Tumorzellen unter Druck...Die 5 "Rs" der Strahlenbiologie Seite 8 Klement & Champ...

Tumorzellen unter Druck

Die ketogene Diät als Unterstützung in der

Onkologie

Rainer J Klement

Geschichtliches

Seite 2

Klement (2018)

J Tradit Complement Med

Geschichtliches

Seite 3

Geschichtliches

Seite 4

Wilhelm Conrad Röntgen

(1845-1923)

Einordnung von Röntgenstrahlen

Seite 5

Ionizing radiationNon-ionizing radiation

Therapeutische

Röntgenstrahlung

Biologische Effekte

Seite 6

Biologische Effekte

Seite 7

Li et al. (2008)

Chem Science 9:3159

Die 5 "Rs" der Strahlenbiologie

Seite 8

Klement & Champ (2014)

Cancer Metastasis Rev 33(1):217

5 R’s of Radiobiology

Repopulation

Reoxygenation

Intrinsic Radiosensitivity

Redistribution

Repair

Klement (2017)

Int J Radiat Biol

Die 5 "Rs" der Strahlenbiologie

Seite 9

Metabolism

Repopulation

Reoxygenation

Intrinsic Radiosensitivity

Redistribution

Repair

Reparatur und Redistribution

Seite 10

Metabolism

Repopulation

Reoxygenation

Intrinsic Radiosensitivity

Redistribution

Repair

Reparatur und Redistribution

Glucose restriction improves various DNA repair pathwaysand stops cell cycle progression

Seite 11

Glucose ↓ Insulin ↓ IGF-1 ↓ Ketones↑

Stress response proteins

XRCC4, XLF, Ku70

FOXO-transcription factors, p53, SIRT1

DNA repair pathways

Non-homologous end joining

Homologous recombination repairHeydari et al. (2007)

Nucleid Acids Res 35:7485

p16, p21, Gadd45a

G1/G2 cell cycle arrest

Radioresistance

Reparatur und Redistribution

Glucose restriction improves various DNA repair pathwaysand stops cell cycle progression

… but not in tumor cells

→ "Differential stress resistance"

Seite 12

Stress response proteins

FOXO-transcription factors, p53, SIRT1

No improved DNA

repairMostly M/S phase of

the cell cycle

Repopulation

Seite 13

Metabolism

Repopulation

Reoxygenation

Intrinsic Radiosensitivity

Redistribution

Repair

Repopulation

Seite 14

Kim & Tannock (2005)

Nat Rev Cancer 5(7):516

Die ketogene Diät verzögert Tumor Repopulation

… im Tiermodell …

Seite 15

Klement & Kämmerer (2011)

Nutrition & Metabolism 8:1

Klement (2014)

Cancer Biol Med 11(3):145Klement & Champ (2014)

Cancer Metastasis Rev 33(1):217

Otto et al. (2008)

BMC Cancer 8:122

Die ketogene Diät verzögert Tumor Repopulation

… und möglicherweise auch im Menschen

→ Rossi-Fanelli et al. (1991), Clin Nutr 10(4): 228

– 27 Patienten mit GI-Tumoren

– Nach 2 Wochen glukosebasierter TPE: Proliferation 32,2% ↑

– Fettbasierte TPE: Proliferation 24,3% ↓

28.11.2015Rainer J Klement –Fulda 2015

Seite 16

Rossi-Fanelli et al. (1991)

Nutrition & Metabolism 8:1

Reoxygenierung

Seite 17

Metabolism

Repopulation

Reoxygenation

Intrinsic Radiosensitivity

Redistribution

Repair

Reoxygenierung

• Durch das Abtöten von Tumorzellen durch Bestrahlung

kommt es zur Reoxygenierung ehemals hypoxischer

Tumorbereiche

• Hypoxie ist einer der wichtigsten limitierenden Faktoren

– Weniger ROS Produktion in Mitochondrien → weniger DNA

Schäden

– Hypoxie stabilisiert HIF-1α → Strahlenresistenz

– Bestrahlung reguliert HIF-1α über den AKT-mTOR Signalweg

hoch; dies ist abhängig vom Glukose- und Hypoxielevel

Seite 18

Reoxygenierung

Seite 19

Intrinsische Radiosensitivität

Seite 20

Metabolism

Repopulation

Reoxygenation

Intrinsic Radiosensitivity

Redistribution

Repair

Intrinsische Radiosensitivität

Seite 21

Intrinsic radiosensitivity

Seite 22

Glycolysis yields• Lactate• NADPH

Intrinsische Radiosensitivität

Seite 23

Sattler et al. (2009)

Radiother Oncol 94:102

"Our data support the hypothesis that the antioxidative capacity of

lactate may contribute to radioresistance in malignant tumors."

Intrinsische Radiosensitivität

Schroeder et al. (2013)Nutr Cancer 65(6):843

Seite 24

Intrinsische Radiosensitivität

Seite 25

Ketonkörper regulieren die Glykolyse herunter

→ NADPH↓ Laktat-Produktion ↓ → ROS↑

Allen et al. (2013)

Clin Cancer Res 19(14):3905

Intrinsische Radiosensitivität

Seite 26

Abdelwahab et al. (2012)

PLoS ONE 7(5):e36197

Intrinsische Radiosensitivität

Klement (2018)Complement Med Res 25:102-113

Seite 27

Weitere mögliche Vorteile für den Patienten

• Verbesserung der Körperzusammensetzung

• Verbesserung der Lebensqualität

• Verbesserung metabolischer Parameter

(Glucose, Triglyceride, Cholesterin etc.)

Seite 28

Body composition and metabolic parameters

Seite 29

Body composition and metabolic parameters

Seite 30

Unsere ersten 6 Patienten unter KD

Seite 31

Klement & Sweeney (2016)BMC Res Notes 9:143

Die KETOCOMP Studie

Rainer J Klement –Fulda 2015Seite 32

28.11.2015

Die KETOCOMP Studie

• Primäres Ziel: Veränderungen der Körperzusammensetzung während Strahlentherapie

• Sekündäre Ziele: Blutparameter, Lebensqualität

• Brust, Rektum, HNO Tumore

• Zwei Interventions Gruppen:

1. Ketogenes Frühstück: 10-50 g MCT Fett (betaquik®, vitaflo) plus 10 g essentielle Aminosäuren (MyAmino®, dr. reinwald)

2. Komplett ketogene Diät plus 10 g MyAmino®

• Kontrollgruppe: Nicht ketogene Standardernährung

Seite 33

Die KETOCOMP Studie

• Unser Ansatz ist eine"real food" KD.

• Patienten stehen unter extremen physiologischen und psychologischem Stress –> Sie brauchen hochwertiges Protein und Mikronährstoffe!!

• Versuchen die Integration einer Paläoernährung (Nährstoffdichte ↑, Pflanzentoxine ↓)

• Exception to the "real food" rule: MCT fat!

Die KETOCOMP Studie

Klement, Schäfer & Sweeney (2019)Under review

Die KETOCOMP Studie

Die KETOCOMP Studie

Klement, Schäfer & Sweeney (2019)Under review

Zusammenfassung

Seite 38

EMG Symposium 2019 Würzburg

Seite 39