Mutterland nicht standardisiert ist. Die
Veröffentlichung einer Monographie im Ph.Eur. zu diesen speziellen Verarbeitungsverfahren
wird aktuell angestrebt. Streng genommen müssten jedoch, zusätzlich zu den Monographien
für unverarbeitete Rohdrogen, auch Monographien für die jeweilig verarbeitete Droge
entworfen werden, nicht zuletzt, weil sich durch den Verarbeitungsprozess die
Zusammensetzung der Inhaltstoffe ändern kann oder - wie hier geschehen - toxische Stoffe
entstehen können. Dies erörtert Zhao u.a. ausführlich in seiner Veröffentlichung (Zhao u.a.
2010). Die Standardisierung der Herstellungsprozesse ist auch hier wieder der entscheidende
Faktor zur Qualitätssicherung. Da es sich bei TCM-Drogen streng genommen um Arzneien
handelt, sollten bei der Verarbeitung der Drogen auch nur Rohstoffe mit pharmazeutischer
Qualität Anwendung finden.
5.2.5 UAW und Pharmakovigilanz
Pharmakovigilanz ist unabdingbar um unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu entdecken,
beurteilen und zu verstehen. Die Beobachtung und Meldung von UAW der TCA spielen eine
entscheidende Rolle für deren Sicherheit. Anhand der Daten zu UAW können gegebenenfalls
Sicherheitsrisiken identifiziert werden und Maßnahmen zur Risikominimierung auf den Weg
gebracht werden. Voraussetzung hierfür ist ein gut funktionierendes Pharmakovigilanzsystem.
Meldungen zu UAW können unter anderem von Patienten, Angehörigen der verschiedenen
Heilberufe oder Herstellern von Arzneien über ein Spontanmeldesystem gemacht werden.
Viele Patienten und auch Angehörige verschiedener Heilberufe wissen jedoch nicht, dass
diese Möglichkeit oder gar Notwendigkeit besteht. Zudem kann die falsche Annahme, dass
die TCA als 'natürliche pflanzliche Medizin' keine Nebenwirkungen hat, zur Folge haben,
dass eine Korrelation zwischen Beschwerden und der Einnahme von TC-AM ausbleibt
(Calixto 2000). Spontane Meldungen über UAW sind effektiver, wenn die Produkte als
Medikamente gehandelt werden und diese zudem von Experten verschrieben werden, die das
Meldesystem kennen (Shaw u.a. 2012). Die Identifikation eines Gesundheitsrisikos durch ein
bestimmtes Arzneimittel ist umso wahrscheinlicher, desto mehr Meldungen darüber eingehen;
je deutlicher die Beschwerden in den Zusammenhang mit der Einnahme gebracht werden
können (also z.B. eine akute Reaktion) und je schwerwiegender die UAW sind. Dies zeigt die
Fallserie von Müller u.a. Insgesamt konnten 17 eingegangene Meldungen durch die GIZ
identifiziert werden. Durch die Analyse verbliebener Kapseln und Urinproben konnte
nachfolgend die chemische Substanz Sibutramin als Ursache für die Beschwerden identifiziert
87 Diskussion
werden (Muller u.a. 2009). Es wird deutlich, dass die aktive Auswertung von Anhaltspunkten
ein wichtiger Bestandteil der Pharmakovigilanz ist (van Hunsel u.a. 2012).
In der Regel wird die Beratung durch ein GIZ nur bei akuter Toxizität in Anspruch
genommen, wenn eine zeitnahe Aufklärung und Information über das eingenommene Produkt
notwendig ist. Dies zeigen auch die beiden über das GIZ Erfurt identifizierten
Expositionsfälle. Da die GIZ primär als Informationszentrale bei einem Verdacht auf
Intoxikation und nicht als Meldebehörde dient, gehen Meldungen zumeist nicht als formelle
Berichte ein; dieses wäre aber für eine umfassende Beurteilung der Daten notwendig.
Dennoch ist es prinzipiell möglich über die GIZ auch in Zukunft Signale zur
Therapiesicherheit der TCA zu identifizieren. Die Einführung eines spezifischen Suchrasters
für TCA sollte diskutiert werden.
Eine größere Rolle für die Pharmakovigilanz der TCA in Deutschland spielt jedoch das
CTCA in Berlin als spezifisches Spontanmeldesystem. Dies wird unter anderem durch die
Anzahl der gemeldeten Fälle ersichtlich: Innerhalb von 8 Jahren sind beim CTCA 27
Meldungen zu UAW und eine Meldung zu Qualitätsmängel eingegangen. Leider muss man
annehmen, dass nur ein geringer prozentualer Anteil von UAW der TCA überhaupt gemeldet
werden ('Underrepoting'). Die ausbleibenden Meldungen sind ein generelles Problem der
Pharmakovigilanz. Hazell u.a. gibt das Median des 'Underreporting' in seiner systematischen
Übersichtsarbeit mit durchschnittlich 94% (82-98%) an. Auch für schwere UAW ist der
Anteil mit 85% sehr groß (Hazell u.a. 2006). Die Gründe für so geringe Meldequoten von
ärztlicher Seite sind vielfältig: Ignoranz, Indifferenz; Desinteresse, Unsicherheit, die Angst,
lächerlich zu erscheinen oder zu übertreiben, fehlendes Wissen etc. Das Wissen und die
Haltung der Ärzte zur Pharmakovigilanz korrelieren stark mit der Meldequote von UAW
(Lopez-Gonzalez u.a. 2009). Dass Ärzte über ihre Berufsordnung (§6) zur Meldung von
Verdachtsfällen von unerwünschten Arzneimittelwirkungen verpflichtet sind, scheint
geringen Einfluss auf die Meldequoten zu haben (Bundesärztekammer 2011). Eine
Sensibilisierung durch entsprechende Schulungen oder Seminare könnte dabei helfen die
Gründe für das 'Underreporting' zu reduzieren. Neben der Aufklärung der TCM-Therapeuten
über die Möglichkeit und Notwendigkeit der Meldung UAW, ist die fundierte Ausbildung
eine weitere wichtige Voraussetzung, um UAW überhaupt erkennen und einordnen zu
können. Lai u.a. schlägt zur Verbesserung der Meldequote unter anderem die klare Definition
meldebedürftiger UAW vor (Lai u.a. 2013). Wu u.a. betont ebenfalls die Wichtigkeit der
qualitativ hochwertigen Berichterstattung und macht Vorschläge zur Umsetzung oder
Verbesserung (Wu u.a. 2010). Von Seiten der Patienten ist es wichtig, den behandelnden
88 Diskussion
Therapeuten über die zeitgleiche Einnahme anderer Arzneien aufzuklären. Ein Großteil der
Patienten verschweigt jedoch die zusätzliche Einnahme pflanzlicher Arzneien, da sie keine
Notwendigkeit sehen, dies ihrem Therapeuten mitzuteilen (Shaw u.a. 2012). Alle diese
Aspekte sind wesentlich, um dem 'Underreporting' entgegenzuwirken.
Es ist schwierig die Anzahl der eingegangenen Meldungen beim CTCA mit Daten anderer
Länder zu vergleichen, da die TCA in unterschiedlichen Ländern einen anderen Stellenwert
hat. So identifizierte Zeng u.a. beispielshaft in einem Zeitraum von 10 Jahren in China 3122
die TCA betreffende UAW-Meldungen (Zeng u.a. 2010).
Nicht alle Fälle die beim CTCA eingegangen sind konnten bezüglich ihrer Korrelation zur
TCA sicher beurteilt werden. Im Internet stellt das CTCA einen formellen Meldebogen mit
allen relevanten Informationen zur Verfügung, die für eine vollständige Auswertung der
Daten notwendig sind (siehe Anhang). Um alle Angaben vollständig machen zu können, muss
der Therapeut oder der Patient selbstverständlich erst einmal selbst alle Informationen, wie
z.B. den genauen Produktnamen, die Dauer und den Zeitraum der Einnahme und der
Beschwerden, sowie die zeitgleiche Behandlung mit anderen Medikamenten dokumentiert
haben.
Selbst wenn die Angaben vollständig sind, kann die Beurteilung eines kausalen
Zusammenhanges sehr schwierig sein. Das liegt an den Besonderheiten der TCM-Drogen und
ihrer Risikofaktoren (Deng 2002). Ein chemisch hergestelltes Medikament verfügt in der
Regel über genaue Angaben zu seinen Inhaltsstoffen und enthält stets die aufgeführten
Mengen an Wirkstoff. Hingegen können TCM-Drogen in ihrer Qualität und ihren
Inhaltsstoffen stark variieren. Faktoren wie verschiedene Anbaugebiete, der Erntezeitpunkt,
kontrollierter Anbau versus Wildsammlung der Drogen, Umweltfaktoren, die
unterschiedliche Verarbeitung oder die Lagerung haben großen Einfluss auf die
Zusammensetzung der Inhaltsstoffe oder das Vorhandensein von Verunreinigungen. Zudem
können Rohdrogen durch ihren Verarbeitungsprozess (Pao Zhi) inaktive Zutaten wie Honig
oder Essig enthalten. Für Fertigarzneien kommen Risikofaktoren wie der Zusatz von
chemischen, nicht deklarierten Stoffen oder auch eine unzureichende Deklarierung der
tatsächlichen Inhaltsstoffe hinzu.
Auch die teilweise komplizierte und unterschiedliche Anwendung der Drogen bezüglich ihrer
Dosierung, die empfohlene Dauer der Behandlung oder die Art der Zubereitung erhöht das
Risiko für Fehler und damit UAW. Hinzu kommen Faktoren wie mögliche Interaktionen mit
chemischen Medikamenten, die notwendige Diagnosestellung nach dem
89 Diskussion
Entsprechungssystem der TCM, sowie die Berücksichtigung individueller Faktoren (Ko 2004;
Zhang u.a. 2012). Die Komplexität der TCA, unter anderem durch die Verwendung von
Rezepturen mit bis zu 20 verschiedenen Drogen, und der noch kaum untersuchten Interaktion
zwischen den verschiedenen Inhaltsstoffen bei der Zubereitung von Dekokten, macht es - im
Vergleich zu rein pharmazeutischen Drogen - relativ schwierig, ihre Toxizität zu erforschen
(Leung 2006). Die in vitro oder in vivo Testung von einzelnen extrahierten Inhaltsstoffen aus
TC-AM liefert zwar unverzichtbare Informationen der Einzeldrogen, entspricht jedoch wenig
der praktizierten Realität. Es sollte somit u.a. eine wissenschaftliche Auseinandersetzung mit
einer Rezeptur als Ganzes stattfinden (Wang u.a. 2009). Der traditionelle Wissensschatz und
die klinische Erfahrung sollten bei der Bewertung der Toxizität der TCA aufgrund ihrer
Komplexität mit einbezogen werden (Ouedraogo u.a. 2012). Um einige der Risikofaktoren
bezüglich inkonsistenter Qualität zu minimierten, sollte der Herstellungsprozess TC-Arzneien
nach den Richtlinien der GMP standardisiert werden. Zudem ist die Umsetzung des
dokumentierten Anbaues nach GACP erstrebenswert.
In einigen der vom CTCA dokumentierten Fälle konnte, trotz oben genannter
Schwierigkeiten, eine Kausalität zur TCA festgestellt oder zumindest vermutet werden. In den
meisten Fällen handelt es sich um leichte bis mäßig starke UAW. Beschriebene Symptome
wie Übelkeit, Durchfall oder allergische Reaktionen decken sich mit den von Melchart u.a.
beobachteten Nebenwirkungen (Melchart u.a. 2003). Auch in anderen Studien werden leichte
Nebenwirkungen wie Übelkeit, Durchfall, Müdigkeit (MacPherson u.a. 2005), Blähungen,
allergischen Reaktionen, Schwindel oder Kopfschmerzen (Lai u.a. 2013) bei der Verwendung
der TCA angegeben. Über die Häufigkeit von UAW lässt sich durch die Meldungen eines
Spontanmeldesystems keine Aussage machen. Dafür sind retrospektive Beobachtungsstudien
notwendig (Lai u.a. 2013). In der ersten Studie von Melchart u.a. aus dem Jahr 1998 gaben
53,1% der 145 befragten Patienten zumindest eine Nebenwirkung oder eine Verschlimmerung
der Symptome unter der Behandlung mit TCA an. 21% der Patienten litten unter Übelkeit und
22% unter Durchfall. In den nachfolgenden Studien war die Anzahl befragter Patienten mit
1.597 und 1.036 deutlich höher. Hierbei gaben 1-2% der Patienten leichte, meist
gastrointestinale Beschwerden an. Ein Patient litt unter starken UAW mit 28 Tagen Durchfall.
Warum die Anzahl der Beschwerden so unterschiedlich sind, ist nicht zu beantworten. In der
internationalen Literatur finden sich wenige Studien zum Vergleich der Ergebnisse:
MacPherson u.a. befragten in England Patienten zu UAW, die ambulant mit TCA behandelt
wurden. Hierbei gaben 14% der Befragten leichte Nebenwirkungen an. Allerdings
beantworteten nur 27% der Patienten den Fragebogen und somit ist eine Verzerrung der
90 Diskussion
Ergebnisse nicht ausgeschlossen. Auffällig war jedoch, dass Patienten, die zum ersten Mal
eine Behandlung mit TCA erhielten, häufiger über UAW berichteten. Schwere UAW traten
keine auf.
Auch in der Studie von Lechner u.a. traten bei 102 mit Dekokten behandelten Patienten keine
schweren UAW auf (Lechner u.a. 2011). In der einer systematischen Übersichtsarbeit zum
Vergleich der Sicherheit und Effektivität von Dekokten versus Granulaten von Luo u.a.
wurden insgesamt 56 Studien (n=9.748) eingeschlossen. In 23 Studien wurde über das
Auftreten leichter UAW berichtet; schwere UAW traten auch hier keine auf (Luo u.a. 2012).
Bei der Behandlung mit TCA können somit leichte unerwünschte Arzneimittelreaktionen
auftreten. Meist handelt es sich hierbei um gastrointestinale Beschwerden, welche spontan
oder nach Absetzten der Therapie sistieren.
Der größte Teil der vom CTCA dokumentierten Fälle beschreibt jedoch hepatotoxische
Effekte, wie den Anstieg der Leberenzyme, das Auftreten einer akuten Hepatitis oder eines
Ikterus. Leberwerterhöhungen unter der Therapie mit TCA werden in der Literatur häufig
beschrieben (Melchart u.a. 1999; Al-Khafaji 2000; Melchart u.a. 2003). Zumeist wird eine
Normalisierung der Werte während des Verlaufs beschrieben, ohne dass die Behandlung
dafür abgebrochen werden musste. In einer Studie aus England hatte bereits vor dem Beginn
der Behandlung ein Teil der Patienten erhöhte Leberwerte. 107 der 1.265 Patienten (≙ 8,46%)
entwickelten unter der Therapie erhöhte Werte (Al-Khafaji 2000). Melchart u.a. beobachtete
in seinen Studien einen Anstieg der Leberwerte unter der Behandlung mit TCA bei 0,44% bis
3% der Patienten. Es traten keine Fälle von Hepatitis oder Ikterus auf.
In der internationalen Literatur ist das Auftreten einer Hepatitis unter TCA häufig beschrieben
(Kane u.a. 1995; Yoshida u.a. 1996; Levi u.a. 1998; Verucchi u.a. 2002). Es sind zudem drei
letale Fälle mit Leberversagen bekannt (Shaw 2007). Wie bereits in der Einleitung erwähnt,
wird in mehreren Fallberichten ein Zusammenhang zur Arznei Polygonum multiflorum
aufgeführt (But u.a. 1996; Park u.a. 2001; Mazzanti u.a. 2004; Panis u.a. 2005; Cardenas u.a.
2006). Zhong u.a. analysierten diese und weitere Fälle und konnten als Ursache der toxischen
Wirkung häufig eine falsche Anwendung (Überdosis; zu langer Darreichungszeitraum;
falsche Drogenkombinationen) oder die ungenügende Verarbeitung der Droge ausmachen
(Zhang u.a. 2009). Shaw u.a. fand in ihrer Auswertung der Studien zu Hepatotoxizität bei
Behandlung mit TCA keinen kausaler Zusammenhang zwischen bestimmten Drogen und dem
Auftreten von hepatotoxischen Schäden (Shaw 2007). Es ist davon auszugehen, dass es sich
bei den hepatotoxischen Effekten um idiosynkratische Leberschäden handelte. Somit können
91 Diskussion
keine bestimmten Drogen dafür verantwortlich gemacht werden, die gegebenenfalls aus dem
Verkehr gezogen werden müssten.
Angaben zu den verwendeten Arzneien bei den vom CTCA dokumentierten Fällen liegen für
diese Arbeit keine vor. Dennoch bestätigen die Daten, dass bei der Einnahme von TC-
Arzneien hepatotoxische Schäden, auch als schwere Verläufe, generell möglich sind und
beschreiben erstmals derartige Fälle in Deutschland. Tödliche Verläufe sind bisher nicht
vorgekommen. Soweit die Fälle verfolgt werden konnten, war eine Besserung der
Beschwerden zu verzeichnen. Eine wissenschaftliche Auswertung und Veröffentlichung der
Daten zur Ergänzung des bisherigen Wissenstandes wäre wünschenswert. Shaw u.a. betont in
ihrer Arbeit zur Toxizität der TCA ebenfalls die Wichtigkeit der ausführlichen formellen
Berichterstattung bei dem Verdacht auf UAW, um auch in Zukunft neue Erkenntnisse daraus
gewinnen zu können (Shaw 2010). Edwards u.a. erwähnt darüber hinaus die Notwendigkeit
der Analyse der verdächtigen Arzneien zur Vollständigkeit der Erhebung der Daten zu UAW
(Edwards u.a. 2000).
Wie bereits erörtert, können UAW der TCA durch ihre Komplexität sehr vielschichtig sein.
Für die Daten des CTCA fehlen Angaben zur vermuteten Ursache des Auftretens der UAW.
In der Fallserie von Müller u.a. (Muller u.a. 2009) war der Grund der UAW die
Verunreinigung eines TC-Fertigarzneimittels mit einer chemischen Substanz. Die beiden über
das GIZ in Erfurt beschriebenen Fälle sind auf die falsche Anwendung der TC-AM
zurückzuführen. Der Fallbericht von Krumme u.a. (Krumme u.a. 2001) beschreibt wiederum
das Auftreten von UAW nach der Einnahme eines aristolochiahaltigen TC-
Fertigarzneimittels. Auch in anderen Studien werden für UAW zumeist vermeidbare Gründe,
wie die Verunreinigung mit chemischen Substanzen, die mangelnde Qualität oder falsche
Anwendung der Drogen, sowie die fälschliche Verwendung von toxischen Drogen aufgeführt
(Chan u.a. 1996; Ernst 2002; Wong u.a. 2005; Chen u.a. 2012; Bauer u.a. 2013). Dass die
meisten UAW vermeidbar sind, zeigt auch die Analyse von 80 UAW im Zusammenhang mit
TCA in Hong Kong zwischen Juli 2004 und Juni 2005. Davon konnten 37 sicher mit der TCA
in Zusammenhang gebracht werden. 12 dieser Fälle traten aufgrund falscher Anwendung (wie
z.B. Überdosierung, zu lange Einnahme oder falsche Dekoktierung) auf. Ein Drittel der
Patienten hatte die Drogen infolge Selbstmedikation genommen. Weitere 12 UAW waren
durch Qualitätsmängel bedingt; 10 von 12 UAW waren auf das Vorhandensein chemischer
Medikamente zurück zu führen und 4 von 37 Fällen hatten ihre Ursache in der Verabreichung
der Drogen: wie z.B. Verwechslung der Drogen aufgrund ähnlicher Namen oder ähnlichen
92 Diskussion
Aussehens. Die restlichen 9 Fälle fielen unter die Kategorie 'andere' Gründe (Wong u.a.
2005).
Ein entscheidender Schritt zur Verbesserung der Pharmakovigilanz der TCA ist die
internationale Zusammenarbeit bei der der Sammlung und Auswertung dokumentierter UAW.
Diese Aufgabe übernimmt das Uppsala Monitoring Center, das WHO Programme for
International Drug Monitoring. Es führt die Meldungen zu UAW von über 100 Ländern
zusammen (Zhang u.a. 2012). Vor allem für die Identifikation von selten auftretenden UAW
ist die Kumulation der Daten von Bedeutung, da diese nur identifiziert werden können, wenn
entsprechend viele Informationen über behandelte Patienten zusammengeführt werden. Die
Qualität der Berichterstattung ist entscheidend für die Auswertung der Daten. Insbesondere
die interanational einheitliche Nomenklatur von Drogen oder Drogenbestandteilen zur
Identifizierung der Inhaltsstoffe ist unverzichtbar (Farah u.a. 2000). Die Zugänglichkeit der
Daten aus China ist bislang noch teilweise durch die sprachliche Barriere erschwert, da ein
Großteil der Literatur nur im Chinesischen erhältlich ist (Bauer u.a. 2013).
Neben der Möglichkeit der spontanen Berichterstattung gibt es weitere Methoden zur
Beobachtung und Kontrolle von UAW. Das Prescription-Event-Monitoring (PEM) erfasst
nach Markteinführung eines Arzneimittels alle UAW, die bei den ersten 10 000 behandelten
Patienten identifiziert werden (Wikipedia Pharmakovigilanz). Dieses intensivierte
Spontanerfassungsprogramm findet zum Beispiel in England Anwendung. Sicherlich ist
dieses System nicht eins zu eins auf die TCA übertragbar, dennoch sollte die Grundidee einer
aktiveren Datenerfassung für die TCM diskutiert werden. Dieses könnte beispielhaft über eine
Sensibilisierung der Mitglieder der verschiedenen TCM-Gesellschaften in Deutschland
geschehen. Eine klare Definition von meldebedürftigen UAW wäre ebenso hilfreich, wie eine
regelmäßige Schulung oder ein 'digitales' Erinnerungsprogramm. Des Weiteren liefern
Beobachtungsstudien wichtige Daten zu UAW und sollten auch in Zukunft fester Bestandteil
der Pharmakovigilanz der TCA sein. Dies ist auch die Schlussfolgerung der Studie von Lai
u.a. (Lai u.a. 2013).
5.2.6 Analyse der Granulate und Beurteilung der Prüfzertifikate
In der Analyse auf Schwermetalle der 8 Granulatmischungen wurden die jeweiligen
Grenzwerte von keiner der Proben überschritten. Blei konnte in allen Proben mit Werten
zwischen 0,09 mg/kg und 0,26 mg/kg nachgewiesen werden. Die höchsten Werte wiesen die
Proben Nr. 1 und Nr. 7 mit 0,25 mg/kg bzw. 0,26 mg/kg auf. Für die Probe Nr. 7 liegen 11
der 13 Zertifikate vor. Mittelt man die dort angegebenen Werte für Blei, ist das Ergebnis mit
93 Diskussion
0,24 mg/kg mit dem der Analyse vergleichbar. Es lässt sich durch die gepoolten Analysen
allerdings nicht ausschließen, dass in einzelnen Bestandteilen der Granulatmischung höhere
Schwermetallkonzentrationen vorhanden sind. Es lässt sich zudem kein Rückschluss auf die
Ursache der Bleikontamination machen. Entweder waren die verwendeten Pflanzenteile zur
Herstellung der jeweiligen Granulate mit Schwermetallen belastet, oder die Verunreinigung
ist durch den Herstellungsprozess bedingt. Durch eine dokumentierte und kontrollierte
Produktion im Sinne der GMP könnten die jeweiligen Herstellungsschritte nachvollzogen
werden und Probleme wie Kontamination ggf. auf eine Ursache zurückgeführt werden.
Genaue Informationen fehlen jedoch meist.
Die Qualität und Zusammensetzung der Granulate wird nicht nur durch den
Produktionsprozess bestimmt, sondern auch durch die Qualität der Rohdrogen. Die
Umsetzung der GAP im Herstellungsland wäre auch für die Drogengranulate - neben der
Standardisierung des Herstellungsprozesses - ein entscheidender Fortschritt für eine
konsistente und sichere Qualität.
Eine vollständige Qualitätskontrolle, wie die für Rohdrogen, gibt es nach dem Import der
Ware nach Deutschland für Granulate bisher nicht, wäre aber notwendig um eine
vergleichbare Qualität und Sicherheit zu gewährleisten. Hierbei sollte auf Identität, Reinheit
und Gehalt der Kräuterextrakte getestet werden. Die Prüfanforderungen für Granulate müssen
modifiziert werden. Für die Identitätsbestimmung entfällt die makro- und mikroskopische,
sowie auch die sensorische Prüfung. Stattdessen müssten Methoden wie TLC oder HPTLC
unter Einsatz von Referenzdrogen angewendet werden. Referenzdrogen sind allerdings bisher
nicht in ausreichender Menge und Qualität vorhanden. Auf den erhaltenen Zertifikaten finden
sich keine Angaben zu Extraktionsmittel, Trägermaterial oder Drogenzumischungen. Nicht
auf allen Zertifikaten ist der Zusatz vermerkt, dass es sich bei der vorliegenden Probe um ein
Arzneidrogengranulat handelt und aus diesem Grund die Spezifikationen des Chinesischen
Arzneibuches nicht zur Beurteilung herangezogen werden können. Die Grenzwerte für
Schwermetalle in TCM-Granulaten richten sich nach der Monographie 'Pflanzliche Drogen
zur Teebereitung' (Ph.Eur. 7.6/1435) und sind somit denen der Rohdrogen, bzw. ggf. der
Einzelmonographien, gleichzusetzten.
Die Granulate werden mit Wasser aufgegossen und eingenommen, somit gelangt die gesamte
Menge an darin enthaltenen Schwermetallen in den Körper des Patienten. Bei einer
Bleikonzentration von 5 mg/kg Granulat, sind das 0,05 mg / 10 g Arznei. 10% des
empfohlenen PTWI-Wertes wären in diesem Fall 0,025 mg pro Tag. Die Grenzwerte für
94 Diskussion
'Herbal Drug Preparations’ sollten ggf. gesondert definiert werden. Der Vorschlag, dass
Drogen mit erhöhten Gehalten an Schwermetallen für die Herstellung von Extrakten
verwendet werden dürfen, wenn das Extraktionsverfahren nachweislich diesen Gehalt unter
die Grenzwerte bringt (Wiebrecht 2009), ist aufgrund der Datenlage zum Übergang von
Schwermetallen in Lösung noch kritisch zu betrachten, da sehr unterschiedliche Angaben zum
prozentualen Übergang von Schwermetallen in Lösung vorliegen (Harris u.a. 2011; Lee u.a.
2012; Ting u.a. 2013) Die Qualitätsbeurteilung der Granulate ist momentan nicht ausreichend
möglich. Folglich sind Sicherheitsrisiken nicht auszuschließen.
Eine umfangreiche Qualitätsanalyse inklusive Screening auf den Zusatz synthetischer
Arzneimittel wäre wünschenswert. Da die Verwendung von TCM-Granulaten weiter zunimmt
(Chinaherb ; Luo u.a. 2012), besteht der dringende Bedarf, offizielle Qualitätsanforderungen
und Testmöglichkeiten auf den Weg zu bringen.
In der Literatur finden sich für Deutschland keine veröffentlichten Daten zur Untersuchung
von TCM-Granulaten auf ihre Qualität und Reinheit. Es sind keine 'Granulat'-spezifischen
Meldungen zu UAW bekannt. In der internationalen Literatur findet sich eine Studie von Luo
u.a. aus China. Er verglich 2012 in einer systematischen Übersichtsarbeit die Effektivität und
Sicherheit von TCM-Dekokten versus TCM-Granulaten in der klinischen Anwendung. UAW
traten bei der Verwendung der Drogengranulate angeblich keine auf (Luo u.a. 2012).
95 Diskussion
5.3 Schlussfolgerung
In den Händen von erfahrenen TCM-Therapeuten und spezialisierten Apotheken ist die TCA
in Deutschland ziemlich sicher. Sicherheitsrisiken bestehen bei dem Bezug von
Fertigarzneimitteln aus dem Internet. Diese können nicht deklarierte chemische Arzneistoffe
oder toxische Inhaltsstoffe der Drogen enthalten. Darüber hinaus stellen Selbstmedikation von
TC-Arzneien oder die Behandlung durch nicht ausreichend ausgebildete Therapeuten ein
potentielles Risiko dar.
TCM-Rohdrogen aus China können generell Qualitätsmängel aufweisen. Zu nennen sind:
Schwermetallbelastungen, Pestizidrückstände, mikrobiologische Verunreinigungen, das
Vorhandensein von Mykotoxinen oder PAK. Auch intrinsische Faktoren, wie toxische
Inhaltsstoffe der Rohdrogen, stellen ein potentielles Sicherheitsrisiko dar. Die Ein- und
Durchführung von GACP- und GMP-Richtlinien im Herstellungsland können das
Vorkommen von Qualitätsmängeln reduzieren, ersetzten jedoch nicht die erneute
Qualitätsprüfung der Ware nach ihrem Import. Wird diese regelrecht durch die
Zwischenhändler und Apotheker durchgeführt, stellen diese Arzneien kein Sicherheitsrisiko
für Patienten dar. Die Prüfzertifikate sind eine wichtige Kontrolle für den Apotheker oder
auch Therapeuten und es sollte stets auf die Vollständigkeit der Angaben geachtet werden.
Als Grundlage dienen die Drogenmonographien des Europäischen Arzneibuches.
Auch bei einwandfreier Qualität können bei Anwendung der TCA leichte gastrointestinale
Nebenwirkungen oder idiosynkratische Leberschäden auftreten. Schwere Nebenwirkungen
sind jedoch extrem selten. Ein Monitoring der Leberenzyme kann durch den Therapeuten
stattfinden, um eventuelle Schäden früh zu erkennen bzw. eine Vorschädigung
auszuschließen. Die Meldung von UAW oder Qualitätsmängel sind wichtige Aspekte der
Pharmakovigilanz. Verdachtsfälle sollten in Deutschland formell und vollständig an das
CTCA erfolgen.
Andere Spontanmeldesysteme wie die AMK oder AkdÄ können ebenfalls Anlaufstellen sein,
sind aber nicht TCM-spezifisch und somit werden die Daten gegebenenfalls nicht
fachspezifisch ausgewertet. Die Sensibilisierung der TCM-Therapeuten ist ein entscheidender
Schritt, um die Meldequoten zu verbessern und daraus wichtige Informationen über die
Sicherheit und Qualität der TCA zu erhalten.
Neben dem Bezug der TC-Drogen bietet der heimische Anbau eine sichere Alternative, da die
Drogen in Deutschland aus dem kontrollierten und dokumentierten Feldanbau kommen.
96 Diskussion
TC-Drogengranulate können derzeit nicht ausreichend auf ihre Qualität getestet werden.
Qualitätsmängel, die ein Sicherheitsrisiko für Patienten darstellen sind in Deutschland bisher
keine bekannt, können jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden.
97 Zusammenfassung
6 Zusammenfassung ___________________________________________________________________________
Hintergrund: Die Traditionelle Chinesische Arzneitherapie (TCA) findet in Deutschland
zunehmend Verbreitung. Vor dem Hintergrund der bekannten intrinsischen (z.B. toxische
Inhaltsstoffe, Überdosierung, Interaktion mit chemischen Substanzen) und extrinsischen (z.B.
jede Art von Verunreinigungen, Beimengung von chemischen Stoffen, falsche
Identifizierung) Risiken der TCA, soll der aktuelle Kenntnisstand zu deren Qualität und
Sicherheit wissenschaftlich aufgearbeitet werden.
Methoden: Es erfolgte die standardisierte Befragung von TCM Experten und eine
systematische Literaturrecherche für den Zeitraum 1998 bis 2013 zur Identifizierung von
klinischen oder analytischen Studien, sowie Fallberichten zur Sicherheit und Qualität der
TCA in Deutschland. Darüber hinaus wurden für denselben Zeitraum die Daten der
Spontanmeldesysteme und der Giftinformationszentralen angefragt und bewertet. In einem
analytischen Teil wurden 104 Drogengranulate auf die toxischen Schwermetalle Blei,
Cadmium und Quecksilber getestet, sowie die dazugehörigen Prüfzertifikate beurteilt.
Ergebnisse: In insgesamt 11 identifizierten Studien zeigten sich in unterschiedlichem
Umfang Probleme wie falsche Identifizierung, Grenzwertüberschreitungen für Schwermetalle,
Pestizide, mikrobiologische Kontaminanten und Mykotoxine. Ein Gesundheitsrisiko wäre in
diesen Fällen meist nicht zu erwarten gewesen. Es gab Apotheken, die zu 100% einwandfreie
Ware lieferten. Es fand sich, in je einem Fall, die Verunreinigung Chinesischer Fertigarzneien
mit Aristolochiasäure oder die Beimengung chemischer Substanzen in betrügerischer Absicht.
Die Produkte wurden von Patienten zur Selbstmedikation aus dem Internet bezogen. In
klinischen Studien und vom Zentrum für Therapiesicherheit der Chinesischen Arzneitherapie
(CTCA) wurden im Zusammenhang mit der TCA meist leichte bis mäßige UAW (vorwiegend
geastrointestinal und hepatotoxisch) verzeichnet. Schwere UAW sind sehr selten. Die
Drogengranulate wiesen keine Überschreitung der Grenzwerte für die analysierten
Schwermetalle auf. Von 61/104 erhaltenen Zertifikaten entsprachen jedoch 26% nicht der
Apothekenbetriebsordnung.
Fazit: Bei korrekter Handhabung und Abgabe durch spezialisierte Apotheken ist die TCA in
Deutschland relativ sicher. Risiken bestehen bei dem Bezug von Fertigarzneimitteln aus dem
Internet oder Selbstmedikation. TCM-Rohdrogen aus China können generell Qualitätsmängel
aufweisen. Zur Qualitätsverbesserung sind die vollständige Qualitätsprüfung der Importware
durch die Zwischenhändler bzw. Apotheker, europäische Arzneibuchmonographien, der
kontrollierte und dokumentierte Feldanbau, sowie die Umsetzung der Good Agricultural and
Collection Practice (GACP) und Good Manufacturing Practice (GMP) in China notwendig.
TC-Drogengranulate können derzeit nicht ausreichend auf ihre Qualität getestet werden.
Qualitätsmängel, die ein Sicherheitsrisiko für Patienten darstellen sind in Deutschland bisher
keine bekannt, können jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden.
98 Anhang
7 Anhang __________________________________________________________________________
Übersicht Tabelle 1: Grenzwertempfehlungen für Schwermetalle ....................................................................................... 20 Tabelle 2: Drogenbestandteile der Granulatrezeptur zur Analyse - Alphabetisch sortiert ................................... 47 Tabelle 3: Ph.Eur. 7.0 2.4.27-1 .............................................................................................................................. 50 Tabelle 4: Ph.Eur.7.0 2.4.27.-2 .............................................................................................................................. 51 Tabelle 5a: Ergebnisse der Suchanfragen bei Pubmed ......................................................................................... 56 Tabelle 5b: Ergebnisse der Suchanfragen bei CAM-Base ...................................................................................... 56 Tabelle 6: Übersicht identifizierter und eingeschlossener Studien in alphabetischer Reihenfolge ...................... 57 Tabelle 7: Studien und Ergebnisse zur Schwermetallkontamination von TC-Arzneidrogen, sortiert nach der
Größe des Probenumfanges ........................................................................................................................ 59 Tabelle 8: Studien und Ergebnisse zur Pestizidbelastung von TC-Arzneidrogen .................................................. 60 Tabelle 9: Studien und Ergebnisse zur Mikrobiologischen Kontamination von TC-Arzneidrogen in Deutschland 60 Tabelle 10: Sonstige Kontaminanten TC-Arzneimittel in den identifizierten Studien ........................................... 61 Tabelle 12: Identifizierte Fallberichte oder Fallserien aus Deutschland zu UAW bei Verwendung TCA ............... 62 Tabelle 13: Fallmeldungen an das CTCA von 2004 bis 2012 ................................................................................. 63 Tabelle 14: Ergebnisse der Gehaltsbestimmung der Schwermetalle.................................................................... 68 Tabelle 15: Übersicht über den Erhalt der Zertifikate ........................................................................................... 69 Tabelle 16a: Umrechnung des PTWI für eine 70kg schwere Person auf 10% der täglich zu tolerierenden
Einnahme ..................................................................................................................................................... 78 Tabelle 16b: Berechnung des Gehaltes an Schwermetallen im Dekokt der Drogen mit den jeweils höchsten
Schwermetallwerten der Studien ................................................................................................................ 79 Tabelle 17: Gasser, U., Zhong, W. 2004 ................................................................................................................ 99 Tabelle 18: Heuberger, H., Bomme, U. 2008 ........................................................................................................ 99 Tabelle 19: Ihrig, M., Ali, S. 2001 ......................................................................................................................... 101 Tabelle 20: Ihrig, M. u.a. 2004 ............................................................................................................................ 102 Tabelle 21: Krumme, B. u.a. 2001 ....................................................................................................................... 103 Tabelle 22: Melchart, D. u.a. 1998 ...................................................................................................................... 103 Tabelle 23: Melchart, D. u.a. 1999 ...................................................................................................................... 104 Tabelle 24: Melchart, D. u.a. 1999 ...................................................................................................................... 104 Tabelle 25: Melchart, D. u.a. 2001 ...................................................................................................................... 105 Tabelle 26: Melchart, D. u.a. 2003 ...................................................................................................................... 105 Tabelle 27: Müller, D. u.a. 2009 .......................................................................................................................... 106 Tabelle 28: Zusammenfassung der Prüfzertifikate von Probe 1 ......................................................................... 107 Tabelle 29: Zusammenfassung der Prüfzertifikate von Probe 3 ......................................................................... 107 Tabelle 30: Zusammenfassung der Prüfzertifikate von Probe 5 ......................................................................... 109 Tabelle 31: Zusammenfassung der Prüfzertifikate von Probe 6 ......................................................................... 110 Tabelle 32: Zusammenfassung der Prüfzertifikate von Probe 7 ......................................................................... 111 Tabelle 33: Zusammenfassung der Prüfzertifikate von Probe 8 ......................................................................... 111 Abbildung 1: CTCA Meldebogen, 1.Seite ............................................................................................................ 113 Abbildung 2 CTCA Meldebogen, 2.Seite ............................................................................................................. 114
99 Anhang
7.1 Identifizierte und eingeschlossene Studien
Tabelle 17: Gasser, U., Zhong, W. 2004
Bibliographische Angaben
Gasser, U., Zhong, W. 2004 Problematische Drogen Pheretima [syn. Lumbricus] – Regenwurm
Art der Studie Analyse
Hintergrund Bekannte mögliche Akkumulation von Schwermetallen durch Regenwürmer.
Methode Untersuchung von 12 Chargen Pheretima Rohdroge und 4 Chargen Pheretima Arzneidrogengranulate auf den Gehalt der Schwermetalle Blei, Cadmium und Quecksilber.
Ergebnisse Blei Cadmium Quecksilber
Rohdroge Anzahl untersuchter Chargen
12 12 12
Minimaler Wert 2,20 0,50 0,01
Maximaler Wert 18,5 78,0 0,48
Mittelwert 7,34 8,77 0,27
90% Perzentil 11,0 3,49
0,47
Drogengranulat Anzahl untersuchter Chargen
4 4 4
Minimaler Wert 0,41 0,14 0,02
Maximaler Wert 16,7 0,89 0,09
Mittelwert 7,37 0,58 0,05
90% Perzentil 14,8 0,88 0,09
Alle Werte in mg/kg Droge. Grenzwerte nach der Deutschen Kontaminantenempfehlung (siehe Tabelle 1)
Tabelle 18: Heuberger, H., Bomme, U. 2008
Bibliographische Angaben
Heuberger 2008 Cultivation and breeding of Chinese medicinal plants in Germany
Art der Studie Qualitätsvergleich, analytische Studie
Hintergrund Qualitätsfrage war Impuls zum Anbauprojekt, daher der Vergleich der Versuchsproben mit Handelsproben mit der Fragestellung ob diese eine äquivalente Alternative zu den Importdrogen darstellen.
Material und Methoden
Von 2004 bis 2006 wurden von den Arten Angelica dahurica, Artemisia scoparia, Astragalus mongholicus (ehemals A. membranaceus), Bupleurum chinense, Leonurus japonicus, Prunella vulgaris, Salvia miltiorrhiza, Saposhnikovia divaricata, Scutellaria baicalensis und Sigesbeckia pubescens je 10 Drogenmuster à 1 kg anonym über zwei TCM-Apotheken von 11 verschiedenen TCM-Handelsfirmen aus dem deutschsprachigen Raum bezogen. Bei den Handelsproben (HP) handelte es sich um zertifizierte, verkehrsfähige Ware. Die zu vergleichenden Versuchsdrogen stammten aus den Erntejahren 2003 bis 2005 der LfL-Versuchsstationen Baumannshof und Puch. Untersuchung der Proben von akkreditierten und GMP-zertifizierten Labor der Fa. PhytoLab auf ihre Identität, Reinheit und Inhaltsstoffe auf der Basis folgender Regelwerke untersucht: Monographien des Ch. P. 2000, Ph.Eur. 4.0/5.0, Arzneimittel-Kontaminanten-Empfehlung - Schwermetalle des
100 Anhang
Bundesgesundheitsministeriums, MHmV32
, Aflatoxinverbotsverordnung. Die Untersuchungen auf Pestizidrückstände, Aristolochiasäure, sowie PAK’s
33 und
Acrylamid in Wurzeldrogen wurden nur an HP34
vorgenommen, da diese Stoffe in den VP
35 auf Grund der bekannten Anbau- und Aufbereitungsmethoden nicht
auftreten können. Ergebnisse Schwermetalle
Bei den Krautdrogen fielen alle HP durch mehr oder weniger erhöhte Bleigehalte auf, wobei eine oder zwei Proben je Probenart den Maximalgehalt von 5mg/kg überschritten hatten. Bleigehalt der Wurzeldrogen der VP und HP jeweils unter 1mg/kg. Cadmium war in VP in durchschnittlich höheren Konzentrationen erhalten als in HP. Fünf der VP > 0,2 mg/kg
36 Cadmium, hiervon gelten zwei der Proben als
Cadmiumakkumulatoren37
. Diese zwei Proben ergaben auch Werte >0,2 mg/kg in den HP. Quecksilberwerte wurden von drei der HP überschritten, von keiner der VP. Pestizide: (nur Testung der HP) In 8 von 40 Krautdrogen-Proben (20%) wurden Pestizidrückstände über der Höchstmenge gefunden. In den Wurzeldrogen überschritten 3/60 Proben die Höchstmenge. Mikrobiologie: Alle Wurzeldrogen der VP und weitgehend alle HP entsprachen den Vorgaben des Ph.Eur. 4.0 und 5.0 Kategorie 4a. Bei einzelnen Krautdrogen der VP gab es Überschreitungen. Einzelne HP mit Grenzwertüberschreitungen. Ein nennenswerter Anteil der HP fiel durch extrem niedrige Keimzahlen auf, die auf die Durchführung bestimmter, in Europa nur nach Registrierung zulässiger, keimreduzierender Maßnahmen im Verlauf des Produktions- bzw. Handelsprozess hinweisen. Mykotoxine: Von VP je 1-2 pro Art untersucht: keine Aflatoxine, in 2 Proben Orchatoxin A weit unter 10µg/kg
38.
In HP keine Überschreitung der Werte für Aflatoxine. In 33/100 HP war Orchatoxin nachweisbar, in 10/100 Proben weit über 10µg/kg.
Schlussfolgerung Qualität der HP: Betrachtet man alle Qualitätsparameter, für die es Mindest-, Grenz- bzw. Richtwerte gibt so waren lediglich 77 der 100 untersuchten HP verkehrsfähig. Die meisten Abweichung betrafen die Krautdrogen bzw. den Spicae von Artemisia scoparia und Prunellia auf. Alle HP von Saposhnikovia und Scutellaria waren verkehrsfähig. (»kleiner Probenumfang nicht ausreichend für eine repräsentative, statistisch gesicherte Aussage«). Insgesamt wurden 25 Qualitätsmängel gefunden. Bei 10 der mit Mängeln behafteten Proben war mit der Ware kein Zertifikat gem. §§6 und 11 der ApoBetrO mitgeliefert, bei weiteren 7 war der entsprechende Parameter nicht untersucht worden. Bei weiteren 7 Mängeln war im Zertifikat ein anderes, teilweise grenzwertiges, aber noch tolerierbares Ergebnis ausgewiesen. Zwei der Handelsfirmen lieferten zu 100% und eine weitere zu 90% verkehrsfähige Ware. VP überwiegend mit guter bis sehr guter Qualität. Nicht zufriedenstellende Qualitäten konnten in den meisten Fällen auf bestimmte Ursachen zurückgeführt werden.
32 MHmV = Mykotoxinhöchstmengenverordnung 33 PAK`s = polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe 34 HP = Handelsproben 35 VP = Versuchsproben 36 Grenzwert der Kontaminantenempfehlung. Grenzwert für Cadmium der Europäischen Kommission und einer
Arbeitsgruppe des B.A.H. mit 1,0 mg/kg angegeben 37 Für stoffwechselbedingte höhere Aufnahmen von Cd sind höhere Gehalte in Arzneidrogen zulässig. In der Praxis wird
spezifisch für jede Art der Gehalt des 90%-Perzentils als Maximalgehalt akzeptiert. 38 Grenzwert für getrocknete Weintrauben
101 Anhang
Tabelle 19: Ihrig, M., Ali, S. 2001
Bibliographische Angaben
Ihrig 2001 Qualität von Drogen der Traditionellen Chinesischen Medizin
Art der Studie Pharmazeutische Qualitätsanalyse von 16 Rohdrogen der TCM durch das ZL (Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker).
Probenauswahl und –bezug
16 zufällig ausgewählte chinesische Arzneidrogen verschiedener Lieferanten mit Analysezertifikaten, Bezug Feb.2000 Zudem 2 Proben Flos Lonicerae aus dem Direktbezug
Fragestellung Basieren handelsübliche Prüfzertifikate auf den Vorgaben der ApoBertrO? Sind die Prüfergebnisse valide? Werden die Akzeptanzkriterien der Spezifikation eingehalten? Entsprechen die Drogen den Anforderungen hinsichtlich Pestizid-Rückständen und toxischer Schwermetalle?
Prüfparameter Prüfmethode/ Richtlinie
Ergebnis
Mikroskopisch und phytochemisch
Monogr. des Arzneibuchs d. VR China 2000
»Alle Drogen entsprachen in den unterschiedlichen Prüfkriterien der Spezifikation. Die in den Analysezertifikaten niedergelegten Ergebnisse wurden im Wesentlichen bestätigt.«
Pflanzenschutzmittel- Rückstände
Ph.Eur. 97 »Pestizid-Rückstände« 2.8.13 und RHmV
39
(Verfahren S19 der DFG)
Eine Droge (Flos Lonicerae) mit erhöhten Wert für das Pestizid Dicofol von 3,6 mg/kg (Grenzwert für Tee: 2mg/kg). Dieser Wert wurde von einem akkreditierten Rückstandslabor bestätigt. Restlichen Drogen: keine unzulässigen Mengen an geprüften Organochlor-Pestiziden gemäß RHmV.
Schwermetalle Messung des Gehaltes von Blei, Cadmium und Quecksilber mittels AAS
Beurteilung der Grenzen nach Kontaminantenempfehlung des Bundesministeriums für Gesundheit (1991): Blei 5mg/kg, Cadmium 0,2mg/kg, Quecksilber 0,1mg/kg. 5 Proben mit Überschreitung der Werte für Blei (5,97 – 12,02 (Droge mit dem höchsten Wert aus Direktbezug). 1 Probe mit Überschreitung der Werte für Cadmium (0,53mg/kg). 14 der insges. 18 Drogen mit Überschreitung der Werte für Quecksilber (0,15 – 8,47 (Droge aus Direktbezug)).
Prüfzertifikate § 6 und § 11 Apotheken-betriebsordnung
Alle 12 Zertifikate zweier Firmen: keine Hinweise auf formale Übereinstimmung mit den Anforderungen. Einzelne Drogenlieferungen aus dem Jahr 1995 und 1996. Liefer- und Prüfdatum mancher Drogen lagen weit auseinander.
Anmerkungen Die Ergebnisse wurden von den jeweiligen Firmen teilweise erneut geprüft und konnten nicht bestätigt werden. »Das ZL führt die abweichenden Ergebnisse der Quecksilberbestimmungen auf unterschiedliche Analyseverfahren und Chargeninhomogenitäten zurück, wobei das im ZL angewandte AAS-Verfahren validiert ist«
39 RHmV: Verordnung über Höchstmengen an Rückständen von Pflanzenschutz- und Schädlingsbekämpfungsmitteln,
Düngemitteln oder sonstigen Mitteln in oder auf Lebensmitteln und Tabakerzeugnissen vom 1.Sep. 1994, BGB1 I S. 2299
und Änderungen
102 Anhang
Tabelle 20: Ihrig, M. u.a. 2004
Bibliographische Angaben
Ihrig 2004 Qualitätsmängel bei TCM-Drogen
Art der Studie Pharmazeutische Qualitätsanalyse von 45 Rohdrogen der TCM durch das ZL (Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker)
Probenauswahl und –bezug
Bezug über deutsche Apotheken von verschiedenen Lieferanten und vom AMK zur Prüfung vorgelegte Proben; incl. Drogen, für die eine Verwechslungsgefahr mit Aristolochia-Arten besteht.
Prüfparameter Prüfmethode/ Richtlinie
Ergebnis
Mikroskopisch und phytochemisch
Monogr. des Arzneibuchs d. VR China 2000
1 Probe mit 10,1% Asche (max. 8% laut Monographien). 2 Proben derselben Charge mit geringerem Gehalt an ätherischen Ölen.
Pflanzenschutzmittel- Rückstände
Ph.Eur. »Pestizid-Rückstände« 2.8.13 und RHmV
40
§ 35 LMBG41
Untersuchung von 3 Proben (Citri pericarpium) auf 19 Organochlorpestizide, 7 Pyrethroide, 17 Organophosphorpestizide, Alachlor, Brompropylat, Piperonylbutoxid und Dithiocarbamate. Die nachgewiesenen Rückstände lagen unterhalb der Höchstmengen nach Ph.Eur. und RHmV.
Schwermetalle Messung des Gehaltes von Blei, Cadmium und Quecksilber mittels AAS Grenzwerte nach DAC
Es erfolgte die Testung von insgesamt 42 Drogen. 5 Proben mit erhöhten Werten für Blei (Grenze <= 5ppm) (3 Proben Lumbricus und jeweils eine Probe Asari Herba und Artemisia scopariae Herba). 10 Proben überschritten die Grenzwerte für Cadmium. (Folgende Proben waren betroffen: 3x Lumbricus, 2x Siegesbeckiae Herba, 2x Artemisia scopariae herba und jeweils 1x Asari Herba und Aucklandiae radix.) 4 Proben überschritten die Grenzwerte von Quecksilber: 2x Artemisiae capillaris herba und 2x Lumbricus.
Mikroorganismen und Aflatoxine
Ph.Eur. 5.1.4 DIN EN 12955 (Nur Stichproben)
Mikroorganismen: Insgesamt wurden 10 Drogen getestet. Die Drogen sind nach Anforderungen der Kategorie 4A »Drogen, denen vor Verwendung siedendes Wasser zugesetzt werden« nicht zu beanstanden. Aflatoxine: Insgesamt wurden 7 Proben getestet. 2 Proben aus unterschiedlichen Chargen von Semen Biotae überschritten die Werte mit 22 µg/kg und 2,4 µg/kg (Grenzwert <= 2 µg/kg), auf dem Zertifikat fanden sich keine Angaben zur Prüfung auf Aflatoxine.
Aristolochiasäure DAC HPLC
Nachweis von Aristolochiasäuren in einer Probe
Prüfzertifikate § 6 und § 11 Apotheken-betriebsordnung
20 von 44 Prüfzertifikaten entsprachen formal nicht den Anforderungen. Nur wenige Zertifikate gaben Aufschluss über durchgeführte Kontaminantenprüfungen und deren Ergebnisse.
40 RHmV: Verordnung über Höchstmengen an Rückständen von Pflanzenschutz- und Schädlingsbekämpfungsmitteln,
Düngemitteln oder sonstigen Mitteln in oder auf Lebensmitteln und Tabakerzeugnissen vom 1.Sep. 1994, BGB1 I S. 2299
und Änderungen 41 Amtliche Sammlung von Untersuchungsverfahren nach § 35 Lebensmittel- und Bedarfsgegenstände-Gesetz
103 Anhang
Tabelle 21: Krumme, B. u.a. 2001
Bibliographische Angaben
Krumme 2001 Reversible Fanconi syndrome after ingestion of Chinese herbal 'remedy' containing aristolochic acid
Art der Studie Fallbericht
Patient 49 J., männlich, Kaukasier
Anamnese Vorstellung in der Nephrologie Wiesbaden zur Beurteilung bei: vor 4 Monaten festgestellter Glucosurie bei normalem Glukosetoleranztest, Krea 1,61mg/dl vor 2 Monaten zunehmende Gelenkschmerzen, Krea 1,4-1,87mg/dl, Hypourikämie, erhöhte AP, Glukosurie, Proteinurie Diagnose einer interstitiellen Nephritis, keine Biopsie. Therapie mit Steroiden und NSAIDs Bei Aufnahme: Gelenkschmerzen zunehmend in diversen Gelenken, Laufen nur mit Krücken, RR 160/80mmHg
Erweiterte Anamnese Vor 2 Jahren Behandlung mit Chinesischem Kräuter Arzneimittel bei Hyperurikämie, vor 20 Monaten bei Prostatodynie und 9 Monate zuvor mit Akebia 14® (8Tabletten/Tag), ebenfalls ein chinesisches Heilmittel
Befunde Erniedrigte Werte für Phosphat, Harnsäure, 1.25(OH2)D3. Erhöhte Werte für AP, PTH. Normale Werte für Krea, 25(OH2)D3, Kalium, Bikarbonat. Proteinurie <120mg/24h, tubulärer Typ der Proteinverteilung in der Elektrophorese. Glukosurie 64g/24h bei normalen Serumwerten. Massive, generaliesierte Aminoazidurie. Knochenbiopsie zeigte eine moderate Osteomalazie und Osteoporose.
Medikamenten- Analyse
HPLC und DC der Akebia 14® Tabletten: Nachweis von Aristolochiasäure I und II. Mikroskopische Analyse des Pulvers mit V.a. Wurzel einer Aristolochia-Spezies.
Therapie Absetzen von Akebia 14®, Gabe von Calcitriol und Phosphat p.o.. Ausschleichen von Steroiden über 6 Wochen.
Verlauf Unkompliziert, Episode einer gastrointestinalen Blutung von einem Duodenalulkus. Normalisierung der Werte, Verschwinden der Gelenkschmerzen. Verschwinden des Fanconi-Syndroms.
Diskussion Der Fall erfüllt die Kriterien einer 'Chinese herbs nephropathy'. Erster Fall eines reversiblen Fanconi-Syndroms nach Einnahme und Absetzen eines aristolochiasäurehaltigen chinesischen Heilmittels in Europa.
Tabelle 22: Melchart, D. u.a. 1998
Bibliographische Angaben
Melchart u.a. 1998 Tolerance of and compliance with traditional drug therapy among patients in a hospital for Chinese medicine in Germany
Art der Studie
Hintergrund Wenig Wissen über die Verträglichkeit und Compliance bei der Behandlung mit TCA bei westlichen Patienten.
Methode In der Klinik für Traditionelle Chinesische Medizin in Kötzting. 168 stationär mit TCA behandelte Patienten erhielten Fragen zu folgenden Bereichen: Nebenwirkungen bei der Behandlung, Art der Nebenwirkung, Verträglichkeit / Trinkbarkeit der Dekokte, Compliance.
Ergebnisse 145 der befragten 168 Patienten beantworteten die Fragen. (Antwortrate 86,3%). 77 (53,1%) berichteten mindestens eine Nebenwirkung bei der Einnahme der TCA (meist gastrointestinale Beschwerden (21% Übelkeit und 22% Durchfall) oder kurzfristige Verschlechterung der Symptome). 86 (59,5%) und 66 (45,5%) Patienten mochten den Geschmack oder Geruch der Dekokte nicht, 7 Patienten beschrieben Abweichung bei der vorgesehenen Einnahme.
Schlussfolgerung Hinweis darauf, dass ein merklicher Anteil der westlichen Patienten bei der Einnahme TCA unter gastrointestinalen Beschwerden leidet.
104 Anhang
Tabelle 23: Melchart, D. u.a. 1999
Bibliographische Angaben
Melchart u.a. 1999 'Monitoring of liver enzymes in patients treated with traditional Chinese drugs'
Art der Studie Retrospektive Studie
Hintergrund Weit verbreiteter Gebrauch chinesischer Arzneitherapie. Es gibt Fallberichte über hepatotoxische Effekte; jedoch keine Zahlen zur Häufigkeit solcher Effekte. Ziel: Die Häufigkeit, das Ausmaß und den Verlauf von Leberenzyerhöhungen von Patienten, welche mit traditionell chinesischer Therapie behandelt werden zu eruieren.
Methode Ort: Klinik für Traditionelle Chinesische Medizin in Deutschland. In dem Zeitraum von Februrar 1994 bis Juli 1995 wurde von allen Patienten, die stationär mit TCA behandelt wurden, ein Monitoring der Leberenzymwerte durchgeführt. Insgesamt betraf das 1507 Patienten.
Ergebnisse Eine mehr auf das Zweifache Erhöhung der ALT-Werte konnte bei 14 Patienten (0,9%) beobachtet werden. In 13 Fällen schien ein ursächlicher Zusammenhang mit der Chinesischen Arzneimitteltherapie möglich, bei einem Patienten sehr wahrscheinlich. Dennoch nahmen alle Patienten nebenbei auch chemische Medikamente ein. Die Follow-up ALT-Werte 8 Wochen nach Entlassung waren bei 11 der Patienten normal (6 von ihnen nahmen die Chinesische Arzneitherapie noch weiter ein) und fast normal bei den restlichen 3 Patienten. Bei 5 der Patienten gab es Hinweise auf zurückliegende Leberschäden.
Schlussfolgerung Klinisch relevante Erhöhungen der Leberwerte fanden sich im Rahmen dieses Settings bei 1/100 Patienten, die mit TCA behandelt wurden.
Tabelle 24: Melchart, D. u.a. 1999
Bibliographische Angaben
Melchart u.a. 1999 Use of Traditional Drugs in a Hospital of Chinese Medicine in Germany
Art der Studie Prospektive Beobachtungsstudie
Hintergrund Erforschung der Häufigkeit der Verwendung von TCM-Drogen in Bezug auf die westliche und traditionell chinesische Krankheitsdiagnose
Methode Ort: Klinik für Traditionelle Chinesische Medizin in Deutschland. Alle 1597 stationär behandelte Patienten zwischen Februar 1992 und August 1993 wurden eingeschlossen. 95,1% aller Patienten erhielten eine Behandlung mit TCA. Neben der Dokumentation der verschiedenen verwendeten TCM-Drogen und einem Vergleich mit den jeweiligen Diagnosen wurden Nebenwirkungen während der Behandlung mit TCM-Drogen dokumentiert und die Leberwerte bestimmt.
Ergebnisse 2% der Patientin berichteten Nebenwirkungen wie Blähungen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und allergisches Erythem. Keine schweren UAW aufgetreten. 7 Patienten (= 0,44%) zeigten eine moderate, kurzzeitige Erhöhung der Leberenzymwerte (Transaminasen).
Schlussfolgerung Leicht und milde Nebenwirkungen können im Rahmen der Verwendung TCM-AM relative häufig vorkommen, wobei schwere UAW äußerst selten sind.
105 Anhang
Tabelle 25: Melchart, D. u.a. 2001
Bibliographische Angaben
Melchart, 2001 Quality assurance and evaluation of Chinese medicinal drugs in a hospital of traditional Chinese medicine in Germany
Art der Studie 5-Jahres Report
Hintergrund Wenig Wissen über das Risiko und die Sicherheit bei der Anwendung der TCA. Kaum Monographien oder Analyseergebnisse von TC-AM, die westliche Standards erfüllen. Somit Entwicklung eines Qualitätssicherungsprogramm um die TCA sicher den Patienten anbieten zu können.
Methode Analyse aller von 1995 bis 1999 gelieferten TC-AM auf Identität und Reinheit (nach dem Deutschen Arzneibuch) (mikrobiologische Kontamination, Aflatoxin, Pestizide und Schwermetalle) vom Institut für Pharmazeutische Biologie in München. Bestimmung der Leberenzymwerte aller Patienten, die TC-AM in diesem Zeitraum erhielten.
Ergebnisse Insgesamt 614 analysierte Drogen. 4,6% falsche Identität - 4,3% mikrobiologische Verunreinigung - 3,5% Schwermetalle. Erhöhung der Leberwerte auf mindestens den zweifachen Wert bei 0,9% der Patienten.
Schlussfolgerung Die Qualität der TC-AM kann unzuverlässig sein. Wenn sie nicht streng kontrolliert wird, kann sie für die Patienten ein Risiko darstellen.
Tabelle 26: Melchart, D. u.a. 2003
Bibliographische Angaben
Melchart 2003 "Quality Profiling" for Complementary Medicine: The Example of a Hospital for Traditional Chinese Medicine
Art der Studie 'Quality profiling' anhand von Fragebögen
Hintergrund Ziel dieses methodischen Ansatzes ist es für CAM (complementary and alternative medicine) eine empirische Datenbank anzubieten, die es möglich macht verschiedenen Teilnehmern im Gesundheitssystem die Qualität der jeweiligen medizinischen Versorgung zu beurteilen.
Methode 'Qualitiy profiling' als Teil von 'quality management and research' ist eine Möglichkeit, strukturiert die Qualität bezüglich Infrastruktur, Patienten, therapeutische Behandlungen, Ergebnis und Qualitätskontrolle zu erfassen. Dieses 'quality profiling' wird beispielhaft anhand einer Klinik für TCM in Deutschland erprobt. Eingeschlossen in die Datenerhebung wurden alle in einem Jahr aufgenommenen Patienten (N = 1036), mit Fragebögen für Patienten und deren behandelten Ärzte zum Zeitpunkt der Aufnahme, bei Entlassung und ein Jahr nach Entlassung als follow-up. Täglich wurden die diagnostischen und therapeutischen Interventionen dokumentiert.
Teil VI: Outcome Profile (Risk and Safety): Die Daten wurden anhand eines CSP (complication screening program) erhoben, welches alle klinisch relevanten Nebenwirkungen der Behandlung mittels einer formellen Berichterstattung und der Bestimmung der Leberenzyme erfasste.
Ergebnisse Für diese Arbeit interessant sind die Daten zu Nebenwirkungen, daher werden nur diese im Folgenden aufgeführt. Insgesamt gaben 6,5% der Patienten Nebenwirkungen an (für alle Behandlungen, incl. Akkupunktur und Tuina). Bei 1% der Patienten wurden Nebenwirkungen wie Blähungen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder allergisches Exanthem beobachtet. Ca. 3% der Patienten wiesen eine kurzfristige Erhöhung der Leberwerte auf – 1% der Fälle zeigten bis auf das Zweifache erhöhte Werte für ALT. In einem Fall der Patienten mit Nebenwirkungen traten starke UAW mit 28 Tagen Durchfall auf.
106 Anhang
Schlussfolgerung 'Quality profiling' kann als wichtiges Instrument zur Beurteilung von Anbietern der medizinischen Versorgung dienen, wenn die Ergebnisse entweder mit einem vordefiniertem Standard oder mit dem Profil andere Anbieter, die eine ähnliche medizinische Versorgung anbieten, verglichen werden. Es traten vorwiegen leichte Nebenwirkungen auf.
Tabelle 25: Müller, D. u.a. 2009
Bibliographische Angaben
Müller 2009 Sibutramin in chinesischen Schlankheitskapseln
Art der Studie Fallserie
Hintergrund Zunahme des Handels mit Nahrungsergänzungsmitteln. Problemloser Kauf internationaler Produkte über das Internet.
Methode Retrospektive Analyse der dokumentierten Vergiftungsfälle zwischen 2005 und 2008 in den GIZ in Freiburg und Göttingen. In vier Fällen wurden verbliebene Kapseln und Urinproben toxikologisch untersucht.
Ergebnisse „17 Falldokumentationen mit Unwohlsein, Tachykardie, Kopfschmerzen, Unruhe, arterielle Hypertonie, Übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe, Insomnie, links-thorakales Druckgefühl, Temperaturanstieg und in zwei Fällen Psychosen nach Kombination mit Alomoxetin und Methylphenidat bzw. Citalopram, Olanzapin und Chlorprothixen. Im letzten Jahr der Studie stiegen die Fallzahlen deutlich an. In den Asservaten wurde jeweils Sibutramin nachgewiesen. Die Dosierung der Kapsel entsprach nahezu der doppelten Tagesmaximaldosis des in Deutschland zugelassenen Arzneimittels.«
Schlussfolgerung »Frei verkäufliche Produkte mit als pflanzlich deklarierten Inhaltsstoffen können synthetische Arzneimittel on Konzentrationen oberhalb des therapeutischen Bereichs enthalten und zu Vergiftungserscheinungen führen. (…) Eine Umsetzung der Deklarationspflicht mit Prüfung der Verkehrsfähigkeit ist wünschenswert.“
107 Anhang
7.2 Prüfzertifikate
Probe 1
Tabelle 26: Zusammenfassung der Prüfzertifikate von Probe 1
Granulat-bestandteil
Prüfzertifikat gem. §6 und §11 der Apo-
betriebs-ordnung
Schwermetalle (alle Werte in mg/kg) Be-
merkung
Methode Blei Cadmium Quecksilber
Wert NG Wert NG Wert NG
Angelicae S. Rx.
Nein +USP<24>
++ EP 2.8.13
0,32 k.A. 0,06 k.A. 0,03 k.A. Zertifikat
aus Taiwan
Platycodi Rx. Nein
ICP-MS, für Blei Cold-
Vapor AAS
0,05 k.A. n.n. k.A. n.n. k.A. Zertifikat
aus Belgien
Sonstige Anmerkungen: Datum der Analysen für R.Pl. mit dem Zeitraum 13.12.11 - 23.01.12 angegeben. Testung beider Proben im Ausland. Erhalt aller Zertifikate nur gegen Aufwandsentschädigung möglich. Probe direkt vom Zwischenhändler bezogen.
*NG = Nachweisgrenze **k.A. = keine Angabe
Probe 2
Nach zweimaliger Aufforderung keine Prüfzertifikate erhalten.
Probe 3
Tabelle 27: Zusammenfassung der Prüfzertifikate von Probe 3
Granulat-bestandteil
Prüfzertifikat gem. §6 u. §11 der Apo-betriebs-ordnung
Schwermetalle (alle Werte in mg/kg) Be-
merkung
Methode Blei Cadmium Quecksilber
Wert NG* Wert NG Wert NG
Angelicae S. Rx.
Nein
Ph.PRC 2010 f. Gesamt-
Schwermet. ICP-OES
n.n.**
0,16
n.n.
0,03
0,03
0,03
Original-zertifikat Taiwan -aus dem
Englischen übersetzt
Asparagi Rx. Ja Ph.Eur. 2.2.23,
Methode I
<0,2
0,2
<0,1
0,1
<0,1
0,1
Keine Identitäts-
testung
108 Anhang
Biotae Semen Ja Ph.Eur. 2.2.23,
Methode I
<0,2
0,2
<0,1
0,1
<0,1
0,1
Auf Aflatoxine getestet
Keine Identitäts-
testung
Codonopsitis Rx.
Ja Ph.Eur. 2.2.23,
Methode I
<0,2
0,2
<0,1
0,1
<0,1
0,1
Keine Identitäts-
testung
Ophiopogonis Rx.
Nein Ph.PRC 2010
ICP-OES
<1,56
1,56 n.n.
0,16
n.n. 0,06
Original-zertifikat Taiwan - aus dem
Englischen übersetzt
Platycodi Rx. Nein Ph.PRC 2010
ICP-OES
<1,56
1,56 n.n.
0,16
n.n.
0,06
Original-zertifikat Taiwan - aus dem
Englischen übersetzt
Polygalae R. Ja ? Ph.Eur. 2.2.23,
Methode I
0,33
0,2
<0,1
0,1
<0,1
0,1
Keine Identität-stestung
Rehmanniae Rx.
Ja ? Ph.Eur. 2.2.23,
Methode I
<0,2
0,2
<0,1
0,1
<0,1
0,1
Keine Identitäts-
testung
Salvia Mil. Rx.
Ja Unter-schrift fehlt
Gem. SOP-3 mittels ICP-
MS
0,70
0,05
0,04
0,01
0,01
0,01
Prüf- bericht
4/2009 - keine
Angabe des MHD,
keine mikrobiol. Testung
Schisandrae Fr.
Ja Ph.Eur. 2.2.23,
Methode I
<0,2
0,2
<0,1
0,1
<0,1
0,1
Keine Identitäts-
testung
Scrophularies Rx.
Ja Ph.Eur. 2.2.23,
Methode I
<0,2
0,2
<0,1
0,1
<0,1
0,1
Keine Identitäts-
testung
Zizyphi Spinosi Sem.
Ja Unter-schrift fehlt
Ph.Eur.7.2. 2.2.23
<1
1
<0,05
0,05
<0,02
0,02
Nicht auf Pestizide getestet,
Prüf-bericht
28.8.09 - keine
Angabe des MHD
*NG = Nachweisgrenze **n.n. = nicht nachweisbar
109 Anhang
Probe 4
Keine Prüfzertifikate für die erhaltene Granulatmischung erhalten. Es wurde nur ein
Ansichtszertifikat eines nicht enthaltenen Drogenbestandteiles mitgeschickt.
Probe 5
Tabelle 28: Zusammenfassung der Prüfzertifikate von Probe 5
Granulat -bestandteil
Prüfzertifikat gem. §§6,11
der Apo-betriebs-ordnung
Schwermetalle (alle Werte in mg/kg) Be-
merkung
Methode Blei Cadmium Quecksilber
Wert NG* Wert NG Wert NG
Angelicae S. Rx.
Ja Ph.Eur. 7.2 Methode
2.2.23 <1 1 0,23 0,05 <0,02 0,02
Asparagi Rx. Ja Ph.Eur. 7.2 Methode
2.2.23 <1 1 0,07 0,05 <0,2 0,02
Codonopsitis Rx.
Ja Ph.Eur. 7.2 Methode
2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02
Ophiopogonis Rhiz.
Ja Ph.Eur. 7.2 Methode
2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02
Poria Ja Ph.Eur. 7.2 Methode
2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02
Rehmanniae Rx.
Ja Ph.Eur. 7.2 Methode
2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02
Salvia Mil. Rx. Ja Ph.Eur. 7.2 Methode
2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02
Schisandrae Fr.
Ja Ph.Eur. 7.2 Methode
2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02
*NG = Nachweisgrenze
110 Anhang
Probe 6
Tabelle 29: Zusammenfassung der Prüfzertifikate von Probe 6
Granulat-bestandteil
Prüfzertifikat gem. §6 u.§11
der Apo-betriebs-ordnung
Schwermetalle (alle Werte in mg/kg) Be-
merkung
Methode Blei Cadmium Quecksilber
Wert NG* Wert NG Wert NG
Angelicae S. Rx.
Nein 0,32 k.A. 0,06 k.A. 0,03 k.A. Zertifikat
aus Taiwan
Asparagi Rx. Ja SOP 3.3. ICP/MS
<0,04 0,04 <0,02 0,02 <0,01 0,01
Biotae Semen Ja SOP 3.3. ICP/MS
<0,04 0,04 <0,02 0,02 <0,01 0,01
Codonopsitis Rx.
Nein
ICP-MS, (außer für Hg: Cold-
Vapor AAS)
0,1 k.A. 0,02 k.A. n.n. k.A.
Ophiopogonis Rhiz.
Ja SOP 3.3. ICP/MS
0,04 0,04 <0,02 0,02 <0,01 0,01
Platycodi Rx. Nein
ICP-MS, (außer für Hg: Cold-
Vapor AAS)
0,05 k.A. n.n. k.A. n.n. k.A.
Polygalae R. Nein Ph.Eur. 6.8 Methode
2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02
Poria Ja SOP 3.3. ICP/MS
0,04 0,04 <0,02 0,02 <0,01 0,01
Rehmanniae Rx.
Ja SOP 3.3. ICP/MS
0,19 0,04 <0,02 0,02 <0,01 0,01
Salvia Mil. Rx. Nein Ph.Eur. 6.8 Methode
2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02
Schisandrae Fr.
Nein Ph.Eur. 6.8 Methode
2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02
Scrophularies Rx.
Nein
ICP-MS, (außer für Hg: Cold-
Vapor AAS)
0,03 k.A. 0,01 k.A. n.n. k.A.
Zizyphi Spinosi Sem.
Nein Ph.Eur. 6.8 Methode
2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02
*NG = Nachweisgrenze
111 Anhang
Probe 7
Tabelle 30: Zusammenfassung der Prüfzertifikate von Probe 7
Granulat-bestandteil
Prüfzertifikat gem. §6 u.§11
der Apo-betriebs-ordnung
Schwermetalle (alle Werte in mg/kg)
Methode Blei Cadmium Quecksilber
Wert NG* Wert NG Wert NG
Angelicae S. Rx.
Ja SOP 3.3
(ICP/MS) 0,276 0,026 0,014 0,004 <0,01 0,01
Asparagi Rx. Ja SOP 3.3
(ICP/MS) 0,047 0,008 0,023 0,006 <0,018 0,018
Codonopsitis Rx.
Ja SOP 3.3
(ICP/MS) 0,065 0,011 0,051 0,008 <0,01 0,01
Ophiopogonis Rhiz.
Ja SOP 3.3
(ICP/MS) 0,015 0,008 0,024 0,006 <0,018 0,018
Platycodi Rx. Ja SOP 3.3
(ICP/MS) 1,133 0,008 0,143 0,006 <0,018 0,018
Polygalae R. Ja SOP 3.3
(ICP/MS) 0,037 0,026 0,006 0,004 <0,01 0,010
Poria Ja SOP 3.3
(ICP/MS) 0,202 0,008 0,029 0,006 <0,018 0,018
Rehmanniae Rx.
Ja SOP 3.3
(ICP/MS) 0,082 0,008 0,007 0,006 <0,018 0,018
Salvia Mil. Rx. Ja SOP 3.3
(ICP/MS) 0,305 0,008 0,017 0,006 <0,018 0,018
Schisandrae Fr.
Ja SOP 3.3
(ICP/MS) 0,234 0,026 0,019 0,004 0,02 0,01
Scrophularies Rx.
Ja SOP 3.3
(ICP/MS) 0,249 0,026 0,1 0,004 <0,01 0,01
Probe 8
Tabelle 31: Zusammenfassung der Prüfzertifikate von Probe 8
Granulat-bestandteil
Prüfzertifikat gem. §6 und
§11 der Apobetriebs-
ordnung
Schwermetalle (alle Werte in mg/kg)
Be- mer-kung
Methode Blei Cadmium Quecksilber
Wert NG* Wert NG Wert NG
Angelicae S. Rx.
Ja Ph.Eur. 7.2 Methode
2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02
Asparagi Rx. Ja Ph.Eur. 7.2 Methode
2.2.23 <1 1 0,07 0,05 <0,02 0,02
112 Anhang
Biotae Semen Ja Gem. SOP-3 mittels ICP-
MS 0,05 0,05 0,01 0,01 0,06 0,01
Prüf-datum 1.02.07 Testung
auf Aflatoxin
erfolgt
Codonopsitis Rx.
Ja Ph.Eur. 7.2 Methode
2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02
Ophiopogonis Rhiz.
Ja Ph.Eur. 7.2 Methode
2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02
Platycodi Rx. Ja Ph.Eur. 7.2 Methode
2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02
Polygalae R. Ja Ph.Eur. 7.2 Methode
2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02
Poria Ja Ph.Eur. 7.2 Methode
2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02
Rehmanniae Rx.
Ja Ph.Eur. 7.2 Methode
2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02
Salvia Mil. Rx. Ja Ph.Eur. 7.2 Methode
2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02
Schisandrae Fr.
Ja Ph.Eur. 7.2 Methode
2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02
Scrophularies Rx.
Ja
Ph.Eur. 6.8. 'Herbal Drugs' ICP-MS
<1 0,05 <0,1 0,02 <0,1 0,005
Zizyphi Spinosi Sem.
Ja Ph.Eur. 7.2 Methode
2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02
*NG = Nachweisgrenze
113 Anhang
7.3 Sonstige Dokumente
Abbildung 1: CTCA Meldebogen, 1.Seite
114 Anhang
Abbildung 2 CTCA Meldebogen, 2.Seite
10 Glossar
7.4 Glossar
AA Aristolochic Acid, Aristolochiasäure
AAN Aristolochiasäure-Nephropathie
AkdÄ Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft
AM Arzneimittel
AMG Arzneimittelgesetz
AMK Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker
ApBetrO Apothekenbetriebsordnung
BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
CTCA Centrum für Therapiesicherheit in der Chinesischen Arzneitherapie
DAC Deutscher Arzneimittel-Codex
DECA Gesellschaft für die Dokumentation von Erfahrungsmaterial der Chinesischen
Arzneitherapie DIN Deutsches Institut für Normung
FAO Ernährungs- und Landwirtschaftsorganisation der Vereinten Nationen
GIZ Giftinformationszentralen
HPLC Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
NW Nebenwirkung
Ph.Eur. Pharmacopoeia Europaea, Europäisches Arzneibuch
PPRC Pharmacopoeia of the People's Republic of China - Chinesisches Arzneibuch
RHmV Rückstandshöchstmengenverordnung
SMS Societas Medicinae Sinensis - Internationale Gesellschaft für Chinesische Medizin
e.V. TC-AM Traditionell Chinesische Arzneimittel
TCM Traditionelle Chinesische Arzneitherapie
TCM Traditionelle Chinesische Medizin
UAW Unerwünschte Arzneimittelwirkung
WHO World Health Organisation - Weltgesundheitsorganisation
ZL Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker e.V.
116 Literaturverzeichnis
8 Literaturverzeichnis __________________________________________________________________________
Al-Khafaji, M. (2000). "Monitoring of Liver Enzymes in Patients On Chinese Medicine " The
Journal of Chinese Medicine 62: 6-10.
Anderson, N. R., Gama, R., u.a. (2001). "Herbal remedy poisoning presenting with acute
abdomen and raised urine porphyrins." Annals of Clinical Biochemistry 38(Pt 4): 408-
410.
Anonym. "Die Arzneitherapie der TCM "Klinik am Steigerwald Gerolzhofen [Online].
Verfügbar unter: http://www.tcmklinik.de/65,tcm-westen-arzneitherapie.html
[Zugegriffen 30.01.2014].
Anonym (1991). Bundesministerium für Gesundheit. Bekanntmachung von Empfehlungen für
Höchstmengen an Schwermetallen bei Arzneimitteln pflanzlicher und tierischer
Herkunft (Arzneimittel-Kontaminanten-Empfehlungen – Schwermetalle). Entwurf
vom 17.10.1991 (BMG 355-5135)
Anonym (2004, 12.12.2013). "Shennong ben cao jing."Wikipedia [Online]. Verfügbar unter:
http://de.wikipedia.org/wiki/Shennong_ben_cao_jing [Zugegriffen 30.01.2014].
Anonym (2005, 15.01.2014). "Medikamentös toxische Schäden."Universitätsklinikum
Erlangen [Online]. Verfügbar unter: http://www.medizin1.uk-
erlangen.de/e68/e131/e1196/e1049/index_ger.html [Zugegriffen 16.01.2014].
Anonym (2008). "Geschichte der TCM."Schweizerische Berufsorganisation für Traditionelle
Chinesische Medizin [Online]. Verfügbar unter: http://www.sbo-tcm.ch/verband/was-
ist-tcm/geschichte-der-tcm.html [Zugegriffen 30.01.2014].
Anonym (2008, 04.06.2008). "Zusammenfassungen der EU-Gesetze - Europäisches
Arzneibuch."Europa-Portal - von den Istitutionen der EU veröffentlicht [Online].
Verfügbar unter:
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