Synthese von in 3-Stellung durch Xanthine substituierte Dihydrobenzothiadiazinderivate

176 Journal fur praktische Chernie. 4. Reihe. Band 21. 1963

Synthese von in 3-Stellung durch Xanthine substituierte Dihydrobenzothiadiazinderivate

Von JOSEF KLOSA

Inhaltsiibersicht Es wird die Synthese von in %Stellung durch Xanthinreste substituierte Dihydro-

benzothiadiazinderivate beschrieben. - __ __

Seit der Entdeckung der hervorragenden diuretischen Wirkung von 1,2,4-Benzothiadiazin-l, I-dioxyden l) sowie deren Hydrierungsprodukten2), den Hydrochlorthiaziden, ist eine groBe Reihe von Derivaten3) beschrieben worden, unter denen vor allem solche sich durch starke diuretische Eigen- schaften auszeichneten, welche in der 3-Stellung ein substituiertes oder un- substituiertes Methylalkyl, dessen Alkylrest auch einen heterocyclischen Rest, wie Pentyl usw., odet Methyl-aryl-gruppen tragen. Es war daher von Interesse, solche Derivate aufzubauen, welche in der 3-Stellung eine Methyl- xanthyl-gruppierung tragen, zunial den Methylxanthinen, wie Theophyllin oder Theobroinin, bereits eine diuretische Wirkung zukommt .

Wir synthetisierten folglich Verbindungen folgenden Typs : H O=C-N-CH3 K I /

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N-C- -N-CH, /\ 0 0

R=H oder Halogen oder Methyl (XVII-XXIV)

An Stelle des Theophyllins liel3 sich Theobromin setzen. Wir gelangten zu dieser Verbindungsgruppe auf zmei Synthesewegen.

l) F. C . XOVELLO 11. J . &I. SPRAUUE, J. Amer. chcni. Soc. 79, 2028 (1957); USA-Pat. 2809 194/1857.

2, G. DE STEVENS, L. H. WERNER, A. HALAMAXDARIS u. S. RICCA, Experientia (Basel) 14, 463 (1968).

s, Vgl. ubersichten: K. W. BEYER u. J. E. BAER, in E. JUCKER: Fortschritte der Arzneimittelforschung, Rirkhauser-Verlag, Basel und Stuttgart, 1960, Bd. 2, S.9 ; E. SCHLITT- LER, G. DE STEVENS u. L. WERNER, Angew. Chernie 74, 317 (1962).

J. KLOSA, Synthese von Dihydrobenzothiadiazinderivate 177

1. Geeignete o-Sulfonamidoaniline wurden nach einer von uns beschrie- benen Methode4) rnit TheophyUin-7-essigsaure bzw. mit Theobromin- l-essig- saure mit Hilfe von Phosphoroxychlorid in die entsprechenden Amide (I1 bis VIII) tiberfiihrt9 die mit Hilfe von konzentrierter Schwefelsaure in 3-Xan- thinmetIhyl-l,2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyde uberfuhrt wurden (IX bis XVI), daraufhin mit Natriumborhydrid zu den entsprechenden Dihydro- Verbindungen reduziert wurden (XVII-XXIV). Das nachfolgende Bild 1 gibt den Gang der Synthese an:

H I

H

Die Ausbeuten nach diesem Wege betrugen - berechnet vom Ausgangs- material, den o-Sulfonamidoanilinen aus - etwa 60%.

2. Geeignete o-Sulf onamidoaniline wurden mit Theophyllino-7-acetalde- hyd bzw. Theobromin-1-acetaldehyd unter Wasseraustritt kondensiert

4, J. KLOSA, J. prakt. Chemie 18, 225 (1962).

3. prakt. Chem. 4. Reibe, Ed. 21. 12

178 Journal fur praktische Chemie. 4. Reihe. Band 21. 1963

(XVII-XXIV) : 0

H

Nach dem zweiten Wege wurden die besten Ausbeuten von iiber 80% erhalten, weiin die Kondensation in Dioxan bei Gegenwart von p-Toluol- sulfonsaure durchgefuhrt wurde. Im wallrigen Medium bei Gegenwart von konzentrierter Salzsaure spielte sicli keine Kondensation ab 6). Die Aus- gangsmaterialien wurden unverandert zuriickerhalten. In Alkohol als Ver- dunnungsmittel und wasserfreier Salzsaure als katalytisches Agens wurden harzige, schwer zur Kristallisation zu bringende Produkte erhalten, auf deren Weiteruntersuchung verzichtet wurde. Von o-Sulfonamidoanilinen haben wir folgende Derivate verwendet : 5-Chloranilin-disulfonsaure-( 2,4)-diamid ; 5-Trifluormethyl-anilin-disulf onsaure( 2,4)-diamid ; 5-Brom-anilin-disulfon- saure-( 2,4)-diamid ; 5-Methyl-anilin-disulfonsaure-( 2,4)-diamid sowie schlieB- lich Anilin-disulfonsaure-( 2,4)-diamid.

Die pharmakologische Priifung der erhaltenen neuen Korper, welche durch eine Methyl-xanthylgruppierung in 3-Stellung charakterisiert sind, haben ergeben, dafi keiner der Korper aktiver ist als die in 3-Stellung un- substituierten, I, 2,4-Benzothiadiazin-I, 1-dioxyde bzw . deren Hydro-deri- vate. Dieses Ergebnis ist insofern iiberraschend, als es doch zeigt, daB fur Wirksamkeitssteigerung es entscheidend ist, daB die Methylgruppe in 3-Stel- lung, die als Briicke zwischen dem Dihydrobenzothiadiazin-1, 1-dioxydring und eineni Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylring steht, keineswegs an einem N-Atom stehen darf, selbst eine Aminogruppe, wie Dimethylamin, oder auch Piperidinogruppe fuhrt zu einem Wirkungsverlust. Obwohl den Xanthinen an sich eine diuretische Wirkung zukommt, vermogen diese nicht, selbst wenn sie durch eine Methylgruppe von Dihydrobenzothiadiazin-1, l-dioxyd- ring entfernt stehen, deren diuretische Aktivitat zu steigern, sondern es komin t, vielfach zu einer WirkungseinbuBe. -____

5, Vgl. J. KLOSA u. H. VOIGT, J. prakt. Chemie 16, 264 (1962).

J. KLOSA, Synthese von Dihydrobenzothiadiazinderivate 179

Besehreibung der Versuehe 5-Chlor- 2,4-bis-aminosulfonyl- (theophyllino-7-aeet)-anilid (I)

5,6 g 5-Chlor-anilin-disulfons~ure-(2,4)-diamid wurden mit 4,6 g Theophyllin-7-essig- skure miteinander verrieben. Man fiigte 8 ml Phosphoroxychlorid hinzu und erhitzte eine Stunde auf dem Wasserbade. Unter Salzsaureentwicklung bildete sich eine kornige Kristall- masse. Diese wurde mit Wasser auf dem Wasserbade aufgekocht. Es wurde heiB filtriert. Der Riickstand wurde mit etwa 30 ml Isopropanol ausgekocht, erneut heiB filtriert. Der Filterriickstand stellte eine farblose, mikokristalline Masse dar, Ausbeute etwa 8 g, Smp. : 286-288 "C, aus Eisessig umkristallisiert, Smp. : 310--312"C, kann auch durch Losen in verdiinnter Natronlauge und Fallen mit Salzsiiure gereinigt werden.

C,,H,,ClN,O,S, (506,O) ber.: C 35,57; N 3,18; N 19,37; gef.: C 35,Gl; H 3,30; N 19,50.

Analog wurden die Anilide der Tab. 1 dargestellt.

3- [Theophylino- (7)] -methyl-6-chlor-7-aminosulfonyl-l, 2,4-benzothiadiazin- 1,l-dioxyd (IX)

5 g I wurden fein gepulvert in 20 ml konz. Schwefelsaure eingetragen. Es wurde 2 bis 3 Stunden auf dem Wasserbade auf 80-90 OC erwarmt. Nach Abkiihlen wurde das Reak- tionsgut in Eiswasser gegossen. Der dicke, farblose Kristallbrei wurde abgesaugt, mit Was- ser gewaschen und aus 80proz. Isopropanol, dem einige Tropfen Ammoniak beigefiigt wa- pen, umkristallisiert, nach Stehen farblose Kristalle, Smp. : ab 310--320°C Dunkelfarbung, bei 350°C noch nicht geschmolzen, jedoch tief dunkelgefarbt.

Ausbeute 4 g.

C,,H,,ClN,O,S, (488,O) ber.: C 36,88; H 2,87; N 20,07; gef.: C 36,G4; H 3,00; N 20,ll.

3- [Theophyllino- (7)] -methyl-6-chlor-7-aminosulfonyl-3,4-dihydro-l, 2,4- benzothiadiazin- 1 , l -dioxyd (XVII)

a) 28,4 g 5-Chlor-anilin-disulfonsaure-(2,4)-diamid wurden in 300 ml Dioxan suspen- diert. D a m wurden 22,5 g Theophyllin-7-acetaldehyd und 5 g p-Toluol-sulfonsaure zuge- fiigt und das Ganze 6-8 Stunden unter RuckfluI3 zum Sieden erhitzt. Nacb Erkalten derbe Kristallmasse, die abgesaugt und mit Wasser gewaschen wurde. Daraufhin wurde rnit 80proz. Isopropanol ausgekocht, ohne daB Losung eintrat. Isopropanol wurde verworfen. Kristallmasse etwa 43 g. Smp. : 280 "C braun, bei 293--295°C geschmolzen. Umkristallisiert wurde aus 8Oproz. Isopropanol, dem nenig Ammoniak beigefiigt war. Smp.: 298-300 "C.

C,$16ClN,O&$ (49090) ber.: C 36,73; H 3,26; N 20,00; gef.: C 3'6,61; H 3,30; N 20,22.

b) 5 g IX wurden in etwa 60 ml Wasser suspendiert. Dann wurde 1 ml 5oproz. Natron- lauge zugesetzt, so daB sich alles loste. Daraufhin wurden unter Riihren portionsweise 2 g Natriumborhydrid eingetragen. Es wurde zwei Stunden geriihrt und das Reaktionsgut iiber Nacht sich selbst iiberlassen, wobei bereits einige Kristalle ausgefallen waren. Es wurde an-

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J. KLOSA, Synthese von Dihydrobenzothiadiazinderivate 183

geshert, dicker Kristallbrei, Smp. : 294-296 'C. Es wurde gereinigt wie unter a). Ausbeute 3,5 g.

C,Hi,CIN,Oe.S, (49090) ber.: C 36,73; H 3,26; N 20,OO; gef.: C 36,44; H 3,18; N 20,16.

Analog wurden die in Tab. 3 erhaltenen Korper erhalten. Die Ausbeuten nach a) betrugen an die 80%, nach b) waren sie niemals iiber 65%.

In allen drei Tabellen sind die Schmelzpunkte nicht korrigiert. Die Amide in Tab. 1 zeigen keinen konstanten Schmelzpunkt, sondern sie gehen bereits bei Erhitzen iiber 250 O C

unter Wasserabspaltung in die 1,2,4-Benzothiadiazin-l,l-dioxyden der Tab. 2 iiber.

Berlin -Ze hlen d or f , Privat-Labor.

Bei der Redaktion eingegangen am 15. Januar 1963.