Synthese von 5,5-[Dipyridyl-(2)]-hydantoinen und 5,5-[Dipyridyl-(2)]-thiohydantoinen

2%9.'61. Bd. 1956, Nr. 4 Synthese von 5,5-[Dipyridyl-(2)/-hydanloinen 223

Zusammenfassung Der in den Mangroven der ganzen Welt verbreitete strauchartige Baum Aegi-

ceras corniculatum Blanco (Myrsinaceae) enthalt in Frucht, Blatter und Rinde ein Saponin, welches als Aglykon ein gesattigtes, neutrales Sapogenin der Tri- terpenreihe von der Summenformel C,,H,,O, besitzt, das mit Kanjalagin be- zeichnet werden 8011.

Jetzige Anschrift der Verfasser: F. A. Kind - Syntex, 8. A. - Mexico D. B. J. Gedeon - Byk-Gulden-Lomberg, Chemische Fabrik. GmbH., Konstanz

~

1484. Josef Klosa

S ynthese von 5,5- [ Dip yridyl- (2)]- h ydantoinen und 5 3 - 1 Dip yridyl-( 2)]-t hio hydant oinen

Au3 dem wissenschaftlichen Labor der ASAL, Bcr in

(Eingegangen am 7. MBrz 1956)

Das 5,5-Diphenylhydantoin spielt als Antiepilepticum in der Therapie eine grol3e Rolle. Obwohl sehr viele Hydantoine aufgebaut worden sind, hat keines der- selben bisher das 5,5-Diphenylhydantoin aus dem Arzneischatz verdrangen konnenl). Man kann wohl sagen, daI3 in der antikonvulsiven Wirkung alle Neu- schopfungen auf Hydantoinbasis nur Spielarten der Wirkung von 5,5-Diphenyl- hydantoin sind. Wir haben nun die Synthesen von solchen Derivaten des Hydan- toins erstrebt, in welchen die beiden Phenylgruppen des 5,5-Diphenylhydantoins durch Pyridylreste ersetzt sind. Das 5,5-Diphenylhydantoin wurde nach W . BiZtz2) durch Kondensation von Benzil in wal3rig-alkoholischem Medium bei Gegenwart starker Alkalien erhalten.

Wir versuchten zuniichst auf analogem .Wege aus a-Pyridil das 5,5-Dipyridyl- (2)-hydantoin (I) zu erhalten, jedoch die Bemiihungen schlugen fehl. Erst bei Um- setzungen in 96--100%igem Alkohol bei Gegenwart von Kalihydroxyd oder besser Natriumalkoholaten gelang die Umsetzung zu I, mit Methylharnstoff wurde 5-5[Dipyridyl-(2)-]-3-methylhydantoin (111) erhalten, mit Benzylharnstoff entspr. 5,5-[Dipyridyl-(2)]-3-benzyl-hydantoin (IV). I lieB sich durch Kochen mit Eis- essig zu l-Acetyl-5,5-[dipyridyl-(2)]-hydantoin (11) azetylieren.

R Analog verliefen die Umsetzungen mit Thioharnstoff, also aus a-Pyridil und

Thioharnstoff wurde das 5,5-[Dipyridyl-(2)]-thio-hydantoin (V), mit Methylhsm-

1) J . Klosa, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 285, 274 (1952); Chem. Techn. 4,

: ) W. BiZtz, Ber. dtsch. chem. Ges. 44, 413 (1911). 371 (1952).

ArQiv der 224 Kloaa Pharmazie

stoff das 5,5-[Dipyridyl-(2)]-3-methyl-thiohydantoin (VI) und nlit Benzylharn- stoff das 5,5-[Dipyridyl-(2)]-3-benzyl-thiohydantoin(VII) gebildet.

I R

Das a-(6-Methylpyridil) ergab lnit Harnstoff 5,5-[1\;Iethyl-pyridyl-(2)]-hydantoin (VIII) mit Thioharnstoff enmpr. 5,5[6-Methylpyridyl-(3)]-thiohydantoin (IX).

Uberraschenderweise zeigten sich samtliche dargestellte Verbindungen an dem Cardiazolkrampf sowie Elektrokrampf der Kaninchen etwa S 5 m a l wirksamer als 5,5-Diphenylhydantoin und auch erheblich geringer toxisch. Dabei ware hervor- zuheben, da13 die von 4eague3) dargestellten 5-Pyridyl-5-phenylhydantoine keine uberlegene antikonvulsive Wirkung entfalten. Eine therapeutische Verwendung der Verbindungen diirfte jedoch an dem hohen Preis derselben scheitern.

Beschreibung der Versuche 5,s ~ [ Dipyr idyl- (2) ] -hydanto in

2,5 g Natrium wurde in 250 cm3 abs. Athano1 zur AuflBsung gebraclit. Dann wurden 6 g Harnstoff zur Auflosung zugegeben und schlieBlich 12 g a-Pyridil fein gepulvert unter Schiitteln eingetragen. Es trat zunachst eine blutrote Farbe auf. Nach 30 Min. langem Kochen auf dem Wasserbade verschwand die rote Farbe. Das Reaktionsgut war schwach gelb gefiirbt. Nach zweistiindigem Erhitzen wurde dss Reaktionsgut iiber Nacht sich selbst iiberlmsen und schlieBlich auf dem Wasserbade der Alkohol abdestilliert. Der Riick- stand wurde mit 250 om3 Wasser aufgenommen, die alkalische Reaktion mit Essigsaure abgestumpft und nun Kohlensaure eingeleitet. Das Hydantoin fie1 in gelben Kristallen aus, die aus Methanol umkristallisiert wurden. Schmy. 261-263" C. Ausbeute ca. 7 g. Dos Hydantoin ist sowohl in Sauren wie Alkalien loslich, schwer in heinem Wasser, gut in Alkoholen und Eisessig.

(I)

C,,H,,O,N, (254) Ber.: C 61,41y0 H 3,93y0 N 21,25Y0 Gef.: P 61,34y0 )) 3,81y0 P 21,34y0

Die Umsetzung lieB sich auch in 96yoigem Alkohol bei Gegenwart von Kalihydroxyd oder Natriumhydroxyd durchfiihren, nicht aber in 60Xigem Alkohol.

1 -Acety l -5 ,5[ -dipyridyl-(2)]-hydantoin (11) 2 g I wurden in 20 cm3 Eisessig 6 Stunden unter RiickfluB gekocht. -Daraufhin wurde

im Vakuum der Eisessig bis auf 2cm3 eingedampft und im Eisschrank kristallisieren gelassen: farblose Kristalle; Schmp.: 240-242" C, die sich aus den iiblichen organischen Losungsmitteln umhishllisieren lieBen. Ausbeute ca. 1,5 g.

C,,H,,O,N, (312) Ber.: N 17,94y0 Gef.: N 17,91% 5,5 - [Dip yr idy l - ( 2 ) ] - 3 -met h y 1 - h y dan to in (I 11)

Arbeitsweise und Umsetzung verlief analog wie bei I aus 2 g Natrium und 250 cm3 abk. Athano1 mit 10 g a-Pyridil und 6,3 g Methylharnstoff. Ausbeute ca. 3,7 g. Schmp.: 198-200" C.

C,,H,,O,N, (268) Ber.: C 62,68y0 H 4,47y0 N 20.89% Gef.: P 62,71y0 P 4,45Y0 20,81y0

-

3, J. Amer. chem. S O ~ . 69, 714 (1947).

289./61. Bd. 1956, Nr. 4 Synthese ?:on 4 5 - 1 Dip yrid yl- (,")I-h ydantoinen 225

Mittels Dimethyhulfat: 2 g I wurden in eine Suspension von 1,5 g Kalicarbonat (wasser- frei) in 60 cms Aceton eingetragen, d a m wurden unter R u b e n portionsweise 1,2 g Di- methylsulfat eingetragen.

Es wurde 1 bis 2 Stunden geschuttelt, das Reaktionsgut mit Wasser verdunnt, Nieder- schlag abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Schmp.: 197-199' C aus Methanol, nach zweimaligem Umkristallisieren 198-200' C. Ausbeute 60%.

C,,H1,O2N4 (268) Ber.: N 20,89y0 Gef.: N 20,65y0

(IV) 5,5 - [Dip y r i d y 1 - ( 2 ) ] - 3 -be n z y 1 h y d an t o i n Aus 3 g a-Pyridil, 3,s g Benzylharnstoff in Alkohol bei Gegenwart von Natrium-

athylat 2 Stunden kochen analog wie I. Awbeute ca. 1,5g. Schmp.: 158-160' C (aus Methanol).

C,,H,,O,N, (344) Ber.: N 16,27y0 Gef.: N 16, l l%

5,5-[6-Methyl-dipyridyl-(2)]-hydantoin (VIII) Arbeitsweise erfolgte mit a-[6-Methylpyridil-(2)] wie bei I. Ausbeute 100%. Schmp. :

Cl,H140,N4 (282) Ber.: C 63,82y0 H 4,96y0 N 19,85% Gef.: n 63,75% )) 4,81% B 19,84%

240-242' C (aus Alkohol).

5, S-[Dipyridy1-(2)]-thiohydantoin (V) 6,6 g Kalihydroxyd wurden in 70 cm3 96%igem khan01 gelost. In dieae Losung wurden

2,5 g Thioharnstoff eingetragen, Nun wurden 2 g a-Pyridil, fein gepulvert, portionsweise eingetragen. Das Reaktionsgut farbte sich intensiv rot. Nach 30 Minuten langem Kochen unter RiickfluI3 verschwand die rote Farbe. Die Reaktionslosung war gelb gefiirbt und auf dem Boden dea ReaktionsgefiiDes setzte sich eine kleine Menge eines griinen Schleimes ab. Nun wurde bei gewohnlichem B u c k der Alkohol auf dem Wasserbade eingedampft. Der Riickstand wurde mit dem vierfachen Volumen Wasser aufgenommen und mit ver- dunnter Essigsibure vorsichtig angesiiuert. Unter Aufbrausen und ubergang der Farbe in eine orangegelbe fie1 ein gelber kristalliner Niederschlag am, welcher auf Zwatz groJ3erer Mengen von Minerahtiure oder Essigsiiure wieder in Losung ging. Es zeigte sich ah zweck- miillig, nach der Ansiiuerung noch etwas Ammoniakwasser zuzusetzen. Als zweckmiifliger aber langwieriger erwies sich die Einleitung von Kohlendioxyd, farblose, bisweilen schwach gelb gefiirbte Kristalle. Schmp. 258-280' C. Ausbeute ca. 4 g . (Roh-Schmp. 198-200%.)

C,,H,,ON,S (270) Ber.: C 57,77y0 H 3,70% N 20,74Y0 Gef.: % 57,41y0 R 3,68% )) 20,71%

Die Umsetzung bei Gegenwart von Natriumalkoholaten wie bei I zeigte sich vorteil- hafter als mit Alkalihydmxyden.

5,5 - [ D i p y r i d y 1 - ( 2 ) ] - 3 - m e t h y 1 t h io h y d a n t o i n (V I) Aus 3 g a-Pyridil und 4,5 g Methylthioharnstoff bei Gegenwart von ca. 4% Natrium-

athylat analog wie bei V. Schmp.: 194-196' C (aua Methanol). C,,H,,ON,S (284) Ber.: N 19,75% Gef.: N 19,78%

Die Umsetzung gelang auch aus V mit Dimethylsulfat analog wie bei 111.

5, S-[Dipyridyl-(2)-3-benzylthiohydantoin (VII) Aus 3 g a-Py-ridil, 4,5 g Benzylthioharnstoff, 1,3 g Kalihydroxyd in 150 cmd Alkohol,

2 Stunden langes Erhitzen auf dem Wasserbade unter RiickfluB analog wie V. Aus- beute ca. 2 g. Schmp.: 200' C aus Methanol.

C,oHl,ON,S (358) Ber.: N 15,64y0 Gef.: N l5,43%

226 Neuwald und Loges Archiv der Pharmazie

5,6-[6-Methylpyridyl-( 2)]-thiohydantoin (IX) Aus 2 g a-[tLDimethylpyridy1-(2)] und 1,3 g Thioharnstoff in 35 c1n3 Alkohol bei

Gegenwart von 3,3 g Kalihydroxyd, zweistiindiges Erwkmen der blutrciten Reaktions- fliissigkeit bis zur gelben Farbe, Eindampfen auf dem Wasserbade, Aufnelimen in Waaser und Fallen mit verd. Essigsiure, gelbliche Kristalle, Roh-Schmp.: 188-190' C, Ausbeute: ca. 1,6g.

C,,HI,ON,S (298) Ber.: N 18,12% Gef.: N IS,OO~O

P R O B L E M E DES ARZNEIBUCHES Uber eine Gesamtalkaloidbestimmung in Radix Rauwolfiae

von F. Neuwald und W. Loges Aus dem Laboratorium der Kgl. priv. Apotheke Schonberg/Hol:itein

(Eingegangen am 5. Januar 1956)

In den letzten Jahren hat die Wurzel der indischen Apocynacee Rauwolfia ser- pentina Benth. in der Therapie in Deutschland insbesondere wegen ihrer blut- drucksenkenden Eigenschaften wachsende Bedeutung erlangt. Zur Heurteilung der Drogenqualitat schreibt der ,,British Pharmaceutical Codex 1954" einen Gesamt- alkaloidgehalt von mindestens O,S% vor, der gravimetrisch bestimmt wird (,,B.P.C.- Methode"). Diese Methode ist auch vom Indischen Arzneibuch mit imwesentlichen Abanderungen iibernommen worden. A d e r dieser offizinellen Gehaltsbestimmung sind in der deutschen Literatur eine ,,Schnellmethode" von Hckhammer und Raol) und eine weitere Bestimmung von Eder2) vorgeschlagen worden. Wahrend die B.P.C.- und die Schnell-Methode auf der gravimetrischen Bestimmurig der Gesamt- alkaloide beruhen, bestimmt Eder diese acidimetrisch mit Taschiro-Reagens als Indikator. Nach der neuesten Z~sammenstellung~) der bisher isolierten Rauwolfia- Alkaloide enthalt Rauwolfia serpentina-Wurzel 27 Alkaloide, ohm daB ein aus- gesprochenes Hauptalkaloid genannt wird. Die Molargewichte der Rauwolfia-Alka- loide liegen zwischen etwa 280 bis 635. Pharmakologisch zeigen (lie Rauwolfia- Alkaloide eine recht verschiedene Wirkung. Eine exakte Wertbestimmung der Droge diirfte daher nur durch Isolierung der einzelnen Alkaloide und ihre Bestimmung moglich sein. Unsere Bemuhungen, eine einfache Trennung der Alkaloide im Rahmen einer Wertbestimmung zu erzielen, verliefen bisher ergebnislos. Zur Be- urteilung der Handelsdrogen, ob eine mehr oder weniger alkaloidreiche oder gar extrahierte Droge vorliegt, sind wir daher vorlaufig auf eine G-esamtalkaloid- bestimmung in herkommlicher Weise angewiesen, die jedoch nur als Kennzahl ge- wertet werden darf. Aber auch eine derartige Gehaltsbestimmung basitzt nur dann einen. Wert, wenn die isolierten Bestandteile der Droge fur ihre Wirkung charakte- ristisch sind, wie z. B. die Bestimmung des Gehalts an atherischem 01 in Drogen, Gerbstoffbestimmungen usw. Wir haben daher die Methode des B.P.C. 1954 und

l) Hhhmrner und Rao, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 287, '75 (1954). 2, him, Pharmazie 10, 236 (1955). 3, Phillip und Chadha, J. Amer. Pharm. Ass. 44, 553 (1955).