Über das 5-Phenylhydantoin

274 I ~ l o s a

tionsprodukte mit Senfolen und Dithiourethane untersucht. Die Dithiourethane zeigten beim Verestern der Sulfhydrilgruppe mit Chlorkohlensaure-Athylester die gewunschten Eigenschaften, besonders wenn als basischer Rest ein aromatisches dmin eingefiihrt wurde. Der Dithiocarbanilsaure - Kohlensaureathylester war gegenuber Salzsaure bestandig, zersctzte sich aber schon mit einer Natrium- bikarbonatlosung von der Alkalitat des Darmes in Phenylsenfol und Thiokohlen- saure, die sich im Darmtraktus unter Bildung von Schwefelwasserstoff, Thio- iithern oder verschiedenen Polysulfiden noch weiter aufspalten wird.

Reagenzglasversuche mit Speichelfermenten und Pepsin zeigten, daB die Speichel- fermente innerhalb mehrerer Stunden die Substanz teilweise zersetzten, Pepsin aber ohne EinfluW war.

Bei Tierversuchen wurde die Verbindung zum geringsten Teil schon im Magen gespalten. Im Darm traten starke Hyperamisierungen und Nelirosen auf.

Die Spaltprodukte wurden nach Alkalizusatz identifiziert urid das Senfol quanti- tativ argentometrisch bestimmt.

Eine Elementaranalyse bestatigte die Zusammensetzung des Dithiourethans. Analoge Verbindungen zeigten dieselben Eigenschaften, nur war die Spaltung

unter Bildung von Senfol erst bei hoherer Alkalitat moglich.

1170. Jose f K l o s a

Uber das 5 -Phenylhydantoin ' (Eingegangcn am 2. November 1!J61)

5-Phenylhydantoin zeichnet sich vor anderen Hydantoinderivaten durch seine leichte Veranderlichkeit in Gegenwart von Alkalien aus. Diese leichte Veranderlich- keit wird durch eine Laktam-Laktim-Tautomerie erklart. J e nach der Starke der alkalischen Konzentration vermag es in a-Ureidophenylessigsaure, a-Aminophenyl- essigsaure und Dipheriylhydantil iiberzugehen. Damit ist eine relativ scharfe Grenze fur den Aufhau von Derivaten des 5-Phenylhydantoins gezogen, denn die alkalisclie Vermittlung fur den Aufbau von Derivaten mu13 entsprechend abgegrenzt oder ganz vermieden werden.

Die Hydantoine spielen in der Medizin als Antiepileptika eine grol3e Rolle. Am bekanntesten ist das 5 ,5 -Dipheny lhydan to in . Ahnlich wie wir in der Barbitur- saure das Grundskelett fur Schlafmittel besitzen, so auch im H y d a n t o i n - ring die Grundstruktur fur antikonvulsive Korper. Ausschlaggebend f iir die antikonvulsive Wirkung und die verschieden abgestuften Wirkungsstirken sind die Substituenten in der 5-Stellung des Hydantoinringes. So sind als neue Antiepileptia neben 5,5-Di- phenylhydantoin (I), das 5-Methyl-5-( 1.2-dibrom-2-phenyl)-athylhydantoin (11)') und das 5-Phenyl-5-atliyl-3-N-methyl-hydantoin (111)2) in die Therapie eingefiihrt w o rden .

l ) R. Vossen, Therap. Umschau 1949, S. 166. ?) Sliihli, Schweiz. med. Wsclir. 1949, S. 11.

h e r das 5-Phenylhydantain 275

Das 5-Phenylhydantoin, welches zuerst von Pinlzer und Lichtschiitz3) durch Kochen von a-Ureido-phenylessigsaurenitril mit verdunnter Salzsaure erhalten worden ist, hiWt in der 5-Stellung ein besonders bewegliches H-Atom erwarten:

N i i 1 (-Jc t--s

und man konnte erhoffen, da8 sich von hier aus besonders leicht und gut Derivate des 5-Phenylhydantoins aufbauen lassen miiBten. Dies ist nun nicht der Fall. Der Hydantoinring des 5-Phenylhydantoins ist, obwohl er im Sinne einer Saure reagiert, gegeniiber Alkalien sehr wenig stabil. Schon Pinner4) konnte 5-Phenylhydantoin durch Kochen mit Barytwasser in die a-Ureidophenylessig- saure (V) spalten; durch alkoholische Kalilauge geht 5-Phenylhydantoin in Di- phenylhydantil (VI) iiber5). Durch sehr starlre Laugen erhalt man am 5-Phenyl- hydantoin die a-Aminophenylessigsaure. Da 5-Phenylhydantoin auch fur die Her- stellung von Zwischenstufen fur die Penicillinsynthese eine sehr interessante Sub- stanz darstellt, erschien es wiinschenswert, die Umwandlungsverhaltnisse des 5-Phenylhydantoins unter dem Einflufi von Alkalien ausgiebiger zu studieren, zu- ma1 in der Literatur diese Umwandlungen nur sehr sparlich erwahnt sind. Es zeigte sich nun, da13 5-Phenylhydantoin durch 1-2 n Alkalien und Erwarmudg auf 50 bis 70" C die a-Ureidophenylessigsaure (V) ergibt, die wasserfrei bei 161-163" C schmilzt. I n der Literatur finden wir fur die wasserhaltige a-Ureidophenylessigsaure einen Schmelzpunkt von 178" C. Durch Kochen mit 330/,iger Kalilauge wird 5-Phenylhydantoin zur a-Aminophenylessigsaure (VI) aufgespalten. Durch Kochen in alkoholischer Kalilauge erhalt man nur sehr wenig D i p h e n y l h y d a n t i l (VII), dagegen hauptsachlich die a-Ureidophenylessigsaure (V) :

CL36 CaJ& )C - NHCO - NH, 'C-NH, /

El LOOH E€ AOOH V VI

3, B. 20, 2385. 4, B. 21, 2326.

VII

20*

276 Klosa

Die Bilclung des Diphenylhydantils ist besonders bemerkenswert. 8. Gabriel5) hat diese Suhstanz durch Uromierung des 5-Phenylhydantoins gewonnen. Auch heim langeren Stehenlassen der alkoholischeii 5-Phenylhydantoinlosung sol1 sicli nach Cabrid niphenylhydantil bilden. Diese IZcaktion verlauft aber nach unseren Unter- surhungen nur in alkelischeri Gliisern, nicht in alkalifreieri GefaUen. Das Diphenyl- liydantil wurde sich demnach durrh die katalytische Wirkung von Alkali bilden. So geht 5-Phenylhydantoin in a l d u t alkoholischer Natriumathylat-TAisung glatt in l)iphenylhydantil iiber. Gabriel erlrliirt die Bildung von Diphenylhydantil durcli eirie ,,Wegoxydation" der I€-Atbme, eine Vorstellung, die schwer verstandlich ist, denn andererseits muUte man dann durch milde Oxydationsmittel aus dern 5-Phenylhydantoin glatt, auch im sauren Medium Diphenylhydantil erhalten. Das ist nun nicht der Fall. Es lafit sich weder durch Kupfer- noch Eisensalze, selbst Wasserstoffsuperoxyd zum Diphenylhydantil oxydieren. Ein lrlareres Bild fur den ubergang von 5-Phenylhydantoin in das Diphenylhydantil erhalten wir durch die Vortelluiig einer Tautomerie des 5-Phenylhydantoin nach folgendem Bilde :

lAactim-Form Lnctam -1~'orm

5-Phenylhydantoin wurde also in einer Laktam-Laktim-Tautomerie reagieren, wobei im alkalischen Medium die Laktim-Form iiberwiegt und diese sich auch durch den katalytischen EinfluW von Alkalien bilden diirfte. Dadurch durfte auch das H in der 5-Stellung eine Lesonders starlre Aktivierung erfahren und somit zur Bildung des Diphenylliydantils neigen. Durch die Hildung einer Doppelbindung im Hydan- toinring durfteri Spannurigen auftreten, die durch die Ueweglichkeit des H in der 5-Stellung noch unterstiitzt werden, und somit wiirde der Hydantoitiring im alka- lischen Medium in die Ureidophenylessigsiure aufgespalten werden. Durch die Entstehung von 5-Phenyl-I .3-dimetjhylhydentoin (VIII) aus 5-Phenylhydantoin Lei einem UberschuU von Dimet,hylsulfat kann man auch eineri weiteren tau- tomeren Zustand des 5-Phenylhydantoins in Erwagung ziehen, derin 5-Phenyl- 1.3-dimet,hylhydantoin hildet sich nur durch Erwarmen von Methyljodid in Na- t>riummethylat-Losung mit dem l-Methyl-5-phenylhydantoin, welches durch Um- satz der wallrigen L6sung des Hydrochlorides des a-Methylamino-phenylessigsiiure- amids mit Kaliumzyanat, ent,stehta), also auf eiriem recht schwierigen Wege.

Ziehen wir eine Tautomerie des 5-Phenylhydantoins und im allgemeinen die der groWten Mehrzahl unter den in 5-Stellung monosubstituierten Hydantoinen in Be-

ober das 5-Phenylhydantoin 277

tracht, so konnte die Methylierung nur nach einem einfachen Beispiel, z. R. die Bildung von 5-Phenyl-3-methylhydantoin aus 5-Phenylhydantoin und Methyl- jodid nach folgendem Formelbild erklart werden:

I OH

O H J"CH,

Es hangt demnach von der Reaktionsfahigkeit der umzusetzenden Substanz mit 5-Phenylhydantoin ab, ob man das entsprechende Hydantoinderivat erhalt oder oh durch den EinfluD von Alkali eine Aufsprengung des Hydantoinringes oder die Rildung von Diphenylhydantil erfolgt.

Methylbromid ist reaktionstrager als Methyljodid und ebenso auch Benzyl- chlorid und Benzylbromid, wie auch Athylbromid, 80 daW Versuche, diese Sub- stanzen mit 5-Phenylhydantoin bei Gegenwart von Alkali zu Derivaten umzu- setzen, nur zur Aufsprengung des Hydantoinringes oder zum Diphenylhydantil fiihrten.

Das 5-Phenyl-3-methylhydantoin ist im Tierversuch nur etwas schwacher anti- konvulsiv wirksam als das 5,5-Diphenylhydantoin und ist 1949 in klinische Ver- suche gegeben worden, wobei es sich durch geringe Giftigkeit auszeichnete. Von Pinner ist das 3-Methyl-5-phenylhydantoin durch Erhitzen des Kaliumsalzes mit Methyljodid im Rohr auf 100" C erhalten worden, und das 1.3-Dimethyl-5-phenyl- hydantoin durch Erwarmen rnit Methyljodid und Natriummethylat. Beide Sub- stanzen sind identisch mit den Methylderivaten, die durch Methylierung von 5-Phenylhydantoin mit Dimethylsulfat entstehen, Mischschmelzpunkte unterein- ander ergaben keine Depressionen.

Das 5-Phenylhydantoin wurde von uns nach der allgemeinen Hydantoinsynthese nach Bucherer und W . Steiner') aus Benzaldehyd und Kaliumzyanid und Ammo- niumkarbonat rnit einigen Anderungen hergestellt, da es sich zeigte, da13 man nach der Bucherer-Synthese nicht reines 5-Phenylhydantoin erhalt, sondern neben Ureidophenylessigsaureamid Gemische von 5-Phenylhydantoin mit a-Ureido- p henylessigsaure, die beide den gleichen Schmelzpunkt besitzen und nur schwer voneinander zu trennen sind. Die Elementaranalyse des so dargestellten 5-Phenyl- hydantoins ist unzutreffend und weiterhin erkennt man den Gehalt an Ureido- phenylessigsaure dadurch, da13 die Schmelze bis zur Zersetzung dunliel ist, wahrend die des reinen Phenylhydantoins farblos erscheint. Man kann aber als Endprodukt allein 5-Phenylhydantoin erhalten, wenn man nach Beendigung der Reaktion das Reaktionsgut bei einem pH3 eindampft. Durch Bromierung von 5-Phenylhydantoin

') J. prakt. Chem. N. F. 140, 291 (1934).

278 K l o s a

erhalt man das 5-Phenyl-5-brom-hydantoin. Fur die Gewinnung grooerer Mengen des Bromderivates hatte es sich aber gezeigt, daW m a n langer als 3 Stunden bei 80' C erhitzen muo. Nach Gabriel ware die Bromierung nach 10 Minuten beendet, wir konnten aber wahrend diesei Zeit kein 5-Phenyl-5-bromhydantoin erhalten. Durch Bromieren der a-Ureidophenylessigsaure in einer Eisessig-Rromwasserstoff- losung laBt sich ebenso 5-Phenyl-5-bromhydantoin erhalten. Das 5-Phenyl-5-broni- hydantoin setzt sich mit Piperidin in wasserfreien Losungsmitteln glatt zu 5-Phenyl- 5-piperidinhydantoin ( IX) urn.

I X

0 = C--NH

Mit Mono-, Di- und Triathanolamin wurden jedoch nur nichtkristallisierende und undestillierbare ole erhalten. Mit Natriummalonsaurediathylester ergab 5-Phenyl- 5-brom-hydantoin nicht das erwartete Malonsaure-Hydantoinderivat, sondern wiederum Dip h e n y l h y d a n t i l , ebenso rnit Natriumzyanessigsaureathylester. Da- gegen setzte sich 5-Phenyl-5-brom hydantoin rnit Azeton glatt in 5-Phenyl-5-azeton- hydantoin um :

I rJ=C-- N i l

Beschreibuug der Versriehe 5 - P h en y I h ytlan t o in

80 g frisch destilliertes Benzaldehyd werden durch Schiitteln rnit 33yoiger Natrium- bi~ulfit-l~iisung in die l3enzaldehydbisulfit-Verbindung iiberfiihrt. 100 g dieser fertigen Bisulfitverbindung werden mit 223 g Ammoniumltnrbonat und 56 g Kaliumzyanicl gut vcrriebcn und das Ganze mit 500 ccm 600/,,igen Aenthylalkohol iibergossen. Es wird sodann 5 Stunden auf 50" C: und danach nocli 1 Stunde auf 70-90" C erhitzt. Nach dem Abkiihlen wird von anorganischen Salzen abfiltriert und der Alkohol abdestil- liert. Der wkBrige Riicltstand wird mit dem doppelten Volumen Wasser versetzt, rnit 2 n SalzsLure auf ein PH 2-3 gebracht und noch 1 Stunde am RiickfluB gekocht. Es wird heiB ahfiltriert und ltristallisieren gelassen. Ausbeute: 67 g Phenylhydantoin voni Schmelzpunkt 176-1 78" C, welches umltristallisiert aus Alkohol den Schmelzpunkt 181-183" C zeigt. Aus der siilzsauren Mutterlauge konnen nach Eindampfen noch 5-12 g Phenylhydantoin gewonnen werden.

Analyse: C,H,N,O,\= 176 Ber.: N 15,80/,; Gef.: N 15,84yo

a - U r ci do p h en y le s sig s iiu r e

I 0 g 5-Phenylhydantoin werden in 60 c r m 1 n-Natronlauge gelfist nnd 30 Minuten auf dem Wasserlmd erwarmt. Hierauf wird filtriert und rnit konz. SalzsSure unter lidhlung angeskuert. Beim 24stundigem Stehen fallen schBne Kristalle nus. Rohsclimelzpunkt : lli5-157", nach dem Uniltristallisiereri aus heiWem Wasser Sclimelzpunkt : 161-163" L'.

Analyse C,H,,N,O, = 194: Ber. : c' 55,7% H 5,15y0 N 14,447; Oef.: r 55,36% a 5,120;, )) 14,41y0 (ief.: )) 55,48y0 )) 4,97y0 D 14,360/:,

Uber das 6-Phenylhydantoin 279

Durch Hochen mit 1 n Salzsaure ging die so erhaltene a-Ureidophenylessigsaure in K- Phenylhydantein vom Schmelzpunkt 178-180" C iiber.

a - A m i n o p h e n y l e s s i g s l u r e 2 g 5-Phenylhydantoin werden in 10 ccm 33yoiger Natronlauge 2 Stunden unter Riick-

fluB gekocht. Es wird mit dem 10fachen Volumen Wasser versetzt, filtriert und niit 1 n Salzsilure unter Kiihlung vorsichtig neutralisiert. Nach kurzer Zeit fallt die a-Aminophenyl- essigsilure als feines Kristallpulver aus. Ausbeute: 0,8 g vom Schmelzpunkt : 252".

Analyse : C,H,NO, = 151 Ber.: jN9,27; Gef.: N9,15

1) i p h en y 1 h y d a n t i 1 2 g 5-Phmylhydantoin werden in eine absolut alkoholische Losung von 2 g Natrium

in 50 ccm Athanol eingetragen und 1 Stunde unter RiickfluR gekocht. Es bildet sich ein dicker weiBer Kristallbrei. Nach dem Abkiihlen wird rnit dem l0fachen Volumen Wasser verdiinnt, wobei sich alles 16st. Es wird filtriert und mit Salzalure angesiiuert. Es fhllt ein schones Kristallmehl aus. Ausbeute 1,2 g vom Schmelzpunkt : 343-345" C. Diphenyl- hydantil ist in allen organischen Losungsmitteln unloslich und nur in Alkalien loslich. Fur die Analyse wurde es mit Alkohol ausgekocht.

Analyse : C1,H,,N,O, = 350 Ber.: C 61,72y0 H 4,0% N 16,0yo

Gef.: )) 61,52% o 3,94% D 15,94% 3-Met h y l - 5 - p h e n y l h y d a n t o i n

10 g 5-Phenylhydantoin wurden in 100 ccm 2 n-Natronlauge gelost. Dazu gibt man unter Kiihlung 30 g Dimethylsulfat. Man erwlrmt unter Riihren 20 Min. auf GO". Nach Beendigung der Reaktion ist der pH-Wert auf 6,8-7,5. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und gehen einen Rohschmelzpunkt von 141-143", aus Wasser umkristallisiert 161-163". Das Filtrat der ersten Kristallfiillung gibt nach dem Ansluern noch weitercs Kristalle, so daB die Gesamtausbeute 5,5 g 3-Methyl-5-Phenylhydantoin ketrdgt.

Analyse: C,,H,,N,O, = 194 Ber.:i C 61,5% H 5,21% N 14,36% Cef.: o 61,42 B 5,13% I) 14,23%

1,3-Dimethyl-5-Phanylhydan to in 5 g 5-Phenylhydantoin werden in 50 ccm 2 n-Natronlauge gelost. Dam gibt man unter

Schutteln portionsweise 25 g Dimethylsulfat und achtet darauf, da13 p~ iiber 7-10 liegt. Nach der letzten Zugabe von Dimethylsulfat soll der pH-Wert auf 5-6 stehen. Nach dem Erkalten scheiden sich Kristalle ab. Rohschmelzpunkt 95-96 C, nach dem Umkristallisieren aus Wasser 107-108" C. Ausbeute an 1,3-Dimethyl-5-Phenylhydantoin 3 g. Durch Ansiiuern der Mutterlauge werden noch 1,4 g 3-Methyl-5-Phenylhydantoin erhalten.

Analyse: C,,H,,N,O, = 204 Ber.: C 64,71% H 5,88% N 13,72% Gef.: )) 6453% D 5,78% D 13,65Y0

5 - P h e n y l - 5 - b r om h y d a n t o in 60 6 5-Phenylhydantoin werden in 250 ccm Eisessig gelost. D a m werden in einem

einzigeii ZufluB 75 g Brom und 145 ccm Eisessig zugegossen. Das Ganze wird 4 Stunden auf dem Wasserdsmpfbade erhitzt, wobei die Eisessiglosung andauernd durcli Brom rot gefilrbt sein soll. Nach 5 Stunden wird ahkiihlen gelassen und 6 Stunden im verschlossenen Kolben stehen gelassen. Das 5-Phenyl-5-hromhydantoin kristallisiert langsam aus. Es wird ahgesaugt und mit Eisessig und hierauf rnit abs. Ather oder Benzol gewaschen. Aus- beute: 49 g vom Schmelzpunkt: 210-212" C. 5-Phenyl-5-bromhydantoin a u s 2-Ureidophenylessigsi iure

6 g a-Ureidophenylessigsilure werden in 25 ccm Eisessig Relost und 3 ccm 48yoige Brom- wasserstoffsilure in Eisessig zugesetzt. Hierauf werden 8 g Brom in 15 ccrn lcisessig hinzu- gefugt und das Ganze 4 Stunden auf dem Wilsserbade erhitzt. Es wird abkiihlen gelassen,

280 W o j n i i n v n d W e m p e

wohei 5-Plienyl-5-bromliyt~~~iitoin aiisl~ristallisiert. Ausbeute : 4,5 g vom Schmelzpunkt : 210-212" C'.

5 ~ P h e n y 1 - 5 - p i p c r i d i n o 11 y d a n t o i n 10 g 6-Plienyl-5-hromhydantoin wertlen in 150 ccm ahs. Athanol suspendiert und mit

12 ccm Piperidin versetzt. 16s tr i t t Erwiirmung auf. Man koclit 1 Stunde auf dem Dampf- bad unter Riickflu0, dampft danacli die Flussigkeit auf die HHlfte ein und liiI3t ltristal- lisieren. 1)as 5-l'lienyl-5-piperitlinoliyclantoin lrristallisiert ans. Ausbeute: 7,5 g vom Schnielzpunlrt: 220-222" C.

h r c h 16inengen der Mutterlauge lriinnen weitere I(rista1lfraktionen von 0,s g ge- wnnnen werden. Das 8-Plienyl-6-pipericlino-liyd~~iitoin ist sowohl in Siiuren wie Alkohol liislich, unliislich in B e n d , Ather, Azeton und Chloroform, unloslich in Wasser, mlRig gut liislich in heillem Methanol und Athanol.

Analyse: C1,H,,N,O, = 255 Ber.: C 64,8876 H 6,5G:/, N 16,21qh Gcf.: n G4,7Y:(, D G,457& o 16,0Ycj/,

5 . P h e n y 1 ~ 5 ~a z e t on h y tl an t n i n 3 g 5-Phenyl-5-brom-hydantoin werclen mit 30 ccm ' Azeton iibergossen und auf dem

Wasserlxide vorsichtig erwlrmt. Es setzt nach kurzer Zeit unter Selbsterwlmiung eine heftige Reilktion ein. Man 18Bt die Reaktion ohne weitere Erwiirmung ablaufen und er- wiirnit sclilielJlic,li noch 30 Miiiuten auf 40' C. Nad i Clem Ahkuhlen wird mit Clem Yfachen Volumen Wasser versetzt, wobei sich ein diclter Iiristallbrei abscheidet, der abfiltriert und mit Wasser gewischen w i d . liohsclimelzpunkt 202-205" (1. Nach dem Umlcristallisieren uus Alltohol 206-208" C. Aiisheute: 2,6 g.

Das S-Phenyl-5-azeton-hy~Iantoin ist in lithanol, Methanol, Azeton und Eisessig gut loslich, ellenso liislicli in heillem Wasser untl kristallisiert aus diesem beim Erkalten aus. 111 nenzol, l i ther und Chloroform ist es unliislich.

Analyse: C,,Hl,N,O, = 232 Ber.: (3 82,07y0 H 5,17y0 N 12,0796 Gef.: )) 61,830/o P 5,23% P 12,1y0

1171. H a n s W o j a h n und E l l e n Weinpe

Die quantitative Bestimmung von Diaethylthiobarbitursaure, 4-Methyl- und 4-Propyl-2-thio-uracil in Tabletten

3. Mitteilung iiber die inaUanalytiselie Bestiminung von C=S-Verbindougen 1)2) Aus den1 Tuberkulosc-Forschungsinstitut Borate1 uber Had Oldesloe,

Direlitor: Prof. Ur. Ur. Preerkue?i (Eingrgangen am 2!). November 19.51)

Thioharnstoff-Verbindungen lassen sich u. a. mit Hilfe der Hypojoditmethode quantitativ hestimmen ( Wojahnl)). In den Gleichungen I und I1 ist der Reaktions- verlauf angegeben :

11) . * * N * . . N I I

I I

1) 8 N a O H + 4 J, -+ 4 N a J f 4 N a J O + 4 H 2 0

C = S + 4 N n J O + 2 NnOH + H,O + C = 0 + Na,SO, + 4NaJ + 2 H,O

. . . N . . . N

I ) Arch. l'harmaz. Her. dtsch. pharm. Ges. 284, 213 (1951). L, Arch. Pliarniaz. Ber. dtsch. pharm. Oes. 285, 245 (1952).