Über die N4-Alkylierung des Urazols

ober die N4-Alkylierung dea Urazole 81 289. Bd. 1968, Nr. 1

G. Zinner und H. Bohlke

uber die N4-Alkylierung des Urazols Aus den Instituten fur Pharmazeutische Chemie der Universitiiten Marburg (Lahn)

und Mihater (Weetf.)

(Eingegangen am 17. Mllrz 1965)

Die Alkylierungsmoglichkeit des Imid-Stickstoffatoms der Urazole wird mit Diazmlkanen (Cl-C4), a,o-Dibromalkanen (C14,,), Xanthydrol und Form- aldehyd untersucht. Die thermolabilen Hydroxymethyl-Verbindungen lassen sich ohne Verlust dea Formaldehyda acylieren; uber die Chlormethyl-Verbin-

dung ist die E i n f u h g anderer funktioneller Clruppen moglich.

In den 3,5-Dioxo-1,2,4-triazolidinen (,,Urazolenr') (1)l) liegt eine Reihe cycliacher Siiureimide vor, bei denen die zwei Carbonylgruppen nicht nur das Imid-Stickstoff- atom (N4), sondern auoh beide Hydrazin-Stickstoffatome (P und N*) beeinflussen. Fur die Reaktivitat der Imidgruppe waren daher moglicherweise Unterschiede gegeniiber dejenigen in anderen cyclischen Siiureimiden zu erwarten.

Eine Umsetzung mit Diazomethan war fiir 1,2-Dimethyl- und 1-Phenyl-2-methyl- urazol bereits von Amdt2) durchgefuhrt worden; wir sind von 1,2-Diisopropyl- urazol (I-B) ausgegangen und haben mit einer Reihe von Diazoalkanen (Diazo- methan, -iithan, -propan und -butan) glatte Alkylierungen zu 11-B in iiber 90proz. Ausbeuten erhalten :

.Mit a,o-Dibromalkanen (Dibrom-methan bis -hexan) lie0 sich das mittels Kalium- iithylat gebildete Kalium-Salz des 1,2-Diisopropyluraeols (111-B) in Dimethyl- formamid zu a,o-Bis( 1,2-diisopropyl-urazolyl-4-)alkanen (IV-B) umsetzen, die in Ausbeuten von 30-40% isoliert wurden. Die Schmelzpunkte der Verbindungen mit geradzahliger Kohlenstoffkette liegen jewels hoher als diejenigen der benachbarten Verbindungen mit ungeradzahliger ; dieses Verhalten beateht, wenngleich nicht ganz im selben AusmaS, auch bei den or,o-Diphthalimido-alkanen (VII) :

l) B. Linner und W . Deucker, Arch. Pharmaz. 294, 370 (1961); 296, 13 (1963); B. Cinner und

2, F. Amdt, L. B w e und A . Turlan-Akh, Rev. Fac. Sci. Univ. Istanbul 13 A , 227 (1949); zit. B. B6h.Zke, Arch. Pharmaz. 299, 43 (1966).

nach C. A. 44, 6416 (1960).

Archiv 299. Band, Heft 1 6

a2 Zinnerund B o h l k e

- 31 1 122-123 40 ' 143-145

66-08

46 52-54 54 I 8 6 - 8 7

I 144-146

Archlv der Pharmazie

1 2 3 4 5 6

K.r . 1 2 3 4 5 6

X ____

1 2 3 4 5 6

\'I1 Schmp. a

232 *) 230 a) 198 8,

227 188 a) 181 ')

Bei der Verwendung von Dibrommethan wurde selbst durch Umsetzung im Molverhiiltnis 1 : 1 als einziges definiertes Resktionsprodukt die Bis(urazoly1)-Ver- bindung IV-B/l erhalten. Im Falle dee 1,2-Dibromiithans dagegen entstand bei diesem Molverhiltnis die N4-fl-Bromiithyl-Verbindung (V) : dss 1,2-Diisopropyl- Derivst (V-B) konnten wir zwar nicht analysenrein erhalten, isolierten jedoch das

1

0 c5 R-8 >-

VI ii R ' - N , ~ . C H ~ - C H ~ - N R " ~

R-N 4 R ~ - fig - CH2 - CH2 - B r

v d

a) U. W a n q , Ber. dtsch. chem. Ges. 75, 719 (1942). 4, A . Miiller und E. Feu, Mh. Chem. 58, 12 (1931).

289. Ed. lBM, Nr. 1 tfber die N'-Alkylierung dea U r m k 83

1,2-Diphenyl-Derivat (V-E) in 70proz. Ausbeute im analpenreinen Zustand. Dieser Verbindungstyp V wurde mit anderen Substituenten (namlich ausgehend von 1-Phenyl-2-methyl-urazol) wahrend unserer Bearbeitung auch von anderer Seites) gefunden und mit Aminen zu Verbindungen VI umgesetzt, die sich auch direkt am den Kaliumsalzen der Urazole mit 2-Dialkylamino-iithylchlorid erhalten lassens) 6).

Eine solche Reaktion hatten wir ausgehend von 1,2-Diisopropyl-urazol mit 2-Di- athylamino-athylchlorid durchgefiihrt und konnten VI-B (R" = C2HJ in 70proz. Ausbeute und analysenreinem Zustand isolieren. Ah weitere Alkylierungsmoglichkeit haben wir die Umsetzung mit Xanthydrol

(VIII) untersucht, die zur Charakterisierung von Siiureamiden dient und auch schon mit Phthal- und Succinimid durchgefiihrt wurde'). Dieser Kondensationsreaktion waren die 1,2-disubstituierten Urazole ebenfalls zuganglich ; in methanolischer essig- saurer Losung fallen nach kurzem Erhitzen kristalline Substanzen oder in der Kiilte bald erstarrende olige Produkte an (IX) :

VIII

4-Xmthydryl-urazole (IX)

Formeltyp 1 Schmp. O 1 Ausbeute ?{,

B 147-148 82 C 161-163 83 E I 210-212 I 94

SchlieDlich interessierte die Umsetzung mit Formaldehyd, die zu 4-Hydroxy- methyl-urazolen (X) fiihren sollte. Diese sind dem Verbindungsty-p der cyclischen Hydroxymethyl-imide zuzuordnen, von denen das Phthalimid-8) und Succin-imid- DerivatB) schon liinger bekannt sind und das Malein-imid-Derivat kiirzlich her- gestellt worden istlO). Wir haben 4 verschiedene Urazole mit wiirjriger Formaldehyd- losung und etwas Kalilauge im verschlossenen GefaI3 auf dem Wasserbad erhitzt und dam beim Erkalten die kristallinen Verbindungen erhalten ; bei Diphenyl- urazol wurde Athanol als Losungsmittel hinzugegeben und die Hydroxymethyl-

6, Farbwerke Hoechst AG ( H . Rwchig, K'. Schmitt, L. Ther und 0. Vogel), DBP 1139846 v. 30.5. 1963. E. Merck AO ( J . T h i n g und 0. Mohr), DAS 1 103 342 v. 30. 3. 1961.

') R. F . Phillip und B. M . Pitt, J. Amer. chem. SOC. 65, 1355 (1943). 8 ) F. Sacha, Ber. dtseh. chem. Ges. 31, 1225, 3230 (1898). s, E. Chrbuliez und O. Sulzer, Helv. chim. Act& 8, 507 (1925). 10) P. 0. Taumey, R. H . Snyder, R. P . Conger, K . A . Leibbrand, C . H . Stiteler und A . R. Williams,

J. org. Chemistry 26, 15 (1961). 6'

84 Z i n n e r und Bohlke Archiv der Pharmazie

verbindung mit Wasser ausgefiillt. Dieses 1,2-Diphenyl-4-hydroxymethyl-urazol ist relativ bestandig und konnte aui Athano1 umkristallisiert werden. Die anderen Verbindungen spalten bei hoherer Temperatur leicht Formaldehyd ab, sie wurden lediglich i. Vak. uber Phosphorpentoxid getrocknet und lieferten so (mit Ausnahme des nicht ganz rein erhaltenen Dimethyl-Derivats) sehr gute Analysenwerte.

Die 4-Hydroxymethyl-urazole (X) lieden sich rnit Acetanhydrid, Chloracetyl- chlorid, Benzoylchlorid, Oxalylchlorid und Phenylisocyanat glatt acylieren, wobei auch das labile Diisopropyl-Derivat ausgezeichnete Ausbeuten ergab. Die mit Thionylchlorid erhaltene Chlormethyl-Verbindung des Diisopropylurazols (XIV-B) konnte unter Erhalt der Acetalstruktur mit Natriumathylat in die Athoxymethyl- (XV-B) und mit Kaliumrhodanid in Aceton in die Thiocyanatomethyl-Verbindung (XVI-B) weiter umgesetzt werden.

Tabelle 3

4-Hydroxymethyl-urazole. (X) und deren Umwandlungsprodukte (XI-XVI)

Formeltyp

x A X B x c X D X E

XIa) B XIb) B XI&) c

schmp. a

70-73 6 3 - 6 4 79-43 76-78

144-146 113-114 88-39

131-133

Ausbeute yo

94 99 97 92 71 91 65 67

Formeltyp I 6chmp. a

ma) E XIb) E XIa) E

XI1 B XI11 c XIV B XVI B

109-111 1 1 6 1 1 7 130-13 1 141-142 193-196 70-72 91-42

XV B: Sdp.,, 100' n: 1,4622

Au3beute o/b

67 66 58 73 38 82 98

76

290. Bd. 1068, Nr. 1 lfber die N'-Alkylierung dea Urazola 86

Zu den Ausgangsstoffen ist zu bemerken, daS wir 1,2-Diisopropyl- und 1,2-Di- methyl-urazol durch cyclisierende Carbonylierung aus den betreffenden Semicarb- aziden mittels Diathylcarbonat und Natriumhydrid hergestellt haben. Diese Methode wurde von Hallmannll) ausgehend von Carbonsaure-N,N'-diphenylhydr- aziden zur Herstellung 4-substituierter 1,2-Diphenyl-3,6-dioxo-pyrazolidine an- gewandt; Thesings) gebrauohte ein solches Verfahren zur Herstellung von 1 ,2-Dia ryl-urazolen aus 1,2-Diarylsemicarbaziden. Durch m e r e Umsetzungen ist gezeigt, daS dieses Verfahren uber den Patentanspruchs) hinaus auch auf alipha- tisch-substituierte Semicarbazide anwendbar ist.

von Sachbeihilfen. Der Deutachen Forschungsgemeinschaft, Bad Godesberg, danken wir fur die Gewiihrung

Beschceibung der Versnche

A) Urazole (I) 1. l,2-Dimethyl-urazol ( I - A )

Zur Suepenaim von 2,18 g 1,2-Dimethyleemicarbazid (21 mMol) in 200 ml absol. Xylol wird die Anreibung von 2,02 g 6oproz. Natriumhydridpaate (42 mMol NaH) in 4,6 ml absol. Xylol gegeben und unter AusschluB von Feuchtigkeit 30 Min. auf 100" erwiirmt. Nach dem Abkiihlen auf 20" gibt man unter Rtihrm 2.48g Kohlensiiuredilithyleater (21 mMol) hinzu und erhitzt aWihlich zum RiickfluB. Nach 30 Min. la& man a d Raum- temperatur abkiihlen, vereetzt mit 60 m14 n HCI, bringt i. Vak. zur Troche und extrahiert den Ruckstand mit Essigsiiur&thyIwter. Schmp. 169-171" (Lit.12) Schmp. 167O); Aus- beute l,65 g (61% d. Th.).

C,H ,N,o~ ( 1 2 9 ~ ) Ber.: C 37,21 H 5,47 N 32,55 Gef.: C 37,32 .H 5,49 N 32.64

2. 1,2-Diisopropyl-urazol (I-B) Man bereitet durch Erwiirmen auf 55' eine L6sung von 47,8 g 1,2-Diisopropylsemicarb-

mid (0,3 Mol) in 600 ml absol. Xylol, gibt anteilsweise mter Riihren eine Anreibung von 28,8 g 50proz. Natriumhydridpaste (0,6 Mol NaH) mit 62 ml absol. Xylol hinzu, e rwhn t 30 &fin. auf BOD, versetzt nach dem Abkiihlen a d 25" mit 35,4 g Kohlensiidiithylester (0,3 Mol) und erwilrmt erneut. Bei 30" setzt eine heftige Reaktion ein, die durch Kiihlen geziigelt wird, d a m erwiirmt man langsam und biilt dae Reaktionsgemiach 2 Std. im Ruck- fld. Anderntags saugt man scharf ab und wiischt 4mal mit je 100 m13 n HCI, wobei die zuniichst gallertartige Maaw kristallin wird. Die Kriatalle werden echarf abgesaugt, zweimal mit je 60 ml Wasser gewaechen und am Essigskdthylester umkristallisiert. Die wiiBrigen Lasungen bringt man i. Vak. zur Troche und extrahiert den Ruckstand mit Essigsiiure- iithylester. Schmp. 140-141" (Lit.ls) 14)); Ausbeute 45,8 g (83% d, Th.). 5,70 + 5,91 (KBr).

Behandeln mit Benzoylchlorid in Pyridin gab in 73proz. Ausbeute 1,2-Diisopropyl- 4 - benzo yl-ur azol , Schmp. 117,6-120°.

Cl,H1,N,OS (289,4) Ber.: C 62,26 H 6,62 Gef.: C 62.67 H 6,58

11) Q. Hallmunn, I . Ringhwdtz und U. FiecLr, Chem. Ber. 90,537 (1957). la) 0. Cuneo, Ann. Chim. Farm. 26,481 (1897); zit. nach C. 1898 I, 38. I*) Abbot4 Lizboratoriea ( W. J . C h e nnd D. A . Dunnigan), USP 2944060 v. 5.7.1960. 14) Knoll AQ (C. R. Jacobeon, A . D'Adamo und C. 1. Coegroue), DBP 1103342 v. 23. 11. 1981. Is) R. F. Brunel und 8.8. Acree, h e r . chem. J. 4% 505 (1910).

86 Zinner und B o h l k e Archiv der Pharmazie

3. 1-Isopropyl-2-phenyl-urazol (I-D) Man erhitzt 35,l g N-Isopropyl-N'-phenylhydrazin (0,25Mo1) mit 40,3 g Iminodicarbon-

&ure-diiithylester (0,25 Mol) in 400 ml absol. Xylo140 Min. in einem Olbad von 140-145O und trennt daa ubergehende Deetilht ab. Nach dem Abkiihlen wird daa LiieUngemittel i. Vak. entfernt; den Ruckstand lABt man in der Kiilte erstarren und kristallisiert aus Essigsiiureiithylestr um. Schmp. 161-162' (Lit. 161,5" 15), 166' 16); Ausbeute 14,6 g (26% d. Th.).

B) U m s e t zung en von 1,2 - D i i 8 o pr o p y lur a z o 1 mi t Di a z oa 1 kanen J e d 3,70 g (20 mMl) 1,2-Diisopropylurazo1 werden in 30 ml Ather mit iiberachiissiger

iitherisoher Diazortlgan-Lasung v m t z t ; anderntags entfernt man das Usungsmittel i.Vak. und deetilliert den Riiokstand. Man erhiilt (vgl. Tab. 1) :

1. mit Diazomethan: 1,2 - Dii s opr o p yl- 4 -methyl - ur a zo 1 ( I I-B/ 1 ) 17).

C,HI7N3O, (199,3) Ber.: C 64,24 H 8,80 N 21,09 Gef.: C 64,29 H 8,66 N 21,29

2. mit Diazoiithan: 1,2-Diisopropyl-4-iithyl-urazol (II-B/2). C,,H,N,O,, (213,3) Ber.: N 19,70 Gef.: N 19,45

3. mit Diazopropan: 1,2-Diisopropyl-4-n-propyl-urazol (11-B/3) Cl1H,,N3O, (227,3) Ber.: C 58,12 H 9,31 N 18.49

Gef.: C 68,32 H 9,38 N 18,49 Diazopropaa haben wir aus N-Nitroso-N-n-propyl-harnstoff gewomen, den wir

am mol. Mengen n-Propylamin-hydrochlond, Kaliumcyanat, Natriumnitrit und Schwefel- siiure bereiteten. Galbmte, flache Kristalle, Schmp. 70-78O (Methanol) ; Ausbeute 26% d. Th.

C&N@z (13191) Ber.: C 36,64 H 6,92 N 32,06 Gef.: C 36,M H 6,92 N 32,38

4. mit Diazobutan: 1,2-Diisopropyl-4-n-butyl-urazol ( I IB /4 ) C,,H,,N,O, (241,3) Ber.: C 69,72 H 9,61 N 17,42

Gef.: C 59,62 H 9,72 N 17,80

C) Umsetzungen von 1,2-Diisopropyl-urazol mit a,w-Dibromalkanen B h bemitet durch 2etdg. Riickflufierhitzen einer Usung von 0,39 g Kalium (10 gAt)

in 30 ml Athanol und 1,85 g 1,2-Di~ropylurazol (10 d o l ) das Salz, welches man nach Entfernen des Athanole mit 6 mMol Dibromalkan umsetzt, bei 1. und 2. nach Zueatz von 10 ml Dimethylformamid. Nach Beendigung der Reaktion versetat man mit 10 d Wasser und extrahiert 4mal mit jeweils 10 ml Chloroform, trocknet die Chloroforml6mmgen und gewinnt daraus die feste Substanz.

1. mit Methylenbromid, durch 30Min. Erhitzen im Olbad bei 120-130": Bis(l ,e-di- isopropyl-nrazolyl-4-)methan (IV-B/l). Schmp. 122--123O(Ather); Ausbeute 1,2 g (31% d. Th.).

CI,HSoN604 (382,5) Ber : C 63,38 H 7,91 N 21,97 Gef : C 62,71 H 7,78 N 21,95

2. mit 1,2-Dibromhthn, durch 30 Min Erhitzen im Olbad bei 120-130°: 1,2-Bis- (1,2-diisopropyl-urazolyl-4-~iithan (IV-B/2). Schmp. 143-145' (Petroliither); Ausbeute 1,6 g (40% d. Th.).

C,,,H3aN,04 (3965) Ber.: C 54.52 H 8,13 N 21,19 Gef.: C 64,34 H 8,03 N 21,43

le) R. C. Qoodwin und J . R. Bailey, J. h e r . chem. SOC. 47, 167 (1925). l") Diem Verbindung ist ohne Angaben eivs Sdp. und anderer Eigenschaften in einer Patent-

schrift der Abbott aufgeflihrt.

299. Bd. 1966, Nr. 1 tfber die N4-Alkylierung dea Urazols 87

3. mit 1,3-Dibrompropan, durch 30 Min. Erhitzen im &bad auf 120-130°: 1.3-Bis- (1,2-diisopropyl-urazolyl-4-)propan (IV-B/3). Schmp. 66-68' (Petroliither); Ausbeute 0,88 g (43% d. Th.).

C,J&,N,04 (410,5) Ber.: C 55,59 H 8,35 N 20,47 Gef.: C 56,56 H 8,49 N 20,96

4. mit 1,4-Dibrombutan, durch 30 Min. Erhitzen im olbad bei 150-160°: 1.4-Bis- (1,2-diisopropyl-urezolyl-4-)butan (IV-B/4). Schmp. 1&146'(Athanol), Misch- schmp. mit II-B (140-141') 115O; Ausbeute 1,1 g (52% d. Th.).

CP0H,,N,O4 (424,6) Ber.: C 56,61 H 8,55 N 19,80 Gef.: C 56,84 H 8,66 N 19,84

5. mit 1,5-Dibrompentan, durch 30 Min. Erhitzen im Olbad bei 180-160': 1,5-Bie- { 1,2-diisopropyl-urazo~y~-4-)penten (IV-B/5). Schmp. 62-54" (&us Petrolilther unter Tiefkiihlmg); Aushute 2,O g (46% d. Th.).

C,,H,,N,O, (438,6) Wr.: C 57,50 H 8,74 N 19,17 Gef.: C 57,36 H 8,73 N 20,44

6. mit 1,6-Dibromhexan, durch 30 Min. Erhitzen im 6lbed auf 165': 1,6-Bis( 1,2-di- isopropyl-urazolyl-4-)hexan (IV-B/6). Schmp. 86-87' (Pe?olither); Ausbeute 2,45 g (54% d. Th.).

C,,H4,N,01 (452,6) Ber.: C 58,38 H 8,91 N 18,57 Gef.: C 58,08 H 9,02 N 18,57

D) 4-,9-Bromiithyl-urazole (V) 1. 1,2-Diphenyl-4-,9-bromathyl-urazo~ (V-E)

Man bereitet durch 30 Min. Ruck€luBerhih einer Lasung von 1,17 g Kalium (30 gAt) in 60 ml Athano1 und 7.59 g 1,2-Diphenylurazol (30 d o l ) daa Salz, welches man nach Entfernen dea Liieungsmittela in 40 ml Dimethylformamid aufnimmt. Diem LaaUng gibt man zu einer 50" warmen Liisung von 11,3g 1,2-Dibromiithan(30 mMol) in 20 ml Dimethyl- formamid, erhitzt das Gemisch 30 Mm. im &bad bei 130°, entfernt das Ltisungsmittel i. Vak. und krishllisiert den durch Kiihlen kristallin erhaltenen Ruckstand mehrmala aus Petroltither urn. Schmp. 118-120'; Ausbeute 7,5 g (70% d. Th.).

C16H1 ~B~NsO, (36092) Ber.: C 53,35 H 3,92 Gef.: C 53,21 H 3,82

2. 1,2-Diisopropyl-4-,9-bromiithyl-urazol (V-B) M m bmitet durch 2stdg. RucMuBerhitzen einer Lijsung von 1,95 g Kalium (50 gAt)

in 150 ml Athanol und 9,25 g 1,2-DiiSOp~Op~1ure~01(50 mMol) daa Salz, welchea man nach Entfernen des Athanols mit 50 ml Dimethylformamid und 9,4 g 1,2-Dibromiithan (50 mMol) versetzt und 20 Min. in ein Olbad von 160' bringt. Nach dem Abkiihlen wird des aus- geschiedene KBr abgeaaugt, das Filtrat i. Vak. eingeengt und der Ruckatand m e h a l a mit Petroliither extrehiert; man erhtilt 8.1 g (55% d. Th.) eines aligen Prod&&, das &us einer Retorte bei 0,02 Torr und 54-56O Luftbedtemperetur destilliert.

C,,HI,BrNs08 (292,2) Ber.: N 14.38 Gef.: N 14,93 Bromid-Bestimmung (Vo lhrd ) nach alkalisoher Hydrolyse: 148,O mg Substanz ver-

brauchten 4,30 ml0,l n AgNO, (ber. 5,06 ml).

E) 1,2-Diisopropyl-4-,9-ditithylaminoiithyl-urazol (VI-B; R" = c&,) Daa wie unter o) beschrieben bereitete Kalium-Salz des 1,2-Diieopropylurazoh wird nach

Entfemen des Athmols mit 10 ml Dimethylformamid und 1,35 g 2-Ditithylamino-tithyl- chlorid (10 d o l ) versetzt. Man erhitzt 3 SM. auf dem Wasserbad, engt i. Vak. weitgehend ein, versetat den Ruckstand mit 10 ml Wrtaser und iithert mehrmals aus. Aus der getrock-

88 Z i n n e r und BCihlke Archiv der Pharmade

neten iitherischen Losung wird ein 6 l i p Produkt gewonnen, Sdp.,,,, 84-85', n$O 1,4726; Ausbeute 2,O g (70% d. Th.).

C14H,,N40a (284,4) Ber.: C 69,12 H 9,92 N 19,70 Gef.: C 59,lO H 9,84 N 19,83

F) 4- Xanthydryl-urazole ( I X ) Je 2,6 mMol des betreffenden Urazols werden mit 6,O g einer 10proz. methanol. Xant-

hydrol-lasung (2,5 mMol) und 2 ml Eiseseig 16 bis 46 Min. a d dem Waeserbad erhitzt; man erhiilt einen Kristallbrei oder ein in der Ute auskristallisierendea 01.

1. mit IB: 1,2-Diisopropyl-4-xenthydryl-urazol (IX-B). Schmp. 147-148' (Methanol); Ausbeute 0,75 g (82% d. Th.).

Cz1H2sNsOS (366,4) Ber.: C 69,02 H 6,34 Cef.: C 68,86 H 6,22

2. mit IC: 1,2-Dicyclohexyl-4-xanthydryl-urazol ( 1 x 4 ) . Schnip. 181-163' (Methanol); Ausbeute 0,92 g (83% d. Th.).

Cz7H,IN,0, (446,6) Ber.: C 72,77 H 7,Ol Gef.: C 72,77 H 7,07

3. mit IE: l,Z-Dipheny1-4-xanthydryl-urazol (IX-E). Schmp. 210-212' (hhanol); Ausbeute 1,Ol g (94% d. Th.).

C17H,,N,0, (4333) Ber. : C 74,80 H 4.44 Gef.: C 74,48 H 4,53

G) 4-Hydroxymethyl-urazole und deren Umwandlungsprodukte 1. 1,2-Diphenyl-4-hydroxymethyl-urazol (X-E)

6,06 g 1,2-Diphenylurazol (20 mMol) werden in 70 ml Athanol gelost und mit 20 mMol Pormaldehyd in wiiBriger Losung und 0,6 m16 n KOH versetzt. Naoh lstdg. Stehen bei Raumtemperatur gibt man 70 ml Wesser hinzu und stellt zum Auskristallisieren in den Kiiblechrank. Schmp. 144-146' (Athanol); Auebeute 4,O g (71% d. Th.).

C15HlsN80s (283,3) Ber.: C 63,69 H 4,62 N 14,83 Gef.: C 63,37 H 4,71 N 14,94

1,2-Diphenyl-4-acetoxymethyl-urazol (XIe-E) 2,40 g X-E (8,6 mMol) werden in 10,2 g Acetanhydrid geltist, nach Zugabe von 1 Tr.

konz. Has04 20 Min. stehengelaasen, dann mit 100 ml W m r versetat und in den Kiihl- schrank geetellt, wo sich eine ziihe Schmiere abscheidet, die aus Methanol kristallin anfallt. Schmp. 109-111' (Methanol); Ausbeute 1,86 g (67% d. Th.).

Cl,HlsN804 (326,3) Ber.: C 62.76 H 4,65 N 12,92 Gef.: C 62,69 H 4,47 N 13,12

1,2-Diphenyl-4-chloracetoxymethyl-urazol (XIb-E) 1,42 g X-E (6 mMol) werden in 60 ml Benzol mit 0,67 g Chloracetylchlorid (5 mMol)

und 0,61 g Triiithylamin (5 mMol) versetzt. Nach 6 Min. filtriert man und entfernt das Liisungsmittel i. Vak. Den Riiokstrtnd der Benzollosung kristallisiert man mehrmals aus Athanol um. Schmp. 116-117'; Ausbeute 1,18 g (66% d. Th.).

C17H14m304 (359Y8) Ber.: C 66,74 H 3,92 Gef.: C 66,53 H 4,02

1,2-Diphenyl-4-benzoyloxymethyl-urazol (XIc-E) 1,42 g X E (5 mMol) werden in 10 ml Pyridin geltist und mit 0,71 g Benzoylchlorid

(6 mMol) versetzt. Nach 10 Min. gibt man 10 ml Methylenchlorid hinzu und schuttelt 3mal

89 200. Bd. 1966, Nr. 1 . uber die N4-Alkylierung deo Urazob

mit je 10 ml W w r aus. Am der getrockneten orgdschen Phase erhiilt man zuniichat ein aliges, bald ersterrmdes Produkt, das SUB Atheno1 umkristallisiert wird. hhmp. 130-131' ; Ausbeute 1,12 g (68% d. Th.).

C98H1,Na04 (387,4) Ber.: C 68,21 H 4,43 Get.: C 68,60 H 4,63

2. 1,2-Dicyclohexyl-4-hydroxymethyl-urazol (X-C) 6,3 g l,2-Dicyclohexylurazol (20 mMol) werden mit 20 d o 1 Formaldehyd in waMger

Mmmg und 0,2 m l 6 n KOH im geechlossenm GefiiD etwe 20 Min. a d dem Wasserbad e r w h t , bis eine klere Schmelze entatanden ist, die man durch Reiben zur Kristallisation bringt. Die Kristrtlle trocknet man iiber P,06 bis zur Oewichtekomtanz. Schmp. 79-83'; Ausbeute 6,7 g (97% d. Th.).

C,,H,,N,OS (296,4) Ber.: C 60,99 H 8,63 N 14,23 Gef.: C 60,98 H 8,39 N 14,28

1,2-Dicyolohexyl-4-acetoxymethyl-urazol (XIa-C) 1,48 g X-C (6 mMol) werden mit 6,l g Acehnhydrid und 2 Tr. konz. H,SO, versetzt,

nach 20 Min. gibt man 26 ml Waaser hinzu und bringt durch Kiihlen zur Krishllisation. Schmp. 131-133O (Methanol); Ausbeute 1,13 g (67% d. Th.).

C,,H2,Na04 (337,4) Ber.: C 60,62 H 8,07 Gef.: C 60,73 H 8,15

Oxals&ure-bis( 1,2-dicyclohexyl-urazolyl-4-methyl)ester (XIII-C) 1,48 g X-C (6 mMol) werden in 20 ml Benzol mit 0,32 g Oxalylchlorid (2,5 mMol) und

0,51 g Wiithylamin (5 mMol) versetzt. Nach 6 Min. filtriert man und entfernt daa Liisunge- mittel i. Vak. Den Ruckstand der Benzolli)8ung kristallisiert man BUS Methanol um, die Analymnprobe nochmals aus Essigsiiureiithylester. Schmp. 193-196" (Zers.) ; Ausbeute 0,61 g (38% d. Th.).

CasH,,N,08 (644,8) Ekr.: C 69,60 H 7,60 N 13,03 Gef.: C 59,60 H 7,60 N 12,98

3. l-Isopropyl-2-phenyl-4-hydroxymethyl-urazol (X-D) 3,30 g 1-Iaopropyl-2-phenyl-urazol (16 mMol) werden mit 15 mMol Formaldehyd in

wliBriger Lijeung und 0,3 ml6 n KOH im geschlossenen W a S etwa 15 Min. auf dem Waaser- bad erwiirmt. Nach 30 Min. bringt man durch Reiben zur Krietallisation und trocknet die Kristalle iiber P,O,. Schmp. 76-78'; Ausbeute 3,46 g (92% d. Th.).

CIBHl,N,Os (249,3) Ber. : C 67,81 H 6,06 N 16,86 Gef.: C 67,74 H 6,06 N 17,02

4. 1,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-urazol (X-A) 1,29 g Dimethylurazol(l0 mMol) werden mit 10 mMol Formaldehyd in wiiBriger Losung

und 0,l m16 n KOH verriihrt, wobei man nach etwa 46 Min. eine klare Wsung erhiilt, die man iiber P,O, aufbewahrt. Die nicht weiter gereinigte Substmz schmilzt bei 70-73'; Ausbeute 1,5g (94% d. Th.). Die Analysenwerte zeigen erwartungsgemiiB ein unreines produkt.

C 8 W a O a (16992) Ber.: C 37,73 H 6,70 N 26,40 n Gef.: C 36,66 H 6,92 N 26,06

6. 1,2-Diisopropyl-4-hydroxymethyl-urazol (X-B) 6.65 g 1,2-Diieopropylurazol (30 mMol) werden mit 30 mMol Formaldehyd in wiiBriger

Usung und 0.3 ml 6 n KOH versetat und im geachlossenen GefiiB auf dem Wasserbad

Archiv der 90 Zinner wnrE B o h l k e Phannazie - ._

erwiirmt, bis nach etwa 5 Min. eine klare LGsung entstanden ist. Nach 30 Min. bringt man durch Reiben zur Kristallisation und trooknet die Kristalle uber P,O, bis zur Gewichts- konstanz. Schmp. 63-04'; Ausbeute 6,4 g (99% d. Th.).

C,H,,N,O, (215,3) Ber.: C 50,20 H 7,96 N 19,52 Clef.: C 49,95 H 8,03 N 19,68

1,2-Diisopropyl-4-acetoxymethyl-urazol (XIa-B) 4,30 g X-B (20 mMol) werden mit 10,2 g Acetanhydrid und 1 Tr. konz. H,SO, vereetzt.

Nach 10 Min. gibt man 20 ml Waaser hinzu und erhiilt durch Schutteln und Kiihlen eine Absoheidung von Kristallen, die man mit Wasser wiisoht und aus Essigsiureiithylester umkristallisiert. Sohmp. 113-114'; Ausbeute 4,7 g (91% d. Th.).

C,,H,,Na04 (257,3) Ber.: C 51,34 H 7,44 N 16,33 Gef.: C 61,25 H 7,68 N 16,34

1,2-Diisopropyl-4-chloracetoxymethyl-urazol (XIb-B) 1,08 g X-B (5 mMol) werden in 60 ml Benzol mit 0,57 g Chloracetylohlorid (5 mMol)

und 0,61 g Triiithylamin (6 mMol) versetat. Nach 5 Min. filtriert man und entfernt das L&ungsmittel i. Vak. Den Ruckstand der Benzollosung kristallisiert man aus Methanol um. Schmp. 88-49"; Ausbeute 0,95 g (65% d. Th.).

CiiH18maO4 (2g1,8) Ber.: C 45,27 H 6,22 Get.: C 45,48 H 6.19

1,2-Diisopropyl-4-phenylcarbamoyl-oxymethyl-urazol (XII -B) 1,08 g X-B (5 mMol) werden in 10 ml Benzol mit 0,6 g Phenylisocyanat (5 d o l ) ver-

aetzt und 25 Min. auf dem Wasserbad e r w h t . Den nach Entfernen des Benzols erhaltenen Ruckstand kristallisiert man &us Benzol um. Sohmp. 141-142'; Ausbeute 1,2 g (73% d. Th.).

, C,,H,,N,O, (334,4) Ber.: C 67,46 H 6,63 N 16,76 Cef.: C 57,43 H 6,60 N 16,84

1,2-Diisopropyl-4-chlormethyl-urazol (XIV-B) 4,30 g X-B (20 mMol) und 1,6 g Pyridin (20 d o l ) werden in 50 ml CCl, gelGst und mit

Eis-Kochsalz gekiihlt. Nun liil3t man unter Ruhren eine LaSung von 2,6 g farblosem Thio- nylchlorid (22 mMol) in 30 ml CCl, mit einer eolchen Geachwindigkeit zutropfen, daS die Temperatur zwisohen + 1 und + 4' bleibt. Man riihrt noch 3 SM. bei Raumtemperatur, filtriert das ausgeschiedene Pyridin-HC1 ab, engt das Filtrat i. Vak. ein, bringt den Ruck- stand duroh Abkiihlen zur Kristallisation, eaugt scharf ab und wiisoht mit wenig gekiihltem CCI, nach. Man erhiilt 3,8 g (82% d. Th.) farblose Kristalle, die sich beim Stehen an der Luft zersetzen. Schmp. 70-72".

C,H,,ClN,O, (233,7) Ber.: C 46,25 H 6,90 N 17,98 C1 15,17 Gef.: C 46,ll H 6,93 N 17,65 C1 14,71

1,2-Diisopropyl-4-~thoxymethyl-urazol (XV-B) 2,34 g XIV-B (10 mMol) gibt man in kleinen Anthen zu einer Liisung von 0,23 g Na

(10 gAt) in 20 ml Athanol, erhitzt 1 Std. auf dem Wasserbad, entfernt dae ausgeschiedene NaCI und engt das Filtrat i. Vak. ein. Den Ruckstand verdunnt man mit Ather, filtriert und destilliert den aligen Ruckstand des Filtrate. Sdp.,, 160°, n;tO 1,4622; Ausbeuta 1,86 g (70% d. Th.).

Cl1HB1N,Oa (243,3) Ber.: C 54,30 H 8.70 N 17,27 Gef.: C 53,86 H 8,72 N 17,38

Der Eauptbeatandteil dea Guttihama 91 299. Bd. 1066, Nr. 1

1,2 - D i i s o p r o p y 1 - 4 - t hi o c y aha t o me t h y 1 - u r a z o 1 ( X V I-B ) 1,5 g XIV-B ( 6 , 4 d o l ) werden in 30 ml Aceton gelost und mit 0,02 g fein zerriebenem

Kdiumrhodanid (6,4 d o l ) versetzt. Anderntags zentrifugi& man ab, engt die Liisung i. Vak. ein, versetat den Riickstand mit Ather und saugt die dabei &oh ausacheidenden Kristelle ab. Umkristallisieren aus Aceton-Ather (2 + 1) und anschliel3end aus Aceton. Schmp. 91-92'; Ausbeute 1,6 g (98% d. Th.).

C1,H,,N40,S (256,3) Ber.: C 46,86 H 8,29 N 21,86 S 14,61 Gef.: C 46,83 H 6,42 N 20,03 S 12,59

Anschrift: Prof. Dr. 0. Zinner, 44 llknnter (West!.), Alter Stelnweg 1. [ Ph 1761

H. Auterhoff und W. Liesenklas

Der Hauptbestandteil des Guttiharzes 3. Mitt.: Chemie dea Gummigatts*)

(Eingegangen am 31. M&rz 1965)

Obwohl die Glambogeeiiure bei der Behandlung mit h u g e eine zuW.aliche &urefunktion erhiilt, hat eie nicht wie friiher mgenommen Lactonchmaktm, denn die neue Carboxylgruppe bildet sich ous einer Carbonylgruppe. Diea wird durch Acetylierung, Oximierung und Hydrierung einer Reihe von Derivaten

wahrscheinlich gemcht.

Auf der Grundlage der rontgenographisch ermittelten Struktur fiir Morellin (I)l), einer Substanz aus den Samen von Garcinia morella, haben Yates, Karmkar, Ro- senthl, Stout und Stouta) ftir die aus dem Milchsaft der gleichen Pflanze gewonnene und zur Kristallisation acetylierte Substawis), die sie ,, Acetyl-a-gambogasaure" nennen, die Struktur I1 vorgeschlagen. Bei der Annahme, daD die Acetylierung keine Veriinderung der Substanz aul3er der Einfiihrung der Acetylgruppe bewirkt, sollte dem Hauptinhaltsstoff von Gutti die Formel I11 zukommen.

CHO . COOH

I 11: R = COCHs 111: R = H

*) 2. Mitt.: 61. Auterlioff und W . Lieaenkh, Dtsch. Apotheker-Ztg. 105, 3 (1966). 1) U. Kartha, a. N . Ramhandran, H . B. Bhat, P . Madhavan Nair, V . K . V. Raghavan und

a) P . Yatea, 8. S. K a m k u r , D. Roaenthal, 0. H . Stozct und V. F. Stout, Tetrahedron Letters

J) M. Furrer, Dissertation Baael 1934.

K . Venkakcraman, Tetrahedron Lettere 1963, 459.

1963. 1623. '