Zur Kenntnis von Hydrargyrum benzoicum

12. R u p p u. A. Herrmann: Hydrargyrum benzoicum. 3

XttSilung aus dem phmmazeutiech-chemhemischen Inetitut der Universitbt Kbnigsberg.

Zur Kenntnis von Hydrargyrum benzoicum. VIJ I~ E. 11 II p p und A . H e r r ni n 11 11.

(Eingegengen den 20. I. 1914.)

In Prallkreich mid den Liindern franzos~ch-mediziiiischel. Schule zahlt das von Professor G a u c h e r - Paris in den Arznei- schatz und den Codex medicainentarius gallicus eingefiihrte Mercuri- beneoat zu den bevorzugtesten Priiparaten der subkutanen Queck- silberbehandlung. Es sol1 von milder Wirkung, nur sehr wenig atzend und nicht eiweiflflillend sein, also Eigenschaften besitzen. wie sie dem Hydrargyrum salicylicunz D. A.-€3. zugeschrieben werden. Diese angebliche Uebereinstinimnng der medikamen- tosen Eigenschafthn beider Priiparate muR vom chemischen Stand- punkte aus iiberraschen und veranlaote uns zu einer Uoberpriifurig des Benzoates.

DaD dem ,,QueckBilbersaliCylat~', d. h. Mercurisalicylslure- anhydrid eine Sonderstellung zukommt, ist nach dessen Konstitution

~selbstvemtandlich, da es das Queckdber in ungemein feRter aro- inatiRchor Rindung, also in nicht ionisiertm Form enthalt :

coo -- '"OH

DQR Mercuribenzoat hingegen ist C,H,. COO C,H, . CO07=g +

ein echtes Quecksilbemalz :

H,O.

DaR dessen Wirkung eine wesentlich andere sein sollte wie die der iibrigen, Mercuriionen in Losung sendenden Queckdber- snlze, ist schwer einzusehen.

Die gebriiuchlichste Ordinationsweise f i i r das in Wasser nahe- zu unlosliche Quecksilberbenzoat besteht in einer L6slichmachung [lurch Kochsalzzusatz, z. B. Hydrarg. benzoic. 1,0, Natr. chlorat. pur. 0,76-2,0, Aq. deatill. ad 100,O. Wii wendeten line also zunilchst (lor Aufklarung dieses Losungsprozesees zu. Die herkommliche Annahme einer einfachen mechanischen Loslichkeitsbeeinflussung orschien uns unhaltbar.

I*

4 E. H u p p u. A. H e r r m o n n : Hydrorgyrcllii be1izoicurn.

Angesichts rler spielenden Leichtigkeit, mit der das Queck- silber unter Urnstiinden kernstandig *wid, war es nicht nndenkbnr. clan in Kochsalzlosung die (Ihlornatriuinverbindung der von D i m r o t h1) beschriehenen Mercurihenzoesaure gebildet wirtl

l)a diese Verbindung strukturidcntisch ist init der C'hlor- natrium-Arlditionsverhindiiii~ von Hydrar~yrzini salicylicuni

-OH (2) C,H,-COONa (3)

so ware eine Wirkuiigsiihnlichkeit beirler Prlpnrate wohl ver- stiindlich.

Handelt es sich uin eine derartige Umlagerung, so mul3te die Loslichmachung des Mercuribenzoates clurch eine nionomolare Chloriiatriiimmenge hrrheifiihrhar sein und der Losung mui3te sich durch Aether die Hiilfte der Benzoesaure entziehen lassen. Der Versuch- ergab. da13 imin einer bimolaren Chlornatriummenge berlarf, und daR durch Aether nur Spuren von Benzoesaure extra- hierbar sind. Hingegen werden hetrachtliche Rlengeii von fubliniat ausgelost. RI e r c 11 r i - b e n x o a t i n K o c h s a l z b e s t e h t a l s o i n e i n e r U i n - s e t z u n g z u M e r c ~ r r i c h l o r i d u n t l N a t r i u m - \I e n z o a t :

- H@l (11,

e r 1, ii s 11 11 g s 11 r o z e R v o n

Nachdem durch Vorversuche feHtgestellt war, dalj mindestens zwei 3101. Chlornatrium und die zehnfache Wmwsermenge ziir Loslich- machung des Mercuribeiizoatus erlorderlich &id, wurden 5 g eines reinen, laut Analyse 20" Feurhtigkeit enthaltenden Praparates, init. 1,2B g Kochsnlz ( 2 Mol.) nebst \Vasrer aiigerieben und auf ein Voliini von 50 ccm ergiinzt. Die triiblirhe Losung wiirde filtriert iind im Scheide- trichter viermal mit je C R . 20 ccm Aether aiisgenchiittelt. Nach dein Verdunsten des Aethem hinterblieben 2, I g eines farblosen, krystallinen Ruckstaxidea. 10 g Renzoat in 2.5 g Kochsalr. und 100 ccxn Wamer geloet, hinterliel3en 1,65 g Aetherext,raktionwiickstand. Aiif Quecli. silberchlorid berechnet hiitten 2,s bezw. 4,45 g verbleihen miissen. Mehr als viermalige Ausschiittelungen waren nicht nngangig, da sich die wiiwerigeii Losungen ~llmiihlich qii~ckailheroxydfRrbig triihten.

l ) Berl. Berichte 35, 2870. *) Des WaseerlijslichkeitsvRrhitltnis von Benzoesiiure wird h i

1 o/oiger Benzoatlosung nicht iiberschrit ten.

E. R u p p ti. A. Herrmann: Hydrargyruui benzoicuin. 5

Die \'erdunstungsriickstiinde wurden aus \j7'asser unikryst.allisiert. DU sie geringe Mengen eines in Waaser schwerloslichen Korpers ent- hielten, der die Eigenscheften der Benzoesiiure zeigte, so wurde nur mit lauwarinem Wasser behandelt, vom ungelosten Rest abfiltriert und bei miiRiger Wlrme abgedunstet. Die abgeschiedenen Rrystall- nadeln, welche unschwer als Sublimat zu erkennen waren, lieferten nach nochmaliger Urnlosung die charakteristischen strahlig-aggregierten KrystallspieRe. Dieselben gaben alle Resktionen das Sublimates. Ihre wilsserige IZsung reagierte sauer, auf Kochsalzzusatz wurde die Reaktion neutral.

Bei der gewichtsanalytischen Queclrsilber- und Chlorion-Be- stimmung lieferten 0,135 g Substanz erster Krystallisation

Berechnet 73,s"; Hg und 0,1327 g AgCl = 0,03282 g C1 = 24,310ib. ,, 26,2:& C1

Berechnet 73,80; Hg

Berechnet 26,20,; C1 0,2162 g AgCl = 0,05202 g CI = 26,2y;. ,, 26,20/o C1

In einem weiteren Versuche wurden 10 g Mercuribenzoat mit \+?asser und 8 g Kochsalz = 4 Mol. iiberschiissigem Chlornatriuni in Loflung gebracht. Der Aetherextraktions-Richtand betrug nunmehr nur 0,39 g. Dieses Verhalten entspricht durchaus dem des Sublimatm, von aelchem sich einer wiirrserigeii IZsimg beinahe nichts inehr entziehen ILRt,, sobald die Alkalichloridmenge den Betrag von vier Mol. erreicht.

Versuch: 5 g Sublimat + 2,16 g NaCl (= 2 Mol.) + 100ccm Wasser lieferten 2,34 g Aetherauszugsruckstand - also die Hiilfte. 5 g Sublimat + 4,s g NaCl = 4 Mol. + 100 ccm U'rtsser lieferten nur noch 0,24 g Aetlierauszugsruckstflxid.

Mit der Subliniathildung in Mercuribenzoat-Kochsalzlosungen steht auch in beater theoretischer Uebereinstimmung die beob- achtete Aether-Ausrtchiittelbarkeit kleiner Benzoesiiuremengen. Der Sublimat ist hydrolytisch dissoziiert (saure Rcaktion). Er wird demgeniaa aus dem gebildeten Natriumbenzoat Spuren von Benzoesaure entbinden. Entfernt ma.n diese durch Aether, so wiederholt sich der Gleichgewichtsvorgang p d schliealich muR eine zur Abscheidung von Quecksilheroxyd fiihrende Hydrosylionen- Konzentration auftreten. Wie oben erwahnt, stellte sich in der Mercuribenzoat-Kochsalzl6sung nach der vierten Aetheraus- schtittelung Gelbtriihung ein. Genaii derselbe Zustand war erreicht, nachdeni wir eine Losung von 2,7 g Sublimat Mol.) + 3,2 g Natriumbenzoat (l/&,, Mol.) + 1 0 0 ccm Wasser viermnl init Aether unsgeschiittelt hatten.

0,1108 g HgS = 0,09529 g Hg = 70,59?/,.

0,2017 g Substanz zweiter Krystallisation lieferten: 0,1731 g HgS = 0,1492 g Hg = 73,97%.

g AgCl = 0,06269 g C1 = 26,12y0. 0,1728 g HgS = 0,1491 g Hg = 73,840/. ,, 738% Hg

iind 0,213

G E. R u p p u. A. Herrinann: Hydrargyrum benzoicum.

Einer Priifung unterzogen wir des weiteren den der Queck- silberbenzoatlosung nachgeruhmten Vorzug, daI3 sie EiweiD nicht fallen soll. Zu diesem Zwecke wurden folgende, gleich groBe Hg- Rlengen cnthaltenden Losungen hergestellt.

1 . Sublimatlosung, 0,G g HgCl , Waeser ad 100 ccm. 2. Sublimat-Natriumbenzoatlosung, 0,6 g HgCl,, 0,72 g

Ntl-Benzoat, Wasser ad 100 ccni. 3. Quecksilberbenzoat-Kochsalzlosung, 1,0 g Hg-Benzoat,

0,26 g NaC1, Wasser acl 100 ccin. J e 1 ccm dieMr Losungen zu 20 ccni stark verdunnter EiwuiD-

ldsiiiig gefiigt, erzeugteii sehr starkc: und gleich intensive Fallungen. Die Liisungen wurden nun mit steigenden Kochsalzmengen

versetzt und wiederum, wie angegeben, mit EiweiD geprtift. Die Fallungsintensitiiten waren wiederum in allen drei Fallen dieselben.

0,6 g NaCI entstand sofort starhe Opaleszeiu, 1,0 g NaCl entstand nach 3 Minuten sichtbar werdende Opaleszenz. 1 ,ti g NaCl entstand nach 10 Minuten kaum erkennbare Opaleszenz.

D a s V e r h a l t e x i g e g e n E i w e i D r i c h t e t s i c l i a l s o l e d i g l i c h n a c h d e m K o c h s e l z g e h e l t e .

Nach allen angestellten Erhehungen stimmen also Queck- silberbenzoat-Kochsalzlosungen iiherein mit Quecksilberchlorid- Natriumbenzoatlosungen iiquivaienten Hg'.-Gehaltes und ent- spiwchenden Kochsalziiberschusses. Zuni Beispiel die von G a u c h e rl) enipfohlene Injektionsldsung

Zfydrarg. benzoic. 1,0, h'ntr. ciilwaf. 0,75, Aq. ad 100 ccni rntspricht einer Losung von

iiydrarg. bichlorat. 0,69, Nntr. benzoic. cryst. 0,$2, Natr. chloral. 0,6, Aq. ad 100 ccm.

So iiberraschend der Befund anbetrachts der dem Mercuri- benzoat zugeschriebenen Sondereigenschaften ist, so zwanglos er- kliirt er sich vom chemischcn Standpunkto aus. Daa Quecksilber- benzoat ist ein normal dissoziiertes Salz, der Sublimat bei tz t einen abnorm niedrigen Dissoziationsgrad und demgem&D ist seine Bil- dungstendenz eine auflerordentlich grolle. DaD auch Mercurisulfet und Mercurinitrat sich mit Kochsalzlosung glatt zu Sublimat urn- setzen, wurde ehedem von E:. R u p p und W. K 1 e e*) gezeigt.

Eine weitere Ordinationsweise fur Quecksilberbenzoat beateht darin, drtwelhe diirch einen reichlichen Zusatz von Animonbenzoet

Bei einem Ueberschusse von

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l) Presse medicale 1902, No. 39. Merck's Berichte XVI., 84. ') Ap0th.-Ztg. 1910, NO. 26.

E. Rupp 11. A. Horrrnann: Hydrargyrm benzoicum. 7

wasserloslich zu macheu. Zum Beispiel If ydrary. benzoir. 1,0, Amnum. benzoic. neutr. 5,&10,0, Aq. deatill. ad 100 ccml). Wir der Versuch zeigt, bilden 6 g Ammonbenzoat auf 1 g Mercuribenzoat das Minimum. Dieser hohe Bedarf ist auffillig. Nach Angabe d e ~ franzosischen Codex sol1 auch Natriumbenzoat Losung herbeifiihren. Dies ist aber nur spurweise der Fall - KO ccm 10yoiger Natriiim- benzoatlosung hatten nach einstiindigem Schiitteln nur 0,045 g Mercuribenzoat aufgenommen. Daraus folgt, da8 es sich nicht um eine molekulare Doppelsalzbildung zwischen Mercuribenzoat und Alkalibenzoaten im allgemeinen handeln kann, sondern daH eine Umsetzung xwischen Mercuri- und Ammoniumionen vorliegt . Bei der starken Hydrolysierbarkeit des Mercuri- und Ammon- benzoatas war die Entstehung des Mercuriammonkomplexes kaum zweifelhaf t,.

Im Sinne der Gleichiing

C,Hs. COO CaHbCOONH, = C,H, COO^^^ + H OH

O~:;PNH~. COOC,H, + 4 C,H, .COOH

onteteht das Benzoat der M i 1 I o 11 'schen Base. Die vier Nolekule nbgespaltener Benzoesiiure losen sich zu uberseurem benzoesaureii Ammonium C,H,COONH, . C,H,. COOH auf - daher der polymolare Bedarf an neutralem Ammonbenzoat.

SchlieBlich stellten wir noch Ermittelungen an iiber die rationelhte Darstellungsweise des Mercuribenzoates. K. K o 11 02)

empfiehlt in seiner iiberaus instruktiven und fur die pharmazeutische Praxis hochst beachtenewertan Abhandlung , ,Ueber die Anfertigung von gefiillten Ampullen" die Herstellung durch Diggestion einer BenzoesSiure-Aufschwemmung init frisch gefiilltem Quecksilber- oxyd und z w e i m a 1 i g e Krystallisatioii. Dime Bereitungs- weise wurde ehedem von B. F i s c h e 9 ) beschrieben. Sie ist auch in Lehrbiichern vorzugsweise empfohlen. Nichtsdestoweniger ist gerade diem Darstellungsweise die ungeeignetste und uin- st iindlichsts.

Es gelingt selbst nach vielstundigem Erhitzen kauin das Queckailberoxyd mit der berechneten Benzoesauremenge restloe umzwetzen. Tnfolgedessen ist auch das resultierende Benzoat

l) D 6 s e s q u e 11 e s. Revue de th6rep. mbd. chirurg. 1002, No. 8.

') Phsnnazeut. Centralhelie 64, No. 47. Merck'a Berichte XVI., 84.

Neuew Anneimitbl.

8 E. Rupp u. A. Herrrnanii: Hydrargynun benzoicum.

nie vollkommen farblos und mu13 ails heil3em Wassor unikrystahiert werden. Dies erscheint den Biichervorschriften nach ganz einfach. In prari kaiin davon hei einigermaOen groI3eren Mengen kauni die Rede sein, da die WRsserloblichkeit des Benzoates selbst bei Biede- hitze eine sehr geringe ist. Nach iinsereii Versuchen betragt clas lbslichkeitsverhaltnis bei Zimrnecteiiiperatur 1 = 3330, bei Wawer- badtemperatur 1 = 230. Zur Uml6sung von 100 g Mercuribenzoat waren also etwa 20 Liter destilliertes Wasser erforderlich. Koinmt hoch hiiim, daR das Mercuribenzoat sich auch insofern wie eiii normal dissoziiertes Qtiecksilbersalz verhalt als es in heiReiii Wasser iiierkbar hydrolysiert .

Versuch : 20 g Mercuribenzoat wurdeii mit 1 Liter siedenrlem Wasser angeruhrt, die Lijsung ward abfiltriert und zur Krystallisation gestellt. Dus ungelost gebliebene Benzoat wurde in gleicher Weise noch zweimal mit heil3em Wasser behandelt. Es resultierten so drei farblose feinnndelige Krystallportionen. Aeit Oerlich waren die- selberi ununterscheidbar, hei der Lijsung in Sole jedoch blieh Krystallisation I klar, Krystallisation I1 zeigte eiiie gelbliche Oxyd- triibung, Krystallisation 111 einc gelbrote Oxyrlfallung. D i e P r i i p a r a t e w a r e n a l s o z u n e h m e n d b a s i s c h e r g e w o r d e n - d i e w a r e n K r y s t a l l f r a k t i o n e 11.

Das Mercuribenzoat ist seiner garizen Natur nach kein Krystallisationspraparat, soiirlern eiri F#llungspraparat, daa am besten durch Umsetzung eines loslichen Mercurisauerstoffsalzes mit Natriunibenzoat hergestellt wird. Itecht zweckmallig befanden wir die Bereitungsvorschrift des franzosischen Codex : I n einer Mischung ron 10 g Eisessig und 100 g Wasser lest man 10 g gelbes Queck- silberoxyd auf und riihrt eine Natriumhenzoatlosung 14 = 100 hinzu. Der Niederschlag wird bis ZUIII Verschwinden der sauren Reaktion iiiit Wasser dekantiert, gesainnielt und auf dein Wasscr- bad getrocknet').

Man gewinnt auf diese Weise in kiirzester Zeit ein blendend weiOes, lockeres, mikrokrystallines Praparat. Da etwas fiber- schiissiges Mercuriacetat angewendet wird, fallt zuverlassigerweisc keine ungehundene Beiizoesiiure.

0,6 g einee so hergestellten Priiparates lieferten bei der Analyee 0,2608 g HgS = 0,216 g Hg = 43,26y0. Borechnet 43,6y0 Hg.

K r y s t a 11 p o r t i o n e 11

1) Die QuecksilberacetRtloeiing ist kalt zu bereiten, d m i t kein Mercuroacetat entstehe. Der Hydrolyea wegen waache man den Benzoatniederschlag nicht langer als erforderlich.

F. Lelimenn: Argentum colloidalu. 9

%u aamm eniassnng : 1 . Das Mercuribenzoat ist kein Krystallisstions- soiiderii eiii

Fiillungspraparat. Enipfehleiiswert ist die Bereitungsvorschrift des franzosischen Arzncibuches.

2. Die fiir lnjektiorlszwecke iibliche Aiiflosung des Mercuri- benzorttes in Kochsalzlosung hesteht in eiiier Uinsetzung zu Subliruat und Natriumbenzoat.

3. Auch die Loslichmachung durch Amnionbenzoat ist keiii einfacher Losungsvorgang, sondern eine Umsetzung zuin Mercuri- nmnionkoniplex.

4. Me angebliche Nichtflllbarkeit von EiweiB durch Blercuri- benzoatlosungen ist dahin richtig zu stellcn, daR tlas Verhalten tleni von Snbliniat-Kochsalzlosungen entspricht.

Ztteilung aua dem pharmazeutisch-chemiachen Inetitut der UniversiUt Kdnigsberg.

Ueber eine einfache hhaltsbestimmung VOP Brgentum colloidale.

Ton F. L e h m a n n . (Eingegangen den 20. I. 1914.)

Es ist wiederholt als ein Mange1 bezeichnet worden, daR das Arzneibuch fur Argentum colloidale keinen Mindestgehalt an Silber und demgemaB auch keine Gehaltsbestimmung vorschreibt, da im Handel haufig minderwertige Praparate zu finden sind. So berichtet L i n c k el), daB Handelsinarken von bis zu 20% ge- ringerem Silbergehalt vorkommen, als ihn das Originalpraparat Collargol-Heyden aufweist, und die Firma H e y d e na) teilt mit, daR nach ihren Untersuchungen der Silbergehalt von aus dem Handel entnommenen Proben von Argent~wn colloidale zwischen 53 und 79% schwanke.

Das Fehlen einer Gehaltsbestiminung ist um so auffiilliger, a18 das Anneibuch fur das weit silberarmere Albunlosesilber einen hestimmten Silbergehalt fordert und auch eine genrtue Anweisung

l ) Berichte der Deutscheri Pharrnezeutischen Gesellschaft

2, Phannazeutische Zentrelhalle 1912, 141. 1911, 183.