Synthesen von Zuckeranhydriden aus 1-Fluor- und 1-Azido-zuckern (mitbearbeitet von Predrag Ristič...

Nr. 4/ 19651 Michee l , Klemer, Baurn 475 ___ ~ - .____

73. Fritz Micheel, Almuth Klemer und G6tz Baum: Synthesen von Znekeranhydriden aus 1 -Fluor- und 1- Azido-zuckern

(mitbesrbeitet von Predrag R i s t i i und Fr i t z Zumbul to )

[Aus dem Organisch-Chemischen Institut der Univereitiit Miinster (Wealf.)] (Eingegangen am 10. Januar 1955)

Es wcrden mehrere Zuckeranhydride nach der Fluorid-Methode gewonnen: Lirvoglucosan aus a-1-Fluor-n-glucose, ~ - G a l a k h n - a t1.5> p t1.6> aus P-l-Fluor-D-galaktom und 4-Glumyl-liivoglucoan aus (3-1 -Fluor-cellobiose. Der Reaktionsmechanismus wird diskutiert. Anhydride dieses Typs laasen sich auch aus 1-Azido-zuckern gewinnen.

In einer ersten Mitteilungl) wurde die Synthese dea Liivoglucosans (Gluco- san-a ~ 1 . 5 $3 < 1.6 >) aus P-l-FlUOr-D-g1UCOSe mit starkem Alkali beschrieben. Dabei schlieBt sich der 1.6-Ring bei guter Ausbeute an Liivoglucosan, ohne daB der ubliche Platzwechsel, wie er bei der Reaktion des Halogenatoms am Cl der Zucker vor sich geht, eintritt:

Hlg" -- : l a a

CH pop -a ?

P a - p - I 0

b C:H I 0 - >

HC--OH I HC-OH I

qB$H __ HOCH J H y -OCHS HC'-OH Hy-OH I 0

Man konnte zunachst dazu neigen, die Bildung von Zuckeranhydriden aus 1-Fluor-zuckern in Analogie zu der Gewinnung dieser Stoffe aus P-Phenyl- glykosiden (I) mit starkem Alkali zu setzen2). Bei dieser Reaktion zeigte es sich, daB bevorzugt die P-Phenyl-glykoside zur ' Anhydridbildung befahigt sind3), weniger die a-Glykoside. Man hat deahalb hier versucht, die Bildung eines 1.6- Anhydridringes so zu erkliiren, daB als Zwischenstufe unter Platzwechsel am 8-Atom zunachst ein 1.2-Ring (11) entsteht, der erst sekundiir in den 1.6-Ring

9 - I & 0 I ! H -OH !

P I

l ) F. Micheel u. A. Klemer , Chem. Ber. 85,187 [1952]. 2, C. T a n r e t , Bull. Soo. chim. France [3] 2,949 [1894]. *) E. M. Montgomery , N. K. R i o h t m y e r u. C. S. Hudson, J. Amer. chem. Soc.

66.3 [1943].

M i c h e e l , Klemer , Baum: Syntheaen vim [Jehrg. 88 476

(111) (unter nochrnaligem Platzwechsel am C1-Atom) ubergeht4). E'iir die Bildung von Athylenoxydringen ist Platzwechsel an einem der C-Atome be- wiesen. Nur die oben angegebenen a/@-Konfigurationen sind bei den betref- fenden Anhydriden aus sterischen Griinden moglich. Die Tatsache, daB je- doch das @-Phenyl-D-mannosid (IV) in gleich guter Ausbeute wie das @-Phenyl- D-glucosid ein Anhydrid a < 1.5 >@ < 1.6 > bildet b), wobei sich bei Platzwechsel am CI-Atom aus sterischen Griinden kein 1.2-Anhydrid bilden kann, macht diese Erklarung des Reaktionsmechanismus problematisch. Ebenso geben so. wohl das a- alsauchdas @-Phenyl-D-galaktosid daa D-Galfbhsan-a < 1.5> P< 1.6 >, wenn auch ersteres weniger guts).

Das Verhalten der beiden l-Fluor-D-glucosen<1.5> zeigt nun, daB auch hier die intermediare Bildung eines Athylenoxydringes nicht angenommen wer- den darf, und daB diese Anhydridbildung nicht derjenigen aus Phenyl-glyko- siden unmittelbar an die Seite gestellt werden kann. Dagegen spricht u.a.,

~-

a a 0

VI VII 17111

daB die a-1-Fluor-D-glucose (VIII), wie die P-Form (VI), mit starker Baryt- losung Liivoglucosan (VII) bildet, wenn auch in geringerer Ausbeute. Die Mog- lichkeit, drtB die a-Verbindung (VIII) bei Gegenwart von Alkali zunachst, in die @-Form (VI) ubergeht, und letztere dann uber ein 1.2-Anhydrid (Platz- wechsel am C', siehe oben) das Liivoglucosan bildet, kann nicht zutreffen. Einerseita ist bekannt, daB bei 1-Halogen-zuckern der obigen Kontiguration an den CWe-Atomen die a-Form gerade die stabilste ist6). Nur wenn das C*-Eydroxyl mit einem besonders geraumigen Siiurerest verestert ist, kann die @-Form dieser Konfiguration stabil sein7). Ferner haben wir die Stabilitlit der a- und p-1-Fluor-glucosen (VI und VIII) bei verschiedenen p,-Werten ein- gehend untersuchts) und gefunden, daB die a-Form wesentlich bestlindiger ist und schwerer hydrolysiert wird als die @-Form und nicht in letztere ubergeht. Der Reaktionsmechanismus der Anhydridbildung aus 1-Fluor-zuckern mu13 also als noch nicht gekliirt angesehen werden.

4, Mc. Closkey u. G. H. Coleman, J. org. Chemistry10,184 [1946]; M. P. Bar- dolph u. G. H. Coleman, ebenda16,169 [1950]; A. Dyfverman u. B. Lindberg, Acta chem. scand. 4,878 [1950].

5, E. M. Montgomery, N. K. Richtmyer u. C. S. Hudson, J. Amer. chem. Soo. 64,1483 [1942].

6 , €I. €I. Schlubach u. Mitarbb., Ber. dtach. chem. Gea.ii9,W [1926]; 61, 287 [1928]; 68,2292 [1930].

') P. Brigl, Hoppe-Seyler'e Z. physiol. Chem. 116, 1 [1921]. 8, Diplomarb. Rico Engel, Miinster 1962; F. Mioheel u. A. Klemer, Chem. Ber.

86, 1083 [1962].

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DaI3 dieaer Weg der Zuckeranhydrid-Synthese einer dgemeineren Anwen- dung fahig ist, zeigt die Darstellung dea D-Galakbsans-a <1.5 >p <1.6 > (IX) a) und des D-Cdobiosans8b) (X) aus den betreffenden 1-p-Fluor-Derivaten auf dieaem Wege.

@ H a I

P H a

0 HO-QH

Ix X Weiterhin haben wir die 1 - p - Azido - D - glu cose (XI) in die Untersuchungen

einbezogen. Der Azido-(N,)-Rest hat eine gewissehdichkeit mit den Halogen- resten. Jedoch ist ea bisher nicht moglich geweaens), aus der 1-Azido-tetr- aaetyl-D-glucose oder aus XI Glykoside zu gewinnen. Gegeniiber akalischer Hydrolyse ist der Azidorest auflerordentlich bestiln- dig, obwohl XI beim Kochen mit Fehlingscher Lij- sung schwaah reduzierend wirkt. Auch bei der Darstellung dea Uvoglucosans aus XI zeigte sich die gegeniiber den 1-Fluor-Verbindungen erhohte

1-Fluor-zucker schon in der Kiilte mit Barytlosung schnell in die Anhydride ubergehen, ist bei der Azido-

Dampfbade oder Kochen mit starker Barytliisung erforderlich. Man kann dam das Uvoglucosan in Auabeuten bis zu etwa 60 % erhalten. Es ist verstiindlich, daB unter dieaen energischen Bedingungen der- jenige Zuckeranteil, der durch Hydrolyse der Azidogruppe entateht, z u m groflen Teile in DL-Milchsiiure iibergeht. Letztere konnte isoliert und iden- tifiziert werden.

Bei den Arbeiten fanden z.T1. lldittel Verwendung, die vom Fonds der Chemie zur Verfiigung geatellt wurden. Wir danken euch an dieaer SteUe dafiir.

I------l I N,-CH

Reaktionstriigheit der Azidogruppe. Wiihrend die

Verbindung dazu mehrstiindiges Erhitzen auf dem

HC----'

H&OH XI

Besehreibung der Versuche lo)

Liivoglucosan aus a-1-Fluor-D -glucose @I.): 1.6g a-1-Fluor- D-glUCOS0 werden in 2-3 ccm Wesaer geliiet und schnell unter Umschutteln 35 ocm bei 25, gestittigter Barytloeang zagegeben. Die Abscheidung des Bariumfluorids beginnt nech 10 Min. (bei der @Verbindung mtzt sofort Bariumfluoridbildung einl) ). Zur Anfreoht- erhdtuug der Alkslinitlit wird weiterhin feates Bariumhydroxyd eingetragen. Naoh Ill2 Tagen wird zur Abscheidung der Hauptmenge der Bass -1onen Kohlendioxyd ein-

a) F. Micheel , Ber.dtach.chem. Gea. 68, 691 [l929]. ab) P. K e r r e r u. Wtarbb., Helv.chim.Acte 14, 1317 [1931]; 16, 962 [1933]. 0 ) A. Bertho, Ber.dtsch.chem.Ges.68,836 [1930]; LiebigsAnn.Chem.688,229 [1949].

lo) Ausftihrung der Verauche: Kl.= Klemer; B. - Baum; R.- Risti 4 ; 2 = Zam btilte.

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geleitet, der Nicdcrschlag abzentrifugiert, mehrmals mit Wasser gewaschen und die ge- samte Fliissigkeit i. Vak. eingedampft. Rer Rackstand wird in tiblicher Weim mit Acet- anhydrid und Pyridin acetyliert. Ausb. 30-35y0 (aus P-l-FhlOr-D-ghCOS3 werdm 70 bis 75% erhalten). Schmp. 1 0 9 O .

[a]%: -46.5O (Athanol, c = 1); -63.5O (Chlf., c = 1)

. . - .._.__I_ .- - - __ - - .

I-P-Azido-D -glucose (XC) (B): Diescr hishor nur amorph bekannte S t o P ) wurdc aus seinem Tetraacetat in guter Ausbeute iind Reinheit kristallin gewonnen. 50g 1 -Azido- t e t r a a c c t y l - D -glucose werden in 100 ccm kaltem Methanol aufgeachliimmt untl dvmi 5 ccm absol. Methanol, in dcm 0.1 g Natrium gcliist sind, gegebcn. Unter gelegentlicheni Umschutteln geht im Verlaufe von etwa 3 Stdn. allcs unter Umeaterung in Usung. S:wh dcm -4bdampfen des Methanols und Mcthylacctsts i. Vak. wird nochmals in Mcthsnol aufgenommcn, letxteres wiederum i. Vak. abgedampft und der Ruckstand aus Amyl- alkohol (am besten Animpfen) umkristallisiert. lhs abgesaugte Kristallisat w i d m i t eingckiihltem Isopropiinol ausgcwaschen. Ausb. 25 g ; Schmp. 89O.

Rer. C 35.12 H5.40 N 20.48 Gef. C35.11 H 5.42 N 20.03 [a]g : -29.6" (Waeser, c = 1.6)

C,H,,O,NS (205.2) Liivoglucosan a u s 1-P-Azido-n-glucose (B.): 25g von X[ werden rnit .iOg

Bariumhydroxyd und 150 ccm Wasser 6 Stdn. lang auf dem Dampfbade erhitzt. Es ent- wcicht Ammoniak. W a n n wird auf 500 ccm verdunnt und mit verd.SchwefeMure neutrali- sicrt. Dazu ist nur etwa die Hiilfte dcr ber. Menge erforderlich. Nach dem Absitzeri wird vom Bariumsulfat dekantiert und dic Lijsung abgesaugt. Zu diescr Liisung n-ird einc heiD gcskttigte Liisung von Silbersulfat gegeben, bis kein Niederschlag mehr auf- tritt. Nun wird mit ctwaa Barytlosung schwuch alkalisch gemacht und durch Einleitcn von Kohlendioxyd neutralisiert. Kach Absaugen des Niedcrschlages wird cine goringe Menge von Silbcr-Ion mit Schwefelwasserstoff entfernt, vom Silbersulfid abgesaugt, mit etwaa Aktivkohle behandelt, wieder abgesaugt nnd dann i. Vak. eingedampft. Der gc- trocknete Hohsirup zeigte [a]$ : - 5 0 . 3 O (Wasser, c = 1.8). Nun wird mit 100 ccm heiBem absol. Athano1 aufgenommen, vom Ruckstande abfiltriert und aus der alkohol. Lasung das Liivoglucman erhalten. Aus den alkohol. Mutterlaugen kann nach dem Abdampfcn und Acetylieren mit Acetanhydrid-Pyridin weiteres Uvoglucosan als Triacetat gewonneii werden. Ausb. 9.5 g Lavoglucosan , Schmp. 178.5O; [a]g : -65.6O (Wasser, c = 1.5).

2.9g Triacetyl-liivoglucosan, Schmp. l lOo ; [a]B: -45.7O (Athanol, c = 0.8), ent- spr. 1.6 g Liivoglucosan.

Gemmtausb. 11.1 g Uvoglucosan (57% d.Th.). Aus dem bei der Extraktion zuriickbleibenden stark bariumhaltigen Ruckstand kanri

durch Kochen mit Zinkcarbonat das gut Mstallisierende Zink-D L - l a c t a t gewonnen wer- den. Es gibt nach der Behandlung mit Schwefelsiiure in der Hitze die bekannte fuchsin- rote Fiirbung mit Guajacol.

Mit S-Benzyl-isothioharnstoff-hydrochlorid bildet sich aus dem Zinklactat das Lactat dieser b, daa, aus Athanol umkrishllisiert, den Schmp. 1480 zeigt (Misch-Schmp. rnit dem Salz autl kiiuflicher D L-Milchsiiure ebenso).

B-l-Fluor-2.3.4.6-tetraecetyl-~ -ga lek tose (Z.): 25g Acetobrom-D - g a l a k - tosc werden rnit 25 g trockenem Si lberf luorid in 35 ccm trockenem Acetonitril45 Min. geschuttelt. Uann wird abgesaugt, i. Vak. zur Trockne eingedampft, der Ruckstand rnit absol. Ather verrieben und aus Ather umkristallisiert. Aueb. 13-14 g (61-66% d.Th.); Schmp. 98-99O. Die Verbindung ist im Exsiccator monatelang unzersetzt haltbar.

C,4H,s0,F (350.3) Ber. (348.1 H 5.61 F5.3 Gef. C48.0 H 5.47 F 5.4 [a]E : +22.0° (Methanol, c = 3.1)

?-1-E'luor-D -ga lak tqse (Z.): 5 g P - 1 - F l u o r - t e t r a a c e t y l - D -gala.ktose werden in 25 ccm Methanol gelost und nach Zugabe von 5 ccm I-proz. Natriummethylatlosung wie ublich umgeestert. Nach 1 Stde. wird i. Vak. abgedampft und der Ruckstand aus absol. Athsnol urnkristallisicrt. Ausb. 2.1 g (80% d.Th.). Zur Analyse wid nochmals umkristallisiert. [a]g : +43O (Wasser, c = 1.58)

C,H,,O,F (182.2) Ber. C 39.41 H 6.15 F 10.1 Gef. C 39.56 H 6.09 F1l) 10.4 I)er Stoff wird in w8Br. Lasung langsam hydrolysiert.

Nr. 4/1955] M i c h e e t , Baum 479 -_ - -- -- - - Galaktosan-a <1.5> p t1.6, : l g P-1-Fluor-D-galaktose wird in 5ccm \Vaaser

mit 25 ccm einer bei 200 gedtt. Barytlosung versetzt. Daa schnell ausfallende Barium- fluorid wird nach 2 Stdn. abgesaugt, Kohlendioxyd eingeleitet, vom Bariumcarbonat sb- zentrifugiert und letzterea gut ausgewaschen. Der nach dem Abdampfen dea Wassers verbleibende Riickstand wird aus wenig Methanol oder aus Essigester umkristallisiert. Aueb. 0.72 g (81% d.Th.); Schmp. und Misch-Schmp. 220-221°.

[aB: -21.8O (Wasser, c - 1) 9-1-Fluor-heptaacetyl-cellobiose (R.): 30 g Acetobrom-cellobiose werden,

wie oben beschrieben, mit 15 g Silberf luorid in Acetonitril umgesetzt. Die rohe p- 1 - F 1 u or - h e p t a s ce t y 1 - cello biose wird sus ca. lo00 ccm absol. Athanol umkristaUisiertla). Ausb. 19.2 g (70% d.Th.); Schmp. 173O.

[a]%: -40 (Chloroform, c = 1) C26H8601,F (638.6) Ber. C48.90 H 5.49 F2.98 Gef. C 48.79 H5.70 F3.1

P-1-Fluor-cellobiose (R.): 2 g Acetofluor-cellobiose werden, wie oben be- schrieben, mit Natriummethylatlosung umgeestert. Ausb. 1.2 g (95% d.Th.).

C12Ha1010F (344.3) Ber. C41.60 H 6.17 F 5.2 Gef. C41.82 H 6.10 F5.0 [a]B: +7O (Methanol, c = 1)

Cellobiosan (4-~-Glucosido-1iivoglucosan) (R.): 500% P-1-Fluor-cello- biose werden in 2 ccm Wasser gelost und schnell 10 ccm ge&ttigte Barytlosung unter Umschutteln zugegeben. Sofort beginnt die Abscheidung von Bariumfluorid. Nach 2 Stdn. wird a b p u g t , die Barium-Ionen werden durch Kohlendioxyd ausgefiillt, dae Bariumcarbonat abzentrifugiert, gewaschen und die IAisung eiwchl. der Wychwireser i.Vsk. zur Troche gedampft. Das Cellobiosan wird BUS Methanol mit Ather um- gefallt. Ausb. 4.17 mg (73% d.Th.).

[a]B: -73O (Wasser, c = 1) ClzHmO,o (324.3) Ijer. C44.44 H6.22 Gef. C44.31 H6.64

Aus dem Cellobiosan kann durch Acetylieren mit Acetanhydrid/Pyridin in iiblicher Art das Hexaacetat erhalten werden; Schmp. 144O.

[a]%: -460 (Chloroform, c - 1)

74. Fritz Micheel und 0 6 t z Baum: Darstellung von Zuckeranhydriden mit Hilfe von alkalischen Austauschern

[Aus dem Organisch-Chemischen Inetitut der Universiat Miinster (Weatf.) ] (Eingegangen am 10. Januar 1955)

Zuckeranhydride lassen sich aus @-1-Fluor-, @-1-Azido- oder P-1- Phenoxy-zuckern durch Behandeln mit stark basischen Austauschern gewinnen. Aus den Fluor- und Azido-Derivaten werden die An- hydride (hier das Uvoglummn) unmittelbar in hoher Ausbeute und Reinheit erhalten.

Die Gewinnung von Zuckepnhydriden a m den 1-Fluor-') oder den 1-Azido- Verbindungenlb) mit Hilfe von starkem Alkali (am besten Baryt) in wiiBriger Liisung legte es nahe, die Anhydrisierung aua den gleichen Zuckerderivaten mit stark basischen Austauschern zu versuchen. Als geei@et erwies sich

11) Durch Titration der bei der Hydrolyee entstehenden Flul3&um nach B. Helferich,

I*) Besser aus Chloroform mit etwas Ather. 1) a) F. Micheel u. A. Klemer, Chem. Ber. 86,187 [1952]; b) F. Micheel u. Mit-

K. Biiuerlein u. F. Wiegsnd, Liebigs-inn. Chem. 447.27 [1926].

arbb., ebenda 88,475 [1955], vorstehend.