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Aus der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapieder Ludwig-Maximilians-Universität München
Direktor: Prof. Dr. H.-J. Möller
Strukturelle zerebrale Veränderungen bei ersterkrankten und rezidivierend erkrankten
schizophrenen Patienten -eine Untersuchung mit Voxel-basierter
Morphometrie
Dissertationzum Erwerb des Doktorgrades der Medizin
an der Medizinischen Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität zu München
vorgelegt von Silvia Holzinger
aus Esslingen a. N.2008
Mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Universität München
Berichterstatter: Priv. Doz. Dr. Eva-Maria Meisenzahl-Lechner
Mitberichterstatter: Prof. Dr. Florian Holsboer
Priv. Doz. Dr. Walter Koch
Mitbetreuung durch den
promovierten Mitarbeiter: Dr. Nikolaos Koutsouleris
Dekan: Prof. Dr. Dr. h.c. Maximilian Reiser, FACR
Tag der mündlichen Prüfung: 04.12.2008
Inhaltsverzeichnis
1 Zusammenfassung 1
2 Einleitung 3
2.1 Schizophrenie 3
2.1.1 Charakterisierung der Erkrankung:
Epidemiologie, Symptome, Verlauf 3
2.1.2 Krankheitsbezeichnung 5
2.2 Forschung an Ätiologie und Pathogenese 5
2.2.1 Geschichtlicher Überblick 5
2.2.2 Post-mortem Untersuchungen 6
2.2.3 Erste in-vivo Methoden: Pneumenzephalographie und CT 7
2.2.4 MRT-Untersuchungen 7
2.2.5 Morphometrie: ROI und VBM 8
2.3 Modelle und Hypothesen zur Ätiopathogenese 9
2.3.1 Arbeitsmodell einer multifaktoriellen,
mehrstufigen Ätiopathogenese 9
2.3.2 Modell einer neurologischen Entwicklungsstörung 13
2.3.3 Modell einer neurodegenerativen
oder progressiven ZNS-Erkrankung 14
2.3.4 Hypothesen zur Neurobiochemie 15
2.3.5 Fokale Störung - gestörte zerebrale Netzwerke 16
2.3.5.1 Modell einer "kognitiven Dysmetrie" 17
2.3.5.2 Modelle gestörter Netzwerkarchitektur: heteromodaler
Assoziationskortex, transmodale Regionen 18
2.3.5.3 Modell einer gestörten zerebralen Asymmetrie 18
2.3.6 Psychopathologische Kernstörung oder verschiedene
Endophänotypen 19
2.4 Überblick über strukturelle Befunde 19
2.4.1 Querschnitts-ROI-Analysen 20
2.4.2 Querschnitts-VBM-Studien 21
2.4.3 Longitudinal-Studien (ROI und VBM) 22
2.4.4 Studien mit ersterkrankten Patienten 25
2.4.5 Ursachen für die Heterogenität der Befunde 26
2.5 Fragestellungen 28
3 Methode 29
3.1 Studienkollektiv 29
3.1.1 Patientenkollektiv 30
3.1.2 Soziodemografische Daten und
klinische Parameter der Studienkohorte 31
3.2 Erfassung der MRT-Datensätze 33
3.3 Auswertung der strukturellen Datensätze 33
3.3.1 Voxel-basierte Morphometrie (VBM) 33
3.3.2 Allgemeine Verfahrensschritte der VBM 34
3.3.3 Auswertungsdesign der Studie 37
4 Ergebnisse 43
4.1 Ergebnisse aus den Kontrasten I - V 43
4.1.1 Ergebnisse aus Kontrast I 43
4.1.2 Ergebnisse aus Kontrast II 44
4.1.3 Ergebnisse aus Kontrast III 45
4.1.4 Ergebnisse der Kontraste IV und V 45
4.1.4.1 Ergebnisse aus Kontrast IV 46
4.1.4.2 Ergebnisse aus Kontrast V 46
4.2 Darstellung der Ergebnisse 47
5 Diskussion 50
5.1 Ziel der Untersuchung 50
5.2 Bedeutung der Ergebnisse im wissenschaftlichen Kontext 51
5.2.1 Zusammenfassung der Ergebnisse 51
5.2.2 Globale Größen: Graue und Weiße Substanz,
Liquorvolumen, intracraniales Volumen 53
5.2.3 Perisylvische Veränderungen:
Veränderungen im STG (mit HG, PT) 54
5.2.4 Perisylvische Veränderungen:
Veränderungen in der Insula 55
5.2.5 Veränderungen im medialen
und lateralen Frontallappen 56
5.2.6 Dichteminderungen im Thalamus 58
5.2.7 Veränderungen im limbischen System:
Hippocampus und Amygdala 59
5.2.8 Veränderungen in den Basalganglien 61
5.3 Interpretation der Ergebnisse 62
5.3.1 Ein komplexer und dynamischer Prozess
struktureller Veränderungen 62
5.3.2 Ein Modell progressiver Veränderungen 65
5.3.3 Netzwerkstörung im thalamo-kortikalen Schaltkreis 65
5.3.4 Bezug zu bestehenden Netzwerk-Störungsmodellen 66
5.3.5 Mögliche pathogenetische Mechanismen eines
progressiven Prozesses: Entwicklungsstörung,
Neurodegeneration, gestörte Neurobiochemie 67
5.3.6 Parallelen zu primär neurodegenerativen Erkrankungen 73
5.4 Weitere Diskussionspunkte 74
5.4.1 Strukturelle Veränderungen als Ursache
oder Konsequenz der Erkrankung 74
5.4.2 Zeitliches Auftreten progressiver struktureller Veränderungen 74
5.4.3 Spezifität der Befunde für den pathogenetischen Prozess
und die schizophrene Erkrankung 75
5.4.4 Assoziation mit Verlauf und Schwere der Erkrankung 76
5.4.5 Assoziation mit Symptomatik / Psychopathologie 77
5.5 Methodenkritik 78
5.6 Fazit und Ausblick 82
6 Literaturverzeichnis 84
7 VBM-Tabellen 103
Danksagung 107
Lebenslauf 108
Tabellenverzeichnis
Tabelle 3.1: Soziodemografische, klinische und globale
strukturelle Parameter der Patientengruppen
und der gesunden Kontrollgruppe 32
Tabelle 3.2: Kontraste der statistischen Analyse 42
Tabelle 4.1: Ergebnisse aus Kontrast I und Kontrast II 104
Tabelle 4.2: Ergebnisse aus Kontrast III 105
Tabelle 4.3: Ergebnisse aus Kontrast IV und Kontrast V 106
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 2.1: Arbeitsmodell einer multifaktoriellen,
mehrstufigen Ätiopathogenese 12
Abbildung 3.1: Verwendeter Preprocessing-Algorithmus 40
Abbildung 4.1: Ergebnisse aus Kontrast I, Kontrast II und Kontrast III 48
Abbildung 4.2: Ergebnisse aus Kontrast IV und Kontrast V 49
AbkürzungsverzeichnisACC Anterior Cingulate Cortex: anteriorer Gyrus cinguli
CPZ-eq Chlorpromazin-Äquivalente
CSF Cerebral Spinal Fluid: Liquor cerebrospinalis
CT Computertomographie
DLPFC dorsolateraler präfrontaler Kortex
DMPFC dorsomedialer präfrontaler Kortex
DSM Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
FOV Field of View: Sichtfeld
GM Gray Matter: Graue Substanz
GMD Gray Matter Density: Dichte der Grauen Substanz
HC Healthy Controls: gesunde Kontrollpersonen
HG Heschl´s Gyrus: Heschlsche Querwindungen
HMRF Hidden Markov Random Fields
MPRAGE Magnetization-Prepared-Rapid-Gradient-Echo
MRT Magnetresonanztomographie
ms Millisekunden
PANSS Positive and Negative Syndrome Scale
PT Planum temporale
ROI Region of Interest
STG Superior Temporal Gyrus: Gyrus temporalis superior
SZ schizophrene Patienten
T Total Acqusition Time: totale Akquisitionszeit
TE Echo Time: Echozeit
TR Repetition Time: Wiederholungszeit
VBM Voxel-basierte Morphometrie
VLPFC ventrolateraler präfrontaler Kortex
VMPFC ventromedialer präfrontaler Kortex
WM White Matter: Weiße Substanz
1 Zusammenfassung
Die Ätiopathogenese der Schizophrenie ist trotz intensiver Forschung
verschiedenster Disziplinen bis heute nicht vollständig aufgeklärt. Die
strukturelle Kernspintomographie und der Einsatz moderner
Auswertungsverfahren sind wichtige Werkzeug bei der Erstellung und
Überprüfung ätiopathogenetischer Modelle und Hypothesen. Viele bildgebende
Studien zeigten strukturelle zerebrale Veränderungen bei schizophrenen
Patienten, neuere Longitudinalstudien legen nahe, dass strukturelle
Veränderungen im Laufe der Erkrankung fortschreiten.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, in einer Querschnittsuntersuchung
strukturelle zerebrale Veränderungen bei schizophrenen Patienten zu
untersuchen, die sich in unterschiedlichen Stadien der Erkrankung befinden.
Dazu wurden 93 ersterkrankte schizophrene Patienten, 72 rezidivierend
erkrankte schizophrene Patienten und 177 gematchte gesunde
Kontrollpersonen kernspintomographisch untersucht, die Datensätze wurden
mittels optimierter VBM (Good et al. 2001) ausgewertet. Die ersterkrankten
Patienten zeigten Dichteminderungen Grauer Substanz in bilateralen
perisylvischen Regionen sowie in Operculum und Insula, bilaterale
Veränderungen in medialen und lateralen frontalen Regionen, in Strukturen des
linken inferioren Temporallappens und des linksseitigen limbischen Systems (im
ACC bilateral) sowie in beiden Thalami.
In der Gruppe der rezidivierend Erkrankten bestätigte sich dieses Muster, diese
Veränderungen werden daher als stabil angenommen. Die rezidivierend
erkrankten Patienten zeigten jedoch stärkere und ausgedehntere
Dichteminderungen: Hippocampus und Amygdala waren nun beidseitig
verändert, weitere wichtige präfrontale Gebiete waren betroffen, die
thalamischen Veränderungen waren ausgeprägter. Auch der Gyrus
parahippocampalis und die Basalganglien (Nucleus caudatus und Putamen)
zeigten nun Dichteminderungen.
Das Muster struktureller Veränderungen wird durch Befunde aus zahlreichen
Metaanalysen gestützt. Der Befund der ausgedehnteren Veränderungen in der
Gruppe der rezidivierend Erkrankten legt eine Progression der strukturellen
Abnahmen nach Erkrankungsausbruch nahe. Dabei scheint diese Progression
1
dem neuronalen Netzwerkverband des thalamo-kortikalen Netzwerks zu folgen.
Für die festgestellten Veränderungen kommen verschiedene Mechanismen in
Frage: eine gestörte neurologische Entwicklung, degenerative Prozesse und
neuroplastische Phänomene.
Zusammenfassend lässt sich Folgendes feststellen: Wenn man annimmt, dass
die Patientensubgruppen unterschiedliche Stadien einer Erkrankung
repräsentieren, so legen die Ergebnisse der Untersuchung nahe, dass bei
Erkrankungsbeginn bereits ein spezifisches Muster struktureller Veränderungen
besteht. Im Verlauf der Erkrankung findet dann ein progressiver Prozess statt,
sodass in einem fortgeschrittenen Erkrankungsstadium zusätzliche kortikale
und subkortikale Bereiche involviert sind.
2
2 Einleitung
Obwohl die Schizophrenie schon über ein Jahrhundert als neurobiologische
Krankheit gedeutet und erforscht wird, sind die Ätiologie und die Pathogenese
der Erkrankung bis heute nicht vollständig aufgeklärt.
In post-mortem Studien und in zahlreichen Studien mit bildgebenden Verfahren
wurden im Gehirn ersterkrankter und rezidivierend erkrankter schizophrener
Patienten strukturelle Veränderungen in unterschiedlichen Hirnregionen
gefunden, wobei diese Befunde teils heterogen und inkonsistent sind.
Aus bildgebenden Befunden sowie aus Untersuchungen zur Histopathologie,
Genetik, Neurobiochemie und zu Risikofaktoren wurden verschiedene Modelle
zur Ätiopathogenese der Erkrankung entwickelt. Die Bildgebung zerebraler
Strukturen, das Neuroimaging, ist heute ein zentrales Instrument der
psychiatrischen Forschung: Mittels Magnetresonanztomographie (MRT) können
hochauflösende Bilder des Gehirns und seiner Partitionen Graue Substanz,
Weiße Substanz und Liquor in vivo angefertigt werden. Hochentwickelte
Bildverarbeitungsprogramme erlauben es, morphologische Hirnveränderungen
bei schizophrenen Patienten quantitativ zu untersuchen und somit einen
wichtigen Beitrag zur Aufklärung der Ätiopathogenese der Erkrankung
Schizophrenie zu leisten.
In der vorliegenden Arbeit wurden strukturelle Kernspintomographieaufnahmen
von 165 schizophrenen Patienten und 177 gesunden Probanden mit einer
vollautomatisierten Methode, der Voxel-basierten Morphometrie (VBM),
untersucht.
2.1 Schizophrenie
2.1.1 Charakterisierung der Erkrankung: Epidemiologie, Symptome,
Verlauf
Die Erkrankung Schizophrenie gehört zur Gruppe der endogenen Psychosen.
Es handelt sich um eine schwere Erkrankung, die sich in ihrer symptomatischen
Ausprägung, dem Erkrankungsalter und dem klinischen Verlauf als sehr
heterogen darstellt. Die Diagnose "Schizophrenie" wird heute nach zwei
gültigen Klassifikationssystemen gestellt, der "International Classification of
Diseases" in der 10. Auflage (ICD-10) (WHO 1990) und dem "Diagnostic and
3
Statistical Manual of Mental Disorders" in seiner 4. Auflage (DSM-IV) (American
Psychiatric Association 1994), die einen Kriterienkatalog enthalten. Beide
Klassifikationssysteme definieren unterschiedliche Kriterien für die
Diagnosestellung, die sich jedoch in weiten Teilen überschneiden.
Häufige psychopathologische Symptome der Erkrankung sind: formale
Denkstörungen, Wahn, Halluzinationen, Ich-Störungen, Affektstörungen und
psychmotorische Störungen (Möller et al. 2001). Es wurden mehrere Konzepte
zur Klassifikation der vielgestaltigen Symptome der Erkrankung entwickelt:
Bleuler unterschied Grundsymptome und akzessorische Symptome (Bleuler
1911), heute ist die Unterteilung der Symptome in Positiv- und
Negativsymptomatik gebräuchlich (Andreasen et al. 1982), manchmal werden
dazu noch kognitive Symptome als Einheit zusammengefasst.
Um Symptomatik zu quantifizieren, wurden verschiedene Instrumente erstellt,
wie die "Positive and Negative Syndrome Scale" (PANSS) (Kay et al. 1987),
welche in dieser Arbeit verwendet wurde.
In beiden Klassifikationssystemen, ICD-10 und DSM-IV, werden Subtypen der
Erkrankung Schizophrenie unterteilt, auch darin unterscheiden sich ICD-10 und
DSM-IV. Die Subtypen beschreiben syndromale Ausprägungen, die im
Krankheitsverlauf auch ineinander übergehen können (Möller et al. 2001).
Die Prävalenz der schizophrenen Psychosen liegt bei 0.5% bis 1% - circa ein
Prozent der Durchschnittsbevölkerung erkrankt im Laufe des Lebens an
Schizophrenie, Frauen und Männer mit gleicher Häufigkeit. Die Erkrankung
bricht meist im jungen Erwachsenenalter aus. Frauen erkranken im
Durchschnitt fünf Jahre später als Männer, bei denen das durchschnittliche
Prädilektionsalter bei 21 Jahren liegt (Möller et al. 2001). Selten erkranken
Patienten bereits im Kindesalter (childhood-onset Schizophrenie) oder erst im
höheren Lebensalter (Spätschizophrenien).
Die schizophrene Erkrankung ist mit einem hohen Suizidrisiko für die
Betroffenen behaftet. Die Suizidrate beträgt circa 10%. Der klinische Verlauf der
Krankheit ist ebenfalls sehr unterschiedlich, meistens handelt es sich jedoch um
eine rezidivierende Erkrankung (Möller et al. 2001).
4
2.1.2 Krankheitsbezeichnung
Die Krankheitsbezeichnung "Schizophrenie" stammt vom Schweizer Psychiater
Eugen Bleuler, der den Begriff 1911 in seiner Arbeit "Dementia praecox oder
die Gruppe der Schizophrenien" (Bleuler 1911) verwendete. Er bezog sich in
seiner Begriffswahl auf das psychopathologische Symptombild und brachte zum
Ausdruck, dass bei schizophrenen Patienten mentale Prozesse gestört sind.
Emil Kraepelin hatte die schizophrenen Krankheitsbilder zuvor unter dem
Begriff "Dementia praecox" beschrieben (Kraepelin 1896). Die Begriffswahl
"Dementia praecox" bringt Kraepelins Beobachtung einer vorzeitigen und
zunehmenden Verschlechterung geistiger Fähigkeiten schizophrener Patienten
zum Ausdruck.
In diesen unterschiedlichen Bezeichnungen lassen sich bereits wichtige, bis
heute aktuelle Konzepte zur Ätiopathogenese der Erkrankung erkennen: Bleuler
betont die neurokognitive Störung, welche die Erkrankung grundlegend
kennzeichnet, wohingegen Kraepelin eine neurodegenerative Störung annimmt,
welche durch Progression gekennzeichnet ist.
2.2 Forschung an Ätiologie und Pathogenese
2.2.1 Geschichtlicher Überblick
Obwohl die Ätiopathogenese der schizophrenen Erkrankung schon seit vielen
Jahrzehnten intensiv erforscht wird, so ist sie bis heute nicht vollständig geklärt.
Die Idee, dass die Schizophrenie eine neurobiologische Krankheit sei, ist schon
mehr als 150 Jahre alt: Bereits Mitte des vorletzten Jahrhunderts propagierte
der Arzt Wilhelm Griesinger in einer Abhandlung zur Pathologie und Therapie
psychischer Krankheiten, dass Geisteskrankheiten Krankheiten des Gehirns
seien. Das "Irresein" war nach seiner Auffassung ein Symptom der
Hirnerkrankung. Mit dieser Überzeugung, die ihn zum Vordenker der
neurobiologischen Psychiatrie macht, stieß er seinerzeit noch auf große
Widerstände (Mette 1976).
Ungefähr ein halbes Jahrhundert später nahm auch Kraepelin eine organische
Ätiologie der schizophrenen Erkrankung an (Kraepelin 1913). Er stützte sich
dabei auf post-mortem Befunde von Alois Alzheimer (Alzheimer 1913).
5
Seither ist das Gehirn als pathologisches Substrat dieser Krankheit in den
Mittelpunkt des Interesses gerückt. In vielen Studien fanden sich Hinweise auf
strukturelle Veränderungen im Gehirn schizophrener Patienten: zuerst in
histopathologischen post-mortem Untersuchungen, Anfang des 20.
Jahrhunderts in pneumenzephalographischen in-vivo Untersuchungen, später
in computertomographischen Untersuchungen und seit der Erfindung der
Magnetresonanztomographie und deren Einsatz in der psychiatrischen
Forschung Mitte der 80er Jahre in zahlreichen MRT-Studien. Obwohl die
erhobenen strukturellen Befunde teilweise heterogen und inkonsistent sind,
ließen sich einige morphologische Veränderungen wiederholt nachweisen
(siehe 2.4).
Strukturelle zerebrale Veränderungen stehen oft im Zentrum
ätiopathogenetischer Modelle und Theorien zur schizophrenen Erkrankung - bei
ungeklärtem ätiopathogenetischen Prozess können sie sowohl Ursache als
auch Konsequenz der Erkrankung sein. Die Untersuchung struktureller
Veränderungen bei schizophrenen Patienten mittels zerebraler Bildgebung,
dem Neuroimaging, stellt daher eine wichtige Säule in der Erforschung der
Ätiopathogenese der Schizophrenie dar - sowohl bei der Erstellung als auch bei
der Überprüfung von Hypothesen und Modellen. Durch neue, automatisierte
Bildverarbeitungsmethoden wie der Voxel-basierten Morphometrie hat diese
Forschungsdisziplin einen neuen Schub erhalten.
2.2.2 Post-mortem Untersuchungen
Neuropathologische Untersuchungen des Gehirns zur Aufklärung der
Ätiopathogenese der Schizophrenie gab es bereits Ende des 19. Jahrhunderts,
zum Beispiel von Alois Alzheimer (Alzheimer 1913). In den darauf folgenden
Jahren erbrachten die post-mortem Untersuchungen jedoch äußerst
widersprüchliche Befunde. "Subsequently the subject has continued to
fascinate and exasperate researchers in equal measure, generating more heat
than light and being notable for memorable quotes rather than durable data."
(Harrison 1999).
Die Übersichtsarbeit von Harrison (1999) wertet neuere post-mortem
Untersuchungen aus, die vor allem dem Zeitraum nach 1980 entstammen.
6
Darin zeigten sich diverse neuropathologische Veränderungen bei
schizophrenen Patienten. Untersucht wurden vor allem fronto-temporale
Regionen und Regionen des limbischen Systems. Es zeigte sich eine
Reduktion des Gesamthirnvolumens, Zellverkleinerungen im Kortex und im
Hippocampus, Reduktionen der Zellzahl im Thalamus und eine veränderte
Zytoarchitektur in der Hippocampusformation und in kortikalen Arealen.
Allerdings sind unter den ausgewerteten neuropathologischen Studien auch
einige, die dies nicht bestätigen (Harrison 1999).
2.2.3 Erste in-vivo Methoden: Pneumenzephalographie und CT
Bildgebende Verfahren wurden bereits früh zur Untersuchung des Gehirns bei
schizophrenen Patienten eingesetzt. Das erste solche in-vivo Verfahren ist die
Pneumenzephalographie, die ab 1927 durchgeführt wurde. Bei diesem
Verfahren wurde das Ventrikelsystem nach einer Punktion mit Luft gefüllt. Eine
Röntgenaufnahme zeigte das luftgefüllte Ventrikelsystem dann im
Negativkontrast. In mehr als der Hälfte dieser Untersuchungen zeigten sich
erweiterte Seitenventrikel und ein erweiterter dritter Ventrikel. Es wurden auch
Zusammenhänge zwischen Erkrankungsdauer und Ventrikelgröße festgestellt
(Huber 1957).
Mit der Erfindung der Computertomographie (CT) war es in den siebziger
Jahren erstmals möglich, das Gehirngewebe in vivo darzustellen und zu
untersuchen. Die CT-Studien bestätigten den Befund erweiterter
Seitenventrikel.
2.2.4 MRT-Untersuchungen
Mit der Magnetresonanztomographie, die 1984 zum ersten Mal in der
psychiatrischen Forschung eingesetzt wurde (Smith et al. 1984), avancierte das
Neuroimaging zu einem zentralen Werkzeug der Schizophrenie-Forschung.
Das Gehirngewebe und die einzelnen Gewebsklassen können seither in vivo
hochauflösend und ohne den Einsatz von Röntgen-Strahlung nichtinvasiv
dargestellt werden. Die Untersuchung kann im Verlauf der Erkrankung beliebig
oft wiederholt werden. Diese hochauflösenden Bilder und die heute zur
Verfügung stehenden Bildverarbeitungmethoden ermöglichen es, quantitative
7
morphologische, sogenannte morphometrische Untersuchungen des Gehirns
und der einzelnen Gewebspartitionen durchzuführen. Dabei stehen heute
klassische morphometrische Verfahren mit der Untersuchung a priori definierter
"Regions of Interest" (ROI) und neuere, automatisierte Verfahren wie die Voxel-
basierte Morphometrie (VBM) nebeneinander.
2.2.5 Morphometrie: ROI und VBM
Die Morphometrie beschreibt Objekte durch Maßzahlen. Mittels Morphometrie
ist es möglich, kernspintomographische Aufnahmen zerebraler Strukturen
statistisch miteinander zu vergleichen. In der hier vorliegenden Arbeit sind dies
strukturelle MRT-Aufnahmen von 165 schizophrenen Patienten, aufgeteilt in
zwei Gruppen, sowie Aufnahmen 177 gesunder Probanden. Diese Datensätze
wurden mittels Voxel-basierter Morphometrie (Ashburner und Friston 2000)
ausgewertet, einem neueren morphometrischen Verfahren. Dazu wurde das
Programm SPM2 verwendet (Wellcome Department of Cognitive Neurology,
London, UK).
Die VBM ist ein zweistufiges Verfahren: Nach der Vorbereitung durch einen
Preprocessing-Algorithmus erfolgt ein Voxel-weiser statistischer Vergleich der
einzelnen Substanzklassen Graue Substanz, Weiße Substanz und Liquor
zwischen den Gruppen. Die Ergebnisse werden als Dichteunterschiede
interpretiert (Ashburner und Friston 2000).
Als Grundlage der VBM werden T1-gewichtete Bilder verwendet, da sie eine
gute Differenzierung zwischen den verschiedenen Gewebsklassen des Gehirns
erlauben.
Die konventionelle Morphometrie, die Analyse von vordefinierten "Regions of
Interest" (ROI-Analyse), stellt zwar noch immer die Standardmethode dar,
jedoch wurden jüngere Verfahren wie die VBM in den letzten Jahren immer
wichtiger.
Im Vergleich zur ROI-Analyse bietet die VBM wesentliche Vorteile: Im
Gegensatz zur manuellen oder semiautomatisierten ROI-Analyse ist die VBM
ein automatisiertes Verfahren. Strukturelle Datensätze können somit
benutzerunabhängig mit hoher Reliabilität untersucht werden. Im Gegensatz zur
sehr zeitintensiven ROI-Analyse können mittels VBM wesentlich größere
8
Patientenkollektive untersucht werden. Da bei der ROI-Analyse Zielregionen
definiert werden müssen, ist sie auf Regionen beschränkt, die sich gegenüber
ihrer Umgebung gut abgrenzen lassen. Für die Untersuchung mancher
Regionen, die der ROI-Analyse nur schwer zugänglich sind (wie zum Beispiel
die Insula) und die deshalb weniger oft untersucht wurden als andere, eignet
sich die VBM deutlich besser (Wright et al. 2000). Die VBM ist eine Methode,
die sich sehr gut zur initialen Untersuchung des ganzen Gehirns eignet. Es
müssen a priori keine "Regions of Interest" gemäß bestehender Hypothesen
definiert werden. Dadurch können leichter neue Regionen entdeckt werden, die
bisher noch nicht im Mittelpunkt des Interesses standen. Auch die Probleme bei
der Grenzziehung zwischen den Regionen entfallen.
Ist nur ein kleiner Teil einer ROI verändert, so wird dies mittels VBM besser
erfasst.
2.3 Modelle und Hypothesen zur Ätiopathogenese
2.3.1 Arbeitsmodell einer multifaktoriellen, mehrstufigen Ätiopathogenese
Hypothesen und Modelle zur Ätiopathogenese der schizophrenen Erkrankung
wurden auf der Grundlage hirnstruktureller Befunde, funktioneller
Untersuchungen, histopathologischer und neurobiochemischer Untersuchungen
sowie Studien zur Genetik entwickelt.
Im Allgemeinen wird von einer multifaktoriellen Genese der Erkrankung
ausgegangen, als deren Grundlage eine genetisch bedingte Vulnerabilität
angenommen wird (Möller et al. 2001).
Aus Zwillingsstudien ergab sich, dass es einen genetischen Faktor gibt: Das
Risiko, bei einem kranken Geschwister ebenfalls an Schizophrenie zu
erkranken, beträgt für einen monozygoten Zwilling circa 50%, für einen
heterozygoten etwa 15%.
Es wird angenommen, dass es sich um eine polygene Erkrankung handelt
(Möller et al. 2001). Es gibt eine Reihe von möglichen Vulnerabilitätsgenen, die
wahrscheinlich interagieren (Lewis und Lieberman 2000). Die genetische
Penetranz ist nicht vollständig, es ist daher wahrscheinlich, dass für das
Entstehen der Krankheit weitere ungünstige Einflüsse notwendig sind, zum
Beispiel im Sinne eines Vulnerabiltäts-Stress-Modells (Zubin und Spring 1977),
9
welches das Einwirken verschiedener Einflussfaktoren ("Hits") annimmt (Bayer
et al. 1999, Andreasen 2000).
Im Blickpunkt stehen unterschiedlichste Einflussfaktoren. Neben dem
genetischen Faktor, bei dem es sich sowohl um eine genetische Vulnerabiltät
für die Erkrankung handeln kann ("First-Hit") als auch um genetische Einflüsse,
die als Stress wirken ("Second-Hit"), konnten in verschiedenen Untersuchungen
Risikofaktoren aus der Umwelt mit der Erkrankung in Zusammenhang gebracht
werden. Ein wichtige Rolle spielen wahrscheinlich prä- und perinatale Einflüsse,
zum Beispiel pränatale Infektionen (Huttunen et al. 1994, Brown et al. 2004,
Brown et al. 2005, Torrey et al. 2007), Ernährung der Mutter in der
Schwangerschaft (Susser und Lin 1992, Susser et al. 1996), Einwirkung von
Toxinen (Perrin et al. 2005, Bresnahan et al. 2005) oder Schwangerschafts-
und Geburtskomplikationen (Geddes et al. 1995, Cannon et al. 2002). Andere
mögliche Einflussfaktoren, die später einwirken, sind: Stoffwechseleinflüsse,
Life-Events, soziale Faktoren, andere Stressfaktoren.
Im Zentrum ätiopathogenetischer Modelle und Hypothesen stehen die
strukturellen zerebralen Veränderungen. Für die Entstehung dieser
Veränderungen kommen drei grundlegende pathogenetische Prozesse in
Betracht: gestörte neurologische Entwicklung, Neurodegeneration und
Neuroplastizität. Die Hirnveränderungen, so wird angenommen, sind das
neurobiologische Korrelat einer neuronalen Diskonnektivität, die makroskopisch
(zwischen verschiedenen Regionen) oder mikroskopisch (innerhalb des Areals)
sein kann.
Die neuronale Diskonnektivität bildet dann die Grundlage für die Symptomatik
der Erkrankung (Andreasen 1999): die Dysfunktion. Manche strukturellen
Veränderungen bei schizophrenen Patienten wurden mit genetischen Faktoren,
andere mit Umweltfaktoren in Verbindung gebracht (Hulshoff Pol et al. 2006).
Strukturelle zerebrale Veränderungen alleine führen jedoch nicht unbedingt zur
Erkrankung: Verwandte ersten Grades schizophrener Patienten zeigen
ebenfalls strukturelle Alterationen, ohne krank zu sein (dies unterstreicht den
wichtigen genetischen Faktor) (Lawrie et al.1999).
10
An dieser Stelle sind ein paar grundlegende Überlegungen zu den
beobachteten strukturellen Veränderungen notwendig:
1) Die strukturellen Veränderungen könnten spezifisch für die schizophrene
Erkrankung sein; denkbar ist jedoch gleichfalls, dass es sich um unspezifische
Hirnveränderungen handelt, die sich auch bei anderen psychiatrischen
Erkrankungen finden oder um unspezifische Veränderungen, die
Epiphänomene darstellen.
2) Strukturelle Veränderungen können früh bestehen, also bei Ausbruch der
Erkrankung, oder schon weit früher; es kann sich aber auch um Phänomene
handeln, die sich im Krankheitsverlauf entwickeln.
3) Strukturelle Hirnveränderungen können Ursache oder Konsequenz der
Erkrankung sein; als Konsequenz das Ergebnis von adaptativen oder
degenerativen Prozessen.
Kombinationen der aufgelisteten Möglichkeiten sind ebenso denkbar.
Abbildung 2.1 stellt das Arbeitsmodell einer multifaktoriellen, mehrstufigen
Ätiopathogenese schematisch dar.
Aus den dargestellten Beobachtungen und Möglichkeiten ergeben sich die
wichtigsten Fragen zur Ätiopathogenese der Schizophrenie, die im Folgenden
noch einmal kurz zusammengefasst werden (vgl. McCarley et al. 1999):
Grundlegend ist die Frage, welche Ätiologie oder Ätiologien der Erkrankung
zugrunde liegen und welcher pathogenetische Prozess oder Prozesse dabei
stattfinden. Des Weiteren stellt sich die Frage, welche strukturellen zerebralen
Veränderungen bei Erkrankten auftreten und wann dies geschieht. Es stellt sich
die Frage, ob es sich dabei um statische oder um progressive Veränderungen
handelt und ob solche Veränderungen spezifisch für die Erkrankung
Schizophrenie sind. Weiterhin stellt sich die Frage, wie diese strukturellen
Befunde mit der Psychopathologie der Erkrankung zusammenhängen.
11
Abbildung 2.1: Arbeitsmodell einer multifaktoriellen, mehrstufigen Ätiopathogenese
12
Ätiologische Faktoren [Einwirkung zu unterschiedlichen Zeitpunkten
im Sinne von Vulnerabiltät + Stress](Gene, Genexpression, pränatale Virusinfektionen, Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen,mütterliche Ernährung, Stoffwechseleinflüsse,
andere Umwelt- und Stressfaktoren, Life-Events...)
Multiple mögliche pathophysiologische Prozesse: gestörte neurologische Entwicklung, Neurodegeneration, Neuroplastizität
(Neurogenese, Synaptogenese, neuronale Migration, Pruning,Degeneration, Apoptose, Toxizität)
Strukturelle Hirnveränderungenneuronale Diskonnektivität
Ausbruch der Erkrankungmit unterschiedlichster
Symptomatologie
Strukturelle Hirnveränderungen
Progression?
Vulnerabilität
Stress
Im Folgenden sind die wichtigsten Modelle und Hypothesen zur
Ätiopathogenese zusammengefasst und dargestellt. Dabei muss man
grundlegende Konzeptklassen voneinander trennen (vgl. Falkai et al. 2001):
1) Modelle zum pathogenetischen Prozess: Modell einer neurologischen
Entwicklungsstörung, Modell einer progressiven Störung (siehe 2.3.2 und 2.3.3)
2) Modelle zur Neurobiochemie (siehe 2.3.4)
3) Störungsmodelle in Bezug auf das Störungsmuster: fokale Störungsmodelle,
Störungsmodelle komplexer Netzwerkstörungen (siehe 2.3.5)
4) Modelle in Bezug auf die klinische Symptomatik: Modell einer
neuropsychologischen Kernstörung, Modelle unterschiedlicher
"Endophänotypen" (siehe 2.3.6)
Manche Modelle gehören mehreren Klassen an. Die vorgenommene Trennung
erfolgt hauptsächlich, um einen Überblick zu geben.
2.3.2 Modell einer neurologischen Entwicklungsstörung
Ausgehend von Befunden makro- und mikroskopischer struktureller
Veränderungen im Gehirn schizophrener Patienten, den in Studien
beobachteten Einflussfaktoren (siehe 2.2.2) und der Tatsache, dass in post-
mortem Studien vielfach keine Gliose als Hinweis auf einen degenerativen
Prozess nachgewiesen werden konnte (vgl. Harrison 1999), entstand das
zentrale Modell zur Ätiopathogenese, welches eine neurologische
Entwicklungsstörung postuliert (Weinberger 1987, Weinberger 1995, Murray
und Lewis 1987, Murray et al. 1992).
Eine zentrale Rolle wird in diesem Modell vor allem der prä- und perinatalen
Hirnentwicklung zugewiesen, die gestört sein soll. Eine wichtige Phase der
ZNS-Entwicklung ist auch die Kindheit und die Adoleszenz; in dieser späteren
Entwicklungsphase finden wichtige synaptische Umbau- und
Myelinisierungsvorgänge statt (Falkai et al. 2001). Auch diese Phase könnte
gestört sein (Pantelis et al 2005). Folgende Prozesse könnten zum Beispiel
beeinträchtigt sein: Zellproliferation, Zellmigration, Differenzierung oder
Synaptogenese, Apoptose, Synaptic pruning, Myelinisierung. Dabei ist nicht
sicher, in welchem Alter die neurologische Entwicklung abgeschlossen ist,
13
Myelinisierungsprozesse sollen bis in die dritte Lebensdekade fortschreiten
(Falkai et al. 2001).
Die strukturellen Befunde bei schizophrenen Patienten sind dann das Ergebnis
dieser gestörten Entwicklung. Eine solche neurologische Entwicklungsstörung
könnte vorliegende histopathologische Befunde erklären (und wird durch diese
gestützt): Die festgestellten Volumenreduktionen anatomischer Strukturen, das
überwiegende Fehlen von Gliose oder anderer neurodegenerativer Zeichen
(Harrison 1999, Brown et al. 1986), gestörte Zytoarchitektur (Jakob und
Beckman 1986), erhöhte Häufigkeit einer Septum pellucidum-Abnormität
(Shenton et al. 2001), Verminderungen der Zelldichte (Benes et al. 1991),
verminderte Neuronenzahl (Pakkenberg 1994), veränderte Gyrus-Sulcus-
Muster (Jakob und Beckman 1986, Kikinis et al. 1994) sowie Störungen der
zerebralen Asymmetrie (Hirayasu et al. 2000).
2.3.3 Modell einer neurodegenerativen oder progressiven ZNS-Erkrankung
Neben der Annahme einer gestörten neurologischen Entwicklung wird
diskutiert, ob bei der Schizophrenie zusätzlich oder alternativ ein degenerativer
oder zumindest progressiver zerebraler Prozess stattfindet.
Das stärkste Argument gegen das Vorliegen eines solchen Prozesses ist, dass
vielfach in post-mortem Untersuchungen keine Gliose als Zeichen
stattgefundener Degeneration gefunden werden konnte (Harrison 1999). Es gibt
dennoch mehrere Faktoren, die für das Vorliegen eines progressiven Prozesses
sprechen.
Der klinische Verlauf der Erkrankung ist bei bestimmten Patientengruppen
durch eine progressive kognitive und funktionelle Verschlechterung
gekennzeichnet (Hulshoff-Pol et al. 2002) sowie durch die Entwicklung einer
Pharmakotherapie-Resistenz. Obwohl die Datenlage inkonsistent ist, geben
neuere Longitudinal-MRT-Studien ebenfalls vermehrt Hinweise auf eine
Progression struktureller Veränderungen (siehe 2.4.3).
Diese Beobachtungen legen nahe, dass der pathogenetische Prozess (dessen
Ausdruck die hirnstrukturellen Veränderungen sind) mit dem Ausbruch der
Erkrankung nicht abgeschlossen ist, sondern während der Erkrankung
fortschreitet. Als Ursache für eine Progression nach der ersten klinischen
14
Manifestation kommen vor allem neuroplastische und neurodegenerative
Prozesse in Betracht.
Beide Konzepte, eine gestörte neurologische Entwicklung und eine Progression
durch Neurodegeneration oder neuroplastische Prozesse, schließen einander
nicht aus, sondern können einander ergänzen.
Die Feststellung eines progressiven zerebralen Prozesses könnte wichtige
Konsequenzen für Diagnostik und Therapie der Erkrankung haben, da ein
solcher Prozess eventuell durch früh einsetzende Behandlung beeinflusst
werden könnte. Die Frage nach einer Progression hirnstruktureller Befunde ist
daher eine zentrale Fragestellung in der Erforschung der schizophrenen
Erkrankung. Dieser Frage soll in dieser Arbeit nachgegangen werden.
2.3.4 Hypothesen zur Neurobiochemie
Dank neuer Untersuchungmethoden wird das ZNS in den letzten Jahren
vermehrt unter neurobiochemischen Gesichtspunkten betrachtet; es wird eine
Chemoarchitektur auf der Grundlage der Transmittersysteme erstellt. Zur
Schizophrenie gibt es verschiedene neurobiochemische Hypothesen. Hier
sollen die Hypothesen zu zwei wichtigen involvierten Neurotransmittern,
Dopamin und Glutamat, dargestellt werden.
Da die antipsychotische neuroleptische Wirkung vor allem auf einem Dopamin-
D2-Antagonismus beruht und da durch die Gabe indirekter Dopaminagonisten
wie Amphetaminen psychotische Symptome auslösbar waren, entwickelte sich
die Hypothese, dass bei der schizophrenen Erkrankung eine Störung des
Dopaminstoffwechsels vorliege. Die klassische Dopaminhypothese besagt,
dass bei schizophrenen Patienten eine Überaktivität des dopaminergen D2-
Systems in subkortikalen Regionen vorliegt und eine wesentliche Rolle bei der
Positivsymptomatik spielt (vgl. Guilin et al. 2007).
Befunde der funktionellen Bildgebung mittels fMRT, PET und SPECT zeigten in
mehreren Studien eine Hypofrontalität bei schizophrenen Patienten -
Durchblutung und Metabolismus im frontalen Kortex waren bei den
schizophrenen Patienten vermindert (Knable und Weinberger 1997, Carter et al.
1998). Dies führte zur Erweiterung der Dopaminhypothese: Die Transmission
an dopaminergen D1-Rezeptoren im präfrontalen Kortex soll vermindert sein;
15
dies soll mit der Negativsymptomatik und kognitiven Defiziten im
Zusammenhang stehen (vgl. Guilin et al. 2007).
Der Neurotransmitter Glutamat scheint ebenfalls eine wichtige Rolle in der
Neurobiochemie der schizophrenen Erkrankung zu spielen: Die Gabe von
NMDA-Rezeptor-Antagonisten führt bei Gesunden zu psychotischen
Symptomen und kognitiver Dysfunktion (Krystal et al. 1994); dies führte zur
Hypothese der glutamatergen Hypofunktion beziehungsweise der NMDA-
Rezeptor-Hypofunktion. Daneben nehmen manche eine Exzitotoxizität dieses
Neurotransmitters an (vgl. Perez-Neri et al. 2006).
Es gibt auch Hypothesen zu anderen Transmittersystemen, zum Beispiel zum
serotoninergen System (da atypische Neuroleptika neben dem D2-
Antagonismus auch einen Serotonin-5HT2A-Antagonismus haben), auf die im
Umfang dieser Arbeit jedoch nicht weiter eingegangen werden kann (siehe
5.3.5).
2.3.5 Fokale Störung - gestörte zerebrale Netzwerke
Ob durch gestörte Entwicklung oder andere Prozesse bedingt: aufgrund der
erhobenen strukturellen Befunde wurden verschiedene Störungsmodelle
enwickelt. Wie bereits erläutert, wird allgemein angenommen, dass die
strukturellen Alterationen zu einer Veränderung der Konnektivität im ZNS führen
(Andreasen 1999), die sich, wenn die Erkrankung ausbricht, dann funktionell in
den Symptomen ausdrückt. Generell stehen sich zwei Störungsmodellklassen
gegenüber: Die Modelle einer fokalen zerebralen Störung, die zu den
Symptomen der Schizophrenie führt und die Modelle einer komplexen
Netzwerkstörung verschiedener gestörter Komponenten beziehungsweise
gestörter Netzwerkverbände. Bei den Modellen, die eine fokale Störung
annehmen, wird die Symptomatik der Erkrankung aus dem gestörten Bereich
abgeleitet. Bei der Annahme einer komplexen Netzwerkstörung hingegen
werden die Symptome als sekundäre Phänomene angesehen.
Die Modelle fokaler Störungen wurden aufgrund von Befunden veränderter
Einzelregionen und einer Zuordnung von bestimmten Symptomen der
Schizophrenie zu bestimmten Regionen entwickelt. Die Ergebnisse aus vielen
morphologischen Untersuchungen, aus Reviews und Metaanalysen (z.B.
16
Shenton et al. 2001, Wright et al. 2000) (siehe 2.4) zeigen jedoch, dass
strukturelle Veränderungen in einer Vielzahl von Regionen vorliegen und über
das gesamte Gehirn verteilt sind. Dabei machten es gerade neue Methoden wie
die VBM möglich, das gesamte Gehirn zu untersuchen, im Gegensatz zu ROI-
Methoden, die einzelne Regionen auswählten.
In der modernen Neurowissenschaft wird das Gehirn als komplexer
Netzwerkverband gesehen, bei dem höhere Hirnfunktionen
Systemeigenschaften sind (Falkai et al. 2001). Solche höheren Hirnfunktionen
sind bei der Schizophrenie beeinträchtigt. Daher treten Modelle, welche eine
fokale Störung postulieren, heute zugunsten von Modellen in den Hintergrund,
welche eine komplexe Störung eines oder mehrerer Netzwerke oder eines
Netzwerkverbandes annehmen. Vor allem Regionen des heteromodalen
Assoziationskortex sind im Blickpunkt, da sie höhere Intergrationszentren
darstellen (siehe 2.3.5.2).
2.3.5.1 Modell einer "kognitiven Dysmetrie"
Das Modell der kognitiven Dysmetrie (Andreasen 1999) gehört zwei
ätiopathogentischen Konzeptklassen an: Es ist ein führendes Modell einer
komplexen Netzwerkstörung sowie ein wichtiges Modell in Bezug auf die
heterogene klinische Symptomatik, welche auf eine neuropsychologische
Kernstörung zurückgeführt wird (siehe 2.3.6). Andreasen (1999) nimmt eine
komplexe Netzwerkstörung als "final common pathway" einer gestörten
neurologischen Entwicklung an, welche durch das Einwirken mehrerer
schizogener Faktoren auf das plastische, sich entwickelnde Gehirn bedingt ist.
Die zerebrale Entwicklung, wird angenommen, reicht bis ins junge
Erwachsenenalter. Andreasen postuliert eine Netzwerkstörung in der
präfrontalen-zerebellären-thalamo-kortikalen Schleife (CCTCC). Die
Diskonnektivität in diesem System führt zu einer grundlegenden Störung der
Informationsverarbeitung - der "kognitiven Dysmetrie". Das Zerebellum spielt
hierbei eine wichtige Rolle für kognitive Funktionen. Diese grundlegende
Störung ist als Metastörung für die heterogene Symptomatik verantwortlich.
(Andreasen 1999, Falkai et al. 2001). Neben dem präfrontalen Kortex, dem
Zerebellum und dem Thalamus könnten im Modell der kognitiven Dysmetrie
17
auch andere Regionen involviert sein, die Verbindungen zu diesen Modulen
haben, wie der Hippocampus und der Temporallappen (Andreasen 1999).
2.3.5.2 Modelle gestörter Netzwerkarchitektur:
heteromodaler Assoziationskortex, transmodale Regionen
Diese Modelle gehen vor allem auf strukturelle Befunde verminderter Volumina
im Frontal- und Temporallappen und in limbischen Strukturen zurück, die in
vielen Studien reproduziert werden konnten (vgl. Wright et al. 2000, Shenton et
al. 2001). Funktionell gesehen sind weite Teile des Temporallappens,
präfrontale Regionen sowie Regionen des unteren Parietallappens zentrale
Module des heteromodalen Assoziationskortex, einem höheren
Integrationszentrum (Buchanan et al. 2004). In diesem Zusammenhang wurde
die Hypothese aufgestellt, bei der schizophrenen Erkrankung handele es sich
um eine Störung im heteromodalen Assoziationskortex (Pearlson et al. 1996,
Schlaepfer et al. 1994). Zusammen mit limbischen Strukturen werden sie als
transmodale Regionen bezeichnet (Mesulam 1998).
Verschiedene Störungsmodelle postulieren nun eine Diskonnektivität zwischen
diesen Modulen: beispielsweise eine fronto-temporale Diskonnektivität
(Woodruff et al. 1997), eine Störung zwischen fronto-temporo-limbischen
Modulen (Sigmundsson et al. 2001) oder eine präfrontal-limbische
Diskonnektivität (Weinberger et al. 1992). Solche Modelle nehmen in der Regel
eine gestörte neurologische Entwicklung als Ursache an.
2.3.5.3 Modell einer gestörten zerebralen Asymmetrie
Einige volumetrische Untersuchungen zeigten mophologische Veränderungen
vor allem in der linken Hemisphäre (z.B. Shenton et al. 1992, Mc Carley et al.
1993). In diesem Zusammenhang diskutierte Crow et al. (1990) erstmals eine
Beziehung zwischen dem Krankheitsprozess und potentiell gestörten
Mechanismen, welche die normale, asymmetrische Hirnentwicklung bedingen.
Die normale zerebrale Asymmetrie, so die Annahme, könnte durch eine
Fehlentwicklung gestört sein.
Der Asymmetrie des Gehirns wird eine wichtige Rolle für die menschliche
Fähigkeit zur Sprache und Kommunikation zugeschrieben (Crow 1990). Vor
18
allem für die Region des Planum temporale (PT) wurde bei Patienten mit
Schizophrenie wiederholt eine gestörte Asymmetrie festgestellt (z.B. Barta et al
1997, Kwon et al. 1999, Hirayasu et al. 2000). Bei Gesunden ist diese Struktur
links deutlicher als rechts ausgeprägt, was mit der Sprachdominanz der linken
Hemisphäre in Zusammenhang steht. Allerdings gibt es auch einige Studien,
die die Theorie der gestörten Asymmetrie nicht stützen, da sie eine solche nicht
feststellten (DeLisi et al. 1994, Meisenzahl et al. 2002, Kleinschmidt et al.
1994).
2.3.6 Psychopathologische Kernstörung oder verschiedene
Endophänotypen
Im Bezug auf die klinische Symptomatik wurden ebenfalls verschiedene
Störungsmodelle entwickelt: Hierbei unterscheiden sich Modelle, welche die
heterogenen Symptome der schizophrenen Erkrankung auf einen gestörten
Metaprozess, beziehungsweise eine neuropsychologische Kernstörung,
zurückführen (Andreasen 1999, Andreasen 2000) von Modellen, die annehmen,
dass der in ihrem Erscheinungsbild heterogenen Erkrankung "Schizophrenie"
verschiedene pathogenetische Prozesse (Lewis und Liebermann 2000) mit
unterschiedlichen Endophänotypen (Koutsouleris et al. 2008) zugrunde liegen.
In der hier vorliegenden Arbeit wird ein zugrunde liegender pathogenetischer
Prozess angenommen. Das untersuchte Patientenkollektiv wurde nicht nach
psychopathologischen Kriterien unterteilt.
2.4 Überblick über strukturelle Befunde
Zahlreiche MRT-Studien haben hirnstrukturelle Veränderungen schizophrener
Patienten untersucht. Morphologische Veränderungen konnten sowohl bei
ersterkrankten als auch bei rezidivierend erkrankten Patienten in
unterschiedlichen Hirnregionen nachgewiesen werden.
Die erbrachten strukturellen Befunde sind jedoch teilweise inhomogen und
inkonsistent. Dafür gibt es mehrere mögliche Ursachen: Zum einen bestehen
erhebliche methodische Unterschiede, sowohl zwischen ROI- und VBM-Studien
als auch zwischen den einzelnen Studien gleicher Gattung. Darüber hinaus sind
die untersuchten Patientenkollektive vor allem bei ROI-Studien wegen der
19
aufwändigen Methode meist eher klein - oft sind die untersuchten
Patientenkohorten inhomogen. Dies ist ein sehr wichtiger Punkt, da es viele
Faktoren gibt, die Einfluss auf die Hirnmorphologie haben oder haben könnten.
Wichtige Einflussgrößen sind: Alter, Geschlecht und Händigkeit der
untersuchten Patienten, Erkrankungsdauer und -verlauf, Erkrankungsschwere,
vorherrschende Symptomatik, Komorbiditäten sowie erhaltene Medikation
(siehe hierzu auch 2.4.5). Im Folgenden soll ein Überblick über die bisher
erbrachten strukturellen Befunde von MRT-Quer- und
Längssschnittsuntersuchungen gegeben werden. Dies geschieht vor allem
anhand wichtiger Übersichtarbeiten.
2.4.1 Querschnitts-ROI-Analysen
Die Metaanalyse von Wright et al. (2000) wertete 58 strukturelle MRT-Studien
aus dem Zeitraum von 1988 bis 1998 an insgesamt 1588 schizophrenen
Patienten aus. Alle Studien waren ROI-Analysen, bei denen eine oder mehrere
a priori definierte Regionen untersucht wurden.
Die metaanalytische Auswertung ergab bei den untersuchten Patienten eine
leichte Reduktion des Gesamthirnvolumens auf durchschnittlich 98% des
Volumens gesunder Kontrollpersonen. Pneumenzephalographische Befunde
bestätigend fand sich eine Erhöhung des mittleren ventrikulären Volumens um
durchschnittlich 26%, wobei vor allem die Seitenventrikel erweitert waren
(116%). Die Volumenreduktion war im Bereich des Frontallappens beidseits
leicht betont (98%), zeigte sich jedoch am deutlichsten in Strukturen des
Temporallappens: Im lateralen Temporallappen zeigte der Gyrus temporalis
superior (STG), in dem die Heschlschen Querwindungen (HG) und das Planum
temporale (PT) liegen, eine beidseitige Volumenminderung, die jedoch vor
allem den linken anterioren STG betraf (93%). Die medialen Anteile des
Temporallappens, Hippocampus, Amygdala und Gyrus parahippocampalis,
zeigten die deutlichsten Volumenminderungen auf durchschnittlich 93% bis
95% der Größe bei Gesunden. Die Volumina der Thalami waren ebenfalls
reduziert (96% - 97%), die Volumina der Basalganglien (Nucleus caudatus,
Putamen, Globus pallidus) dagegen erhöht.
Das Review von Shenton et al. (2001) wertete 193 bildgebende Studien aus
20
dem Zeitraum von 1988 bis 2000 aus, allerdings nicht metaanalytisch. Die
große Anzahl der eingeschlossenen Publikationen macht die rasante
Entwicklung der bildgebenden Schizophrenieforschung und das große
Forschungsinteresse deutlich. Die Ergebnisse des Reviews sind vergleichbar
mit denen der Metaanalyse: Vergrößerung der Seitenventrikel (80% der
Studien), des dritten Ventrikels (73% der Studien), Volumenminderungen im
medialen Temporallappen (hier: Hippocampus, Amygdala, Parahippocampus)
(74% der Studien), Volumenminderungen der Grauen Substanz im STG (100%
der Studien) und im Planum temporale (60% der Studien).
Gesamtvolumenänderungen von Temporal-, Frontal- und Parietallappen
zeigten sich in circa 60% der Studien. Darüber hinaus zeigten sich
Veränderungen im Corpus callosum (63% der Studien) und in den
Basalganglien (68% der Studien). Zerebelläre Veränderungen zeigten sich nur
in 31% der Studien. Im Gegensatz zur oben genannten Metaanalyse fanden
sich nur in 42% der Studien signifikante Veränderungen im Thalamus.
2.4.2 Querschnitts-VBM-Studien
Besonders interessant für diese Arbeit sind die Ergebnisse einer neueren
Metaanalyse von Honea et al. (2005), welche 15 strukturelle MRT-Studien mit
insgesamt 390 Patienten und 364 gesunden Probanden auswertet, die als
Methode Voxel-basierte Morphometrie verwendeten. Die VBM-Studien
bestätigen bekannte strukturelle Veränderungen aus ROI-Studien und erweitern
sie: Die Metaanalyse zeigte Veränderungen in 50 anatomischen Regionen,
wovon allerdings 9 Regionen Einzelbefunde waren. Die wichtigsten Befunde
der Metaanlayse sind Veränderungen im linken STG und im linken medialen
Temporallappen, der Teile des limbischen Systems enthält. Diese
Veränderungen fanden sich in mehr als 50% der Studien. Sie werden als
Kernstrukturen identifiziert. Unter dem Begriff medialer Temporallappen, der
unterschiedlich gebraucht wird, sind hier die Strukturen Amygdala,
Hippocampus und Regio entorhinalis zusammengefasst. Weitere wichtige
Veränderungen finden sich im rechten STG, im linken Gyrus parahippocampalis
und im Frontallappen (inferior, medial), in der Insula, im rechten anterioren
Gyrus cinguli und im Thalamus (Honea et al. 2005).
21
2.4.3 Longitudinal-Studien (ROI und VBM)
Um der Frage nach einer möglichen Progression dieser strukturellen
Veränderungen nachzugehen, wurden MRT-Längsschnittsuntersuchungen
durchgeführt. Die Ergebnisse sind ebenfalls heterogen und inkonsistent.
Obwohl manche Longitudinal-Studien gar keine Progression hirnstruktureller
Veränderungen über den Verlauf der Erkrankung fanden (DeLisi et al. 1992,
Witworth et al. 2005), stellten mehrere ROI-Längsschnittsstudien solche
progressiven morphologischen Veränderungen fest: fortschreitende
Vergrößerung der Ventrikel (Cahn et al 2002, DeLisi et al. 1995, 1997,
Mathalon et al. 2001, Nair et al. 1997, Saijo et al. 2001), progrediente
Verminderung des Gesamthirnvolumens (Cahn et al. 2002, DeLisi et al. 1995,
1997, Wood et al. 2001) und der Grauen Substanz (Cahn et al. 2002) sowie
progressive Veränderungen im Temporal- (Mathalon et al. 2001, Bachmann et
al. 2004) und Frontallappen (Gur et al. 1998, Ho et al. 2003, Mathalon et al.
2001, Bachmann et al. 2004). Im lateralen Temporallappen wurden progressive
Volumenminderungen im STG (Kasai et al. 2003a), in den Heschlschen
Querwindungen (HG) und im Planum temporale (PT) (Kasai et al. 2003b)
festgestellt. Das Zerebellum zeigte ebenfalls progressive Veränderungen
(DeLisi et al. 1997). Im Bereich der Basalganglien zeigte sich eine
Volumenerhöhung (Lieberman et al. 2001a).
Andere Studien fanden keine progressiven Veränderungen in den Ventrikeln
(DeLisi et al. 1992, Whitworth et al. 2005), im Gesamthirnvolumen (Whitworth et
al. 2005, DeLisi et al. 2004, Gur et al. 1998), im Temporallappen allgemein
(DeLisi et al. 1992, 1995, 1997, Wood et al. 2001, Ho et al. 2003), im STG, HG
oder PT (DeLisi et al. 1995), in limbischen Strukturen (DeLisi et al. 1995, 1997,
Lieberman et al. 2001a, Whitworth et al. 2005, Wood et al. 2001, Kasai et al.
2003a), im Parietallappen (Ho et al. 2003), im Zerebellum (Ho et al. 2003)
sowie in subkortikalen Strukturen wie den Nuclei caudati (DeLisi et al. 1995,
1997).
Eine Studie fand eine progressive Abnahme der Hirnsubstanz im Frontallappen
nur bei Patienten mit eingeschränkten Exekutivfunktionen, Ventrikel-
vergrößerung nur bei Patienten mit schlechtem klinischem Zustand (Outcome)
(Ho et al. 2003).
22
Längsschnittsuntersuchungen an Patienten mit childhood-onset Schizophrenie
stellten im Verlauf der Erkrankung eine progressive Verminderung des
Gesamthirnvolumens (Giedd et al. 1999, Rapoport et al. 1999, Sporn et al.
2003), des Gesamtvolumens Grauer Substanz (Sporn 2003), eine
Volumenminderung in subkortikalen (Rapoport et al 1997) und kortikalen
Regionen (Giedd et al. 1999, Jacobsen et al. 1998, Rapoport et al. 1999) fest,
dabei Volumenminderungen im Frontallappen (Sporn et al. 2003, Rapoport et
al. 1999), Temporallappen (Rapoport et al. 1999, Jacobsen et al. 1998) und
Parietallappen (Rapoport et al. 1999, Sporn et al. 2003), sowie eine progressive
Vergrößerung der Ventrikel (Rapoport et al. 1997, Giedd et al. 1999, Sporn et
al. 2003). In einer anderen Längsschnittsuntersuchung zeigte dieselbe Kohorte
ein Muster des Verlustes Grauer Substanz, das von parietalen zu frontalen und
temporalen Regionen wanderte (Thompson et al 2001). Eine
Längsschnittsuntersuchung an schizophrenen Patienten, deren Erkrankung in
der Adoleszenz begonnen hatte, zeigte keine progressiven Veränderungen
(James et al. 2002).
Zwei Studien untersuchten junge Menschen mit hohem Risiko, an
Schizophrenie zu erkranken, über einen längeren Zeitraum. In einer Studie
zeigte sich, dass bereits in der Prodromalphase Verminderungen Grauer
Substanz im Frontal- und Temporallappen sowie im Gyrus cinguli bestehen
(Pantelis et al. 2003). Der Übergang von der Prodromalphase in die manifeste
Psychose war in einer der Studien mit Dichteminderungen im Temporallappen
und Zerebellum verbunden (Job et al. 2005), in der anderen mit einem
Substanzverlust in frontalen und temporalen Regionen und im Gyrus cinguli
(Pantelis et al (2003).
Eine Longitudinalstudie mittels Tensor-basierter Morphometrie (ebenfalls ein
automatisiertes Verfahren), die 25 ersterkrankte Patienten über ein Intervall von
2 bis 3 Jahren untersuchte, fand eine deutliche Abnahme der Dichte Grauer
Substanz vor allem in den Temporal- und Parietallappen, dazu im Zerebellum
und den Frontallappen (Whitford et al. 2006).
Eine VBM-Longitudinalstudie, die chronisch kranke schizophrene Patienten
nach einem Fünf-Jahres-Intervall erneut untersuchte, stellte eine
fortschreitende Verminderung der Dichte Grauer Substanz im linken Gyrus
23
frontalis superior, linken STG, rechten Nucleus caudatus und rechten Thalamus
bei den Patienten fest (van Haren et al. 2007).
Die meisten dieser Longitudinaluntersuchungen untersuchten kleine, teils
heterogene Patientenkollektive. Querschnittsuntersuchungen mit großen
Studienkohorten können daher die Ergebnisse der Longitudinalstudien
ergänzen. Solch eine Studie ist die Untersuchung von Hulshoff-Pol et al. (2002),
in der 159 schizophrene Patienten und 158 gesunde Kontrollpersonen
untersucht wurden. Dabei wurden die Volumina der Grauen Substanz zwischen
den beiden Gruppen mittels einer linearen Regressionsanalyse verglichen. Die
Ergebnisse dieser Studie legen ebenfalls eine Progression nahe: Die
schizophrenen Patienten wiesen mit höherem Lebensalter eine stärkere
Volumenminderung auf als die gesunden Probanden (Hulshoff-Pol et al. 2002).
Die hier vorliegende Arbeits ist ebenfalls eine Querschnittsuntersuchung mit
einer großen Studienkohorte, die zeitliche Veränderungen untersucht.
Eine Metaanalyse von Steen et al. (2006) wertete Studien aus, die
ersterkrankte schizophrene Patienten untersuchten, davon 16
Longitudinalstudien. Die metaanalytische Auswertung der Studien zeigte eine
progressive subtile Verminderung des Gesamthirnvolumens, was auf eine
Verminderung der Grauen Substanz zurückgeführt wird, eine Abnahme der
Grauen Substanz des Temporallappens, des Volumens von PT und HG, des
Hippocampusvolumens und eine Zunahme des Ventrikelvolumens. Thalamus
und Insula zeigten zwar Veränderungen bei Ersterkrankten, jedoch keine
progressive Volumenminderung.
Die Heterogenität der Befunde aus Longitudinalstudien könnte folgende
Ursachen haben (siehe auch 2.4.5): drop-outs, kleine Kollektive, zu wenig
untersuchte Regionen. Es ist jedoch auch denkbar, dass die Progression in
unterschiedlichen Regionen zu verschiedenen Zeitpunkten stattfindet und
unterschiedlich schnell fortschreitet (DeLisi 1997, Shenton et al. 2001),
möglicherweise nur eine Patientensubgruppe betrifft (Whitworth et al. 2005,
DeLisi et al. 1992, 2004, Nair et al. 1997), in Beziehung zum Verlauf (Outcome)
oder zur Symptomatik (z.B. Cahn et al. 2002, DeLisi et al. 2004, Lieberman et
al. 2001a, Mathalon et al. 2001, Ho et al. 2003) oder zur neuroleptischen
Medikation (Gur et al. 1998, van Haren et al. 2007) steht.
24
2.4.4 Studien mit ersterkrankten Patienten
Bei der Untersuchung der Frage, wann hirnstrukturelle Veränderungen
auftreten, sind Untersuchungen an ersterkrankten Patienten besonders
interessant.
Dazu kommt, dass wichtige Faktoren, denen man Einfluss auf die
Gehirnmorphologie attribuiert, in dieser Patientengruppe nicht relevant sind:
Lange Behandlung mit neuroleptischer Medikation oder Chronizitätseffekte
(siehe hierzu 2.4.5, 5.4.3 und 5.5.5). Die strukturellen Veränderungen sind in
dieser Patientengruppe Ausdruck des Krankheitsprozesses.
Eine Metaanalyse von Vita et al. (2006) wertete 21 Studien mit ersterkrankten
schizophrenen Patienten aus. Es zeigte sich, dass einige der bekannten
strukturellen Veränderungen bereits bei dieser Patientengruppe zu finden sind:
Vergrößerungen der Seiten- und des dritten Ventrikels, Verminderungen des
Gesamthirnvolumens sowie die Verminderung des Hippocampus-Volumens
waren signifikant. Die metaanalytische Auswertung zeigte allerdings kein
signifikantes Ergebnis für die Temporallappen, Amygdalae oder das
intracraniale Volumen. Andere wichtige Strukturen wie STG oder Frontallappen
wurden in der Metaanalyse nicht untersucht.
Die Metaanalyse von Steen et al. (2006) wertete 52 ROI-
Querschnittsuntersuchungen mit insgesamt 1424 ersterkrankten schizophrenen
Patienten und 1315 Gesunden aus. Darin zeigten sich vergleichbare
Ergebnisse: eine durchschnittliche Reduktion des Gesamthirnvolumens um
2.7%, Volumenminderungen des Hippocampus beidseits um circa 8% und ein
Vergrößerung der Ventrikel um 24% bis 33%. Die Metaanalyse beschränkte
sich auf diese Regionen.
Im Review von Shenton et al. (2001) zeigten die Befunde aus Studien, die nur
Ersterkrankte untersuchten, sehr große Übereinstimmungen mit den Befunden
bei chronischen Patienten.
Auch die VBM-Metaanalyse von Honea et al. (2005) enthält drei Studien mit
ausschließlich ersterkrankten Patienten. Die wichtigsten Ergebnisse
unterscheiden sich etwas von denen der ROI-Metaanalysen: In allen drei
Studien zeigten sich Veränderungen im linken medialen Temporallappen und
im rechten anterioren Gyrus cinguli.
25
Bei der Untersuchung der Frage, wann die Veränderungen auftreten, sind
neben den Studien an Ersterkrankten jene Untersuchungen von besonderem
Interesse, die Hochrisiko-Personen und Patienten im Prodromalstadium
untersuchten: In der Studie von Pantelis et al. (2003) zeigten Personen, die im
späteren Verlauf eine Psychose entwickelten, bereits vor Ausbruch der
Erkrankung strukturelle Veränderungen im rechten medialen und lateralen
Temporallappen, im rechten inferioren Frontallappen und im Gyrus cinguli
beidseits (Pantelis et al. 2003).
In der Studie von Lawrie et al. (1999) zeigte eine Hochrisiko-Gruppe beidseitige
Veränderungen im medialen Temporallappen (Amygdala-Hippocampus-
Komplex) und im Thalamus.
2.4.5 Ursachen für die Heterogenität der Befunde
Wie unter 2.4 bereits kurz erläutert, gibt es verschiedene mögliche Ursachen für
die Heterogenität der vorliegenden strukturellen Befunde aus Querschnitts- und
Longitudinalstudien. Eine Ursache besteht in methodischen Unterschieden, die
es erschwert, die Studien zu vergleichen. In den ROI- Studien wurden oftmals
nur Einzelregionen untersucht. Diese manuellen oder halbautomatisierten
Methoden sind dazu vom Untersucher abhängig. Die Definition der
anatomischen Grenzen hat möglicherweise wichtige Auswirkungen auf die
Befunde (Zetzsche et al. 2001, Meisenzahl et al 2002). In ROI-Studien wurden
aufgrund der zeitaufwändigen Methode eher kleinere Studienkohorten
untersucht.
Neben der Methodik gibt es noch andere Größen, die strukturelle Ergebnisse
beeinflussen können. Die Studien erfolgten teilweise an unterschiedlichen und
bezüglich wichtiger möglicher Einflussgrößen heterogenen Patientenkollektiven
und sind somit nur eingeschränkt vergleichbar. Die wichtigsten Einflussgrößen
sind Alter, Geschlecht und Händigkeit, Erkrankungsalter, Erkrankungsdauer,
-verlauf und -schwere, vorherrschende Symptomatik, bestehende
Komorbiditäten, erhaltene Medikation und genetische Faktoren.
Wie bereits ausgeführt, bietet die schizophrene Erkrankung klinisch ein
heterogenes Krankheitsbild bezüglich Symptomen und Verlauf. In vielen
strukturellen Studien wurde ein Zusammenhang von struktureller Abnormität
26
und Psychopathologie nachgewiesen, es liegen jedoch unterschiedliche
Ergebnisse für verschiedene Regionen vor. In diesem Kontext wurden die
Hypothesen aufgestellt, dass den verschiedenen syndromalen Ausprägungen
womöglich pathogenetisch eigenständige Subgruppen zugrunde liegen, die
gemeinsame oder unterschiedliche strukturelle Befallsmuster haben. Dies
könnte die heterogene Befundlage erklären (siehe 2.3.6). Wie bereits
festgestellt, liegt dieser Arbeit eine andere Annahme zugrunde.
Verschiedene Studien stellten einen Zusammenhang zwischen strukturellen
Veränderungen und der Behandlung mit antipsychotischer Medikation fest:
Volumenänderungen in den Basalganglien (Corson et al. 1999), Verlust von
Hirnsubstanz in kortikalen Regionen (Cahn et al. 2002, Gur et al. 1998) sowie
einen Zusammenhang mit weniger Substanzverlusten im Sinne einer
protektiven Wirkung (van Haren et al. 2007).
Vor diesem Hintergrund ist es besonders wichtig, Einflussgrößen, die nicht
Gegenstand der Untersuchung sind, soweit wie möglich durch ein homogenes,
gut gematchtes Patienten- und Probandenkollektiv zu minimieren, sowie eine
valide, fehlerarme Methode wie die VBM zu benutzen (siehe dazu auch 2.2.5).
27
2.5 Fragestellungen
Ziel dieser Arbeit ist es, zu untersuchen, ob sich strukturelle zerebrale
Alterationen im Verlauf der schizophrenen Erkrankung verändern. Zu diesem
Zweck wurde eine Querschnittsuntersuchung an 165 schizophrenen Patienten
und 177 gesunden Kontrollpersonen durchgeführt, die kernspintomographisch
und klinisch untersucht wurden. Das untersuchte Patientenkollektiv bestand aus
zwei Gruppen: 93 Patienten waren zum ersten Mal erkrankt, 72 Patienten
waren rezidivierend erkrankt. Es wird dabei angenommen, dass die
Patientengruppen unterschiedliche Stadien der Erkrankung repräsentieren, die
klinisch jedoch nicht in Stadien eingeteilt wird. Um Veränderungen in der Dichte
Grauer Substanz bei den Patienten aufzuspüren, wurden die strukturellen
Datensätze mittels VBM (siehe 3.3.1) ausgewertet. Die VBM eignet sich als
automatisiertes, benutzerunabhängiges Verfahren gut zur Untersuchung
morphologischer Veränderungen im gesamten Gehirn und zur Untersuchung
dieser Fragestellung. In der statistischen Auswertung der Datensätze wurden
verschiedene Kontraste definiert. Folgende Hypothesen wurden untersucht:
1) Es bestehen signifikante Veränderungen der Dichte Grauer Substanz bei
ersterkrankten Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen.
2) Es bestehen morphologische Veränderungen bei rezidivierend erkrankten
Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden.
Eine sogenannte verbundene Analyse (Konjunktion) wurde durchgeführt, um
3) gemeinsame strukturelle Veränderungen beider Patientengruppen im
Vergleich zu gesunden Probanden zu untersuchen.
Sogenannte maskierte Kontraste wurden benutzt, um
4) exklusive strukturelle Veränderungen im Vergleich zu Gesunden zu
untersuchen, welche entweder nur bei ersterkrankten oder ausschließlich bei
rezidivierend erkrankten Patienten zu finden sind.
28
3 Methode
3.1 Studienkollektiv
Es wurden 165 schizophrene Patienten der Psychiatrischen Klinik und Poliklinik
der Ludwig-Maximilians-Universität München in die Studie eingeschlossen. Das
untersuchte Patientenkollektiv setzt sich aus zwei Gruppen zusammen: 93
Patienten waren erstmals an Schizophrenie erkrankt (FES), 72 Patienten waren
rezidivierend erkrankt (REZ). Die Patienten wurden nach den Kriterien
Erkrankungsalter, Geschlecht, Händigkeit und Ausbildungsniveau gematcht
(siehe Tabelle 3.1). Des Weiteren nahmen 177 gesunde Kontrollpersonen (HC)
an der Untersuchung teil, gematcht zur Patientengruppe nach Geschlecht und
Händigkeit.
Alle Versuchspersonen nahmen freiwillig an der Studie teil. Patienten und
Probanden wurden ausführlich über den Ablauf aufgeklärt und willigten
schriftlich in die Teilnahme an der Untersuchung ein, die aus einer MRT-
Untersuchung und einer klinischen Untersuchung bestand. Die
Ethikkommission hatte der Studie zugestimmt.
Die klinische Untersuchung bestand für alle Studienteilnehmer aus einem
standardisierten, strukturierten Interview zur Erfassung der Krankengeschichte
und der festgelegten Einschluss- und Ausschlusskriterien für die Studie. Dieses
Interview wurde am Tag der MRT-Untersuchung durchgeführt. Von der
Teilnahme ausgeschlossen wurden Personen mit Erkrankungen, die Einfluss
auf Gehirnfunktion oder -morphologie haben können: kardiovaskuläre
Erkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, anamnestische Hinweise auf
Substanzmissbrauch sowie schwere neurologische Störungen oder ein
Schädel-Hirn-Trauma mit Bewusstseinsverlust in der Vergangenheit.
Ausschlusskriterium war auch eine vorausgegangene Elektrokrampftherapie.
Ebenfalls von der Teilnahme ausgeschlossen wurden gesunde
Kontrollpersonen mit positiver Eigen- oder Familienanamnese (Verwandte
ersten Grades) für psychiatrische Erkrankungen.
Des Weiteren erfolgte eine Einhaltung der Ausschlusskriterien der
radiologischen Abteilung für Untersuchungen mittels MRT.
29
3.1.1 Patientenkollektiv
Die Diagnose "Schizophrenie" wurde anhand der DSM-IV-Kriterien (Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Auflage, American Psychiatric
Association 1994) mithilfe des "Strukturierten klinischen Interviews für DSM-IV
Achse-I-Störungen" (SCID-I) in der Psychiatrischen Klinik der Ludwig-
Maximilians-Universität gestellt; es handelt sich dabei um Konsens-Diagnosen
zweier erfahrener Psychiater. Patienten mit akuter schizophreniformer oder
schizoaffektiver Störung sowie Patienten mit einer zusätzlichen Achse I- oder
Achse II-Störung nach DSM-IV wurden nicht in die Untersuchung einbezogen.
Es erfolgte eine umfassende Auswertung der medizinischen und
psychiatrischen Vorgeschichte, durchgeführt von geschulten klinischen
Untersuchern. Zusätzlich zu dem standardisierten klinischen Interview für alle
Studienteilnehmer erfolgte eine sorgfältige und kritische Auswertung aller
Patientenakten.
Es wurde ebenfalls eine quantitative Beurteilung der Erkrankungsschwere und
der Psychopathologie mithilfe der "Positive and Negative Syndrome Scale"
(PANSS) (Kay et al. 1987) vorgenommen.
Erkrankungsalter und Erkrankungsdauer wurden anhand der Patientenakten
ermittelt. Der Erkrankungsbeginn wurde in Anlehnung an Lieberman et al.
(2001a) als der Zeitpunkt definiert, zu welchem vor dem Hintergrund einer
allgemeinen Verschlechterung der sozialen und kognitiven Fähigkeiten zum
ersten Mal psychotische Symptome aufgetreten waren, festgehalten vom
konsultierten Arzt oder Psychologen. Aus der Differenz zwischen dem Alter des
Patienten zum Zeitpunkt der MRT-Untersuchung und dem Alter bei
Erkrankungsbeginn wurde die Erkrankungsdauer in Monaten berechnet. Ein
Patient wurde der Gruppe der Ersterkrankten zugeordnet, wenn die
Erkrankungsdauer nicht mehr als 24 Monate betrug und er zum erstem Mal
hospitalisiert war. In wenigen Fällen wurden auch Patienten, welche zum
zweiten Mal hospitalisiert waren, der Gruppe der Ersterkrankten zugeordnet,
jedoch nur, wenn die zweite Hospitalisierung in sehr kurzem Abstand auf die
erste erfolgt war und somit eine zwischenzeitliche Remission der Erkrankung
ausgeschlossen war. Alle anderen Patienten galten als rezidivierend erkrankt.
30
Für jeden Patienten wurde Art und Dosis der zum Untersuchungszeitpunkt
erhaltenen antipsychotischen Medikation ermittelt; diese wurde in
Chlorpromazin-Äquivalente (CPZ-eq) umgerechnet (Woods et al. 2003) (siehe
Tabelle 3.1).
3.1.2 Soziodemografische Daten und klinische Parameter der
Studienkohorte
Es bestanden keine statistischen Unterschiede zwischen den drei Gruppen
bezüglich der Geschlechtsverteilung (P = 0.419) und der Händigkeit (P =
0.284). Zwischen beiden Patientengruppen bestand kein statistischer
Unterschied bezüglich des Erkrankungsalters (P = 0.726). Beide
Patientengruppen wiesen signifikant weniger Ausbildungsjahre (FES: 10.4 ±2.2
Jahre; REZ: 10.7 ±2.0 Jahre) als die gesunden Kontrollpersonen (11.6 ±1.7
Jahre) auf (P < 0.001); beide Patientengruppen unterschieden sich hinsichtlich
dieses Parameters statistisch nicht voneinander. Die mittlere Erkrankungsdauer
der Ersterkrankten betrug 9.1 (±12.2) Monate, die der rezidivierend Erkrankten
114.4 (±13.1) Monate. Das mittlere Alter zum Untersuchungszeitpunkt
unterschied sich signifikant bei den Patientengruppen: Die ersterkrankten
Patienten waren zum Untersuchungzeitpunkt jünger (28.2 ±7.6 Jahre) als die
rezidivierend Erkrankten (35.6 ±10.3 Jahre). Bezüglich der antipsychotischen
Medikation zum Untersuchungszeitpunkt, umgerechnet in Chlorpromazin-
Äquivalente, unterschieden sich die Patientengruppen nicht signifikant
voneinander.
Es bestand kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Patientengruppen
bezüglich der erreichten PANSS-Summenwerte (FES: 81.1 ±27.9; REZ: 87.4
±28.6). Die demografischen und klinischen Parameter der untersuchten
Patienten und Kontrollpersonen sind in Tabelle 3.1 zusammengefasst.
31
Tabelle 3.1: Soziodemografische, klinische und globale strukturelle Parameter der
Patientengruppen (FES, REZ) und der gesunden Kontrollgruppe (HC). Als Signifikanzniveau wurde
P < 0.05 gewählt.
Parameter HC (N = 177)
FES (N = 93)
REZ (N = 72)
F / T / ぬ2 P
Mittl. Alter bei Untersuchung min / max [Jahre]
31.5 (±9.2) 18.1 / 61.4
28.2 (±7.6)18.0 / 48.6
35.6 (±10.3) 18.7 / 65.3
13.79 <0.001*
Geschlecht (M / W) 123 / 54 67 / 26 56 / 16 1.74 0.419
Händigkeit (R / L / ambi) 164 / 12 / 1 83 / 8 / 2 70 / 2 / 0 5.03 0.284
Mittl. Ausbildungsdauer [Jahre] 11.6 (±1.7) 10.4 (±2.2) 10.7 (±2.0) 13.89 <0.001*
Mittl. Erkrankungsdauer [Monate] -- 9.1 (±12.2) 114.4 (±13.1) 7.75 <0.001*
Mittl.Erkrankungsaltermin / max [Jahre]
-- 29.4 (±9.3)17.9 / 48.4
25.4 (±9.7) 15.3 / 52.9
0.123 0.726
Mittl. Dosis antipsychotischerMedikation zumUntersuchungszeitpunkt CPZ-eq [mg]
-- 358.4 (±377.3) 288.2 (±338.3) 1.20 0.232
PANSS Summenwert -- 81.1 (±27.9) 87.4 (±28.6) 1.37 0.174
PANSS Positivsymptomatik -- 19.9 (±7.0) 17.9 (±8.5) -1.62 0.108
PANSS Negativsymptomatik -- 20.4 (±10.0) 25.1 (±8.9) 3.17 0.002*
PANSS Allgemeine Psychopathologie -- 40.9 (±16.0) 44.2 (±15.9) 1.3 0.192
Gesamtvolumen Graue Substanz [mm3]
632.8 (±81.3) 628.2 (±72.0) 594.5 (±83.1) 6.19 0.002*
Gesamtvolumen Weiße Substanz [mm3]
534.6 (±65.7) 526.2 (±61.1) 538.4 (±61.3) 0.85 0.428
Gesamtvolumen Liquor [mm]3 485.8 (±93.2) 498.0 (±93.7) 552.0 (±102.2) 12.51 <0.001*
Intracraniales Gesamtvolumen [mm3]
1653.3 (±181.8) 1652.5 (±172.3) 1684.9 (±170.2) 0.93 0.396
Post-Hoc-Analyse (LSD-Test), Signifikanzniveau P < 0.05.
Abhängige Variable (I) Gruppe (J) Gruppe P
Mittl. Alter bei Untersuchung REZ FES <0.001*
HC 0.001*
FES REZ <0.001*
HC 0.004*
HC REZ 0.001*
FES 0.004*
Mittl. Ausbildungsdauer REZ FES 0.220
HC 0.002*
FES REZ 0.220
HC <0.001*
HC REZ 0.002*
FES <0.001*
Gesamtvolumen GraueSubstanz
REZ FES 0.007*
HC 0.001*
FES REZ 0.007*
HC 0.651
HC REZ 0.001*
FES 0.651
Gesamtvolumen Liquor REZ FES <0.001*
HC <0.001*
FES REZ <0.001*
HC 0.318
HC REZ <0.001*
FES 0.318
32
3.2 Erfassung der MRT-Datensätze
Von Patienten und Probanden wurden strukturelle Kernspintomographie-
aufnahmen des Gehirns angefertigt. Alle Untersuchungen wurden vormittags in
der Abteilung für Radiologie der Ludwig-Maximilians-Universität im Klinikum
Innenstadt durchgeführt. Kontrastmittel wurde nicht appliziert. Die MRT-
Datensätze wurden mit einem 1.5 Tesla Magnetom Vision Scanner (Siemens,
Erlangen) erstellt. Patienten und Probanden wurden mit einer T1-gewichteten
3D-MPRAGE-Sequenz gescannt (TR (repetition time): 11.6 ms; TE (echo time):
4.9 ms; T (total acquisition time): 9 min; 1 Scan; 126 aufeinanderfolgende axiale
Schichten; Schichtdicke: 1.5 mm; FOV (field of view): 230 mm; Matrix: 512 x
512; Voxel-Größe: 0.45 x 0.45 x 1.5 mm).
3.3 Auswertung der strukturellen Datensätze
Vor der Auswertung der strukturellen Datensätze wurden diese auf ihre Qualität
und Verwertbarkeit überprüft. Patienten oder Probanden, deren Aufnahmen von
schlechter Qualität waren, wurden nicht in die Studie eingeschlossen.
3.3.1 Voxel-basierte Morphometrie (VBM)
Die strukturellen MRT-Datensätze wurden mittels Voxel-basierter Morphometrie
ausgewertet (Ashburner und Friston 2000), einem neueren morphometrischen
Verfahren, welches im Vergleich zur klassischen Morphometrie, der ROI-
Analyse, wesentliche Vorteile bietet (siehe 2.2.5). Bei der VBM erfolgt ein
statistischer Vergleich korrespondierender Voxel der Datensätze. Als Ergebnis
entstehen statistische parametrische Karten des Gehirns. Die signifikanten
Ergebnisse der Analyse werden als Dichteunterschiede zwischen den Gruppen
interpretiert (Ashburner und Friston 2000). Als Grundlage werden T1-gewichtete
Bilder verwendet, weil sie eine gute Differenzierung zwischen den
verschiedenen Gewebsklassen des Gehirns erlauben.
Die Auswertung der Datensätze wurde mithilfe des Programmes SPM2
durchgeführt (Wellcome Department of Cognitive Neurology, London, UK).
Dabei wurde ein optimierter Algorithmus nach Good et al. (2001) angewendet,
umgesetzt durch die VBM2-Toolbox (http://dbm.neuro.uni-jena.de), eine
Erweiterung der SPM2-Software. SPM2 läuft unter dem Betriebssystem Linux
33
und benützt das Programm MATLAB 6.5 (The MathWorks, Natick, MA). Die
VBM besteht aus zwei Hauptschritten: 1) Vorverarbeitung der Datensätze
(Preprocessing) und 2) statistische Auswertung. Die Verfahrensschritte werden
unter 3.3.2 zuerst allgemein beschrieben. Im Abschnitt 3.3.3 werden die in
dieser Untersuchung verwendeten Algorithmen und statistischen Verfahren
erläutert.
3.3.2 Allgemeine Verfahrensschritte der VBM
Um die statistische Auswertung der Datensätze zu ermöglichen, ist ein
Preprocessing notwendig. Es beinhaltet als Verfahrensschritte die räumliche
Normalisierung der Datensätze, die Segmentierung und das Glätten
(Smoothing):
• Räumliche Normalisierung
Die räumliche Normalisierung hat zum Ziel, anatomische Korrespondenz
zwischen den gewonnenen Datensätzen zu erreichen, sodass äquivalente
Voxel statistisch miteinander verglichen werden können. Dies geschieht in
einem standardisierten, stereotaktischen Raum, dem MNI-Raum, anhand eines
Referenzgehirnes (Template) des Montreal Neurological Institute, Kanada
(Matthew Brett, Cambridge Images). Dieses Referenzgehirn wurde aus 152
Gehirnen gesunder Personen erstellt, die hochdimensional räumlich
normalisiert wurden.
Den Koordinatenursprung bildet die Commissura anterior, auf die die
Datensätze vor dem Preprocessing manuell zentriert werden. Die Lokalisation
eines Voxel in einem Gehirn ist nun durch Angabe der Koordinaten (x,y,z)
eindeutig festgelegt. Es besteht jedoch noch keine anatomische Korrespondenz
zwischen den Voxel verschiedener Datensätze. Um eine solche Korrespondenz
zu erreichen, wird nun mit verschiedenen Algorithmen normalisiert.
Um globale Unterschiede zwischen den Gehirnen zu entfernen, wird zunächst
linear (affin) normalisiert. Die Normalisierung ist linear, da die Anpassungen auf
das gesamte Gehirn angewendet werden. Die Gehirne werden dabei vergrößert
oder verkleinert (skaliert), verschoben, rotiert und geschert.
Danach erfolgt eine nicht lineare Normalisierung, die regionale Unterschiede
zwischen den Gehirnen angleicht. Feine Unterschiede, die dann später
34
analysiert werden, bleiben jedoch bestehen. Bei der nicht linearen
Normalisierung werden die Gehirne gestaucht, gedehnt und deformiert, man
nennt dies brain-warping. Diese regionale Anpassung wird in begrenzter
Annährung durchgeführt, da sonst auch jene feinen Unterschiede, die man
detektieren möchte, entfernt würden. Dazu ist eine Regularisierung nötig. Diese
begrenzt die Anzahl der benützten Funktionen und erlaubt so nur ein gewisses
Niveau der Anpassung (Ashburner und Friston 2000).
Die Normalisierungen beruhen auf einem intensitätsbasierten Verfahren:
Grundlage ist die räumliche Verteilung der Intensitäten zwischen dem Template
und dem zu normalisierenden Einzelgehirn. Matching-Kriterium ist die
Residualsumme der quadratischen Abweichungen.
• Segmentierung
Dem eigentlichen Segmentierungschritt vorangestellt ist eine Intensitäts-
Korrektur (Ashburner und Friston 2000). So werden Intensitätsvariationen
ausgeglichen, die durch unterschiedliche Positionierung in der MRT-Kopfspule
entstehen.
Im Segmentierungsschritt werden Wahrscheinlichkeitskarten für die einzelnen
Gewebsklassen erstellt: Graue Substanz (GM), Weiße Substanz (WM) und
Liquor (CSF). Voxel, die Gewebe abbilden, welches nicht zum Gehirn gehört
(non-brain Voxel), werden entfernt. Der Segmentierungsschritt basiert auf dem
"Gaussian-Mixture-Model" (Ashburner et al. 1997). Die Zuordnung der Voxel zu
den Klassen GM, WM oder CSF beruht auf zwei Informationen:
1) den Intensitäten der Voxel des Datensatzes, ermittelt über eine
Grauwertanalyse
2) Vorinformationen über die Gewebeverteilung aufgrund von a priori-
Wahrscheinlichkeitskarten.
Diese beiden Wahrscheinlichkeiten: erstens die Wahrscheinlichkeit für ein
Voxel, aufgrund seines Intensitätswerts zu einer bestimmten Gewebsklasse zu
gehören und zweitens die Wahrscheinlichkeit, einer Klasse aufgrund von
Vorwissen über deren Verteilung anzugehören, werden über einen Bayes-
Schätzer verknüpft.
Jedem Voxel wird nun eine Wahrscheinlichkeit zugewiesen, einer bestimmten
Gewebsklasse anzugehören. Es enstehen so Wahrscheinlichkeitskarten für
35
GM, WM und CSF. Im Preprocessing-Algorithmus, welcher in dieser Studie
verwendet wurde, wurde die Segmentierung durch die Anwendung eines
Hidden Markov Random Field Algorithmus (HMRF) verbessert (Cuadra et al.
2005) (siehe 3.3.3).
Die Wahrscheinlichkeitswerte für die Gewebsklasse werden als Gewebsdichte
(im Sinne von Konzentration) interpretiert (Ashburner und Friston 2000). In der
vorliegenden Untersuchung wurden die Dichtwerte für Graue Substanz
statistisch ausgewertet.
• Glätten (Smoothing)
Mithilfe eines Gauss-Filters werden die Datensätze in diesem Schritt geglättet.
Der Dichtewert in jedem Voxel ist dann ein lokal gewichteter Durchschnitt einer
Region umgebender Voxel. Die Größe dieser Region ist durch die Größe des
Filters definiert (Ashburner und Friston 2000). Signalsprünge, also
Dichteunterschiede benachbarter Voxel, werden aneinander angeglichen, das
Signal wird somit im Verhältnis zum Hintergrundrauschen verbessert und die
statistische Auswertung der Datensätze somit sensitiver. Nach dem zentralen
Grenzwertsatz (central limit theorem) sind die Daten durch das Smoothing
normalverteilter und so für parametrische Verfahren besser vorbereitet
(Ashburner und Friston 2000).
Die Weite des Filters wird nach dem matched-filter-theorem (signalangepasster
Filter) so gewählt, dass sie den Effekten angepasst ist, welche untersucht
werden sollen (Matthew Brett, Cambridge Images). Die Wahl eines kleineren
Filters führt eventuell zu falsch positiven Befunden (Honea et al. 2005).
Die Weite des Filters wird bei halber maximaler Höhe (Full Width at Half
Maximum, (FWHM)) in Millimetern angegeben.
Die Statistische Auswertung der Daten erfolgte mithilfe des Statistik-Moduls des
Programmes SPM2. Als Ergebnis des beschriebenen Preprocessings liegt für
jedes Individuum ein Datensatz vor, welcher die Dichteverteilung der Grauen
Substanz zeigt (normalisiert, segmentiert, extrahiert, geglättet).
Unter Verwendung des Allgemeinen Linearen Modells (ALM) (Friston 1995),
welches die Durchführung verschiedenster statistischer Untersuchungen
ermöglicht, werden nun für jedes Voxel statistische Vergleiche zwischen den
36
Gruppen durchgeführt. Basis des Allgemeinen Linearen Modells ist die multiple
Regressionsanalyse, durch die der Zusammenhang einer Kriteriumsreihe
(gemessene Voxelreihe) mit beliebig vielen Regressorvariablen untersucht wird.
Die duchgeführten statistischen Tests werden auf alle Voxel angewendet; es
werden also alle korrespondierenden Voxel miteinander verglichen. Aufgrund
der hohen Anzahl der durchgeführten Vergleiche muss eine Korrektur für
multiple Vergleiche durchgeführt werden, da sonst die Rate falsch positiver
Tests zu hoch wäre. Als Korrektur für multiple Vergleiche wurde in der
vorliegenden Untersuchung der Familiy-Wise-Error (FWE) verwendet. Dem
Problem der multiplen Einzelvergleiche bei der voxelbasierten Analyse wird
durch die Betrachtung der Daten als Gauss-Zufallsfeld Rechnung getragen, das
heißt, dass räumlich angrenzende Voxel nicht unabhängig, sondern als
voneinander abhängige Gruppen aktiv sind (Worsley et al. 1996).
Als Ergebnis der statistischen Analyse entsteht eine statistische parametrische
Karte des Gehirns, welche für jedes Voxel als T-Wert angibt, wie wahrscheinlich
es ist, dass die untersuchte Hypothese zutrifft - es wird für jedes Voxel die
Wahrscheinlichkeit für den Fehler erster Art angegeben. Diese können als
Karten interpretiert werden, welche zeigen, wo signifikante Unterschiede in der
Dichte Grauer Substanz zwischen den Gruppen bestehen. Im letzten Schritt
erfolgt die Zuordnung der signifikanten Voxel zu anatomischen Strukturen im
Gehirn. Dies geschieht mithilfe des Automated Anatomical Labeling (AAL)
(Tzourio-Mazoyer et al. 2002), welches ebenfalls als Erweiterung in das SPM2
integriert wurde.
3.3.3 Auswertungsdesign der Studie
Zur Auswertung der strukturellen Datensätze wurde die optimierte VBM nach
Good et al. (2001) angewendet, umgesetzt durch die VBM2-Toolbox
(http://dbm.neuro.uni-jena.de), eine Erweiterung der SPM2-Software.
Durch die optimierte Methode werden Segmentierung und räumliche
Normalisierung der MRT-Datensätze verbessert. Nach einfachem
Preprocessing zeigen die Datensätze oft falsch segmentierte Voxel, die, obwohl
als Graue Substanz klassifiziert, keine Graue Substanz enthalten, sondern zum
Beispiel venösen Sinus. Vor allem bei der Untersuchung großer Kollektive
37
treten systematische Variationen auf. Dieser Fehler muss durch zusätzliche
Preprocessingschritte korrigiert werden (Good et al 2001). Der verwendete
Preprocessing-Algorithmus ist in Abbildung 3.1 dargestellt.
Das Preprocessing der optimierten VBM besteht aus zwei Schritten:
1) Im ersten Schritt werden studienspezifische, anatomische Templates für das
gesamte Gehirn (WB-Template) und für Graue Substanz (GM-Template)
erstellt. Mit diesen Templates ist es möglich, den Eigenheiten des Scanners
und den anatomischen Besonderheiten der Studienkohorte gerecht zu werden.
Dies ist bei der Untersuchung einer großen Gruppe schizophrener Patienten
besonders wichtig, da diese oft eine veränderte Anatomie aufweisen, wie zum
Beispiel erweiterte Seitenventrikel: Sogenannte Partialvolumeneffekte treten bei
der VBM auf, wenn ein Voxel ein Gewebsgemisch enthält, aber einer
Gewebsklasse zugeordnet wird. Davon sind besonders solche Strukturen
betroffen, bei denen die Intensität der Grauen Substanz ähnlich der Weißer
Substanz ist sowie Gewebe am Rande der Ventrikel (hier besonders bei den
Patienten mit Schizophrenie, da sie eine veränderte Ventrikelanatomie haben).
Durch die Verwendung der studienspezifischen, anatomischen Templates
können non-brain Voxel besser entfernt und Missklassifizierungen von Gewebe
reduziert werden.
Durch ein studienspezifisches Template (wie in dieser Studie geschehen) oder
die Verwendung eines kleineren Filters oder einer smallvolume Korrektion (nicht
vorgenommen) kann die Sensitivität der VBM erhöht werden.
Zur Templateherstellung wurden die T1-Datensätze anhand des MNI-
Templates im Nativraum in die Substanzklassen GM, WM und CSF
segmentiert.
Durch die Verwendung der VBM2-Toolbox wird die Segmentierung verbessert:
In beiden Schritten des Protokolls wird das Hidden Markov Random Field-
Modell (HMRF) (Cuadra et.al. 2005) auf die segmentierten Gewebsklassen
angewendet. Der HMRF-Algorithmus stellt räumliche Begrenzungen aufgrund
der Intensitäten der benachbarten Voxel innerhalb eines 3 x 3 x 3 Voxel Kubus
dar. Die HMRF- Wahrscheinlichkeiten werden mit den entstandenen
38
Wahrscheinlichkeitskarten zu einer gemeinsamen, verbesserten, a posteriori-
Wahrscheinlichkeit verknüpft. Der Algorithmus entfernt so isolierte Voxel, für die
unwahrscheinlich ist, dass sie zu einer bestimmten Gewebsklasse gehören und
schließt Löcher in Clustern zusammenhängender Voxel einer bestimmten
Gewebsklasse. So wird das Rauschniveau in den entstehenden Gewebs-
Wahrscheinlichkeitskarten minimiert.
Nach der Segmentierung wurde die GM nun anhand der im Programm
integrierten GM-ICBM-a-priori-Wahrscheinlichkeitskarte normalisiert. Das dabei
entstandene Deformationsfeld wurde nun für die Normalisierung der T1-
Datensätze benützt, die dann erneut segmentiert wurden, wieder unter
Anwendung des HMRF-Algorithmus. Die normalisierten Bilder wurden gemittelt
und mit einem 8mm FWHM-Gauss-Filter geglättet. So entstand ein
anatomisches WB- und ein GM-Template.
2) Im zweiten Schritt wurden die T1-Datensätze anhand des erstellten WB-
Templates im Nativraum segmentiert. Der HMRF-Algorithmus wurde
angewendet.
Nach der Segmentierung wurde die GM analog zum ersten Schritt anhand des
erstellten anatomischen GM-Templates normalisiert. Das dabei enstehende
Deformationsfeld wurde dann für die Normalisierung der T1-Datensätze
benützt. Diese wurden danach erneut segmentiert. Dadurch wurden nochmals
non-brain-Voxel entfernt. Dieser Segmentierungschritt wurde abermals durch
ein Wiederanlegen des HMRF-Algorithmus an die GM-, WM- und CSF-Karten
jedes individuellen Datensatzes beendet. So entstanden normalisierte Karten
für jedes Gewebe, die eine Auflösung von 1x1x1mm haben.
Zuletzt wurden die entstandenen Dichtekarten mit einem 12mm FWHM-Gauss-
Filter geglättet. In dieser Arbeit wurden nur die Dichtekarten für Graue Substanz
statistisch analysiert.
Zusätzlich wurden aus den ungeglätteten Dichtekarten für die einzelnen
Gewebe das intracraniale Gesamtvolumen sowie die Gesamtvolumina Grauer
und Weißer Substanz und des Liquors berechnet (siehe Tabelle 3.1).
39
Abbildung 3.1: Verwendeter Preprocessing-Algorithmus
1) Erstellen des anatomischen Templates
2) Segmentierung und Normalisierung der Datensätze
GM - Graue Substanz WM - Weiße Substanz entstehtCSF - Liquor WB - Gesamtes Gehirn Normalisierung anhand
40
T1- Datensätze
T1- DatensätzeWBn
MNI-Template
GM-ICBM-Prior
WBn
WB-Template
GM
GMn
WM
WMn
GMn
GM-Template
CSF
CSFn
Deformationsfeld
Segmentierung
Normalisierung
Normalisierung
Segmentierung
Mitteln, Glätten (8 mm)
T1-Datensätze
Stat. Analyse
WM GMCSF
Deformationsfeld
WB-Template
GM-Template
GMn
T1-DatensätzeWBn
CSFn
WMn
GMn
Segmentierung
Normalisierung
Normalisierung
Glätten (12 mm)
Segmentierung
Nach dem Preprocessing erfolgte die statistische Auswertung: Für die
univariate, voxelweise Kovarianzanalyse (ANCOVA) des
Querschnittsvergleiches zwischen den Gruppen (HC, FES, REZ) wurde das
Allgemeine Lineare Modell (Friston et al. 1995) verwendet, welches in das
Statistik-Modul des SPM integriert ist. Der Effekt der Einflussgrößen Alter bei
Untersuchung und Geschlecht auf das Gehirn wurde dadurch eliminiert, dass
diese als Regressoren in das statistische Modell hinein genommen wurden.
Hierdurch verringert sich die residuelle Varianz E.
Y = BáX + E
Die Einflussgröße Gesamtvolumen wurden nicht in das statistische Modell
integriert, da interindividuelle Größenunterschiede bereits durch die
Normalisierung beseitigt werden.
Nach der Parameter-Schätzung (dabei Schätzung der Parameter, welche durch
die oben erwähnten Regressoren / Variablen, die nicht von Interesse sind
(Alter, Geschlecht), nicht erklärbar sind: Berechnung von B durch Auflösung der
Gleichung; X = Regressor, Y = Voxelreihe) wurden mehrere Kontraste definiert,
um regionale Dichteunterschiede Grauer Substanz zwischen den Gruppen zu
untersuchen (Tabelle 3.1).
Zuerst wurden zwei Kontraste erstellt, um regionale Dichteerhöhungen /
Dichteminderungen Grauer Substanz zwischen der gesunden Kontrollgruppe
und der Gruppe der Ersterkrankten (Kontrast I: HC > FES) und zwischen der
gesunden Kontrollgruppe und der Gruppe der rezidivierend Erkrankten zu
untersuchen (Kontrast II: HC > REZ).
Danach wurden in einer verbundenen VBM-Analyse (Konjunktion) der
Kontraste I und II solche Veränderungen in der Dichte Grauer Substanz
ermittelt, welche sowohl die Gruppe der Ersterkrankten als auch die Gruppe der
rezidivieren Erkrankten aufweisen (Kontrast III) (Nichols et al. 2005). Dabei wird
für jedes Voxel getestet, ob ein signifikanter Effekt in Kontrast I und II besteht.
Danach wurden mithilfe maskierter Kontraste jene Dichteerhöhungen /
Dichteminderungen analysiert, die ausschließlich in der Gruppe der
Ersterkrankten oder ausschließlich in der Gruppe der Patienten mit
rezidivierender Erkrankung auftreten, also exklusive Veränderungen der
41
einzelnen Patientensubgruppen (Kontraste IV und V). In diesen Kontrasten
werden signifikante Voxel aus den Kontrasten I und II der jeweils anderen
Gruppe ausgeschlossen: Bei der Analyse der exklusiven Veränderungen in der
Gruppe der Ersterkrankten wurden alle signifikanten Voxel aus Kontrast II
ausgeschlossen, bei der Analyse der exklusiven Veränderungen in der Gruppe
der rezidivierend Erkrankten wurden alle signifikanten Voxel aus Kontrast I
ausgeschlossen. Diese Masken-Voxel wurden bei einem unkorrigierten
Schwellenwert von P < 0.001 gewonnen; damit wurde sichergestellt, dass
Ergebnisse aus der jeweils anderen Patientengruppe nicht hineingelangen. Im
Kontrast IV, in dem die Dichteveränderungen aus Kontrast II ausgeschlossen
wurden [HC > FES, maskiert durch HC > REZ], traten demnach bei einem
FWE-korrigierten Schwellenwert von P < 0.05 jene hirnstrukturellen
Veränderungen aus Kontrast I hervor, die ausschließlich in der Gruppe der
Ersterkrankten auftreten. Im Kontrast V wurden die Dichteveränderungen aus
Kontrast I ausgeschlossen [HC > REZ, maskiert durch HC > FES], wodurch
jene hirnstrukturellen Veränderungen aus Kontrast II hervortraten, die nur in der
Gruppe der rezidivierend Erkrankten vorkommen.
Tabelle 3.2: Kontraste der statistischen Analyse von HC, FES und REZ
Nr. Kontraste Kontrast Vektor Schwellenwert
Ia / Ib HC > FES / HC < FES [ 1 -1 0 ] / [ -1 1 0 ] P < 0.05, FWE
IIa / IIb HC > REZ / HC < REZ [ 1 0 -1 ] / [ -1 0 1 ] P < 0.05, FWE
IIIa / IIIb Verbindung von I & II [ 1 -1 0 ][ 1 0 -1 ]
[ -1 1 0 ][ -1 0 1 ]
P < 0.05, FWE
IVa HC > FESmaskiert durch HC > REZ
[ 1 -1 0 ] mask.: [ 1 0 -1 ]
P < 0.05, FWE (mask.: P < 0.001, unkorrigiert)
IVb HC < FES maskiert durch HC < REZ
[ -1 1 0 ] mask.: [ -1 0 1 ]
P < 0.05, FWE (mask.: P < 0.001, unkorrigiert)
Va HC > REZ maskiert durch HC > FES
[ 1 0 -1 ] mask.: [ 1 -1 0 ]
P < 0.05, FWE (mask.: P < 0.001, unkorrigiert)
Vb HC < REZ maskiert durch HC < FES
[ -1 0 1 ] mask.: [ -1 1 0 ]
P < 0.05, FWE (mask.: P < 0.001, unkorrigiert)
Die Ergebnisse zeigen Signifikanz-Gipfel auf Voxel-Ebene innerhalb von
Clustern signifikanter Voxel. Die Cluster wurden mithilfe des Automated
Anatomical Labeling (Tzourio-Mazoyer et al. 2002) anatomischen Regionen
zugeordnet.
42
4 Ergebnisse
Im Folgenden werden die Ergebnisse der Untersuchung dargestellt. Die
bildliche Darstellung der Ergebnisse erfolgt im Abschnitt 4.2 (Abbildungen 4.1
und 4.2), die VBM-Ergebnistabellen (Tabellen 4.1, 4.2 und 4.3) finden sich im
Anhang (siehe 7).
In der vorliegenden Studie wurden insgesamt 342 strukturelle MRT-Datensätze
mittels VBM ausgewertet, davon 177 Datensätze gesunder Kontrollpersonen
und 165 Datensätze schizophrener Patienten. Das untersuchte
Patientenkollektiv bestand aus zwei Subgruppen: ersterkrankte und
rezidivierend erkrankte schizophrene Patienten. Bei der Auswertung wurden
verschiedene statistische Analysen durchgeführt. Bei einem FWE-korrigierten
Schwellenwert von P < 0.05 zeigten die schizophrenen Patienten in keinem der
Kontraste eine signifikante Zunahme der Dichte Grauer Substanz gegenüber
der Kontrollgruppe. Es fanden sich jedoch signifikante Dichteminderungen bei
beiden Patientengruppen in unterschiedlichen Regionen. Wird im Folgenden
von festgestellten strukturellen Veränderungen des Gehirns gesprochen, so
bedeutet dies stets eine Verminderung der Dichte Grauer Hirnsubstanz.
4.1 Ergebnisse aus den Kontrasten I - V
Bei den rezidivierend erkrankten Patienten fand sich eine signifikante
Verminderung des Gesamtvolumens Grauer Hirnsubstanz (HC: 632.8 mm3
±81.3; FES: 628.2 mm3 ±72.0; REZ: 594.5 mm3 ±83.1) sowie eine signifikante
Erhöhung des Liquorvolumens (HC: 485.8 mm3 ±93.2; FES: 498.0 mm3 ±93.7;
REZ: 552.0 mm3 ±102.2).
Das Gesamtvolumen Weißer Substanz sowie das intracraniale Volumen
zeigten keine signifikanten Veränderungen (siehe 3.1.2, Tablle 3.1).
4.1.1 Ergebnisse aus Kontrast I: Ersterkrankte Patienten
(HC > FES) (Abbildung 4.1, Tabelle 4.1)
Im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe zeigte die Gruppe der Ersterkrankten
vor allem in vier Regionen Dichteminderungen Grauer Substanz:
43
1) Beidseitige Dichteminderungen in perisylvischen Regionen: vom inferioren
frontalen Kortex über den inferioren parietalen Kortex hinauf zum Gyrus
supramarginalis und Gyrus angularis, über den Gyrus temporalis superior
(STG), darin Heschlsche Querwindungen (HG) und Planum temporale (PT), zu
den Polen der Temporallappen.
Zusätzlich fand sich eine beidseitige Dichteminderung im Operculum und der
Insula. Die Dichteminderungen lagen zwischen 2.5% und 3.4% bei einer
Effektgröße von 0.6 bis 0.7.
2) Dichteabnahme beidseits in medialen und lateralen frontalen Regionen:
orbitofrontale Regionen, Gyrus rectus, dorsolateraler präfrontaler Kortex
(DLPFC) und dorsomedialer präfrontaler Kortex (DMPFC). Die
Dichteminderungen betrugen 2.3% bis 2.5% bei einer Effektgröße von 0.6.
3) Dichteminderungen im linken Gyrus temporalis inferior (Dichteminderung:
2.9% - 3.4%, Effektgröße: 0.6) und im linksseitigen limbischen System:
Hippocampus, Amygdala und im anterioren Gyrus cinguli (ACC) beidseits
(Dichteminderung: 1.7% - 1.9%, Effektgröße: 0.5).
4) Dichteabnahme in beiden Thalami (Dichteminderung: 2.8% - 3.2%,
Effektgröße: 0.5).
4.1.2 Ergebnisse aus Kontrast II: Rezidivierend erkrankte Patienten
(HC > REZ) (Abbildung 4.1, Tabelle 4.1)
Im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe zeigten die rezidivierend erkrankten
Patienten strukturelle Veränderungen, die im Wesentlichen die gleichen
Regionen betreffen, die in der Gruppe der Ersterkrankten verändert waren
(siehe 4.1.1). Allerdings sind diese Veränderungen ausgedehnter und die
prozentualen Dichteminderungen höher als bei den Ersterkrankten:
1) In den Frontallappen zeigten mediale und laterale präfrontale Gebiete sowie
die orbitofronalen Regionen beidseits ausgedehntere Dichteminderungen.
2) Die Dichteminderungen in beiden Thalami waren ebenfalls ausgedehnter als
bei der Gruppe der Ersterkrankten (Dichteminderung: 5.0%, Effektgröße: 0.7).
3) Im Gegensatz zum Kontrast I zeigten sich drei zusätzliche Gebiete mit
verminderter Dichte - limbische Strukturen waren nun beidseits verändert:
44
Hippocampus, Amygdala, ACC und nun auch der Gyrus parahippocampalis
(Dichteminderung: 2.6% - 3.7%, Effektgröße: 0.6 - 0.8)
4) Zusätzlich zeigten sich signifikante Dichteminderungen in den Basalganglien:
Im Nucleus caudatus beidseits und im linksseitigen Putamen (Dichteminderung:
2.6% - 2.9%, Effektgröße: 0.6).
4.1.3 Ergebnisse aus Kontrast III
(verbundene Analyse der Kontraste I und II) (Abbildung 4.1, Tabelle 4.2)
In dieser Analyse wurden jene Dichteminderungen identifiziert, die bei beiden
Patientengruppen im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe verändert sind.
Die Verknüpfung der Kontraste I und II im Kontrast III zeigt demnach ein Muster
gemeinsamer hirnstrukureller Veränderungen (die prozentualen
Dichteminderungen können in diesem Kontrast nicht berechnet werden):
1) Gemeinsame beidseitige Dichteminderungen in perisylvischen Regionen:
von den inferioren frontalen Kortices über die inferioren parietalen Kortices mit
den Gyri supramarginales über die STG mit HG und PT, bis zu den Polen der
Temporallappen. Ebenso zeigten sich bilaterale Dichteminderungen in
Operculum und Insula.
2) Bilaterale Dichteabnahme Grauer Substanz in medialen und lateralen
frontalen Regionen: orbitofrontale Regionen, Gyrus rectus, dorsolateraler
präfrontaler Kortex (DLPFC) und dorsomedialer präfrontaler Kortex (DMPFC).
3) Bei beiden Patientengruppen fanden sich Dichteminderungen im linken
Gyrus temporalis inferior sowie im limbischen System: Hippocampus und
Amygdala der linken Seite und im ACC beidseits.
4) Dichteabnahmen in beiden Thalami.
4.1.4 Ergebnisse der Kontraste IV und V (Abbildung 4.2, Tabelle 4.3)
In den Kontrasten IV und V wurden jene Regionen identifiziert, die
ausschließlich bei einer der beiden Patientengruppen verändert sind. Dazu
wurden maskierte Kontraste verwendet (siehe auch 3.3.3): Im Kontrast IV
wurden die Dichteminderungen aus Kontrast II (HC > REZ) ausgeschlossen;
dadurch traten jene hirnstrukturellen Veränderungen aus Kontrast I (HC > FES)
45
hervor, die ausschließlich in der Gruppe der Ersterkrankten zu finden sind. Im
Kontrast V wurden die Dichteminderungen aus Kontrast I (HC > FES)
ausgeschlossen, wodurch jene hirnstrukturellen Veränderungen aus Kontrast II
(HC > REZ) hervortraten, die ausschließlich in der Gruppe der rezidivierend
Erkrankten vorkommen.
4.1.4.1 Ergebnisse aus Kontrast IV
(HC > FES, maskiert durch HC > REZ) (Abbildung 4.2, Tabelle 4.3)
Es fanden sich lediglich drei Cluster signifikanter Voxel: Voxelcluster im rechten
STG, im linken Gyrus frontalis inferior pars triangularis sowie Cluster im
Operculum beidseits (Dichteminderung: 1.8% - 2.6%, Effektgröße: 0.5 - 0.6).
4.1.4.2 Ergebnisse aus Kontrast V
(HC > REZ, maskiert durch HC > FES) (Abbildung 4.2, Tabelle 4.3)
Bei den folgenden Veränderungen handelt es sich um Dichteminderungen, die
ausschließlich in der Gruppe der rezidivierend erkrankten Patienten auftraten;
es handelt sich dabei um Erweiterungen der Dichteminderungen der
ersterkrankten Patienten sowie um neue Voxelcluster.
1) Cluster in perisylvischen Regionen beidseits: im inferioren frontalen Kortex,
inferioren parietalen Kortex, Gyrus supramarginalis, in der Insula, im STG und
im temporalen Pol. Die Dichteminderungen lagen zwischen 2.7% und 4.2% bei
einer Effektgröße von 0.6 bis 0.7.
2) Beidseits Cluster signifikanter Voxel im medialen (DMPFC) und im lateralen
(DLPFC) präfrontalen Kortex, dabei Dichteminderungen zwischen 2.1% und
4.2% bei einer Effektgröße von 0.6 bis 0.7.
3) Voxelcluster exklusiver Veränderungen im Gyrus temporalis inferior, Gyrus
temporalis medius und Gyrus fusiformis (Gyrus occipitotemporalis lateralis)
beidseits (Dichteminderung: 2.4% - 3.5%, Effektgröße: 0.5 - 0.8) und bilateral
im limbischen System: in Hippocampus, Amygdala, Gyrus parahippocampalis
und ACC (Dichteminderung: 1.9% - 3.7%, Effektgröße: 0.5 - 0.7).
46
4) Voxelcluster signifikanter Dichteminderung in den Basalganglien: im Nucleus
caudatus beidseits, im Putamen links sowie in beiden Thalami
(Dichteminderung: 1.9% - 3.9%, Effektgröße: 0.6).
4.2 Darstellung der Ergebnisse
Im Folgenden werden die Ergebnisse der einzelnen Kontraste bildlich
dargestellt: Abbildung 4.1. zeigt die Ergebnisse aus den Kontrasten I bis III,
Abbildung 4.2. die Ergebnisse der Kontraste IV und V. Es handelt sich dabei um
eine Projektion der T-Werte auf ein T1-Template.
Die Ergebnisse der Kontraste sind in unterschiedlichen Farben dargestellt: In
Abbildung 4.1. sind die Ergebnisse aus Kontrast I rot, aus Kontrast II grün und
aus Kontrast III gelb dargestellt. Abbildung 4.2. zeigt die Ergebnisse aus
Kontrast IV in rot, die Ergebnisse aus Kontrast V in grün.
47
Abbildung 4.1: Ergebnisse (T-Werte) aus Kontrast I (HC > FES): rot, Kontrast II (HC > REZ): grünund Kontrast III (verbundene Analyse der Kontraste I und II): gelb.Nach der Korrektur für Alters- und Geschlechtseffekte erfolgte die statistische Auswertung bei einemSchwellenwert von P < 0.05 (FWE-korrigiert). Projektion der T-Werte auf ein extrahiertes, angepasstes T1-Template. Die Projektion wurde mit Matthew Bretts “display slices”-Skript erstellt (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/DisplaySlices).
48
Abbildung 4.2: Ergebnisse (T-Werte) aus Kontrast IV (HC > FES, maskiert durch: HC > REZ bei P <0.001): rot und Kontrast V (HC > REZ, maskiert durch: HC > FES bei P < 0.001): grün. Nach der Korrektur für Alters- und Geschlechtseffekte erfolgte die statistische Auswertung bei einemSchwellenwert von P < 0.05 (FWE-korrigiert). Der Schwellenwert für die Maskenvoxel betrug P < 0.001.Projektion der T-Werte auf ein extrahiertes, angepasstes T1- Template. Die Projektion wurde mit MatthewBretts “display slices”-Skript erstellt (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/DisplaySlices).
49
5 Diskussion
5.1 Ziel der Untersuchung
Ziel dieser Arbeit war es, strukturelle Hirnveränderungen bei ersterkrankten und
rezidivierend erkrankten schizophrenen Patienten an einem großen
Patientenkollektiv zu untersuchen. Dabei sollte vor allem geprüft werden, ob
sich diese im Verlauf der Erkrankung verändern.
Dazu wurde eine Querschnittsuntersuchung durchgeführt, bei der 165
schizophrene Patienten und 177 gesunde Kontrollpersonen
magnetresonanztomograpisch und klinisch untersucht wurden. Das
Patientenkollektiv unterteilt sich in zwei Gruppen, die unterschiedliche Stadien
der Erkrankung repräsentieren: 93 Patienten waren zum ersten Mal, 72
Patienten rezidivierend erkrankt.
Um strukturelle Veränderungen aufzuspüren, wurden die Datensätze mittels
VBM ausgewertet, da sich die VBM als automatisiertes, benutzerunabhängiges
Verfahren gut zur Untersuchung morphologischer Veränderungen im gesamten
Gehirn und zur Untersuchung dieser Fragestellung eignet. Um eine möglichst
fehlerfreie Segmentierung und räumliche Normalisierung zu erzielen, wurde ein
optimierter Algorithmus nach Good et al. (2001) angewendet.
In der statistischen Auswertung der Datensätze wurden verschiedene Kontraste
definiert: Im Kontrast I wurden strukturelle Veränderungen bei ersterkrankten
Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen untersucht, im Kontrast II
die rezivierend erkrankten Patienten. In einer verknüpften Analyse (Kontrast III)
wurden gemeinsame strukturelle Veränderungen beider Patientengruppen im
Vergleich zu gesunden Probanden untersucht. Zuletzt wurden durch maskierte
Kontraste (Kontraste IV und V) exklusive strukturelle Veränderungen analysiert,
also solche, die nur bei ersterkrankten oder rezidivierend erkrankten Patienten
zu finden sind.
Es wird angenommen, dass diese exklusiven Dichteveränderungen für das
jeweilige Erkrankungsstadium bedeutsam sein könnten. Neben der
Erkrankungsdauer existieren weitere Einflussgrößen, die Auswirkungen auf die
Gehirnmorphologie und -funktion haben können: Alter, Geschlecht, Händigkeit,
Erkrankungsalter, vorherrschende Symptomatik und Schwere der Erkrankung,
bestehende Komorbiditäten und Medikation.
50
Um diese zu kontrollieren, wurden folgende Schritte unternommen:
1) Bestimmte Komorbiditäten waren Ausschlusskriterien der Studie.
2) Die Patienten wurden nach den Kriterien Erkrankungsalter, Geschlecht,
Händigkeit und Ausbildungsniveau gematcht, die gesunden Kontrollpersonen
wurden nach Geschlecht und Händigkeit zu den Patienten gematcht.
3) Bezüglich der durchschnittlichen Dosis der zum Untersuchungszeitpunkt
eingenommenen neuroleptischen Medikation und der erreichten PANSS-
Summen-Werte und Allgemeinen Psychopathologie-Werte unterschieden sich
die Patientengruppen nicht signifikant voneinander.
4) Der Effekt der Einflussgrößen "Alter bei Untersuchung" und "Geschlecht"
wurde dadurch kontrolliert, dass diese als Regressoren in das statistische
Modell integriert wurden.
5.2 Bedeutung der Ergebnisse im wissenschaftlichen Kontext
In den folgenden Abschnitten werden die wichtigsten strukturellen Befunde der
Untersuchung zsammengefasst und in den wissenschaftlichen Kontext
eingeordnet. Nach der Zusamenfassung erfolgt eine Bewertung der globalen
Ergebnisse, danach werden die wichtigsten strukturellen Befunde einzeln
besprochen.
5.2.1 Zusammenfassung der Ergebnisse
Bei den rezidivirend erkrankten Patienten fand sich eine signifikante
Verminderung des Gesamtvolumens Grauer Hirnsubstanz sowie eine Erhöhung
des Liquorvolumens. Das Gesamtvolumen Weißer Substanz und das
intracraniale Volumen zeigten keine signifikanten Unterschiede.
In der Gruppe der ersterkrankten Patienten zeigten sich wie erwartet bereits
strukturelle zerebrale Veränderungen. Die Dichteminderungen fanden sich vor
allem in folgenden Bereichen: in bilateralen perisylvischen Regionen (inferiorer
frontaler Kortex, inferiorer parietaler Kortex, Gyrus supramarginalis, STG und
temporaler Pol), beidseits in Operculum und Insula, beidseits in medialen und
lateralen frontalen Regionen, in Strukturen des linken inferioren
Temporallappens und des linksseitigen limbischen Systems (der ACC zeigte
bilaterale Veränderungen) sowie in beiden Thalami.
51
Bei der Untersuchung der strukturellen Veränderungen, die ausschließlich in
der Gruppe der Ersterkrankten bestehen, fanden sich wenige, kleine
Voxelcluster im Operculum beidseits, im linken Gyrus frontalis inferior pars
triangularis und im rechten STG. Diese Voxelcluster können unabhängige
Voxelcluster darstellen oder Ausdehnungen der Cluster sein, die sich bei
beiden Gruppen finden: Die Lokalisation und die kleine Ausdehnung dieser
Cluster legen nahe, dass es sich um solche Ausdehnungen handelt. Da die
morphologischen Veränderungen nur in der Gruppe der Ersterkrankten zu
finden sind, ist es möglich, dass sie mit der ersten klinischen Manifestation der
Erkrankung assoziiert sind.
Das gemeinsame Muster struktureller Veränderungen entspricht logischerweise
bis auf diese wenigen Cluster dem Muster der Veränderungen bei den
ersterkrankten Patienten. Basierend auf der Annahme, dass die
Patientengruppen zwei zeitliche Erkrankungsstadien darstellen, sind diese
gemeinsamen strukturellen Veränderungen als vom Erkrankungsstadium
unabhängige oder stabile Alterationen zu deuten.
In der Gruppe der rezidivierend erkrankten Patienten waren die strukturellen
Veränderungen ausgedehnter als bei den ersterkrankten, neue Regionen waren
ebenfalls betroffen. Das bekannte Muster beidseitiger perisylvischer
Veränderungen und Veränderungen in der Insula war ausgedehnter, die
durchschnittlichen Dichteminderungen waren stärker. Die Ausdehnung frontaler
Veränderungen betrifft wichtige Regionen im präfrontalen Kortex: DMPFC und
DLPFC. Die Dichteminderungen waren dort ebenfalls stärker. Des Weiteren
fanden sich ausgedehntere Veränderungen im Gyrus temporalis inferior; auch
Gyrus temporalis medius und Gyrus fusiformis (Gyrus occipitotemporalis
lateralis) waren nun beidseits betroffen. Die limbischen Veränderungen in
Hippocampus und Amygdala finden sich nun bilateral, auch der Gyrus
parahippocampalis zeigt nun beidseits Dichteminderungen. Diese
Dichteminderungen sind ebenfalls ausgedehnter und im Durchschnitt stärker
als bei den Ersterkrankten (auch im ACC). Die Dichteminderungen in beiden
Thalami sind ebenfalls ausgedehnter als in der Gruppe der Ersterkrankten. Bei
den rezidivierend Erkrankten sind nun auch die Basalganglien von
Dichteminderungen betroffen: Nucleus caudatus beidseits, Putamen links.
52
5.2.2 Globale Größen: Graue und Weiße Substanz, Liquorvolumen,
intracraniales Volumen
In der hier vorliegenden Untersuchung zeigte sich bei den rezidivierend
erkrankten Patienten eine signifikante Verminderung des Gesamtvolumens
Grauer Hirnsubstanz.
Die VBM-Studien von Sigmundsson et al. (2001) und Paillere-Martinot et al.
(2001) stellten keine signifikante Reduktion des Gesamtvolumens Grauer
Substanz fest. Das Ergebnis dieser Untersuchung ist jedoch konsistent mit dem
Ergebnis der VBM-Studie von Ananth et al. (2002) und der Studie von Hulshoff-
Pol et al. (2002).
Zwei Longitudinalstudien stellten einen Verlust des Gesamtvolumens Grauer
Substanz über den Verlauf fest (Cahn et al. 2002, Sporn et al. 2003).
Bei den rezidivierend erkrankten Patienten fand sich eine signifikante Erhöhung
des Liquorvolumens.
Dieses Ergebnis steht im Einklang mit der VBM-Studie von Paillere-Martinot et
al. (2001); die Studien von Ananth et al. (2002) und Sigmundsson et al. (2001)
zeigten jedoch keine signifikante Erhöhung des Liquorvolumens bei
schizophrenen Patienten.
Mehrere Studien zeigten eine Erhöhung der Volumina verschiedener
Liquorräume im Verlauf der Erkrankung: Ventrikelvergrößerungen (Cahn et al.
2002, DeLisi et al. 1995, 1997, Mathalon et al. 2001) sowie
Volumenerhöhungen extrazerebraler Liquorräume (Mathalon et al. 2001, Ho et
al. 2003) wurden festgestellt.
Das intracraniale Volumen zeigte keine signifikante Veränderung.
Woods et al. (2005) stellte in einer Metaanalyse eine solche Verminderung des
intracranialen Volumens als Marker einer frühen zerebralen Störung vor
Erreichen des maximalen Hirnvolumens fest (siehe 5.3.5). Das Ergebnis der
hier vorliegenden Arbeit deckt sich jedoch mit dem Ergebnis der Metaanalyse
von Vita et al. (2006), die 21 Studien an ersterkrankten Patienten auswertete.
Darin zeigte sich ebenfalls keine Veränderung des intracranialen Volumens.
Die vorliegende Untersuchung zeigte keine Veränderungen der Weißen
Substanz bei beiden Patientengruppen.
Eine signifikante Reduktion des Gesamtvolumens Weißer Substanz zeigte die
53
VBM-Studie von Sigmundsson et al. (2001), das Ergebnis lag jedoch an der
Signifikanz-Grenze. Ebenfalls unverändert war das Gesamtvolumen Weißer
Substanz in den Studien von Ananth et al. (2002) und Paillere-Martinot et al.
(2001) sowie der Studie von Hulshoff-Pol et al. (2002).
Ebenso konnte die Longitudinalstudie von Rapoport et al. (1999), die Patienten
mit childhood-onset Schizophrenie untersuchte, im Verlauf keine Abnahme der
Weißen Substanz feststellen.
Da in der hier vorliegenden Untersuchung vor allem die Graue Substanz
statistisch ausgewertet wurde, kann keine Aussage darüber getroffen werden,
wie die Verteilung Weißer Substanz in einzelnen kortikalen Regionen ist.
5.2.3 Perisylvische Veränderungen: Veränderungen im STG (mit HG, PT)
In beiden Patientengruppen fanden sich bilaterale Dichteminderungen im STG
(sowie in HG und PT); in der Gruppe der rezidivierend Erkrankten waren diese
Dichteminderungen ausgedehnter.
Der Gyrus temporalis superior enthält die Heschlschen Querwindungen (HG),
die den primären auditorischen Kortex darstellen. Posterior davon befindet sich
auf der linken Seite das Wernicke-Sprachzentrum (Brodman Area 41 und 42),
welches das Planum temporale (PT) enthält. Das Planum temporale gilt als
neurologisches Substrat der Sprache. Da gestörte Denkabläufe und
auditorische Halluzinationen typische Symptome der Schizophrenie sind, sind
diese Regionen in der Schizophrenieforschung von besonderem Interesse. Der
STG ist daher eine Region, die in vielen Studien untersucht wurde, auch HG
und PT wurden einzeln untersucht.
Dichte- oder Volumenreduzierungen im STG gehören zu den am besten
replizierten strukturellen Befunden:
Shenton et al. (2001) zeigte, dass sich von 15 Studien, die Graue und Weiße
Substanz des STG auswerteten, in 10 Studien (67%) verminderte STG-
Volumina fanden. Alle 12 ausgewerteten Studien, die nur die Graue Substanz
untersuchten, zeigten Volumenminderungen im STG (100%). In der
Metaanalyse von Honea et al. (2005) waren strukturelle Veränderungen im STG
ebenfalls unter den am häufigsten erbrachten Befunden, sowohl bei
ersterkrankten wie auch bei rezidivierend erkrankten Patienten.
54
Eine Reduktion Grauer Substanz im STG bei ersterkrankten Patienten hatte
erstmals Hirayasu et al. (1998) gezeigt.
Der Befund einer stärkeren Dichteminderung bei rezidivierend erkrankten
Patienten wird durch die Befunde aus der Longitudinalstudie von Kasai et al.
(2003a) bestätigt, die eine Reduktion des STG über den Verlauf zeigte. Die
Studie von DeLisi et al. (1995) fand allerdings keine solche progressive
Veränderung im STG.
Dies gilt auch gilt für die im STG enthaltenen Strukturen HG und PT, sie zeigten
sich in Studien mit Ersterkrankten ebenfalls verändert. In diesen Strukturen
konnte ebenfalls eine progressive Volumenabnahme im Verlauf der Erkrankung
festgestellt werden (Steen et al. 2006, Kasai et al. 2003b).
5.2.4 Perisylvische Veränderungen: Veränderungen in der Insula
In der Analyse gemeinsamer hirnstruktureller Veränderungen beider Gruppen
fanden sich bilaterale Veränderungen in der Insula.
Die Insula ist Teil des limbischen Systems. Sie spielt eine Schlüsselrolle bei der
Integration von Wahrnehmungen und emotionalem Erleben. Obwohl die Region
funktionell sehr wichtig ist, wurde sie früher in nur wenigen ROI-Studien
untersucht. Es gibt jedoch zunehmend Hinweise darauf, dass diese Region bei
der Pathogenese der schizophrenen Erkrankung eine wichtige Rolle spielt.
So haben viele neuere ROI-Untersuchungen Volumenminderungen in der
Insula festgestellt (Dugall et al. 2005, Makris et al. 2006, Okugawa et al. 2007,
Saze et al. 2007, Takahashi et al. 2004). Auch VBM-Studien zeigen strukturelle
Veränderungen in dieser Region: In der Metaanalyse von Honea et al. (2005)
zeigten 8 von 15 Studien Veränderungen der Insula, sowohl bei Ersterkrankten
wie auch bei rezidivierend Erkrankten.
Die Literatur ergibt kein eindeutiges Bild, ob es sich bei diesen Veränderungen
um einen bilateralen Prozess handelt oder ob die strukturellen Veränderungen
vor allem eine Seite betreffen.
Eine VBM-Analyse mit einer großen Kohorte schizophrener Patienten zeigte
bilaterale Dichteminderungen in der Insula (Hulshoff-Pol et al. 2001), wie sie in
der hier vorliegenden Arbeit festgestellt wurden. Ebenfalls im Einklang mit den
hier gezeigten Ergebnissen stehen die Befunde einer VBM-Studie von Kubicki
55
et al. (2002), die beidseitige Dichteminderungen in der Insula bei ersterkrankten
Patienten zeigte. Andere Studien weisen jedoch auf einen eher linksseitigen
(Paillere-Martinot et al. 2001, Sigmundsson et al. 2001, Wilkie et al. 2001) oder
rechtsseitigen (Duggal et al. 2005) Prozess hin.
5.2.5 Veränderungen im medialen und lateralen Frontallappen
Bei beiden Patientengruppen fanden sich bilaterale Dichteminderungen in
medialen und lateralen frontalen Regionen (orbitofrontale Regionen, Gyrus
rectus, dorsolateraler präfrontaler Kortex (DLPFC) und dorsomedialer
präfrontaler Kortex (DMPFC)). Die Ausdehnung der frontalen Veränderungen in
der Gruppe der rezidivierend Erkrankten zeigte sich in den funktionell wichtigen
präfrontalen Regionen DMPFC und DLPFC.
Es ist schwierig, metaanalytische Ergebnisse zu frontalen Veränderungen zu
erhalten: Die Autoren der Metaanalysen und Reviews, welche frontale
Veränderungen evaluierten, beklagten, dass der Frontallappen oft als ganze
Struktur vermessen wurde, obwohl diese Struktur höchst unterschiedliche
funktionelle Untereinheiten enthält. Die Befundlage zu Veränderungen in
frontalen Regionen ist insgesamt inkonsistent.
Im Review von Shenton et al. (2001) fanden sich in 60% der morphometrischen
Studien strukturelle Veränderung im frontalen Regionen, vor allem in der
präfrontalen Grauen Substanz und in orbitofrontalen Regionen. Die
Metaanalyse von Wight et al. (2000) zeigte ebenfalls eine bilaterale leichte
Volumenreduktion im Frontallappen. In der VBM-Metaanalyse von Honea et al.
(2005) zeigten sich in 5 von 15 Studien bilaterale Veränderungen in lateralen
und medialen frontalen Regionen, in weiteren unilaterale Verminderungen. Die
Reduktionen zeigten sich dabei vor allem in den Studien, die rezidivierend
erkrankte Patienten untersuchten.
Diese Tendenz wird bestätigt durch negative Befunde mehrerer Studien, die
ersterkrankte Patienten untersuchten (Job et al. 2002, Kubicki et al. 2002,
Salgado-Pineda et al. 2003).
Der Befund stärkerer frontaler Dichteminderungen bei rezidivierend erkrankten
Patienten wird gestützt duch die Ergebnisse aus mehreren Longitudinal-
Studien, die eine Progression der Veränderung in frontalen Regionen
56
feststellten (Gur et al. 1998, Ho et al. 2003, Mathalon et al. 2001, Bachmann et
al. 2004).
Der präfrontale Kortex ist als heteromodaler Assoziationskortex für komplexe
mentale Funktionen verantwortlich. Veränderungen in präfrontalen Regionen
sollen bei Patienten mit Schizophrenie mit Negativsymptomen und dem
Symptom "Disorganisation" in Verbindung stehen. An Schizophrenie erkrankte
Patienten zeigen Defizite in kognitiven Leistungen, zum Beispiel in solchen, die
das Arbeitgedächtnis erfordern. Dies könnte die Grundlage für die
Negativsymptomatik und das Symptom "Disorganisation" sein (Goldman-Rakic
und Selemon 1997).
Neben dem Befund stärkerer Dichteminderungen in der Gruppe der
rezidivierend Erkrankten unterschieden sich die beiden Patientengruppen
bezüglich des PANSS-Wertes für Negativsymptomatik (siehe 5.4.3).
Neben strukturellen Alterationen konnte bei schizophrenen Patienten in vielen
funktionellen Untersuchungen eine "Hypofrontalität" festgestellt werden (siehe
dazu auch 5.3.5): Trotz unterschiedlicher Methodik und unterschiedlichen
Patientenkohorten zeigte sich in diesen Untersuchungen meist ein verminderter
frontaler Metabolismus oder Blutfluss (Carter et al. 1998).
Post-mortem Studien zeigen eine Verminderung der Dicke der Grauen
Substanz im Frontallappen, außerdem dichter gepackte Zellen, aber keine
Zellzahlverminderung (vgl. Harrison 1999, Lewis und Lieberman 2000).
Im präfrontalen Kortex könnte bei an Schizophrenie Erkrankten eine reduzierte
synaptische Konnektivität unbekannter Ursache bestehen. Ein Faktor könnten
verminderte Projektionen aus dem Thalamus sein (Lewis und Lieberman 2000).
Wie bereits erwähnt, vermuten verschiedene ätiopathogenetische Modelle
gestörte Verbindungen zwischen präfrontalen Regionen und anderen kortikalen
und subkortikalen Regionen.
Auf neurobiochemischer Ebene wird vermutet, dass gestörte frontale
dopaminerge Prozesse zur kognitiven Dysfunktion bei Patienten mit
Schizophrenie beitragen (siehe 5.3.5). (Goldman-Rakic und Selemon 1997,
Servan-Schreiber et al. 1998).
57
5.2.6 Dichteminderungen im Thalamus
Bei beiden Patientengruppen fanden sich bilaterale strukturelle Veränderungen
im Thalamus. Die Ersterkrankten zeigten eine Dichteminderung von 2.8% links
und 3.2% rechts, während die rezidivierend Erkrankten eine beidseitige
Dichteminderung von 5% aufwiesen.
Der Thalamus besteht aus verschiedenen Nuclei. Er stellt eine wichtige
zerebrale Verschaltstation dar, moduliert Input aus kortikalen und subkortikalen
Strukturen. Er spielt eine Rolle bei Aufmerksamkeitsprozessen und bei der
Informationverarbeitung - ihm wird eine Filterfunktion zugeschrieben bei der
Trennung von Internem von Externem, Wichtigem von Trivialem. Die
thalamischen Nuclei haben wichtige Verbindungen zum Beispiel zu präfrontalen
Regionen (siehe 5.3.3). Verschiedene ätiopathogenetische Modelle weisen dem
Thalamus eine zentrale Rolle bei der schizophrenen Erkrankung zu: Im Modell
der "kognitiven Dysmetrie" postuliert Andreasen (1999) eine Störung im
präfrontalen-zerebellären-thalamo-kortikalen Schaltkreis (CCTCC) aufgrund
einer neurologischen Entwicklungsstörung als Grundlage der Erkrankung
Schizophrenie. Jones (1997) diskutiert einen Zusammenhang von thalamischer
Störung mit der Fragmentation gedanklicher Prozesse, die bei schizophrenen
Patienten häufig auftritt. Weinberger (1987) hebt die Verbindungen des
Thalamus mit dem präfrontalen und temporolimbischen Kortex hervor, zwei
Regionen, die eine wichtige Rolle im dopaminergen System einnehmen, das bei
der Schizophrenie involviert ist (siehe auch 5.3.5).
Die Befunde zu thalamischen Veränderungen ergeben ein gemischtes Bild.
Dass die Literaturlage zum Thalamus besonders inkonsistent ist, könnte an
moderaten Effektgrößen, unterschiedlichen Kohorten und der schwierigen
manuellen ROI-Auswertung der Struktur liegen.
Die Metaanalyse von Wright et al. (2000) ergab Hinweise auf thalamische
Reduktionen. Im Review von Shenton et al. (2001) zeigten 42% der Studien
Reduktionen im Thalamus. In der VBM-Metaanalyse von Honea et al. (2005)
fanden sich in 7 von 15 Studien thalamische Veränderungen.
Zwei VBM-Studien von Hulshof-Pol et al. (2001, 2004) zeigten, gleich den hier
vorliegenden Befunden, bilaterale thalamische Reduktionen bei einer großen
Kohorte schizophrener Patienten.
58
Mehrere Studien zeigten Veränderungen im Thalamus bereits bei
ersterkrankten Patienten (Crespo-Facorro et al. 2007, Ettinger et al. 2001,
Gilbert et al. 2001, Jayakumar et al. 2005, Lang et al. 2006, Lawrie et al. 2001,
Salgado Pineda et al. 2003), andere Studien zeigten dies jedoch nicht (Preuss
et al. 2005, Kubicki et al. 2002, Job et al. 2002).
Lawrie et al. (1999) stellte beidseitige Veränderungen im Thalamus bei einer
Hochrisiko-Gruppe fest.
In der hier vorliegenden Untersuchung zeigten die rezidivierend erkrankten
Patienten ausgedehntere bilaterale thalamische Veränderungen als die
ersterkrankten Patienten.
Manche Studien, die rezidivierend erkrankte Patienten untersuchten, zeigten
thalamische Veränderungen (Flaum et al. 1995, Staal et al. 1998), andere
jedoch nicht (Andreasen et al. 1994, Buchsbaum et al. 1996, Portas et al.
1998).
Eine Progression thalamischer Veränderungen zeigte sich in der
Longitudinalstudie von van Haren et al. (2007), die rezidivierend erkrankte
Patienten über einen Zeitraum von 5 Jahren untersuchte; allerdings waren
diese Reduktionen rechtsseitig lokalisiert und nicht bilateral.
Aufgrund der inkonsistenten Literaturlage und der möglicherweise zentralen
Rolle des Thalamus für die schizophrene Erkrankung ist es besonders wichtig,
diese Region mit geeigneten Methoden in weiteren Querschnitts- und
Longitudinalstudien zu untersuchen.
5.2.7 Veränderungen im limbischen System: Hippocampus und Amygdala
Amygdala und Hippocampus sind wichtige Strukturen des limbischen Systems,
sie liegen im medialen Temporallappen. Limbische Regionen kontrollieren das
vegetative Nervensystem und koordinieren es mit Emotionen und Motivation,
steuern das neuroendokrine System des Hypothalamus und spielen eine
wichtige Rolle bei Lern- und Gedächtnisfunktionen (Zilles und Rehkämpner
1998).
In der vorliegenden Untersuchung zeigten beide Patientengruppen
Veränderungen in Hippocampus und Amygdala: Ersterkrankte Patienten
zeigten im Vergleich zu Gesunden eine Dichteminderung Grauer Substanz von
59
Hippocampus (-1.9%) und Amygdala (-1.7%) der linken Seite, die rezidivierend
Erkrankten zeigten stärkere Dichteminderungen der Strukturen sowohl links
(-2.7%) als auch rechts (-2.6%).
Mehrere Metaanalysen belegen, dass strukturelle Veränderungen im lateralen
und medialen Temporallappen zu den konsistentesten Befunden sowohl bei
ersterkrankten als auch bei rezidivierend erkrankten schizophrenen Patienten
gehören (Wright et al. 2000, Shenton et al. 2001, Honea et al. 2005, Heckers et
al. 2001, Lawrie und Abukmeil 1998, Nelson et al.1998, Velakoulis et al. 1999).
Die Metaanalyse von Wright et al. (2000) zeigte eine deutliche beidseitige
Volumenminderung des Hippocampus-Amygdalakomplex auf 94% links und
95% rechts. Ohne Amygdalae waren die Hippocampusvolumina links auf 98%
und rechts auf 97% reduziert.
Die Vergleichbarkeit der hier vorliegenden Ergebnisse mit den Befunden des
Review von Shenton et al. (2001), welches eine Reduktion der Strukturen des
medialen Temporallappens in 74% der ausgewerteten Studien zeigte und mit
den Befunden der VBM-Metaanalyse von Honea et al. (2005), welche
Veränderungen im medialen Temporallappen in 10 von 15 Studien feststellte,
ist eingeschränkt, da bei Shenton et al. (2001) der Gyrus parahippocampalis,
bei Honea et al. (2005) die Regio entorhinalis einbezogen wurde.
Für ersterkrankte Patienten zeigte die Metaanalyse von Steen et al. (2006) in
10 separaten Studien, welche den Hippocampus untersuchten,
Volumenminderungen von durchschnittlich 8% beidseits, ebenso ergab die
Metaanalyse von Vita et al. (2006) eine signifikante Reduktion dieser Struktur.
Die Studie von Lawrie et al. (1999) stellte beidseitige Veränderungen im
Amygdala-Hippocampus-Komplex bereits bei Hochrisiko-Individuen fest.
Mehrere Longitudinaluntersuchungen, die strukturelle Veränderungen in
Hippocampus und Amygdala im Verlauf untersuchten, stellten keine
Progression fest (Whitworth et al. 2005, DeLisi et al. 1995, 1997, Lieberman et
al. 2001a, Wood et al. 2001, Kasai et al. 2003a), wie dies die Ergebnisse der
hier vorliegenden Untersuchung nahelegen. Die Metaanalyse von Steen et al.
(2006), die auch 16 Longitudinalstudien auswertete, zeigte jedoch eine
progressive Volumenminderung im Hippocampus. Zwei Studien mit Patienten
mit childhood-onset Schizophrenie zeigten ebenfalls eine fortschreitende
60
strukturelle Volumenreduktion im Hippocampus (Jacobsen et al. 1998, Giedd et
al. 1999), jedoch nicht in der Amygdala (Giedd et al. 1999).
Neuropathologische Untersuchungen legen nahe, dass eine Reduktion der
Hippocampusvolumina wahrscheinlich nicht auf eine Reduktion der Zellzahl,
sondern auf eine Verringerung der Neuronengröße zurückzuführen ist (Lewis
und Lieberman 2000).
Die in der hier vorliegenden Untersuchung festgestellten Veränderungen sind
im Vergleich zu den Reduktionen, die in den Metaanalysen festgestellt wurden,
insgesamt subtiler. Bei den ersterkrankten Patienten finden sie sich hier nur
einseitig. Quantitative Vergleiche der Befunde aus ROI-Studien mit den
Ergebnissen dieser VBM-Analyse sind jedoch aufgrund der unterschiedlichen
Methoden schwierig, da in der VBM-Untersuchung Dichteminderungen, keine
Volumina, gemessen wurden.
5.2.8 Veränderungen in den Basalganglien
Die Basalganglien spielen eine wichtige Rolle bei kognitiven, sensorischen und
motorischen Verarbeitungsprozessen. Das Striatum (Nucleus caudatus,
Putamen, Nucleus accumbens) erhält starken dopaminergen Input, einem
Transmitter, dem eine zentrale Rolle bei der schizophrenen Erkrankung
zugewiesen wird (siehe 5.3.5).
Die Basalganglien waren nur in der Gruppe der rezidivierend Erkrankten
strukturell verändert: Es fanden sich Voxelcluster signifikanter Dichteminderung
im Nucleus caudatus beidseits und im Putamen links.
Die Literaturlage zu den Basalganglien zeichnet ein widersprüchliches Bild:
Die Metaanalyse von Wright et al. (2000) zeigt für die Region der Basalganglien
beidseits Volumenerhöhungen im Nucleus caudatus (102 - 104%), im Putamen
(106%) und vor allem im Globus pallidus (121 - 124%).
Shenton et al. (2001) fand Veränderungen in den Basalganglien in 68% der
Studien, die die Struktur untersucht hatten; bis auf eine Studie handelte es sich
jedoch gleichfalls um Volumenerhöhungen.
Eine VBM-Studie zeigte Dichteerhöhungen im rechtsseitigen Globus pallidus
und Nucleus caudatus (Hulshoff-Pol et al. 2001).
Honea et al. (2005) zeigte dagegen Volumendefizite im Nucleus caudatus in 5
61
von 15 ausgewerteten VBM-Studien, davon in einer Studie mit ersterkrankten
Patienten.
Viele Studien wiesen einen Zusammenhang von neuroleptischer Behandlung
und Volumenveränderungen in den Basalganglien nach. Dabei unterschieden
sich Typika und Atypika oft in ihrer Wirkung, es zeigten sich sowohl
Volumenzunahmen wie auch Volumenabnahmen (siehe dazu 5.5). Aus diesem
Grund sind Ergebnisse aus Studien an ersterkrankten Patienten hier besonders
interessant:
Keshavan et al. (1998a) zeigte eine beidseitige Volumenreduktion im Nucleus
caudatus bei ersterkrankten schizophrenen Patienten. Corson et al. (1999) und
Chua et al. (2007) zeigte Volumenabnahmen in Neuroleptika-naiven Patienten.
Andere Studien mit ersterkrankten Patienten wiesen wie in der hier
vorliegenden Untersuchung keine strukturellen Veränderungen in den
Basalganglien nach (Lieberman et al. 2001a).
Longitudinalstudien stellten ebenfalls höchst unterschiedliche Ergebnisse fest:
Volumenerhöhungen (Lieberman et al. 2001a), keine Veränderung (DeLisi et al.
1995, 1997) sowie Dichteminderungen (van Haren et al. 2007) im
Erkrankungsverlauf.
Da die Veränderungen in den Basalganglien in der hier vorliegenden
Untersuchung nur in der Gruppe der rezidivierend Erkrankten nachweisbar
waren, kann nicht ausgeschlossen werden, dass dies durch eine neuroleptische
Behandlung beeinflusst wurde.
5.3 Interpretation der Ergebnisse
5.3.1 Ein komplexer und dynamischer Prozess struktureller
Veränderungen
Die vorliegenden Ergebnisse deuten auf einen komplexen, dynamischen
Prozess struktureller zerebraler Veränderungen hin. Dabei sind bestimmte
anatomische Regionen bei beiden Patientengruppen von Veränderungen
betroffen, andere nur bei den rezidivierend Erkrankten.
Die Untersuchung zeigte, dass bereits bei der ersten klinischen Manifestation
der Erkrankung strukturelle Veränderungen bestehen. Die exklusiven
strukturellen Veränderungen in der Gruppe der Ersterkrankten legen nahe, dass
62
diese Regionen mit dem Ausbruch der Erkrankung assoziiert sind. Es ist jedoch
auch möglich, dass diese Regionen bereits vor der ersten klinischen
Manifestation der Erkrankung verändert sind: Die Studie von Pantelis et al.
(2003) zeigte Verminderungen Grauer Substanz im lateralen Temporallappen
und im inferioren frontalen Kortex bei Patienten im Prodromalstadium. In der
Studie waren diese sehr frühen Veränderungen rechtsseitig lokalisiert, in der
hier vorliegenden Arbeit vor allem linksseitig.
Das gemeinsame Muster hirnstruktureller Veränderungen beider
Patientengruppen in der verbundenen Analyse legt nahe, dass dies
Veränderungen sind, die über den Krankheitsverlauf hinweg stabil sind. In der
Gruppe der rezidivierend erkrankten Patienten, die im Durchschnitt 9 Jahre
länger erkrankt sind, zeigten sich nicht nur ausgedehntere strukturelle
Veränderungen, es waren auch zusätzliche Regionen betroffen. Diese Befunde
legen nahe, dass eine Progression der strukturellen Veränderungen stattfindet.
Insgesamt findet sich im Stadium der ersten Manifestation ein mittlerer
Dichteverlust aller Regionen von 2.7%, im rezidivierenden Stadium eine
Dichteminderung von 3.2%.
In beiden Patientengruppen sind die Frontal- und Temporallappen beidseits von
Veränderungen betroffen, allerdings mit einer Betonung der linken Hemisphäre
sowohl bei ersterkrankten als auch bei rezidivierend erkrankten Patienten.
Insgesamt zeigt sich die Ausdehnung der strukturellen Veränderungen in der
Gruppe der rezidivierend Erkrankten in beiden Lappen deutlich.
Im limbischen System beschränken sich die Veränderungen bei ersterkrankten
Patienten (mit Ausnahme der strukturellen Veränderungen im ACC) auf die
linke Hemisphäre. Bei den rezidivierend erkrankten Patienten zeigten sich
dagegen beidseitige, ausgedehntere Veränderungen.
Im Frontallappen findet sich bei den rezidivierend Erkrankten im Vergleich zu
den Ersterkrankten ein zwar prozentual mäßiger, doch deutlicher Verlust der
Dichte Grauer Substanz.
Interessant ist der Befund, dass die Basalganglien nur bei den rezidivierend
erkrankten Patienten strukturelle Veränderungen zeigen.
Folgendes kann also festgestellt werden: In der Gruppe der Ersterkrankten
findet sich ein spezifisches Muster struktureller zerebraler Veränderungen. Auf
63
der Basis der Annahme, dass die untersuchten Patientengruppen zwei zeitliche
Erkrankungsstadien der Schizophrenie repräsentieren und der Annahme, dass
den strukturellen Veränderungen beider Gruppen ein gemeinsamer
pathogenetischer Prozess zugrunde liegt, stützen die hier erbrachten Befunde
die Hypothese eines progressiven zerebralen Prozesses, der nach dem
Ausbruch der Erkrankung im Verlauf fortschreitet. Diese Befunde müssen
jedoch in einer Längsschnittsuntersuchung bestätigt werden.
Das spezifische Muster zerebraler Veränderungen in der Gruppe der
Ersterkrankten könnte den Ausgangspunkt für die Ausdehnung der
Veränderungen in der Gruppe der rezidivierend Erkrankten sein, dabei folgt die
Ausdehnung wahrscheinlich (einem oder mehreren) bestimmten neuronalen
Systemen oder Netzwerken (siehe 5.3.2).
Andere Interpretationen der vorliegenden Befunde sind gleichfalls möglich. Es
könnte sein, dass die beiden Patientengruppen nicht verschiedene zeitliche
Erkrankungsstadien repräsentieren, sondern eine ganz andere Auswahl an
schizophrenen Patienten, die sich in wichtigen Parametern unterscheiden, zum
Beispiel darin, wie ihre Erkrankung verläuft (bzw. verlaufen wird) (siehe 5.4.4).
Eine Berücksichtigung des Erkrankungsverlaufs kann in einer
Querschnittsuntersuchung wie der hier vorliegenden jedoch nicht erfolgen; dies
muss in einer Longitudinalstudie weiter untersucht werden.
Erkrankungsalter und Erkrankungsschwere unterscheiden sich bei beiden
Gruppen nicht signifikant voneinander. Dadurch werden Effekte auf die
Gehirnmorphologie durch diese Einflussgrößen unwahrscheinlich. Dies deutet
auch darauf hin, dass den zerebralen Veränderungen beider Subgruppen
dieselbe Erkrankung (derselbe Prozess) zugrunde liegt. Auch die Muster der
strukturellen Veränderungen bei beiden Gruppen legen nahe, dass es sich eher
um Patienten in unterschiedlichen Stadien derselben Erkrankung handelt als
um Patienten mit unterschiedlichen Erkrankungsformen (siehe hierzu auch
5.4.5): Die rezidivierend erkrankten Patienten zeigen kaum Veränderungen, die
sich nicht auch schon in der Gruppe der Ersterkrankten finden lassen. Die
Annahme eines zugrunde liegenden Prozesses, auf welchem die Untersuchung
vorgenommen wurde, wird also durch die Befunde gestützt.
64
5.3.2 Ein Modell progressiver Veränderungen
Ein Modell, welches ein Muster spezifischer struktureller Veränderungen
feststellt, die während des Krankheitsverlaufs fortschreiten, könnte als
integratives Gerüst dienen. Es könnte auch erleichtern, die heterogenen
strukturellen Befunde bei schizophrenen Patienten besser einzuordnen und
kann dazu beitragen, zugrunde liegende pathogenetische Prozesse besser zu
verstehen. Ein solches Modell kann darüber hinaus hilfreich sein,
vielversprechende Regions of Interest für zukünftige Longitudinalstudien
auszuwählen.
Aufgrund der erbrachten Befunde lässt sich folgendes Modell konstruieren:
In einem ersten Stadium kommt es zu strukturellen Veränderungen. Diese
Veränderungen bleiben dann über den Krankheitsverlauf stabil: Es handelt sich
um Veränderungen in peri- und intrasylvischen Strukturen (Insula, Gyrus
supramarginalis, STG, HG und PT), limbischen Strukturen der linken Seite
(Hippocampus, Amygdala), Strukturen in beiden Frontallappen sowie in beiden
Thalami.
In einem zweiten Stadium kommt es dann zu folgenden Entwicklungen:
a) Ausweitung der Veränderungen des ersten Stadiums, wobei durch die
beidseitige Ausdehnung im Frontallappen nun größere Teile wichtiger
präfrontaler Regionen einbezogen sind: DLPFC, DMPFC, VLPFC, VMPFC,
ACC;
b) stärkere Affizierung der limbischen Strukturen Hippocampus und Amygdala,
die ausgedehntere und nun auch beidseitige Dichteminderungen zeigen; c)
Einbeziehung neuer Regionen in den Prozess: Einbeziehung des striatalen
Systems und des Gyrus parahippocampalis beider Seiten.
5.3.3 Netzwerkstörung im thalamo-kortikalen Schaltkreis
Die anatomischen Regionen, welche bei den ersterkrankten Patienten
betroffenen sind, sind Teil eines zentralen Schaltkreises des Gehirns: des
thalamo-kortikalen Schaltkreises. Dieser Schaltkreis integriert den primären
Input sensorischer neokortikaler Areale und ist mit dem kortiko-striatalen und
kortiko-limbischen Schaltkreis verbunden (Zilles und Rehkämpner 1998). Im
65
kortiko-striatalen Schaltkreis projizieren exzitatorische glutamaterge Neurone
ins Striatum, wo eine Integration mit dem Input dopaminerger Neurone aus dem
nigro-striatalen System stattfindet. Die Basalganglien sind ein zentraler
Bestandteil der Schaltkreise, wichtige Knotenpunkte innerhalb eines komplexen
Schaltkreis-Netzwerks, in dem Informationen aus dem Kortex, dem Thalamus
und dem Hirnstamm integriert werden (Alexander et al. 1986).
Gemäß der hier erbrachten Befunde ist das striatale System erst im Stadium
der rezidivierenden Erkrankung betroffen.
Schließlich gibt es drei verschiedene exzitatorische und inhibitorische Bahnen,
die über GABAerge Neurone schließlich inhibitorisch im Thalamus wirken. Von
dort aus wird nun über exzitatorische, glutamaterge Fasern wieder zurück in
jene kortikalen Module projiziert, die via exzitatorischer glutamaterger Bahnen
ins Stratum projizierten. In kortikale Areale projizieren auch dopaminerge
Neurone des ventralen Tegmentums via Striatum, Globus pallidus und Nucleus
accumbens (Zilles und Rehkämpner 1998).
5.3.4 Bezug zu bestehenden Netzwerk-Störungsmodellen
Abgesehen von der Identifikation des Störungsmusters als Veränderungen im
thalamo-kortikalen Schaltkreis passen die erhobenen strukturellen Befunde zum
Modell einer Störung in höheren Integrationszentren (Module des
heteromodalen Assoziationskortex und limbische Strukturen) (siehe dazu
2.3.5.2). Präfrontale Regionen, temporale Strukturen, Strukturen des inferioren
parietalen Kortex sowie limbische Strukturen sind bei beiden Patientengruppen
betroffen. Damit entspricht das Störungsmuster weitgehend der Zuordnung zum
heteromodalen Assoziationskortex (Buchanan et al. 2004). Das Modell einer
fronto-temporo-limbischen Diskonnektivität (Sigmundsson et al. 2001) passt
ebenfalls gut zu den vorgestellten Befunden. Allerdings finden sich auch
Veränderungen in subkortikalen Regionen: Thalamus und Basalganglien. Das
Modell der kognitiven Dysmetrie (Andreasen 1999), welches ein
Diskonnektionssyndrom in der präfrontalen-zerebellären-thalamo-kortikalen
Schleife (CCTCC) postuliert, die den Thalamus enthält, ist aufgrund fehlender
Befunde im Zerebellum weniger wahrscheinlich, obwohl wichtige Module des
CCTCC-Schaltkreises betroffen sind (präfrontaler Kortex und Thalamus).
66
5.3.5 Mögliche pathogenetische Mechanismen eines progressiven
Prozesses: Entwicklungsstörung, Neurodegeneration, gestörte
Neurobiochemie
Wie im Kapitel 2 dargelegt, ist die Datenlage aus bildgebenden Studien zur
Progression struktureller zerebraler Veränderungen heterogen; viele neuere
MRT-Längsschnittsuntersuchungen stellten eine Progredienz struktureller
Hirnveränderungen nach Erkrankungsbeginn fest (siehe 2.4.3). Die Ergebnisse
der hier vorliegenden Untersuchung legen ebenfalls nahe, dass es nach
Ausbruch der Erkrankung zu progressiven strukturellen Veränderungen kommt.
Welche ätiopathogenetischen Prozesse können diesem Befund progressiver
struktureller Veränderungen zugrunde liegen?
Das beschriebene Modell einer neurologischen Entwicklungsstörung muss nun
im Hinblick auf diese Ergebnisse kritisch betrachtet werden: Die beobachteten
strukturellen Veränderungen sind nicht statisch, sondern schreiten fort. Das
alleinige Vorliegen einer neurologischen Entwicklungsstörung, die prä- und
perinatal, spätestens in der Kindheit oder Adoleszenz stattfinden soll, ist
demnach eher unwahrscheinlich, es gibt jedoch mehrere Möglichkeiten:
1) Es könnte beispielsweise eine frühe neurologische Entwicklungsstörung
vorliegen, die sich erst spät ausprägt (vgl. Shenton et al. 2001).
2) Woods (1998) stellte die Hypothese auf, dass es sich bei der schizophrenen
Erkrankung um eine progressive neurologische Entwicklungsstörung handelt,
die früh beginnt, zu einer kritischen Schwelle fortschreitet, dann zur Mani-
festation der Erkrankung führt, strukturell fortschreitet, bis ein gewisses Plateau
erreicht ist, und die nicht zwingend mit gliotischer Reaktion verbunden ist.
3) Ein weitere Möglichkeit ist, dass es sich bei den festgestellten progressiven
Veränderungen um ein gestörte späte Hirnentwicklung oder -reifung handeln
könnte. Es gibt Hinweise, dass sich die neurologische Entwicklung im Sinne
fortschreitender Myelinisierung in frontalen und temporalen Regionen bis in die
Adoleszenz (Benes 1989) oder sogar bis ins mittlere Alter hinein vollzieht
(Bartzokis 2002).
Bei der Hirnreifung kommt es während der Adoleszenz und im frühen
Erwachsenenalter zu regressiven Vorgängen: Reduktionen von dendritischen
Verzweigungen und von synaptischen Kontakten (vgl. Cannon et al. 2002).
67
Ähnliche Veränderungen lassen sich in neuropathologischen Studien bei
schizophrenen Patienten finden (Glantz und Lewis 2000). Spätere Einflüsse auf
die neuronale Entwicklung, die Hirnreifung, könnten eine Rolle bei der
Pathophysiologie der schizophrenen Erkrankung spielen (vgl. Cannon et al.
2002).
Das Vorliegen progressiver Veränderungen widerspricht dem Modell einer
neurologischen Entwicklungsstörung also nicht. Wie dargelegt, könnte eine
neurologische Entwicklungsstörung sogar Ursache der progressiven
Veränderungen sein.
Die Ergebnisse der Metaanalyse von Woods et al. (2005) sind in diesem
Zusammenhang interessant: 20 strukturelle MRT-Studien wurden ausgewertet,
um der Frage nachzugehen, wann der Verlust von Gehirnvolumen bei
schizophrenen Patienten stattfindet. Dabei wurde das intracraniale Volumen als
Marker einer früh stattfindenden Reduktion des Gehirnvolumens und das
extrazerebrale Volumen als Marker eines späteren Verlustes von Hirngewebe
(nach Erreichen des maximalen Gesamthirnvolumens, welches im Alter von 10
bis 13 Jahren angenommen wird) untersucht. Diese Metaanalyse ergab, dass
der Verlust zerebralen Volumens sowohl vor als auch nach dem Erreichen des
maximalen Hirnvolumens stattfindet (Woods et al. 2005). Diese Ergebnisse
deuten darauf hin, dass die neurologische Entwicklung nicht (nur) früh, sondern
bis in die Adoleszenz gestört ist oder dass die späteren Veränderungen eben
einem anderen pathogenetischen Prozess entspringen.
Die hier vorliegende Untersuchung konnte den Befund von Woods et al. (2005)
allerdings nicht bestätigen: Das intracraniale Volumen zeigte keine signifikanten
Veränderungen.
Andere pathogenetische Prozesse, die bei der Schizophrenie stattfinden
könnten, sind von der Entwicklung unabhängige degenerative und
neuroplastische Prozesse.
Die Schizophrenie wurde lange als nicht-degenerative Erkrankung angesehen,
da die Art der histopathologischen Befunde eher auf eine gestörte
neurologische Entwicklung als auf eine stattfindende Neurodegeneration
hindeutet: In Gehirnen schizophrener Patienten konnte meist keine Gliose als
Ausdruck von Zelluntergang festgestellt werden (Harrison 1999), auch konnte
68
eine Reduzierung der Zellzahl in untersuchten Gebieten (v.a. Hippocampus,
präfrontaler Kortex) nur selten festgestellt werden (Harrison 1999). Neben
einem Untergang neuronaler Zellen kann es für die gemessenen stabilen und
fortschreitenden Veränderungen auch andere Ursachen geben: verminderte
Neuronengröße, vermindertes Neuropil (Harrison 1999, Pérez-Neri et al. 2006)
oder Verminderungen der Gliazellzahl oder -größe. (Pérez-Neri et al. 2006).
In Studien fanden sich auch Hinweise auf apoptotische Mechanismen (vgl.
Lewis und Lieberman 2000). Bei apoptotischen Mechanismen bestehen
Zweifel, ob diese immer mit gliotischen Prozessen einhergehen (Weinberger
und Mc Clure 2002).
Neurodegeneration ist also ein möglicher pathogenetischer Mechanismus für
die progressiven Veränderungen.
An dieser Stelle soll kurz auf die neurobiochemischen Hypothesen zur
schizophrenen Erkrankung eingegangen werden, da sie mit der Hypothese
einer Neurodegeneration eng zusammenhängen, dabei vor allem auf eine
potentielle Neurotoxizität des Erkrankungszustands. Diese Neurotoxititäts-
Hypothese postuliert, dass eine aktive Psychose (vor allem eine unbehandelte)
im ZNS neurotoxisch wirkt, dass also der Erkrankungszustand selbst Ursache
für Veränderungen sein kann. Eine solche Neurotoxizität könnte Ursache einer
Neurodegeneration sein. Die Hypothese, dass eine Psychose toxisch wirken
könnte, wurde zum ersten Mal von Wyatt et al. (1991) formuliert.
Für die Hypothese spricht, dass eine Korrelation von unbehandelter
Erkrankungsdauer (duration of untreated psychosis: DUP) mit dem
Erkrankungsverlauf beziehungsweise dem klinischen Outcome in mehreren
Studien gezeigt werden konnte (z.B. Altamura et al. 2001, Black et al. 2001,
Harrigan et al. 2003). Die neuroleptische Medikation wird hier durch
verschiedene Mechanismen als eventuell neuroprotektiv gesehen.
Es gibt Hypothesen zu mehreren Transmittersystemen, die bei der
Schizophrenie gestört sein könnten - vor allem die Neurotransmitter Glutamat
und Dopamin stehen im Mittelpunkt des Interesses (siehe auch 2.3.4). Beide
Neurotransmitter spielen in den beschriebenen veränderten Schaltkreisen eine
wichtige Rolle. Die Transmittersysteme sind außerdem funktionell miteinander
verknüpft.
69
Die vorherrschende Meinung zum Neurotransmitter Dopamin ist, dass ein
Ungleichgewicht zwischen dem subkortikalen und dem kortikalen
Dopaminsystem besteht:
1) Subkortikale mesolimbische dopaminerge Projektionen könnten,
wahrscheinlich episodisch, hyperaktiv sein , was zu einer Hyperstimulation von
D2-Rezeptoren und Positivsymptomen führen könnte (Guilin et al. 2007). Im
Striatum von schizophrenen Patienten findet sich eine leichte Anhebung von D2-
Rezeptoren. Dies wird als genetisches Risiko interpretiert, da sich dieser
Befund auch bei gesunden monozygoten Zwillingen von Patienten mit
Schizophrenie feststellen lässt. Dazu konnte man bei schizophrenen Patienten
(in einer aktiven Krankheitsphase, nicht aber in Remission) eine überstarke
psychogene Reaktion auf Amphetamingabe feststellen. Dies wird auf eine
vermehrte Dopaminausschüttung zurückgeführt, möglich wäre jedoch auch eine
höhere D2-Rezeptor-Affinität für Dopamin bei Patienten mit Schizophrenie
(Guilin et al. 2007).
2) Mesokortikale dopaminerge Projektionen in den präfrontalen Kortex könnten
dagegen hypoaktiv sein, was zu einer Hypostimulation von D1-Rezeptoren
führen könnte, zu Negativsymptomen und Beeinträchtigung kognitiver
Fähigkeiten (Guilin et al. 2007).
In Bezug auf eine mögliche neurotoxische Wirkung des Transmitters Dopamin
wird angenommen, dass Dopamin den Zelltod über Mechanismen induzieren
könnte, die abhängig oder unabhängig von dopaminergen Rezeptoren sind. Die
mitochondriale Atmungskette könnte durch zuviel Dopamin beeinträchtigt sein,
dies könnte wiederum durch verminderten Re-Uptake des Transmitters zur
Überaktivität führen. Ein starker Dopamin-Katabolismus könnte zu oxidativem
Stress, eine verstärkte D1-Aktivierung könnte zu gesteigerter NMDA-Rezeptor-
Aktivität führen (siehe Glutamat), wodurch wiederum normale Glutamat-
Konzentrationen exzitotoxisch wirken könnten. Zudem wirkt die subkortikale
dopaminerge Überstimulation inhibitorisch auf antiapoptotische Mechanismen.
(vgl. Pérez-Neri et al. 2006).
Eine Dopamin-Hypofunktion könnte zur Reduktion von Brain-Derived
Neurotrophic Factor (BDNF) führen, einem Faktor, der nicht nur bei der ZNS-
Entwicklung beteiligt, sondern auch wichtig für das neuronale Überleben ist;
70
dies wiederum führt zu einer erhöhten Dopamin-Response (vgl. Perez-Neri et
al. 2006).
Die Hypothesen zum Neurotransmitter Glutamat postulieren zum einen eine
glutamaterge Hypofunktion, zum anderen eine mögliche Exzitotoxizität des
Transmitters. Schizophrene Patienten könnten durch eine mögliche
mitochondriale Dysfunktion besonders vulnerabel für eine solche Exzitotoxizität
sein (vgl. Perez-Neri et al. 2006). Bei der Diskussion um die Bedeutung des
Neurotransmitters Glutamat steht meist der NMDA-Rezeptor im Mittelpunkt.
Manche Studien fanden bei schizophrenen Patienten eine erhöhte
Rezeptorendichte, andere eine erniedrigte. Weniger Rezeptoren könnten der
Ausdruck einer Toxizität sein, mehr Rezeptoren Ausdruck einer Hypofunktion
oder Effekt einer neuroleptischen Behandlung (vgl. Perez-Neri et al. 2006).
Die Annahme einer NMDA-Rezeptor-Hypofunktion gründet sich unter anderem
auf Beobachtungen, dass die Gabe von NMDA-Rezeptor-Antagonisten bei
Gesunden zu psychotischen Symptomen und kognitiver Dysfunktion führte
(Krystal et al. 1994).
Die NMDA-Hypofunktion könnte zur exzessiven Glutamatausschüttung sowie
zu Störungen der Neuroplastizität durch die Veränderung der synaptischen
Konnektivität führen (vgl. Lewis und Lieberman 2000).
Die glutamaterge Hypofunktion könnte des Weiteren zu einer verminderten
antiapoptotischen Transmission führen sowie zu verminderten Konzentrationen
an BDNF, da beides durch glutamaterge Rezeptoren reguliert wird (vgl. Perez-
Neri et al. 2006).
Die Gabe von NMDA-Rezeptor-Antagonisten führt auch zur Enthemmung
subkortikaler dopaminerger Neurone und somit wiederum zu verstärkter
mesolimbischer Dopaminausschüttung (dopaminerge Hyperaktivität). Eine
chronische Gabe führt jedoch zu verminderter Ausschüttung von Dopamin
(Hypostimulation) beziehungsweise Hypoaktivität im präfrontalen Kortex (vgl.
Lewis und Lieberman 2000).
Störungen im Glutamatsystem werden auch im Zusammenhang mit einer
neurologischen Entwicklungsstörung diskutiert. Gestörte neurale
Steuerungsmechanismen dieses Transmitters könnten die ZNS-Entwicklung
beeinträchtigen (Shenton et al. 2001).
71
Gegen die Hypothesen einer solche Neurotoxizität des Krankheitsprozesses
gibt es jedoch Einwände. Wenn man eine neurotoxische Wirkung einer
Psychose annimmt, so müsste sie, gleich einer neurodegenerativen
Erkrankung, eigentlich immer weiter fortschreiten. Bei der Annahme einer
neurotoxischen Wirkung müsste jedes Rezidiv das Gehirn schädigen.
Funktionale Defizite würden in Beziehung zur erhaltenen "Dosis" schädlicher
psychotischer Episoden stehen (McGlashan 2006).
Der klinische Verlauf bestimmter Patientengruppen ist durch eine solche
progressive funktionelle Verschlechterung gekennzeichnet. Die funktionelle
Verschlechterung ist jedoch meist zeitlich begrenzt: Am stärksten ist sie in den
ersten fünf bis zehn Jahren der Erkrankung, danach bleibt der funktionelle
Zustand meist stabil (Lieberman et al. 2001b). Verläufe mit deutlicher
Besserung oder Vollremissionen sind bei einem vorliegenden degenerativen
oder neurotoxischen Prozess ebenfalls schwer erklärbar.
Wie bereits dargestellt, sprechen die neuropathologischen Befunde eher gegen
das Vorliegen eines neurotoxischen Prozesses: keine verringerte
Neuronenzahl, keine Gliose als Ausdruck eines Zelluntergangs, allerdings mit
der Einschränkung einer möglichen Apoptose ohne gliotische Reaktion.
Neben der Möglichkeit einer stattfindenden Degeneration, die durch
Mechanismen wie Neurotoxizität bedingt sein könnte, gibt es die Hypothese,
dass vor allem neuroplastische Prozesse am Pathomechanismus der
schizophrenen Erkrankung beteiligt sind.
Feinberg (1982) postuliert eine veränderte synaptische Plastizität durch
überschießendes "synaptic pruning" während der Adoleszenz (Feinberg 1982).
Ein veränderte synaptische Plastizität, gleich welcher Ursache, könnte sowohl
zur Symptomatik der Schizophrenie als auch zu den beobachteten strukturellen
Veränderungen (den stabilen und den progressiven) führen.
Als Ursache für eine gestörte synaptische Plastizität kommen wiederum
intrinsische und extrinsische Mechanismen und Faktoren in Betracht: Genetik,
gestörte Entwicklung, Umweltfaktoren u.v.m..
Für eine reduzierte synaptische Plastizität, gleich welcher Ursache, spricht zum
Beispiel der neuropathologische Befund einer verringerten synaptischen Dichte
im präfrontalen Kortex (Glantz und Lewis 2000).
72
Auch bei der Neuroplastizitätshypothese besteht die Frage, ob der
Erkrankungszustand selbst das Niveau synaptischer Konnektivität zum Beispiel
durch positive oder negative Informations-Feedbackschleifen beeinflusst, also
selbst schädigend wirken kann. Bestimmte Netzwerke könnten im
Erkrankungszustand unter- oder überbenutzt und so in ihrer synaptischen
Konnektivität beeinflusst werden. Neuroleptische Behandlung wäre dann nicht
neuroprotektiv, allerdings protektiv in dem Sinne, dass sie dem Patienten
ermöglicht, wieder in eine normale Interaktion mit der Welt zu treten , anstatt im
verändernden Erkrankungszustand zu verharren (McGlashan 2006).
5.3.6 Parallelen zu primär neurodegenerativen Erkrankungen
Vergleicht man die in dieser Arbeit festgestellten progressiven Veränderungen,
welche nach Ausbruch der Erkrankung stattfinden, mit Veränderungen system-
spezifischer, primär neurodegenerativer Erkrankungen, so lassen sich
Ähnlichkeiten feststellen. Der durchschnittliche prozentuale Dichteverlust
Grauer Hirnsubstanz betrug für die Gruppe der Ersterkrankten 2.7% (Kontrast I:
Dichteminderungen im Bereich von 1.7% - 3.4%) und für die Gruppe der
rezidivierend Erkrankten 3.2% (Kontrast II: Dichteminderungen im Bereich von
2.6% - 5%) im Vergleich zu Gesunden. Die Effektgrößen sind moderat und am
unteren Ende des Niveaus der Effektgrößen neurodegenerativer Erkrankungen
wie Alzheimer (Teipel et al. 2007) oder semantischer Demenz (Desgranges et
al. 2006).
Hinsichtlich des Befallsmusters lassen sich ebenfalls Parallelen zu
neurodegenerativen Erkrankungen ziehen: Striatum, Amygdala, Thalamus und
Insula sind bei Chorea Huntington von Degeneration betroffen, einer
Erkrankung, die primär subkortikale Regionen befällt (Douaud et al. 2006), der
laterale Temporallappen bei der semantischen Demenz (Noppeney et al. 2007).
Eine andere Parallele findet sich bei Patienten mit Down-Syndrom: Bei diesen
Patienten kommt es zu makroskopischen strukturellen Veränderungen. Es liegt
eine gestörte neurologische Entwicklung vor und es kommt zu fortschreitenden
pathologischen Veränderungen entlang eines bestimmten Netzwerks (Teipel al.
2004, Teipel und Hampel 2006).
73
5.4. Weitere Diskussionspunkte
Die festgestellten strukturellen Befunde und deren wahrscheinliche Progression
über den Erkrankungsverlauf hinweg werfen neben der Frage nach der
zugrunde liegenden Ursache weitere Diskussionspunkte auf, die im Folgenden
erörtert werden sollen.
5.4.1 Strukturelle Veränderungen als Ursache oder Konsequenz der
Erkrankung
Aus den Überlegungen zum zugrunde liegenden pathogenetischen Prozess
(siehe 5.3) ergeben sich zwei Möglichkeiten: Die zerebralen Veränderungen
könnten sowohl Ursache als auch Konsequenz der Erkrankung sein.
Auch Umstände, die mit der Erkrankung einhergehen, wie chronische
Institutionalisierung oder neuroleptische Behandlung, könnten die zerebralen
Veränderungen (mit)bedingen.
5.4.2 Zeitliches Auftreten progressiver struktureller Veränderungen
Es konnte gezeigt werden, dass sich strukturelle Veränderungen in der Gruppe
der Ersterkrankten finden; viele Studien bestätigen dieses Ergebnis (siehe 5.2).
Des Weiteren legen die Ergebnisse der hier vorliegenden Arbeit nahe, dass
nach Erkrankungsbeginn progressive zerebrale Prozesse stattfinden. Neben
der Frage nach der Ursache muss bei diesen progressiven Veränderungen
überlegt werden, wann sie stattfinden.
Es gibt einige Longitudinalstudien, welche progressive Veränderungen bei
schizophrenen Patienten nach Erkrankungsbeginn zeigen (z.B. Cahn et al.
2002, Mathalon et al. 2001, Bachmann et al. 2004, DeLisi et al. 1995, Gur et al.
1998) (siehe 2.4.3), jedoch wenige Studien, die eine frühere Progression
untersuchten: Pantelis et al. (2003) stellte fest, dass Personen, die im späteren
Verlauf eine Psychose entwickelten, vor Ausbruch der Erkrankung strukturelle
Veränderungen im rechten medialen und lateralen Temporallappen, im rechten
inferioren Frontallappen und im Gyrus cinguli beidseits aufwiesen (Pantelis et
al. 2003). Der Übergang von der Prodromalphase in die manifeste Psychose
war dann mit einem Substanzverlust in frontalen und temporalen Regionen und
im Gyrus cinguli verbunden (Pantelis et al 2003), in einer anderen Studie mit
74
Dichteminderungen im Temporallappen und Zerebellum (Job et al. 2005).
Es ist daher möglich, dass die hier untersuchte Gruppe der Ersterkrankten nicht
den zeitlichen Startpunkt einer Progression darstellt, sondern dass diese
womöglich schon vorher begonnen hat.
5.4.3 Spezifität der Befunde für den pathogenetischen Prozess und die
schizophrene Erkrankung
Bei den festgestellten strukturellen Befunden stellt sich zum einen die Frage,
wie spezifisch diese für die Erkrankung Schizophrenie sind und zum anderen,
wie spezifisch diese (progressiven) Veränderungen für den zugrunde liegenden
pathogenetischen Prozess sind.
Dies gilt insbesondere für die Progression der strukturellen Veränderungen im
Frontallappen: Klinisch ist die Schizophrenie oft durch eine Zunahme der
Schwere der Negativsymptomatik gekennzeichnet (Hulshoff-Pol et al. 2002). Im
Einklang damit wiesen die Patienten mit rezidivierender Erkrankung in der hier
vorliegenden Untersuchung deutlich höhere PANSS-Werte für
Negativsymptomatik auf als die ersterkrankten Patienten.
Volumenminderungen in frontalen Regionen wurden in Studien mit dem
Symptom "Disorganisation" und mit der Negativsymptomatik in Verbindung
gebracht (Chua et al. 1997, Mathalon et al. 2001, Ho et al. 2003, Koutsouleris et
al. 2008).
Dies steht ebenfalls im Einklang mit den hier erbrachten Befunden: Zwar
zeigten sich bereits im Stadium der Ersterkrankten Veränderungen im
Frontallappen (mediale und laterale frontale Regionen: orbitofrontale Regionen,
Gyrus rectus, dorsolateraler präfrontaler Kortex (DLPFC) und dorsomedialer
präfrontaler Kortex (DMPFC)), die Dichteminderungen in der Gruppe der
rezidivierend Erkrankten waren jedoch ausgedehnter.
Gerade diese frontalen Veränderungen könnten jedoch auch Epiphänomene,
Chronizitätsmuster darstellen, zum Beispiel durch neuroplastische Prozesse
oder neuroleptische Medikation (siehe auch 5.4.3).
Im Abschnitt 5.3.5 wurden bereits Parallelen zu neurodegenerativen
Erkrankungen aufgezeigt. Auch bei anderen psychiatrischen Erkrankungen sind
strukturelle Veränderungen feststellbar: Hippocampale Reduktionen finden sich
75
beispielsweise bei Patienten mit Depression (Frodl et al. 2006) oder Borderline-
Störung (Zetzsche et al. 2007), sowie bei Patienten mit affektiver Psychose
(Velakoulis et al. 1999). Auch andere strukturelle Veränderungen (z.B. im
Frontallappen, Amygdala) lassen sich bei mehreren psychiatrischen
Erkrankungen nachweisen. Mögliche Ursachen dieses Phänomens sind:
1) Es liegen ähnliche ätiopathogenetische Prozesse vor.
2) Die beobachteten strukturellen Veränderungen sind nicht Ausdruck des
pathogenetischen Prozesses, sondern sekundäre Phänomene, bedingt durch
das Vorliegen einer psychiatrischen Erkrankung: ausgelöst durch chronische
Institutionalisierung (z.B. neuroplastische Phänomene aufgrund von
Deprivation), durch Stress oder Medikationseffekte (siehe auch 5.3.5).
5.4.4 Assoziation mit Verlauf und Schwere der Erkrankung
Einige Studien stellten einen Zusammenhang struktureller Veränderungen mit
dem klinischen Outcome fest:
Ein solcher Zusammenhang zeigte sich für das Gesamtvolumen Grauer
Substanz (Cahn et al. 2002, 2006), Ventrikelvergrößerungen (Lieberman et al.
2001a, Ho et al. 2003), Volumina der Frontallappen (Staal et al. 2001), fronto-
temporale Volumina (Mathalon et al. 2001), Thalamusvolumina (Brickman et al.
2004), für das Volumen posteriorer Bereiche Grauer Substanz (Mitelman et al.
2003) sowie das Volumen des posterioren Gyrus cinguli (Mitelman et al. 2005).
Manche Studien zeigten jedoch keine solche Korrelation (DeLisi et al. 1995,
Van Haren et al. 2003).
Nicht alle Patienten mit einer Krankheitsepisode entwickeln einen
rezidivierenden Verlauf, und auch ein solcher Verlauf zeigt hinsichtlich der
klinischen Erscheinung eine große Varianz. Da die hier vorliegende
Untersuchung eine Querschnittsstudie ist, konnte nicht ermittelt werden,
welchen klinischen Verlauf die Erkrankung bei den ersterkrankten Patienten
nehmen wird. Es ist denkbar, dass sich bei Patienten, deren Erkrankung einen
schlechten klinischen Verlauf nehmen wird, bereits in der ersten
Krankheitsepisode andere hirnstrukturelle Veränderungen zeigen als bei
Patienten, die nur eine leichte Beeinträchtigung und wenige Hospitalisationen
aufweisen werden. Eine Längsschnittsstudie an Patienten mit Depression
76
zeigte beispielsweise, dass Patienten, die nach einem Jahr klinisch nicht
remittiert waren, sowohl bei der Baseline-Untersuchung als auch beim Follow-
up Zeitpunkt nach einem Jahr signifikant reduzierte Hippocampusvolumina
hatten. Bei Patienten, die nach einem Jahr eine Remission zeigten, wurde diese
Veränderung zu keinem Zeitpunkt festgestellt (Frodl et al. 2004).
5.4.5 Assoziation mit Symptomatik / Psychopathologie
Wie bereits dargestellt, haben die Heterogenität der strukturellen Befunde und
die Vielfalt der Symptome der Erkrankung und der syndromalen Subtypen
ihrerseits zur Entwicklung ätiopathogenetischer Modelle geführt. Dabei
unterscheiden sich Modelle, welche annehmen, dass allen Phänotypen ein
pathogenetischer Prozess zugrunde liegt, von Modellen, die annehmen, dass
verschiedene zugrunde liegende Prozesse für die unterschiedlichen
Phänotypen verantwortlich sind. Modelle wie die "kognitive Dysmetrie"
(Andreasen 1999) gehen von einem zugrunde liegenden Prozess aus. Andere
Modelle, die hier nicht im Einzelnen beschrieben werden können, propagieren
unterschiedliche Prozesse für bestimmte klinische Syndrome, zum Beispiel für
Patienten mit vorwiegend positiver oder negativer oder disorganisierter
Symptomatik. Zusammenhänge von morphometrischen Veränderungen mit
gewissen Symptomen schizophrener Patienten (z.B. Ho et al. 2003, Jacobsen
et al. 1998, Chua et al. 1997, Gaser et al. 2004) oder mit der Zugehörigkeit zu
einer syndromalen Gruppe (Flaum et al. 1995, Koutsouleris et al. 2008) wurden
für mehrere Hirnregionen festgestellt.
Die PANSS-Werte der beiden Subgruppen unterschieden sich zwar bezüglich
des Wertes für Negativsymptomatik (siehe 5.4.3), doch wurden die Patienten
den Gruppen nicht aufgrund ihrer Symptomatik zugeordnet. Über eine mögliche
Korrelation von strukturellen Befunden mit der Symptomatologie der Patienten
kann daher keine Aussage getroffen werden.
77
5.5 Methodenkritik
Bei der Interpretation der Ergebnisse der Studie müssen mehrere Faktoren in
Betracht gezogen werden, die die Aussagekraft der Untersuchung limitieren.
1) Querschnittsuntersuchung:
Da eine Querschnittsuntersuchung durchgeführt wurde, kann über einen
zeitlichen, dynamischen Prozess, welcher im Laufe der Erkrankung aktiv ist, nur
spekuliert werden. Die vorliegenden Ergebnisse müssen demnach durch
sorgfältig geplante und ausgeführte Längsschnittsstudien bestätigt werden.
Dazu ist die Vergleichbarkeit mit Ergebnissen aus Longitudinalstudien aufgrund
der unterschiedlichen Methoden eingeschränkt.
2) Methodische Einflussgrößen:
Obwohl ein optimierter Algorithmus nach Good et al. (2001) verwendet wurde,
kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei der Segmentierung Gewebe
missklassifiziert wurde (siehe 3.3.3). Eine andere methodische Einflussgröße ist
die Wahl des Filters, der zum Glätten der Daten verwendet wurde. Durch das
Smoothing verringert sich das Rauschniveau der Daten, die Auswertung wird
sensitiver. Allerdings wird auch die Auflösung der Datensätze geringer, es geht
also insgesamt Information verloren. Die Weite des gewählten Filters muss
nach dem matched-filter-theorem den Effekten angepasst sein, die untersucht
werden sollen (Matthew Brett, Cambridge Images). Honea et al. (2005) stellte in
ihrer Metaanalyse fest, dass die Wahl eines kleineren Filters (4 - 8mm) mehr
signifikante Ergebnisse produzierte. Da in der vorliegenden Untersuchung
Filtergrößen von 8mm und 12mm verwendet wurden, also eher größere Filter,
ist ein solcher Effekt wahrscheinlich moderat.
Wie bereits festgestellt, können die Ergebnisse der hier vorliegenden VBM-
Untersuchung nur mit gewissen Einschränkungen mit den Befunden aus
früheren ROI-Studien verglichen werden: In dieser Arbeit wurden
Dichteunterschiede und keine Volumina gemessen. Da a priori keine "Regions
of Interest" gemäß bestehender Hypothesen definiert werden, können
strukturelle Veränderungen in Regionen festgestellt werden, die der ROI-
Analyse entweder schwer zugänglich sind oder aufgrund fehlender Hypothesen
78
nicht (oft) untersucht wurden. Daher fällt bei der Einordnung der Befunde in den
wissenschaftlichen Kontext der Vergleich mit bestehenden Befunden
unterschiedlich aus. ROI-Analyse und VBM-Methode stehen sich nicht als "alte"
und "neue" Methoden gegenüber, vielmehr muss gemäß der Fragestellung eine
geeignete Methode gewählt werden. Soll eine Hirnregion genau volumetrisch
untersucht werden, so eignet sich die ROI-Analyse. Wenn das gesamte Gehirn
ohne vorherige Auswahl bestimmter Regionen explorativ untersucht werden
soll, eine große Stichprobe vorliegt oder es sich um Regionen handelt, die für
die ROI-Analyse schwer zugänglich sind, so ist die VBM die Methode der Wahl.
3) Soziodemografische Einflussgrößen:
Obwohl die untersuchten Gruppen außer bei der Zahl der Ausbildungsjahre
keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich wichtiger soziodemografischer
Variablen (Händigkeit, Erkrankungsalter) zeigten oder diese in das statistische
Modell integriert wurden (Alter, Geschlecht), kann nicht ausgeschlossen
werden, dass die Ergebnisse durch systematische Fehler beeinflusst werden.
4) Einflussgröße Medikation:
Die Auswirkungen antipsychotischer Medikation auf die Hirnstruktur stellt eine
viel untersuchte Einflussgröße dar. Obwohl sich die Dosis der verabreichten
Psychopharmaka, umgerechnet in Chlorpromazin-Äquivalente, zum
Untersuchungszeitpunkt zwischen den beiden Patienten-Subgruppen nicht
unterschied, so kann doch ein systematischer Fehler nicht ausgeschlossen
werden, der durch den Einfluss verschiedener Behandlungsschemata und
Behandlungseffekte auf die Hirnstruktur entsteht. In der vorliegenden
Untersuchung ließen sich in der Gruppe der ersterkrankten Patienten bereits
hirnstrukturelle Veränderungen feststellen. Dies wird durch Befunde aus
anderen Studien gestützt (siehe 5.2). Diese Befunde sind besonders
aussagekräftig, da sie nicht mit der chronischen Exposition gegenüber
Psychopharmaka in Verbindung stehen können.
Bei den Patienten mit rezidivierender Erkrankung ist dies schwieriger zu
beurteilen. Die meisten Patienten dieser Gruppe haben im Laufe ihrer
Erkrankung mehrfach die medikamentöse Behandlung geändert, daher stellt die
79
kumulative Lebensdosis an Psychopharmaka für diese Querschnitts-
untersuchung keine verlässliche Information dar.
Die Befundlage zur Auswirkung einer neuroleptischen Behandlung auf die
Hirnmorphologie ist ebenfalls inkonsistent. Der Zusammenhang der Größe der
Basalganglien mit der neuroleptischen Behandlung wurde mehrfach untersucht.
Studien zeigten, dass sich die Volumina der Basalganglien nach längerer
antipsychotischer Behandlung veränderten. Chakos et al. (1994) stellte eine
Vergrößerung des Nucleus caudatus nach 18-monatiger neuroleptischer
Behandlung fest. Eine andere Studie zeigte, dass sich die typischen
Antipsychotika von den Atypika in ihrer Wirkung hierbei unterschieden: Nach
zweijähriger Gabe von Typika zeigte sich eine Größenzunahme der
Basalganglien, wohingegen unter zweijähriger Gabe von Atypika eine
Größenabnahme dieser Struktur festzustellen war (Corson et al. 1999).
Eine Studie an Ratten zeigte keine Veränderung des Striatums durch
Typikagabe, doch eine Reduktion bei Gabe des Atypikum Clozapin (Lee et al.
1999). Die Untersuchung von Lang et al. (2001) ergab wiederum, dass eine
Behandlung mit einem Atypikum (Risperidon) nicht zu einer Veränderung der
Basalganglien führte. In einer Studie zeigte sich sogar eine Größenzunahme
des Nucleus caudatus nach einer Behandlung mit dem Atypikum Olanzapin
(Okugawa et al. 2006). Heitmiller et al. (2004) stellte fest, dass eine
Volumenzunahme oder -abnahme bei Behandlung mit atypischen Neuroleptika
vom Geschlecht des Patienten abhing.
Die strukturellen Veränderungen in beiden Nuclei caudati und im linksseitigen
Putamen, die sich in der hier vorliegenden Untersuchung nur in der Gruppe der
rezidivierend Erkrankten zeigten, könnten demnach auch mit einer
neuroleptischen Behandlung in Zusammenhang stehen. Aufgrund des
Studiendesigns konnte dies allerdings nicht näher untersucht werden.
Hypothesen zur Auswirkung einer neuroleptischen Behandlung auf die
Hirnstruktur gibt es nicht nur für die Basalganglien. Veränderungen in kortikalen
Bereichen könnten ebenfalls mit der Exposition gegenüber Neuroleptika in
Verbindung stehen. Auch hier gibt es jedoch widersprüchliche Befunde:
Kopelman et al. (2005) zeigte beispielsweise eine positive Korrelation der Dicke
des anterioren Gyrus cinguli mit einer Behandlung mit Typika. Crespo-Facorro
80
et al. (2004) stellte eine Korrelaton zwischen der Größe einer Subregion des
STG und der kumulativen neuroleptischen Dosis fest, Pressler et al. (2005) fand
eine solche Korrelation für die Insula. Andere Studien fanden eine Korrelation
von Substanzverlusten mit neuroleptischer Behandlung allgemein (Gur et al.
1998, Cahn et al. 2002) beziehungsweise Behandlung mit Typika (Lieberman et
al. 2005). Molina et al. (2005) legte einen Zusammenhang einer Vermehrung
Grauer Substanz und einer Verminderung Weißer Substanz mit Atypika nahe.
Im Bereich der Neuropathologie wurde festgestellt, dass Haloperidol als
typisches Neuroleptikum neuronale Apoptose auslösen (Noh et al. 2000) und
die synaptische Dichte verringern kann (Kelley et al. 1997). Auf diese Weise
könnten Neuroleptika für kortikale Volumendefizite verantwortlich sein. Ein
anderer Effekt neuroleptischer Behandlung ist ebenso möglich: Eine Studie
zeigte einen Rückgang eines Volumendefizits im STG bei Ersterkrankten unter
einjähriger neuroleptischer Behandlung (Keshavan et al. 1998b), eine andere
Studie eine negative Korrelation der kumulativen Dosen von Atypika und
Substanzverlust im Frontallappen (van Haren et al. 2007). Daher wird neben
möglichen schädlichen Wirkungen ebenso über eine mögliche neuroprotektive
Wirkung von Neuroleptika gemutmaßt, vor allem vor der Annahme eines
stattfindenden progressiven zerebralen Prozesses.
Abschließend bleibt festzustellen, dass ein Zusammenhang hier gemessener
kortikaler Veränderungen mit der Exposition gegenüber Neuroleptika vor allem
in der Gruppe der rezidivierend Erkrankten nicht auszuschließen ist.
81
5.6 Fazit und Ausblick
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass sich in den standardisiert
aufgenommenen und ausgewerteten zerebralen MRT-Aufnahmen
ersterkrankter und rezidivierend erkrankter schizophrener Patienten strukturelle
Veränderungen feststellen lassen. Es zeigte sich bei den rezidivierend
erkrankten Patienten eine Abnahme des Gesamtvolumens Grauer Substanz
sowie eine Erhöhung des Liquorvolumens. Beide Patientengruppen zeigten ein
gemeinsames Muster von Dichteminderungen Grauer Substanz in folgenden
Hauptregionen:
1) Veränderungen in perisylvischen Regionen mit Insula und Operculum
2) präfrontale Veränderungen
3) mediale temporale Veränderungen in limbischen Strukturen wie
Hippocampus und Amygdala, dazu Veränderungen im ACC
4) Veränderungen im Thalamus.
Diese Befunde decken sich weitgehend mit den Befunden aus wichtigen
Metaanalysen (Wright et al. 2000, Honea et al. 2005). In der Gruppe der
rezidivierend Erkrankten fanden sich ausgedehntere Dichteminderungen,
manche Regionen waren, bei Annahme eines zeitlichen Verlaufs, erst im
Stadium der rezidivierenden Erkrankung verändert. Die strukturellen
Veränderungen, die sich bei beiden Patientengruppen finden, können als über
den Krankheitsverlauf stabil gedeutet werden; Alterationen, die sich nur bei
einer Gruppe finden, als dynamische Veränderungen. Insgesamt legen die
vorgestellten Befunde eine Progression der strukturellen Befunde nach
Ausbruch der Erkrankung nahe. Die Ausdehnung der Dichteminderungen
scheint entlang eines bestimmten Netzwerks zu erfolgen: dem thalamo-
kortikalen-Schaltkreis.
Hinsichtlich des zugrunde liegenden Prozesses kann diese Untersuchung keine
Aussagen treffen. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass eine
gestörte Entwicklung, Degeneration, ein neurotoxischer Prozess, Apoptose,
neuroplastische Phänomene, Veränderungen von Neuronengröße oder
Gliazellzahl oder Gliazellgröße sowie eine Kombination all dieser Prozesse in
Frage kommt.
82
Auch im Bezug auf die Frage nach dem Zeitpunkt, wann strukturelle
Alterationen erstmals auftreten und wann eine Progression stattfindet, kann nur
festgestellt werden, dass bei Erkrankungsausbruch bereits strukturelle
zerebrale Alterationen bestehen und dass diese nach Erkrankungsbeginn
fortschreiten.
Für die Studie wurde die reliable, fehlerarme Methode der VBM benutzt, damit
konnte ein große Studienkohorte untersucht werden. Da die Untersuchung eine
Querschnittsstudie ist, müssen die Befunde durch eine sorgfältig geplante
Longitudinal-Untersuchung bestätigt werden, auch sollten die Ergebnisse der
VBM mit einer ROI-Analyse validiert werden.
Zukünftige Forschung muss die zugrunde liegenden pathogenetischen
Prozesse weiter aufklären. Es scheint notwendig, nicht nur neue technische
Verfahren einzusetzen, sondern auch unterschiedliche Forschungsrichtungen
zusammenzuführen: strukturelle und funktionelle Bildgebung, Neurobiochemie,
Genetik. Vielleicht wird es dann möglich sein, das Puzzle zusammenzusetzen,
das die Forschung an der Ätiopathogenese der schizophrenen Erkrankung ist.
83
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102
7 VBM-Tabellen
Tabellarische Darstellung der Ergebnisse: Tabelle 4.1: Kontrast I und II; Tabelle
4.2: Kontrast III; Tabelle 4.3: Kontrast IV und V.
103
HEMISPHÄRE LINKS RECHTS TKontrast HC > FES HC > REZ HC > FES HC > REZ 4.50
Anatomische Struktur / Region ksupra k% FWE T x y z %diff D ksupra k% FWE T x y z %diff D ksupra k% FWE T x y z %diff D ksupra k% FWE T x y z %diff D 4.75FRONTALLAPPEN 5.00G. frontalis inf. pars orbitalis 409 3.0 0.001 5.68 -36 37 -13 2.4 0.6 1419 10.5 <0.001 6.05 -50 29 -4 2.5 0.7 153 1.1 0.001 5.52 28 36 -17 2.4 0.6 647 4.7 0.001 5.55 32 36 -16 2.7 0.6 5.25G. frontalis sup., medial, orbital 950 16.5 0.001 5.73 -5 46 -9 2.4 0.6 1721 29.9 <0.001 6.32 -6 46 -7 2.8 0.7 103 1.5 0.006 5.23 -1 38 -11 2.2 0.6 1563 22.8 <0.001 6.22 2 37 -15 2.7 0.7 5.50G. frontalis med. 118 0.3 0.003 5.37 -47 39 15 2.4 0.6 5339 13.7 <0.001 6.56 -46 12 35 3.9 0.7 358 0.9 0.001 5.59 49 42 11 2.5 0.6 7070 17.3 <0.001 6.94 48 10 39 4.4 0.8 5.75G. frontalis med. pars orbitalis 150 2.1 0.001 5.53 -33 37 -13 2.5 0.6 436 6.1 <0.001 5.75 -35 39 -14 2.7 0.6 130 1.6 0.002 5.50 28 37 -16 2.4 0.6 769 9.5 <0.001 6.13 35 60 -2 2.7 0.7 6.00G. frontalis sup. 2279 7.9 <0.001 6.44 -29 53 23 3.2 0.7 1089 3.4 <0.001 6.51 26 60 3 3.3 0.7 6.25G. frontalis sup., medial 301 1.3 0.007 5.19 -6 55 1 2.5 0.6 5213 21.8 <0.001 6.44 -5 59 5 3.4 0.7 1397 8.2 <0.001 5.76 10 47 5 2.8 0.6 6.50G. frontalis sup. pars orbitalis 537 7.0 <0.001 6.37 -8 36 -25 2.8 0.7 31 0.4 0.002 5.43 26 36 -17 2.4 0.6 466 5.8 <0.001 6.16 32 61 -2 2.8 0.7 6.7G. precentralis 227 0.8 0.006 5.21 -53 6 25 2.4 0.6 1453 5.2 <0.001 6.65 -54 10 29 3.7 0.7 379 1.4 0.003 5.40 51 7 39 3.0 0.6 2270 8.4 <0.001 7.49 48 9 34 4.8 0.8 7.00G. rectus 1009 14.8 <0.001 5.96 2 37 -26 2.3 0.6 2664 39.1 <0.001 7.15 -3 36 -24 3.0 0.8 817 13.7 <0.001 6.22 4 38 -25 2.3 0.7 2046 34.3 <0.001 7.45 5 39 -25 2.9 0.8 7.25suppl. motorisches Areal 27 0.2 0.014 5.01 -5 22 43 2.6 0.5 22 0.1 0.027 4.86 8 9 45 2.7 0.5 7.50
TEMPORALLAPPENG. fusiformis 140 0.8 <0.001 5.86 -39 -16 -37 2.9 0.6 467 2.5 <0.001 5.85 -35 -11 -39 2.7 0.6 326 1.6 <0.001 5.78 42 -15 -38 3.2 0.6
G. temporalis inf. 216 0.8 <0.001 5.87 -40 -16 -37 3.0 0.6 162 0.6 <0.001 5.88 -36 -12 -39 2.8 0.6 267 0.9 0.001 5.70 43 -15 -38 3.1 0.6
G. temporalis med. 1298 3.3 0.001 5.61 -61 -35 2 2.6 0.6 4162 10.5 <0.001 7.51 -61 -10 -9 3.7 0.8 666 1.9 <0.001 6.12 57 -7 -14 2.8 0.7 3486 9.9 <0.001 6.87 61 -26 -2 3.6 0.7
mittl. temporaler Pol 190 3.2 0.002 5.50 -49 12 -26 2.6 0.6 378 4.0 <0.001 5.83 53 9 -20 2.5 0.6
INTRA-, PERISYLVISCHE R.G. frontalis inf. pars opercularis 662 8.0 0.003 5.38 -53 3 5 2.5 0.6 2093 25.2 <0.001 6.63 -53 12 28 3.9 0.7 184 1.6 <0.001 5.77 39 18 5 3.2 0.6 4231 37.8 <0.001 7.29 46 9 34 4.7 0.8
G. frontalis inf. pars triangularis 1343 6.6 <0.001 6.31 -34 25 0 3.1 0.7 4619 22.8 <0.001 7.01 -54 22 26 3.0 0.8 330 1.9 0.001 5.55 37 21 7 3.3 0.6 2842 16.5 <0.001 6.56 54 23 25 3.1 0.7
Heschlsche Querw. (HG) 780 43.3 <0.001 6.16 -55 -10 7 3.3 0.7 826 45.9 <0.001 5.86 -42 -23 12 3.7 0.6 705 35.4 <0.001 6.18 54 -8 8 3.3 0.7 350 17.6 <0.001 5.85 43 -16 12 3.7 0.6
Insula 2413 16.2 <0.001 6.42 -34 23 0 3.1 0.7 6429 43.3 <0.001 7.22 -34 22 0 3.7 0.8 2086 14.7 <0.001 6.19 37 20 4 3.2 0.7 5727 40.4 <0.001 7.10 36 21 3 3.8 0.8
Rolandisches Operculum 3097 39.1 <0.001 6.55 -55 -5 1 3.2 0.7 2867 36.2 <0.001 6.28 -43 -21 16 3.7 0.7 4135 38.8 <0.001 6.27 54 -8 9 3.3 0.7 3790 35.6 <0.001 7.23 61 -18 15 4.0 0.8
G. supramarginalis 345 3.4 0.001 5.74 -50 -24 15 3.4 0.6 868 8.6 <0.001 5.75 -50 -26 15 3.6 0.6 390 2.5 <0.001 5.89 53 -22 17 3.3 0.6 1209 7.7 <0.001 7.02 61 -19 17 4.0 0.8sup. temporaler Pol 245 2.4 <0.001 5.95 -53 5 -8 2.9 0.6 2195 21.4 <0.001 7.11 -52 8 -9 4.2 0.8 37 0.4 0.004 5.32 56 1 0 2.6 0.6 1712 16.0 <0.001 6.22 56 4 0 3.3 0.7
G. temporalis sup. (STG) 4193 22.8 <0.001 6.53 -55 -6 2 3.3 0.7 4525 24.6 <0.001 7.15 -53 4 -5 3.9 0.8 2775 11.0 <0.001 6.18 56 -8 -14 2.8 0.7 4949 19.7 <0.001 7.09 62 -20 14 4.0 0.8
LIMBISCHE REGIONENAmygdala 47 2.7 0.016 4.99 -21 -5 -20 1.7 0.5 833 47.3 <0.001 6.57 -18 -5 -17 2.6 0.7 353 17.8 <0.001 5.80 20 -3 -19 2.6 0.6
anteriorer G. cinguli (ACC) 335 3.0 0.001 5.62 -7 50 -3 2.5 0.6 4086 36.5 <0.001 7.00 -6 26 29 3.7 0.8 296 2.8 0.007 5.18 6 35 24 2.7 0.6 3448 32.8 <0.001 6.48 6 26 28 3.4 0.7
medianer G. cinguli 2090 13.5 <0.001 6.98 -6 24 31 3.6 0.8 461 2.6 0.006 5.22 6 24 34 2.7 0.6 2862 16.2 <0.001 6.54 6 22 31 3.4 0.7Hippocampus 48 0.6 0.019 4.95 -22 -8 -20 1.9 0.5 809 10.9 <0.001 6.47 -16 -6 -17 2.7 0.7 248 3.3 <0.001 5.75 20 -4 -18 2.6 0.6
olfaktorischer Kortex 95 4.2 0.002 5.50 -3 9 -8 2.6 0.6 104 4.5 0.002 5.51 2 7 -6 3.0 0.6
G. parahippocampalis 298 3.8 <0.001 6.26 -17 -3 -19 2.5 0.7 616 6.8 <0.001 5.80 20 -3 -20 2.6 0.6
PARIETALLAPPENG. postcentralis 699 2.2 <0.001 5.91 -50 -19 15 3.4 0.6 605 1.9 0.001 5.66 -62 -21 25 3.1 0.6 35 0.1 0.006 5.20 59 -17 17 2.6 0.6 1513 5.0 <0.001 7.12 62 -17 15 3.8 0.8
Precuneus 29 0.1 0.004 5.30 14 -36 1 2.7 0.6OKZIPITALLAPPENSulcus calcarinus und umgeb. Kortex 97 0.5 0.007 5.17 -8 -93 0 2.8 0.6
G. lingualis 97 0.5 0.003 5.35 16 -36 -2 2.5 0.6
G. occipitalis inf. 134 1.7 0.006 5.20 43 -81 -13 2.1 0.6
BASALGANGLIEN, THALAMUSNucleus caudatus 685 8.9 <0.001 5.84 -4 6 -8 2.6 0.6 540 6.8 0.001 5.55 3 6 -6 2.9 0.6Putamen 29 0.4 0.003 5.35 -8 8 -8 1.9 0.6
Thalamus 52 0.6 0.031 4.83 -4 -13 0 2.8 0.5 659 7.5 <0.001 6.03 0 -12 5 5.0 0.7 35 0.4 0.034 4.80 4 -13 1 3.2 0.5 981 11.6 <0.001 6.03 1 -12 6 5.0 0.7
ZEREBELLUMZerebellum 6 65 0.5 0.011 5.07 29 -63 -24 1.1 0.6
Zerebellum 9 16 0.2 0.021 4.92 -18 -38 -49 2.7 0.5
Mittelwert 767.6 2.7 1896.3 3.2 678.1 2.8 1690.1 3.2SD 1039.4 0.5 1830.3 0.7 1049.8 0.4 1807.8 0.8
SUMME 19190 60680 14240 57462
Tabelle 4.1: Ergebnisse aus Kontrast I (HC > FES) und Kontrast II (HC > REZ). Nach der Korrektur für Alters- und Geschlechtseffekte erfolgte die statistische Auswertung bei einem Schwellenwert von P <0,05 (FWE-korrigiert). Die Grauwertstufen zeigen die Höhe der Spitzenwerte in der jeweiligen anatomischen Region an (rechts: Bereich, in dem die T-Werte liegen). Statistische Abkürzungen: ksupra Anzahl derVoxel über dem Schwellenwert in der anatomischen Region, k% prozentualer Anteil der Voxel über Schwellenwert an den Voxel der anatomischen Struktur, FWE FWE-korrigierter P-Wert, T T-Wert, [x, y, z]Koodinaten im MNI Raum [mm], %diff prozentuale Differenz der Grauen Substanz zwischen den Gruppen beim angegebenen T, D Effektgröße (Cohens d) beim angegebenen T. Anatomische Abkürzungen:G. Gyrus, inf. inferior, med. medius, sup. superior, umgeb. umgebender.
HEMISPHÄRE LINKS RECHTS TKontrast konj: [HC > FES] UND [HC > REZ] konj: [HC > FES] UND [HC > REZ] 4.50Anatomische Struktur ksupra k% FWE T x y z ksupra k% FWE T x y z 4.75FRONTALLAPPEN 5.00
G. frontalis inf. pars orbitalis 330 2.4 0.001 5.63 -35 37 -13 98 0.7 0.003 5.35 30 36 -16 5.25G. frontalis sup., medial, orbital 949 16.5 0.001 5.73 -5 46 -9 103 1.5 0.006 5.23 -1 38 -11 5.50G. frontalis med. 76 0.2 0.003 5.37 -47 39 15 338 0.8 0.001 5.59 49 42 11 5.75G. frontalis med. pars orbitalis 132 1.9 0.002 5.46 -33 38 -13 69 0.9 0.003 5.37 30 37 -16 6.00G. frontalis sup., medial 301 1.3 0.007 5.19 -6 55 1 6.25G. precentralis 227 0.8 0.006 5.21 -53 6 25 358 1.3 0.003 5.40 51 7 39 6.50G. rectus 1009 14.8 <0.001 5.96 2 37 -26 817 13.7 <0.001 6.22 4 38 -25 6.75
TEMPORALLAPPEN 7.00G. fusiformis 80 0.4 0.002 5.46 -37 -13 -40 7.25G. temporalis inf. 69 0.3 0.002 5.51 -37 -13 -39 7.50G. temp. med. 998 2.5 0.002 5.49 -61 -38 3 616 1.8 <0.001 5.95 58 -9 -12
INTRA-, PERISYLVISCHE R.G. frontalis inf. pars opercularis 615 7.4 0.004 5.32 -44 14 3 172 1.5 <0.001 5.77 39 18 5G. frontalis inf. pars triangularis 1028 5.1 <0.001 6.31 -34 25 0 278 1.6 0.001 5.55 37 21 7Heschlsche Querw. (HG) 553 30.7 0.001 5.60 -43 -22 12 322 16.2 0.001 5.65 42 -19 14
Insula 2195 14.8 <0.001 6.42 -34 23 0 1878 13.3 <0.001 6.19 37 20 4
Rolandisches Operculum 2347 29.6 <0.001 6.27 -54 -2 1 2685 25.2 <0.001 5.96 55 -19 14
G. supramarginalis 297 3.0 0.001 5.72 -50 -24 15 325 2.1 <0.001 5.77 56 -22 17
sup. temporaler Pol 245 2.4 <0.001 5.95 -53 5 -8 37 0.4 0.004 5.32 56 1 0
G. temporalis sup. (STG) 2845 15.5 <0.001 6.44 -54 -1 -3 1868 7.4 <0.001 5.91 56 -9 -12LIMBISCHE REGIONEN
Amygdala 47 2.7 0.016 4.99 -21 -5 -20
anteriorer G. cinguli (ACC) 335 3.0 0.001 5.62 -7 50 -3 296 2.8 0.007 5.18 6 35 24
medianer G. cinguli 457 2.6 0.006 5.22 6 24 34
Hippocampus 48 0.6 0.019 4.95 -22 -8 -20
PARIETALLAPPENG. postcentralis 176 0.6 0.002 5.51 -50 -21 15 34 0.1 0.006 5.20 59 -17 17
BASALGANGLIEN, THALAMUSThalamus 52 0.6 0.031 4.83 -4 -13 0 35 0.4 0.034 4.80 4 -13 1
Mittelwert 650.2 514.0
SD 795.9 728.3
SUMME 14954 10795
Tabelle 4.2: Ergebnisse aus Kontrast III: verbundene Analyse der Kontraste I und II; gemeinsame Dichteminderungen beiderPatientengruppen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Nach der Korrektur für Alters- und Geschlechtseffekte erfolgte diestatistische Auswertung bei einem Schwellenwert von P < 0.05 (FWE-korrigiert). Die Grauwertstufen zeigen die Höhe der Spitzenwertein der jeweiligen anatomischen Region an (rechts. Bereich, in dem die T-Werte liegen). Statistische Abkürzungen: ksupra Anzahl derVoxel über dem Schwellenwert in der anatomischen Region, k% prozentualer Anteil der Voxel über Schwellenwert an den Voxel deranatomischen Struktur, FWE FWE-korrigierter P-Wert, T T-Wert, [x, y, z] Koodinaten im MNI Raum [mm], %diff prozentuale Differenzder Grauen Substanz zwischen den Gruppen beim angegebenen T, D Effektgröße (Cohens d) beim angegebenen T. AnatomischeAbkürzungen: G. Gyrus, inf. inferior, med. medius, sup. superior.
105
HEMISPHÄRE LINKS RECHTS TKontrast HC > FES, maskiert durch HC > REZ HC > REZ, maskiert durch HC > FES HC > FES, maskiert durch HC > REZ HC > REZ, maskiert durch HC > FES 4.50Anatomische Struktur / Region ksupra k% FWE T x y z %diff D ksupra k% FWE T x y z %diff D ksupra k% FWE T x y z %diff D ksupra k% FWE T x y z %diff D 4.75FRONTALLAPPEN 5.00G. frontalis inf. pars orbitalis 30 0.2 0.004 5.32 -49 15 -9 4.2 0.6 151 1.1 0.004 5.32 47 48 -4 2.3 0.6 5.25G. frontalis sup., medial, orbital 37 0.6 0.004 5.30 -6 33 -15 2.2 0.6 211 3.1 0.001 5.66 5 39 -12 2.4 0.6 5.50G. frontalis med. 1621 4.2 <0.001 6.17 -32 51 25 3.0 0.7 1939 4.8 <0.001 6.07 42 44 28 2.8 0.7 5.75G. frontalis med. pars orbitalis 143 1.8 0.002 5.51 45 50 -2 2.5 0.6 6.00G. frontalis sup. 1042 3.6 <0.001 6.05 -26 55 20 3.1 0.7 341 1.1 <0.001 6.16 24 59 3 3.2 0.7 6.25G. frontalis sup., medial 991 4.1 0.001 5.54 -10 27 29 2.8 0.6 416 2.4 0.001 5.69 6 51 18 3.2 0.6 6.50G. frontalis sup. pars orbitalis 97 1.3 0.003 5.38 -10 39 -24 2.3 0.6 47 0.6 0.001 5.58 24 60 -2 2.8 0.6 6.75G. precentralis 70 0.3 <0.001 5.90 -57 11 29 2.8 0.6 266 1.0 <0.001 6.78 46 8 31 4.2 0.7 7.00G. rectus 305 4.5 <0.001 5.81 -6 34 -19 2.4 0.6 43 0.7 0.002 5.46 6 42 -17 2.1 0.6 7.25suppl. motorisches Areal 13 0.1 0.016 4.99 -6 22 43 2.5 0.5 7.50
TEMPORALLAPPENG. fusiformis 216 1.2 0.002 5.46 -31 -11 -38 2.7 0.6 40 0.2 0.010 5.09 44 -17 -39 2.7 0.6
G. temporalis inf. 8 0.0 0.012 5.05 -35 -9 -37 2.4 0.5 127 0.5 0.003 5.36 45 -15 -39 2.7 0.6
G. temporalis med. 431 1.1 <0.001 7.13 -63 -10 -9 3.5 0.8 846 2.4 <0.001 5.80 60 -29 -4 3.2 0.6
mittl. temporaler Pol 97 1.6 0.002 5.50 -49 12 -26 2.6 0.6 63 0.7 0.002 5.44 51 13 -24 2.4 0.6INTRA-, PERISYLVISCHE R.G. frontalis inf. pars opercularis 143 1.7 <0.001 6.09 -56 15 26 3.0 0.7 1535 13.7 <0.001 6.67 46 9 31 4.2 0.7
G. frontalis inf. pars triangularis 8 0.0 0.025 4.89 -52 34 9 1.8 0.5 299 1.5 <0.001 6.69 -55 18 28 3.2 0.7 356 2.1 <0.001 6.15 48 17 2 3.9 0.7
Insula 154 1.0 0.003 5.36 -30 18 -8 2.7 0.6 922 6.5 <0.001 5.77 46 12 0 3.9 0.6
Rolandisches Operculum 9 0.1 0.019 4.95 -55 -8 12 2.3 0.5 49 0.5 0.006 5.22 54 -6 12 2.6 0.6 198 1.9 <0.001 6.25 66 -18 15 3.4 0.7
G. supramarginalis 125 1.2 0.006 5.20 -64 -27 23 2.8 0.6 292 1.9 <0.001 5.99 66 -18 17 3.2 0.7sup. temporaler Pol 992 9.7 <0.001 6.46 -52 13 -10 4.1 0.7 716 6.7 <0.001 6.12 53 10 -6 3.9 0.7
G. temporalis sup. (STG) 98 0.5 <0.001 6.56 -61 -7 -7 3.1 0.7 17 0.1 0.017 4.97 61 -36 17 2.2 0.5 242 1.0 <0.001 5.94 66 -16 12 3.1 0.6
LIMBISCHE REGIONENAmygdala 112 6.4 0.003 5.35 -27 -3 -24 2.1 0.6 27 1.4 0.021 4.92 26 -1 -25 1.9 0.5
anteriorer G. cinguli (ACC) 1352 12.1 <0.001 6.53 -5 24 28 3.7 0.7 1175 11.2 <0.001 6.29 5 22 28 3.5 0.7
medianer G. cinguli 676 4.4 <0.001 6.05 -4 17 31 3.6 0.7 877 5.0 <0.001 6.36 6 21 29 3.5 0.7Hippocampus 131 1.8 0.001 5.72 -15 -7 -15 2.3 0.6 38 0.5 0.011 5.09 17 -35 -1 2.4 0.6
olfaktorischer Kortex 68 3.0 0.003 5.37 -2 9 -7 2.7 0.6 80 3.5 0.004 5.32 1 7 -8 3.0 0.6
G. parahippocampalis 41 0.5 0.004 5.28 -17 -1 -18 2.2 0.6 28 0.3 0.013 5.03 17 -40 -5 2.1 0.5
PARIETALLAPPENG. postcentralis 57 0.2 0.007 5.17 -56 -12 16 2.3 0.6 41 0.1 0.009 5.13 -64 -20 30 2.5 0.6 371 1.2 <0.001 6.10 66 -17 16 3.2 0.7
OKZIPITALLAPPENG. lingualis 8 0.1 0.033 4.81 -17 -39 -2 2.0 0.5 47 0.3 0.011 5.07 14 -36 -2 2.6 0.6
G. occipitalis inf. 66 0.8 0.010 5.09 41 -84 -14 2.0 0.6
BASALGANGLIEN, THALAMUSNucleus caudatus 409 5.3 0.001 5.53 -7 10 -7 2.1 0.6 410 5.2 0.001 5.54 3 5 -6 2.8 0.6
Putamen 24 0.3 0.003 5.35 -8 8 -8 1.9 0.6
Thalamus 64 0.7 0.005 5.26 -1 -17 8 3.9 0.6 209 2.5 0.005 5.25 12 -33 4 2.8 0.6ZEREBELLUMZerebellum 6 52 0.4 0.011 5.07 29 -63 -24 1.1 0.6
Zerebellum 9 16 0.2 0.021 4.92 -18 -38 -49 2.7 0.5
Mittelwert 22.5 2.3 323.2 2.8 44.0 2.3 393.8 2.9
SD 23.3 0.4 437.5 0.6 24.9 0.3 472.0 0.7
SUMME 90 9695 132 12208
Tabelle 4.3: Ergebnisse aus Kontrast IV (HC > FES, maskiert durch: HC > REZ bei P < 0.001) und Kontrast V (HC > REZ, maskiert durch: HC > FES bei P < 0.001). Nach der Korrektur für Alters- undGeschlechtseffekte erfolgte die statistische Auswertung bei einem Schwellenwert von P < 0,05 (FWE-korrigiert). Die Maskenvoxel wurden bei einem Schwellenwert von P < 0.001 gewonnen. Die Grauwertstufenzeigen die Höhe der Spitzenwerte in der jeweiligen anatomischen Region an (rechts: Bereich, in dem die T-Werte liegen). Statistische Abkürzungen: ksupra Anzahl der Voxel über dem Schwellenwert in deranatomischen Region, k% prozentualer Anteil der Voxel über Schwellenwert an den Voxel der anatomischen Struktur, FWE FWE-korrigierter P-Wert, T T-Wert, [x, y, z] Koodinaten im MNI Raum [mm], %diffprozentuale Differenz der Grauen Substanz zwischen den Gruppen beim angegebenen T, D Effektgröße (Cohens d) beim angegebenen T. Anatomische Abkürzungen: G. Gyrus, inf. inferior, med. medius,sup. superior.
Danksagung
An dieser Stelle möchte ich mich bei allen bedanken, die mich bei der Erstellung dieser
Arbeit unterstützt haben - ohne ihre Hilfe wäre diese Promotion nicht möglich gewesen.
Besonderer Dank gebührt Frau Priv. Doz. Dr. Eva-Maria Meisenzahl-Lechner, die diese
Arbeit von Beginn an bis zur Fertigstellung mit großem Engagement begleitete und
betreute. Gleichfalls danke ich ganz herzlich Dr. Nikolaos Koutsouleris, der mir in allen
meinen Anliegen weiterhalf, mich beriet und unterstützte.
Weiterhin möchte ich mich bei meiner Mutter für ihre Hilfe beim Korrekturlesen bedanken,
sowie bei meinen Eltern für die Unterstützung während meines Studiums.
107
Lebenslauf
Persönliche Angaben
Silvia Holzinger
geboren: 07.02.1978 in Esslingen a. N.
Studium und Beruf
seit 12/2007 Assistenzärztin an der Klinik für Kinder- und
Jugendmedizin, Universitätsklinikum Carl Gustav
Carus, Dresden
10.05.2007 Approbation als Ärztin
10/2000 - 19.04.07 Studium der Humanmedizin
Ludwig-Maximilians-Universität München
04/2006 - 04/2007 Praktisches Jahr
Royal North Shore Hospital, Sydney, Australien
Krankenhaus München Schwabing
Hospital de Clínicas, Buenos Aires, Argentinien
Hospital Nacional de Pediatría Prof. Juan P.
Garrahan, Buenos Aires, Argentinien
seit 10/2003 Promotion in der Forschungsgruppe Bildgebung
Psychiatrische Klinik, LMU München
09/2001 - 03/2002 Teilnahme am Erasmus-Austauschprogramm
Universidad Miguel Hernández, Alicante, Spanien
10/1998 - 08/2000 Studium der Kommunikationswissenschaft,
Politischen Wissenschaft und Interkulturellen
Kommunikation, LMU München
02/1999 - 04/2007 gefördert durch die Studienstiftung des Deutschen
Volkes
Schulbildung
1988 - 1998 Heinrich-Heine-Gymnasium, Ostfildern
08/1995 - 07/1996 Teilnahme am Parlamentarischen Patenschafts-
Programm
North Harford High School, Maryland, USA
1984 - 1988 Erich-Kästner-Schule, Ostfildern
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