22
Wissenschaftliche Leitung: Dr. med. Dr. med. univ. (Ungarn) Knud-Peter Krause www.haema.de 10. Arbeitskreis Haemotherapie Westin Grand Berlin, Friedrichstr. 158-164 10117 Berlin Mittwoch, 7. November 2007 17.00 - 20.00 Uhr

10. Arbeitskreis Haemotherapie€¦ · TAGESORDNUNG 10. Arbeitskreis Haemotherapie Mittwoch, 7. November 2007, 17.00 Uhr – 20.00 Uhr Westin Grand Berlin, Friedrichstr. 158-164,

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Wissenschaftliche Leitung:Dr. med. Dr. med. univ. (Ungarn) Knud-Peter Krause

www.haema.de

10. Arbeitskreis Haemotherapie

Westin Grand Berlin,Friedrichstr. 158-164 10117 Berlin

Mittwoch, 7. November 200717.00 - 20.00 Uhr

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TAGESORDNUNG

10. Arbeitskreis Haemotherapie Mittwoch, 7. November 2007, 17.00 Uhr – 20.00 Uhr Westin Grand Berlin, Friedrichstr. 158-164, 10117 Berlin, Tel 030 20270

TOP 1

Begrüßung

17.00 - 17.05 Uhr

Knud-Peter Krause

TOP 2

Pathogen-Inaktivierung von

Blutprodukten

17.05 - 17.50 Uhr

Johannes Irsch

TOP 3

Vakzination mit dendritischen Zellen bei Patienten mit fortgeschrittenem

Melanom

17.50 – 18.35 Uhr

Gabriele Jaster

TOP 4

Meldepflichten der Hersteller und

Anwender von Blutprodukten

18.35 – 18.55 Uhr

Christine Scheuch

TOP 5

Aktuelles aus dem Arbeitskreis Blut

beim Bundesgesundheitsministerium

18.55 – 19.10 Uhr

Knud-Peter Krause

TOP 6

Diskussion mit anschließender

Einladung zum Buffet

ab 19.10 Uhr

Teilnehmer

Änderungen vorbehalten

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Pathogen-Inaktivierung von Blutprodukten

Dr. Johannes Irsch

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1

Pathogen Inaktivierung von Blutprodukten

INTERCEPT one system for two blood components

Berlin, November 7th, 2007

- INTERCEPT Blood System: Mechanism of action, process

- Pathogen inactivation - Data

- Development to Pharmaceutical Registration Standards

- Hemovigilance program

- RBC program - Outlook

agenda

Amotosalen mechanism of action

Targeting

Amotosalen(S-59)

Intercalation Crosslinking

UVA Illumination

Helical region of single-or double-stranded

DNA or RNA

Multiple crosslinks block strand separation

and replication

Nucleic acid targeting using amotosalen HCl

Psoralen targets DNA and RNA (single- and double-stranded)

Crosslinking reaction is initiated by UVA light

Replication of nucleic acid is required for adverse effects of pathogens and leukocytes

Blood components do not require replication to exert their therapeutic effects

Amotosalen

O

NH2O

OO

Specifics of crosslinking

• The hot-spot in the DNA sequence for crosslinking is 5’-TA-3’, for an example and is indicated in red:

5'-GCCATTCGTATGCC-3'3'-CGGTAAGCATACGG-5'

• The psoralen DNA crosslink is between the two T’s from opposite strands

• In RNA uracil (U) replaces thymine (T)

• Pyrimidine-psoralen-pyrimidine photodiadducts from DNA have been characterized (Kanne et al. J Am Chem Soc 1982;104:6754–64.)

Platelets1

Amotosalen2

Illumination3

CAD4

Storage bag

Plasma1

Amotosalen2

Illumination3

CADSTEP 4

Storage bag

INTERCEPT for Plasma

INTERCEPT for Platelets

SolutionsPlatelets-InterSol™

Kit with integrated bags

Kit with integrated bags

Illuminator

Sterile tubing

Sterile tubing

Process-Description

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2

Processing Compatible with Apheresisand Whole Blood Platelets

ApheresisCollections

Whole Blood Collections

• Haemonetics• Baxter• Fresenius• Gambro

Platelet range2.5 - 6.0 x 1011

Processing Compatible with Apheresisand Whole Blood Plasma

Volume range385 - 635 mL

Apheresis & Concurrent Plasma Whole Blood Plasma

• Haemonetics• Baxter• Fresenius• Gambro

Product InformationPlatelets and Plasma Productivity Comparison

ProductivityAssumptions

Platelets(hands on 7 minutes)

4.5 minutes: Prep for UVA4-6 minutes: Illumination1 minute: Start CAD Incubation1.5 minute: Finish Process

Process

20 units/hour/instrument41,600 Units per year*

Plasma(hands on 6 minutes)

4.5 minutes: Prep for UVA6-8 minutes: Illumination0.5 minute: Start CAD Incubation1 minute: Finish Process

36 units/hour/instrument74,880 Units per year*

< 10 Minutes Hands-on Time: Designed for High Throughput

* Includes preparation, loading and unloading of UVA illuminator;calculated for 8-h day, 260 days/yr

> 10.6> 6.8Borrelia burgdorferi> 7.0Clostridium perfringens

> 7.3

Plasma

Treponema pallidum

Spirochetes

Enterobacter cloacae

Yersinia enterocolitica

Salmonella choleraesuis

Pseudomonas aeruginosa

Klebsiella pneumoniae

Serratia marcescens

Escherichia coli

Gram-negative

6.8 - 7.0

5.9

> 5.9

> 6.2

4.5

> 5.6

> 6.7

> 6.4

Platelet

> 7.3> 6.0Bacillus cereus (vegetative)

> 6.7

> 6.5

> 6.9

> 6.3

> 6.3

> 6.8

6.6

> 6.6

Platelet

Lactobacillus sp *

Bifidobacterium adolescentis

> 5.9Propionibacterium acnes *

Corynebacterium minutissimum

Listeria monocytogenes

>7.4Streptococcus pyogenes

Staphylococcus aureus

Staphylococcus epidermidis

PlasmaGram-positive

(Aerobes and Anaerobes)

Inactivation of Bacteria

* Facultative anaerobes

Log ReductionLog Reduction

Inactivation of Enveloped Viruses

>4.1*Influenza virus (type A, H1N1)> 8.0 *≥ 5.5≥ 6.8

≥ 6.04.4 – 4.5

> 5.7≥ 4.5> 4.5> 4.5> 6.7> 6.8

Plasma

> 6.2SARS>5.3*Chikungunya virus

> 5.2*Vaccinia

> 5.9CMV, cell-assoc.

> 6.0> 6.0> 6.2

5.14.7

> 4.5> 5.5> 6.1> 6.2

Platelets

WNVBVDV (model for HCV)Duck HBV (model for HBV)

HTLV-II, cell assoc.HTLV-I, cell assoc.HCV HBV HIV-1, cell-assoc.HIV-1, cell-free

Infectivity Log Reduction

* Preliminary results

Inactivation of Other Pathogens

> 5.3> 4.9*Babesia microti

1.84 - > 5.5B19

≥ 6.9> 5.7Human Adenovirus 5

5.0*Orientia tsutsugamuchiRickettsial

> 5.0Leishmania mexicana

≥ 6.9

> 5.0

5.1

Plasma

≥ 6.0Plasmodium falciparum

0.7 – 2.3SV 15

> 5.3Trypanosoma cruziProtozoa

1.7 – 2.4

6.1 – 6.4

Platelets

Calicivirus

Bluetongue Virus

enveloped

Non-

Infectivity Log Reduction

* Preliminary results

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3

Protection from Pathogens of Emerging Concern for Transfusion Safety

≥5.3Trypanosoma cruzi (Chagas’ disease)

≥6.0Plasmodium falciparum (malaria)

>6.94Borrelia burgdorferi (Lyme disease)

>4.13Influenza virus (type A, H1N1)

>6.02West Nile virus

>5.31Chikungunya virus

Log Inactivation in PlateletsAgent

1L Sawyer, presented at ISBT 2006 (Cape Town). 2L Lin, Transfusion 2005; 45(4):580-90. 3Cerus Corporation, data on file. 4L Lin, Transfusion 2004; 44(10):1496-504. Red – newly emerging diseases Blue – re-emerging/resurging diseases

Adapted from Morens DM. Nature. 2004;430:242–9.

Experience with an emerging pathogen: CHIKV

Chikungunya

Chikungunya virus epidemic: France

266,000 cases in Ile de la Réunion

800,000 cases in India

766 imported cases in metropolitan France

Blood borne transmission

Imported cases in other countries

Imported Chikungunya Cases in Metropolitan France, April 2005 - June 2006

766 imported cases identified

Most areas of France affected

– Marseille, Lyon and Paris

Number of cases probably higher due to asymptomatic infections

A. albopictus vector present in Southeastern France and Corsica

Source : Krastinova E, et al. EuroSurveillance 2006;11(8) : E060824.1. Available from : http://www.eurosurveillance.org/ew/2006/060824.asp#1

Implementation of IBS in Two EFS Blood Centers

EFS Ile de La Reunion– Implemented March 2006: 100% production - 1,200/year

– Response to an epidemic of Chikungunya virus

– SDP: average dose 4.2 ± 0.7.1011

– More than 2000 units transfused

EFS Alsace– Routine implementation 100% production - 12,000/year

Leukocytes

• Known transmission of cell-associated infectious agents(e.g. CMV, EBV)

• Cause non-hemolytic febrile transfusion reactions

• Can lead to transfusion-related immunomodulation

• Transfusion-associated GvHD

• Alloimmunization to donor HLA antigens

• Limitations of leukoreduction

• Pre-storage leukoreduction may not eliminate risk of transfusion-associated GvHD

• Degree of leukoreduction not equivalent between leukocyte subsets

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4

Robust process: T cell inactivation

1. Pelszynski MM, et al. Blood. 1994;83:1683–9. 2. Corash L, et al. Bone Marrow Transplant. 2004;33:1–7.

Narrow inactivation window Broad inactivation window

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1 10 100 1,000 10,000Radiation dose (cGy)

Leuk

ocyt

e in

activ

atio

n (lo

g 10 o

f bas

elin

e ac

tivity

)

Gamma irradiationInactivation analyzed using LDA1

2,500 cGy

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000Amotosalen concentration (μM)

Leuk

ocyt

e in

activ

atio

n (lo

g 10o

f bas

elin

e ac

tivity

)

Amotosalen + 3 J/cm2 UVAInactivation analyzed using LDA2

150 μM

1 J Grass et al., Blood 1998; 91:2180-8.2 J Grass et al., Blood 1999; 93:3140-7.

Replacement for Gamma Irradiation

INTERCEPT inactivates >5 logs of T-cells

– Treatment prevents both replication and cytokine production

INTERCEPT’s extensive nucleic acid modification provides a higher level of protection than gamma irradiation

~1/37,000 bases1,2~1/83 base pairs

2,500 cGy gamma irradiationINTERCEPT Blood System

Development to Pharmaceutical Registration Standards

Toxicology

The average daily dietary intake of natural psoralens is ~1300μg

The amount of 8-methoxypsoralen in an average stalk of celery (90g) is ~60μg compared with 50μg in a platelet transfusion

So why was all of the safety testing necessary? Because amotosalen is a synthetic psoralen

Average human psoralen intake = 1-2 mg/day

Naturally Occurring Psoralens

170160

40353025201510

50

353025201510

50

353025201510

50

Plasma peak (PP)

PP BA C

D

E

F

G

TMP(STD)

TMP(STD)

TMP(STD)

PP

0 5 10 15 20

Time (min)

mAU

mAU

mAU

Amotosalen Chemistry During Processing

Before UVA

After UVA

After CAD

Amotosalen

Plasma Amotosalen Levels In Healthy Subjects After 1 L FFP

Hours from end of full rate of transfusion

S-5

9 C

once

ntra

tion

(ng

/ mL)

Hours from end of full rate of transfusion

S-5

9 C

once

ntra

tion

(ng

/ mL)

Healthy subjects (n=6)1000 ml FFP~240 µg amotosalen

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5

Amotosalen Levels (ng/mL) In Patients

Plasma Exchange

Acquired Coagulopathy

Congenital

Coagulopathy

Patient Group

16

57

28

N

1.7 ± 0.6

5.4 ± 3.4

8.4 ± 2.7

1- 4 Hr Post Transfusion

0.1 ± 0.1

2.0 ± 2.0

0.9 ± 0.6

24- Hr Post Transfusion

Pre-approval Assessment of AmotosalenToxicity – According to ICH Guidelines

Neonatal ToxicityPhototoxicityCarcinogenicityGenotoxicityReproductive ToxicologyGeneral PharmacologyRepeated Dose – 3 monthsRepeated Dose – 1 monthAcute Toxicology

Platelets

ADMEOccupational Safety

Plasma

Summary of Amotosalen Toxicology Data

350x0.35 mg/kgNone

(Rat, Dog, Monkey)Sub-chronic toxicity(13 weeks)*

1,000x1 mg/kgOcular effects

100x0.1 mg/kgDermal effects

(Rat)Phototoxicity

350x0.35 mg/kgNone

(Rat, Rabbit)Reproductive toxicity*†

25,000x25 mg/kg/dayCNS effects (Dog)

75,000x75 mg/kg/dayMortality (Rat)Repeated-dose toxicity(up to 28 days)

30,000x30 mg/kgCNS effects (Dog)150,000x150 mg/kgMortality (Rat)

Acute toxicity

Ratio to clinical

exposure

Maximum no-effect doseFindingsStudy type

*Studies were performed with UVA-illuminated mixture only. †Histopathology, not functional testing.

Ciaravino V, et al. Hum Exp Toxicol. 2001;20:533–50.

Summary of Amotosalen Toxicology Data

Carcinogenicity – in vivo

Genotoxicity – in vivo

17,000x17 μg/mlPositiveSalmonella reverse mutation assay

1,000x1 mg/kgNonep53+/- mouse

34,000x34 mg/kgNoneUnscheduled DNA synthesis (Rat)

66,000x66 mg/kgNoneMicronucleus test (Mouse)

2,000x2 μg/mlPositiveChromosome aberrations assay

5,000x5 μg/mlPositiveMouse lymphoma assay

Genotoxicity – in vitro

Ratio to clinical

exposure

Maximum no-effect doseFindingsAssay

Tice et al. Mutation Research 2007; 630:50-68

Clinical Development Program for Platelets

EU Studies

Apheresis Count Increments

Integrated Set(n=43)

Buffy CoatCount Increments

Integrated Set(n=20)

Buffy CoatCount Increments

(n=103)

Thrombocytopenic Patients (n=843)

Bleeding Time(n=32)

Grade 2 Bleeding(n=645)

US Studies

Healthy Subjects (n=34)

Recovery and SurvivalWithout CAD

(n=24)

Safety, Tolerability & PK With CAD

(n=10)

Recovery and Survivalγ-Irradiation - With CAD

(n=15)

Recovery and SurvivalWith CAD

(n=16)

Buffy Coat 7-Day Storage Count

Increments (n=20)

Clinical Development Program for Plasma

Phase 1AAmotosalen Kinetics

(n=15)

Phase 2AWarfarin Reversal

(n=27)

Healthy Subject Studies (n=42)Healthy Subject Studies (n=42) Patient Studies (n=203)Patient Studies (n=203)

Phase 2B Acquired Coagulopathy

(n=13)

Phase 3ACongenital

Coagulopathy(n=34)

Phase 3CTTP

(n=35)

Phase 3BAcquired

Coagulopathy(n=121)

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Haemovigilance Program

Hemovigilance Program Objectives

Prospective observational studies on routine use– Comparison with historical data

Active reporting system– Internet based data collection

Characterize safety in a broad patient population

Characterize safety in special populations– Pediatric patients

– Pregnant patients

Platelet Hemovigilance Surveillance

HV-1: 5,106 transfusions– Multi-center, multi-national

HV-2: 7,500 transfusions– 2,500 transfusions, EFS centers

– 5,000 transfusions, non-EFS centers

Pediatric Study– University of Ghent: 500 transfusions

HV-3: additional transfusions– Multi-center, multi-national

– Potential to expand

– 1,948 transfusions Ile de La Reunion

– 5,000 transfusions DRK Frankfurt / Mannheim / Ulm

HV 1: Demographics

5 centers reported 5,106 transfusions in 651 patients– 42% of patients with 1 transfusion

– 42% of patients with 2 to 10 transfusions

– 16% of patients with 11 to 60 transfusions

Primary diagnostic groups– 58% hematology-oncology patients

– 33% surgical patients

– 8% other medical indications

HV 1 Reactions: Transfusion Basis

98.9% of transfusions with no reactions

99.2% of transfusions with no reactions attributed to platelet transfusion

1.1% of transfusions with reported reactions– 0.3% not attributed to transfusion

– 0.8% possibly, probably, or related to platelet transfusion

42 transfusions with 75 reported types of reactions

HV 2 EFS: Demographics

3 EFS centers reported 2,497 transfusions in 606 patients– 34% of patients with 1 transfusion

– 35% of patients with 2 to 3 transfusions

– 31% of patients with 4 or more transfusions

Primary diagnostic groups– 46% hematology-oncology patients

– 12% surgical patients

– 42% other medical indications

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7

HV 2 EFS : Transfusion Basis

99.8% of transfusions with no reactions0.2% of transfusions with reported reactions

– 6 reactions in 4 patients

– possibly, probably, or related to platelet transfusion

0.6 % of patientsClinical characteristics

– Fever, chills, urticaria, hypotension, dyspnea, tachycardia

– Minor severity

1 serious adverse event– Volume over load, not related to platelet transfusion

No episodes of TRALI or transfusion related deathNo episodes of transfusion related sepsis

Acute Transfusion Reactions:Three Periods ofPlatelet Transfusion (JP Cazenave, C Waller)

PC-PLASMA1/1/2003 –1/07/2003

PC-TSOL5/9/2005 – 5/3/2006

PC-INTERCEPT20/7/2006 –20/1/2007

Patients with ATR (n) 40/976 29/1120 19/1122

Acute reactions (n) 40/4929 33/5664 21/6718*

Acute reactions/1000 PC 8.1 5.8 3.1

Patients with reactions 4 % 3 % 2 %

*Fever/chills - 7; allergy - 3; others - 11 (9 RBC immunization, 2 volume overload) No TRALI, bacterial sepsis or death. All reactions were grade 1 and 2

Acute Transfusion Reactions

Each transfusion assessed for acute transfusion reactions to Control (C-PLT & C-RBC) and INTERCEPT components (I-PLT)

INTERCEPT periodControl periodPeriod

0.4%0.9%10.4%1.3%Reactions

11493405195513529Transfusions

18181818Months

C-RBCI-PLTC-RBCC- PLTComponent

1 P = 0.002

Development to Pharmaceutical Registration Standards

Demonstrated Inactivation of Broad Spectrum of PathogensPRECLINICAL SAFETY– Pharmacokinetic and toxicological characterization according to ICH

guidelines

CLINICAL EXPERIENCE– Phase I/II trials to establish kinetics of platelets and plasma

– Phase III trials to support clinical indications

FULL DRUG DOSSIER SUBMITTED (Class III device)– Drug Dossier to support safety and efficacy of amotosalen was included

in application for European approval

Active hemovigilance program

Experience in Europe

Platelet sites

INTERCEPT Platelets– Appr. 100,000 doses

transfused– 40 centers / 12 countries

INTERCEPT Plasma– Validation studies at 6

European blood centers

Plasma sites

INTERCEPT RBC program

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8

S-303 and Its Mechanism of Action

S-303 is a nucleic acid-targeted alkylator

S-303 is added to RBC and it quickly diffuses into viruses, bacteria, parasites and blood cells

Anchor intercalates into DNA and RNA

Effector reacts with a half-life of 25 min in blood

Linker hydrolyzes to yield S-300

NH

NH

N

Cl

ClO

O

S-303

Anchor

LinkerEffector

Role of GSH in Pathogen Inactivation

Glutathione (GSH) is a naturally occurring tripeptide

• γ-glutamylcysteinylglycine

• Occurs inside cells at 1-10 mM

• Protects cells from oxidation and alkylation reactions

GSH is used in INTERCEPT to quench S-303 side reactions

• Cannot penetrate cells, viruses or bacteria

• Quenches extracellular reactions (e.g. S-303 reaction with RBC surface)

S-303 RBCs –Comparison of Original and Modified Process

Parameter Original Process Modified Process Rationale

S-303 concentration 0.2 mM 0.2 mM No change

GSH concentration 2.0 mM 20 mM Increase

quenching capacity

Form of GSH Free acid Free acid plus base

Increase the activity of the quencher and solubility of GSH

Order of addition Simultaneous SequentialPrevent reaction of GSH and S-303

Pathogen Inactivation

≥5.1 ±0.2Bluetongue virus

≥8.0 ±0.3Adenovirus 5

4.2 ±0.1VSV

>4.4 ±0.2aBVDV

>6.4 ±0.3HIV

6.1 ±0.7Escherichia coli

4.0 ±0.4Serratia marcescens

4.1 ±0.8Yersinia enterocolitica

≥7.0 ±0.1Staphylococcus epidermidis

≥6.9 ±0.4Staphylococcus aureusLog Reduction (Mean ± SD)Organism

a. Inactivation limited by titer of viral stock.

Current Regulatory Status for INTERCEPTTM Blood System

INTERCEPT Blood System for platelets– CE mark registration 2002

– France: Afssaps JO publication 2005

– Germany: PEI MAA for Luebeck 2007

INTERCEPT Blood System for plasma– CE mark registration 2006

– France: Afssaps JO publication 2007

INTERCEPT Blood System for RBC– Phase I clinical study

Thank You

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9

Questions

1) What is the Mechanism of Action of INTERCEPT pathogen inactivation?

2) Which types of pathogens can be inactivated utilizing this technology?

3) Name a few emerging pathogens which can be inactivated

4) For which blood components is this technology available at present - more to come?

5) How many INTERCEPT treated platelet units have been transfused to date?

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Vakzination mit dendritischen Zellen bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom

Dr. Gabriele Jaster

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1

www.haema.de

Vakzination mit dendritischenZellen bei Patienten mit

fortgeschrittenem Melanom

Dr. Gabriele Jasterwww.haema.de

1. Was ist ein Melanom und ein fortgeschrittenes Melanom?

2. Was sind dendritische Zellen?

3. Warum passen Melanom und Immuntherapie zusammen?

4. Was ist eine Immuntherapie mit dendritischen Zellen?

5. Zukunftsaussichten der Immuntherapie- welche Studien

www.haema.de

Melanom

• Bösartigste Hautkrebs und einer der gefährlichsten Tumorarten

• In Deutschland erkranken ca 12000 Menschen, eher seltener Tumor d.h. 14 auf 100000 Ew., höchste Rate weltweit in Auckland/ Neuseeland noch vor Australien und Südstaaten der USA (jetzt vierhäufigster Krebs in Australien)

• In Deutschland sterben jährlich ca 2000 Menschen am Melanom

• Durchschnittsalter bei Erkrankung 50 Jahre

• Jährlicher Anstieg der Incidenzrate geschätzt auf 3-7%, d.h. 1:105 Amerikaner welche 1935 geboren sind, werden am Melanom erkranken, Risiko der 1995 geborenen 1:1500

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Diagnose Melanom

• Entartung der Pigmentzellen der Oberhaut (Melanozyten), diese sind in der Haut rel. frei beweglich, daher frühzeitig Metastasen

• Zuerst Wachstum in horizontale dann in vertikale Richtung • Entstehen zu 2/3 neu und zu 1/3 auf bestehenden Naevi• Auch an nichtsonnenbeschienenen Arealen, Schleimhäuten

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Diagnose Melanom

• Merkmal E: Erhabenheit

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Melanom

• Durchschnittsalter bei Erkrankung 50 Jahre

• Prognose hängt von der Tiefe des Primärtumors ab, >1mm schlechte Prognose

• 20% davon metastasieren

• Häufiger Frauen als Männer

• 5-10% familiär gehäuft

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Melanom

Hauptrisikofaktor:

• häufige Sonnenbrandreaktion in der Kindheit und Jugend

• Künstliches UV-Licht, hohe Dosen UVA- Gesetzentwurf für Regelung in den Sonnenstudios in Arbeit

• Höherer sozialökonomischer Status teure Hobbys im Freien, Segeln, südliche Urlaubsziele, Skitouren

• keine kontinuierliche Sonnenexposition – Büroarbeiter im Urlaub

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MelanomStadien des Melanoms :

Stadium 0: Tumorzellen nur in der äußersten Schicht (Epidermis)

Stadium 1: Tumorzellen in Epidermis und innerer Dermis, < 1,5 mm

Stadium 2: Tumor von 1,5 bis 4 mm, innere und äußere Dermis

Stadium 3: Tumor mit Tumorsatelliten in einer Grenze von 2,2 mm,umgebende Lymphknoten befallen und benachbarte Strukturen

Stadium 4: Tumor hat andere Organe oder Lymphknoten in großer Entfernung vom Primärtumor befallen, fortgeschrittenes Melanom

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Melanom

• Stadienabhängig• Immer chirurgisch, mindestens 2 cm Sicherheitsabstand , ggf.

Lymphadenektomie, Entfernung des „ Wächterlymphknotens“

• Oft Chemo- und Bestrahlungsresistent• Bestrahlung und Hyperthermie in Erprobung• INF-alpha• Immuntherapie

Therapie des Melanoms:

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Warum passen Immuntherapie und Melanom zusammen?

Voraussetzung für eine Immuntherapie:

Immunrelevanter Tumor• Gelegentlich Spontanremission• Spontane Tumorregression • Auf andere Immuntherapien zu reagieren• T-Zellinfiltration des Tumors• Lange Zeit ( bis zu 10 Jahren) vom Auftreten des Primärtumors bis

zur Metastasierung

z.B. Melanom, Nierenzellkarzinom, Prostatakarzinom

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Immuntherapie mit dendritischen Zellen

Gewinnung dendritischer Zellen:

1. Aus Vorstufen des Knochenmarkes, gezüchtet und vermehrt

2. Als differenzierte DC aus peripheren Blut, vermehrt

3. Aus Monozyten des Blutes, Reifung , Prägung der dendritischen

Zellen

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Dendritische Zellen

• Dendritische Zellen= WächterzellenSitzen in den Eintrittspforten, wie der Haut ( Mundhöhle, Darm,

Genitaltrakt) und fangen Fremdkörper ein (Viren, Bakterien, Tumorantigene…), zerlegen diese in Bruchstücke und präsentieren sie an der Oberfläche

REIFUNG

• Dendritische Zellen= KurierzellenBeladene Zellen begeben sich auf Wanderschaft in die „

Organisationszentralen des Immunsystems“ Milz, Lymphknoten

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Dendritische Zellen

• Funktionszustände der dendritischen Zelle

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Dendritische Zellen

• Dendritische Zellen kommunizieren in dem Lymphknoten mit den T-Zellen durch professionelle Präsentation des Antigens (immunogenePeptide)

Aktivierung der naiven T-zellen

• Dendritische Zellen Auslösung einer spezifischen Immunantwort der T-zellen

Wanderung

• Tumorantigen spezifische T-Zellen erkennen die Tumorzellen und zerstören sie

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Dendritische Zellen

Vakzine= Tumorantigen beladende Dendritische Zellen Monozyten aus peripheren Blut sammeln

+ Zytokin Cocktail (GM-CSF, IL8)

Ausreifung der dendritischen Zellen

+ Peptide des Tumorantigens

Impfung i.d.

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Immuntherapie mit dendritischen Zellen

Peptide: • Melanomassozierte Peptide oder Antigene, ca 20 Peptide bekannt,

welche durch spez. T-zellen (CD8 positiv) auf Melanozyten erkannt werden

• Bruchstücke der Tumorantigene, welche von HLA-Molekülen an der Oberfläche der Zelle präsentiert werden

• Künstlich hergestellt• Herstellung aus Tumorlysat

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Immuntherapie mit dendritischen Zellen

Impfung mit dendritischen Zellen in die Haut

Wanderung in den benachbarten Lympfknoten

Präsentation des melanomassozierten Peptids den „naiven“ T-ZellenErkennen, Vermehrung der speziellen T-Zellen

Zirkulation im peripheren Blut

Erreichen des Melanoms und der Metastasen

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Immuntherapie mit dendritischen Zellen

Applikationswege:

• Intradermal- Injektion muss nicht tumornah sein

• Intratumoral- keine Injektion in die Leber (immunsuppressive und

• Toleranzinduzierende Wirkung), nicht in die Lunge (Pneumothorax)

• Intravenös- werden auch von der Leber aufgenommen

• Intranodale - inguinale Lymphknoten besonders geeignet

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Melanom

Entwicklung einer auf dendritischen Zellen basierende Tumorvakzine

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Immuntherapie mit dendritischen Zellen

Vakzination:

• lat. „ vaccinus“ von Kühen stammend, erstmals bei der Pockenimpfung angewendet, Impfstoff aus Kuhpockenpusteln gewonnen, Jenner 1796

• Spätere Begriffserweiterung: Schutzimpfung, aktive Impfung, • Entwicklung einer spezifischen Immunantwort, T-zell vermittelt

Vakzine:

• Impfstoff, biologisch oder gentechnisch hergesteltes Agens

• Tumorantigen beladende Dendritische Zellen

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Immuntherapie mit dendritischen Zellen

Nebenwirkungen :

• Fieber, grippeähnliche Symptome

• Rasche Tumorschwellung durch Infiltration mit Immunzellen

• Hirnödem bei Hirntumoren

• Tumorzerfalllssyndrom

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Immuntherapie mit dendritischen Zellen

Durchführung der Herstellung:

• Unterliegen dem Arzneimittelgesetzt

• Sterile Bedingungen, Reinraumtechniken

• GMP

• Hohe Qualitätsstandard ( Zellzählung, Prüfung auf Sterilität)

• Nach Auftauung erst in den Verkehr bringen

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Zukunftsaussichten der Immuntherapie

Vision: Schutzimpfung gegen KrebsDas Tor steht weit offen

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Meldepflichten der Hersteller und Anwender von Blutprodukten

Dr. Christine Scheuch

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www.haema.de06.11.20071

Meldepflichten der Hersteller und Anwender

von BlutproduktenArbeitskreis Haemotherapie

Dr. Christine Scheuch

www.haema.de06.11.20072

Meldeverpflichtungen

Namentliche bzw. nicht-namentliche Meldung des Verdachts einer meldepflichtigen Erkrankung

§ 6 IfSG§ 7 IfSG

Infektionsepidemiologische Meldungen der Blutspendeeinrichtungen

§ 22 TFG

Koordiniertes Meldewesen zu Herstellung und Verbrauch von Blutprodukten

§ 21 TFG

Vom Spender ausgehendes Rückverfolgungsverfahren

§ 19 TFG

Unerwünschte Ereignisse bei Anwendung von Blutprodukten und gentechnisch hergestellten Plasmaproteinen

§ 16 TFG, § 29 AMG

www.haema.de06.11.20073

Unerwünschte Ereignisse bei Anwendung von Blutprodukten (§ 16 TFG)

Meldebögen des PEI:Bericht über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Anlage)Verdacht einer Transfusionsreaktion (Anlage)Meldebogen der Arzneimittelkommission AkDA (Anlage)

Wie

• Behandelnde ärztliche Person dem Transfusionsbeauftragten, zusätzlich der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

• Transfusionsbeauftragter dem Transfusionsverantwortlichen (TV)• TV dem Pharmazeutischen Unternehmer (PU), bei Verdacht auf

schwerwiegende unerwünschte Reaktion zusätzlich dem PEI und dem

• PU dem PEI und der Regierungsbehörde

Wer -wem

Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Anwendung von Blutprodukten und gentechnisch hergestellten Plasmaproteinen (Transfusionsreaktionen)

Was

www.haema.de06.11.20074

Koordiniertes Meldewesen zu Herstellung und Verbrauch von Blutprodukten (§ 21 TFG)

Ausschließlich Online-Meldebögen des PEI:Jeder Meldepflichtige erhält online-Zugang zu den für ihn relevanten Bögen (erstmalig: 01.01.08-01.03.08)

Wie

• Pharmazeutische Unternehmer (Spendeeinrichtungen und Fraktionierer)

• Kliniken: Transfusionsverantwortliche (Einbeziehung der Apotheken, Hämophiliebehandler in der Klinik)

• Niedergelassenene Mediziner, Ambulanzen, Dialysezentren• Hämophiliebehandler

Wer -wem

Umfang der Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen, der Herstellung, des Import/Exports und des Verbrauchs von Blutprodukten und Plasmaproteinen

Was

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Aktuelles aus dem Arbeitskreis Blut beim Bundesgesundheitsministerium

Dr. Knud-Peter Krause

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1

www.haema.deVersion 17.9.2007

Aktuelles aus dem Arbeitskreis Blut beim Bundesgesundheitsministerium

K.Krause

www.haema.deVersion 17.9.2007

Arbeitskreis Blut

- Beratungsgremium beim BMGS nach §24 TFG für alle Fragen der Transfusionsmedizin

- setzt sich zusammen aus Vertretern der Blutspendedienste, Patientenorganisationen, Krankenhäuser, Krankenkassen, BMV, BfArm, Landesbehörden, PEI und BMGS,

- Geschäftsstelle ist am Robert Koch Institut

- tagt alle 6 Monate in großer Runde. Regelmäßige Arbeit in Untergruppen

- erarbeitet Stellungnahmen, Empfehlungen und Voten

- www.rki.de

- letzte Sitzung 1.10.2007

www.haema.deVersion 17.9.2007

Arbeitskreis Blut

Gewebegesetz•Kein separater Arbeitskreis Gewebe

•Wo gehören Stammzellen hin: TFG oder Gewebegesetz?

•Veranstaltung am 20.11. im PEI

www.haema.deVersion 17.9.2007

Arbeitskreis Blut

Stellungnahme der 80. GMK•spricht sich für den Erhalt der staatlich-kommunalen Blutspendedienste aus und fordert Erhalt der Pluralität im Blutspendewesen als Garant für Versorgungssicherheit und Qualität

www.haema.deVersion 17.9.2007

Arbeitskreis Blut

DRG System•Information an DRG-Institut, dass DRG-System in Bezug auf die Abrechnung von Blutprodukten Überarbeitung bedarf, da jetzige Vergütung eher zum vermehrten Einsatz von Blutprodukten führt.

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Arbeitskreis Blut

Testsystem vCJD•In Kürze werden Testsysteme verfügbar sein•Probleme:

•Bisher keine Positivkontrolle•Ethische Probleme (was geschieht wenn Spender positiv getestet ist?)

•Liste 1 IVD

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Arbeitskreis Blut

TRALI•Anhörung zur Einleitung eines Stufenplanverfahrens•Ausschluss von mehrfach gebärenden Spenderinnen von der Spende von plasmahaltigen Produkten für den klinischen Einsatz•Bisher 6 Todesfälle beim PEI gemeldet•Kriterien der Canadian Consensus Conference

www.haema.deVersion 17.9.2007

Arbeitskreis Blut

Bakterielle Kontamination von Blutprodukten• Einführung predonations sampling hat zur Reduktion des Risikos um 50

bis 75% geführt• In Dt bei 350.000 Thrombozytentransfusionen ca. 7 lethale Fälle /

annum• Schwerwiegende Fälle waren alle bei TKs am Tag 4 oder 5 der

Haltbarkeit

• Schlussfolgerungen:1. Schnelltest auf bakterielle Kontamination am Patientenbett2. Testung am Tag 3 nach Herstellung3. Reduktion der Haltbarkeit der TKs auf 72h

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Arbeitskreis Blut

Verwechslungssichere Dokumentation durch einheitliche Kennzeichnung mittels EUROCODE

• Somit Stand von Wissenschaft und Technik

Stellungnahmen Hepatitis E, Malaria

www.haema.deVersion 17.9.2007

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit