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Wissenschaftliche Leitung:Dr. med. Dr. med. univ. (Ungarn) Knud-Peter Krause
www.haema.de
10. Arbeitskreis Haemotherapie
Westin Grand Berlin,Friedrichstr. 158-164 10117 Berlin
Mittwoch, 7. November 200717.00 - 20.00 Uhr
TAGESORDNUNG
10. Arbeitskreis Haemotherapie Mittwoch, 7. November 2007, 17.00 Uhr – 20.00 Uhr Westin Grand Berlin, Friedrichstr. 158-164, 10117 Berlin, Tel 030 20270
TOP 1
Begrüßung
17.00 - 17.05 Uhr
Knud-Peter Krause
TOP 2
Pathogen-Inaktivierung von
Blutprodukten
17.05 - 17.50 Uhr
Johannes Irsch
TOP 3
Vakzination mit dendritischen Zellen bei Patienten mit fortgeschrittenem
Melanom
17.50 – 18.35 Uhr
Gabriele Jaster
TOP 4
Meldepflichten der Hersteller und
Anwender von Blutprodukten
18.35 – 18.55 Uhr
Christine Scheuch
TOP 5
Aktuelles aus dem Arbeitskreis Blut
beim Bundesgesundheitsministerium
18.55 – 19.10 Uhr
Knud-Peter Krause
TOP 6
Diskussion mit anschließender
Einladung zum Buffet
ab 19.10 Uhr
Teilnehmer
Änderungen vorbehalten
Pathogen-Inaktivierung von Blutprodukten
Dr. Johannes Irsch
1
Pathogen Inaktivierung von Blutprodukten
INTERCEPT one system for two blood components
Berlin, November 7th, 2007
- INTERCEPT Blood System: Mechanism of action, process
- Pathogen inactivation - Data
- Development to Pharmaceutical Registration Standards
- Hemovigilance program
- RBC program - Outlook
agenda
Amotosalen mechanism of action
Targeting
Amotosalen(S-59)
Intercalation Crosslinking
UVA Illumination
Helical region of single-or double-stranded
DNA or RNA
Multiple crosslinks block strand separation
and replication
Nucleic acid targeting using amotosalen HCl
Psoralen targets DNA and RNA (single- and double-stranded)
Crosslinking reaction is initiated by UVA light
Replication of nucleic acid is required for adverse effects of pathogens and leukocytes
Blood components do not require replication to exert their therapeutic effects
Amotosalen
O
NH2O
OO
Specifics of crosslinking
• The hot-spot in the DNA sequence for crosslinking is 5’-TA-3’, for an example and is indicated in red:
5'-GCCATTCGTATGCC-3'3'-CGGTAAGCATACGG-5'
• The psoralen DNA crosslink is between the two T’s from opposite strands
• In RNA uracil (U) replaces thymine (T)
• Pyrimidine-psoralen-pyrimidine photodiadducts from DNA have been characterized (Kanne et al. J Am Chem Soc 1982;104:6754–64.)
Platelets1
Amotosalen2
Illumination3
CAD4
Storage bag
Plasma1
Amotosalen2
Illumination3
CADSTEP 4
Storage bag
INTERCEPT for Plasma
INTERCEPT for Platelets
SolutionsPlatelets-InterSol™
Kit with integrated bags
Kit with integrated bags
Illuminator
Sterile tubing
Sterile tubing
Process-Description
2
Processing Compatible with Apheresisand Whole Blood Platelets
ApheresisCollections
Whole Blood Collections
• Haemonetics• Baxter• Fresenius• Gambro
Platelet range2.5 - 6.0 x 1011
Processing Compatible with Apheresisand Whole Blood Plasma
Volume range385 - 635 mL
Apheresis & Concurrent Plasma Whole Blood Plasma
• Haemonetics• Baxter• Fresenius• Gambro
Product InformationPlatelets and Plasma Productivity Comparison
ProductivityAssumptions
Platelets(hands on 7 minutes)
4.5 minutes: Prep for UVA4-6 minutes: Illumination1 minute: Start CAD Incubation1.5 minute: Finish Process
Process
20 units/hour/instrument41,600 Units per year*
Plasma(hands on 6 minutes)
4.5 minutes: Prep for UVA6-8 minutes: Illumination0.5 minute: Start CAD Incubation1 minute: Finish Process
36 units/hour/instrument74,880 Units per year*
< 10 Minutes Hands-on Time: Designed for High Throughput
* Includes preparation, loading and unloading of UVA illuminator;calculated for 8-h day, 260 days/yr
> 10.6> 6.8Borrelia burgdorferi> 7.0Clostridium perfringens
> 7.3
Plasma
Treponema pallidum
Spirochetes
Enterobacter cloacae
Yersinia enterocolitica
Salmonella choleraesuis
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella pneumoniae
Serratia marcescens
Escherichia coli
Gram-negative
6.8 - 7.0
5.9
> 5.9
> 6.2
4.5
> 5.6
> 6.7
> 6.4
Platelet
> 7.3> 6.0Bacillus cereus (vegetative)
> 6.7
> 6.5
> 6.9
> 6.3
> 6.3
> 6.8
6.6
> 6.6
Platelet
Lactobacillus sp *
Bifidobacterium adolescentis
> 5.9Propionibacterium acnes *
Corynebacterium minutissimum
Listeria monocytogenes
>7.4Streptococcus pyogenes
Staphylococcus aureus
Staphylococcus epidermidis
PlasmaGram-positive
(Aerobes and Anaerobes)
Inactivation of Bacteria
* Facultative anaerobes
Log ReductionLog Reduction
Inactivation of Enveloped Viruses
>4.1*Influenza virus (type A, H1N1)> 8.0 *≥ 5.5≥ 6.8
≥ 6.04.4 – 4.5
> 5.7≥ 4.5> 4.5> 4.5> 6.7> 6.8
Plasma
> 6.2SARS>5.3*Chikungunya virus
> 5.2*Vaccinia
> 5.9CMV, cell-assoc.
> 6.0> 6.0> 6.2
5.14.7
> 4.5> 5.5> 6.1> 6.2
Platelets
WNVBVDV (model for HCV)Duck HBV (model for HBV)
HTLV-II, cell assoc.HTLV-I, cell assoc.HCV HBV HIV-1, cell-assoc.HIV-1, cell-free
Infectivity Log Reduction
* Preliminary results
Inactivation of Other Pathogens
> 5.3> 4.9*Babesia microti
1.84 - > 5.5B19
≥ 6.9> 5.7Human Adenovirus 5
5.0*Orientia tsutsugamuchiRickettsial
> 5.0Leishmania mexicana
≥ 6.9
> 5.0
5.1
Plasma
≥ 6.0Plasmodium falciparum
0.7 – 2.3SV 15
> 5.3Trypanosoma cruziProtozoa
1.7 – 2.4
6.1 – 6.4
Platelets
Calicivirus
Bluetongue Virus
enveloped
Non-
Infectivity Log Reduction
* Preliminary results
3
Protection from Pathogens of Emerging Concern for Transfusion Safety
≥5.3Trypanosoma cruzi (Chagas’ disease)
≥6.0Plasmodium falciparum (malaria)
>6.94Borrelia burgdorferi (Lyme disease)
>4.13Influenza virus (type A, H1N1)
>6.02West Nile virus
>5.31Chikungunya virus
Log Inactivation in PlateletsAgent
1L Sawyer, presented at ISBT 2006 (Cape Town). 2L Lin, Transfusion 2005; 45(4):580-90. 3Cerus Corporation, data on file. 4L Lin, Transfusion 2004; 44(10):1496-504. Red – newly emerging diseases Blue – re-emerging/resurging diseases
Adapted from Morens DM. Nature. 2004;430:242–9.
Experience with an emerging pathogen: CHIKV
Chikungunya
Chikungunya virus epidemic: France
266,000 cases in Ile de la Réunion
800,000 cases in India
766 imported cases in metropolitan France
Blood borne transmission
Imported cases in other countries
Imported Chikungunya Cases in Metropolitan France, April 2005 - June 2006
766 imported cases identified
Most areas of France affected
– Marseille, Lyon and Paris
Number of cases probably higher due to asymptomatic infections
A. albopictus vector present in Southeastern France and Corsica
Source : Krastinova E, et al. EuroSurveillance 2006;11(8) : E060824.1. Available from : http://www.eurosurveillance.org/ew/2006/060824.asp#1
Implementation of IBS in Two EFS Blood Centers
EFS Ile de La Reunion– Implemented March 2006: 100% production - 1,200/year
– Response to an epidemic of Chikungunya virus
– SDP: average dose 4.2 ± 0.7.1011
– More than 2000 units transfused
EFS Alsace– Routine implementation 100% production - 12,000/year
Leukocytes
• Known transmission of cell-associated infectious agents(e.g. CMV, EBV)
• Cause non-hemolytic febrile transfusion reactions
• Can lead to transfusion-related immunomodulation
• Transfusion-associated GvHD
• Alloimmunization to donor HLA antigens
• Limitations of leukoreduction
• Pre-storage leukoreduction may not eliminate risk of transfusion-associated GvHD
• Degree of leukoreduction not equivalent between leukocyte subsets
4
Robust process: T cell inactivation
1. Pelszynski MM, et al. Blood. 1994;83:1683–9. 2. Corash L, et al. Bone Marrow Transplant. 2004;33:1–7.
Narrow inactivation window Broad inactivation window
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
1 10 100 1,000 10,000Radiation dose (cGy)
Leuk
ocyt
e in
activ
atio
n (lo
g 10 o
f bas
elin
e ac
tivity
)
Gamma irradiationInactivation analyzed using LDA1
2,500 cGy
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000Amotosalen concentration (μM)
Leuk
ocyt
e in
activ
atio
n (lo
g 10o
f bas
elin
e ac
tivity
)
Amotosalen + 3 J/cm2 UVAInactivation analyzed using LDA2
150 μM
1 J Grass et al., Blood 1998; 91:2180-8.2 J Grass et al., Blood 1999; 93:3140-7.
Replacement for Gamma Irradiation
INTERCEPT inactivates >5 logs of T-cells
– Treatment prevents both replication and cytokine production
INTERCEPT’s extensive nucleic acid modification provides a higher level of protection than gamma irradiation
~1/37,000 bases1,2~1/83 base pairs
2,500 cGy gamma irradiationINTERCEPT Blood System
Development to Pharmaceutical Registration Standards
Toxicology
The average daily dietary intake of natural psoralens is ~1300μg
The amount of 8-methoxypsoralen in an average stalk of celery (90g) is ~60μg compared with 50μg in a platelet transfusion
So why was all of the safety testing necessary? Because amotosalen is a synthetic psoralen
Average human psoralen intake = 1-2 mg/day
Naturally Occurring Psoralens
170160
40353025201510
50
353025201510
50
353025201510
50
Plasma peak (PP)
PP BA C
D
E
F
G
TMP(STD)
TMP(STD)
TMP(STD)
PP
0 5 10 15 20
Time (min)
mAU
mAU
mAU
Amotosalen Chemistry During Processing
Before UVA
After UVA
After CAD
Amotosalen
Plasma Amotosalen Levels In Healthy Subjects After 1 L FFP
Hours from end of full rate of transfusion
S-5
9 C
once
ntra
tion
(ng
/ mL)
Hours from end of full rate of transfusion
S-5
9 C
once
ntra
tion
(ng
/ mL)
Healthy subjects (n=6)1000 ml FFP~240 µg amotosalen
5
Amotosalen Levels (ng/mL) In Patients
Plasma Exchange
Acquired Coagulopathy
Congenital
Coagulopathy
Patient Group
16
57
28
N
1.7 ± 0.6
5.4 ± 3.4
8.4 ± 2.7
1- 4 Hr Post Transfusion
0.1 ± 0.1
2.0 ± 2.0
0.9 ± 0.6
24- Hr Post Transfusion
Pre-approval Assessment of AmotosalenToxicity – According to ICH Guidelines
Neonatal ToxicityPhototoxicityCarcinogenicityGenotoxicityReproductive ToxicologyGeneral PharmacologyRepeated Dose – 3 monthsRepeated Dose – 1 monthAcute Toxicology
Platelets
ADMEOccupational Safety
Plasma
Summary of Amotosalen Toxicology Data
350x0.35 mg/kgNone
(Rat, Dog, Monkey)Sub-chronic toxicity(13 weeks)*
1,000x1 mg/kgOcular effects
100x0.1 mg/kgDermal effects
(Rat)Phototoxicity
350x0.35 mg/kgNone
(Rat, Rabbit)Reproductive toxicity*†
25,000x25 mg/kg/dayCNS effects (Dog)
75,000x75 mg/kg/dayMortality (Rat)Repeated-dose toxicity(up to 28 days)
30,000x30 mg/kgCNS effects (Dog)150,000x150 mg/kgMortality (Rat)
Acute toxicity
Ratio to clinical
exposure
Maximum no-effect doseFindingsStudy type
*Studies were performed with UVA-illuminated mixture only. †Histopathology, not functional testing.
Ciaravino V, et al. Hum Exp Toxicol. 2001;20:533–50.
Summary of Amotosalen Toxicology Data
Carcinogenicity – in vivo
Genotoxicity – in vivo
17,000x17 μg/mlPositiveSalmonella reverse mutation assay
1,000x1 mg/kgNonep53+/- mouse
34,000x34 mg/kgNoneUnscheduled DNA synthesis (Rat)
66,000x66 mg/kgNoneMicronucleus test (Mouse)
2,000x2 μg/mlPositiveChromosome aberrations assay
5,000x5 μg/mlPositiveMouse lymphoma assay
Genotoxicity – in vitro
Ratio to clinical
exposure
Maximum no-effect doseFindingsAssay
Tice et al. Mutation Research 2007; 630:50-68
Clinical Development Program for Platelets
EU Studies
Apheresis Count Increments
Integrated Set(n=43)
Buffy CoatCount Increments
Integrated Set(n=20)
Buffy CoatCount Increments
(n=103)
Thrombocytopenic Patients (n=843)
Bleeding Time(n=32)
Grade 2 Bleeding(n=645)
US Studies
Healthy Subjects (n=34)
Recovery and SurvivalWithout CAD
(n=24)
Safety, Tolerability & PK With CAD
(n=10)
Recovery and Survivalγ-Irradiation - With CAD
(n=15)
Recovery and SurvivalWith CAD
(n=16)
Buffy Coat 7-Day Storage Count
Increments (n=20)
Clinical Development Program for Plasma
Phase 1AAmotosalen Kinetics
(n=15)
Phase 2AWarfarin Reversal
(n=27)
Healthy Subject Studies (n=42)Healthy Subject Studies (n=42) Patient Studies (n=203)Patient Studies (n=203)
Phase 2B Acquired Coagulopathy
(n=13)
Phase 3ACongenital
Coagulopathy(n=34)
Phase 3CTTP
(n=35)
Phase 3BAcquired
Coagulopathy(n=121)
6
Haemovigilance Program
Hemovigilance Program Objectives
Prospective observational studies on routine use– Comparison with historical data
Active reporting system– Internet based data collection
Characterize safety in a broad patient population
Characterize safety in special populations– Pediatric patients
– Pregnant patients
Platelet Hemovigilance Surveillance
HV-1: 5,106 transfusions– Multi-center, multi-national
HV-2: 7,500 transfusions– 2,500 transfusions, EFS centers
– 5,000 transfusions, non-EFS centers
Pediatric Study– University of Ghent: 500 transfusions
HV-3: additional transfusions– Multi-center, multi-national
– Potential to expand
– 1,948 transfusions Ile de La Reunion
– 5,000 transfusions DRK Frankfurt / Mannheim / Ulm
HV 1: Demographics
5 centers reported 5,106 transfusions in 651 patients– 42% of patients with 1 transfusion
– 42% of patients with 2 to 10 transfusions
– 16% of patients with 11 to 60 transfusions
Primary diagnostic groups– 58% hematology-oncology patients
– 33% surgical patients
– 8% other medical indications
HV 1 Reactions: Transfusion Basis
98.9% of transfusions with no reactions
99.2% of transfusions with no reactions attributed to platelet transfusion
1.1% of transfusions with reported reactions– 0.3% not attributed to transfusion
– 0.8% possibly, probably, or related to platelet transfusion
42 transfusions with 75 reported types of reactions
HV 2 EFS: Demographics
3 EFS centers reported 2,497 transfusions in 606 patients– 34% of patients with 1 transfusion
– 35% of patients with 2 to 3 transfusions
– 31% of patients with 4 or more transfusions
Primary diagnostic groups– 46% hematology-oncology patients
– 12% surgical patients
– 42% other medical indications
7
HV 2 EFS : Transfusion Basis
99.8% of transfusions with no reactions0.2% of transfusions with reported reactions
– 6 reactions in 4 patients
– possibly, probably, or related to platelet transfusion
0.6 % of patientsClinical characteristics
– Fever, chills, urticaria, hypotension, dyspnea, tachycardia
– Minor severity
1 serious adverse event– Volume over load, not related to platelet transfusion
No episodes of TRALI or transfusion related deathNo episodes of transfusion related sepsis
Acute Transfusion Reactions:Three Periods ofPlatelet Transfusion (JP Cazenave, C Waller)
PC-PLASMA1/1/2003 –1/07/2003
PC-TSOL5/9/2005 – 5/3/2006
PC-INTERCEPT20/7/2006 –20/1/2007
Patients with ATR (n) 40/976 29/1120 19/1122
Acute reactions (n) 40/4929 33/5664 21/6718*
Acute reactions/1000 PC 8.1 5.8 3.1
Patients with reactions 4 % 3 % 2 %
*Fever/chills - 7; allergy - 3; others - 11 (9 RBC immunization, 2 volume overload) No TRALI, bacterial sepsis or death. All reactions were grade 1 and 2
Acute Transfusion Reactions
Each transfusion assessed for acute transfusion reactions to Control (C-PLT & C-RBC) and INTERCEPT components (I-PLT)
INTERCEPT periodControl periodPeriod
0.4%0.9%10.4%1.3%Reactions
11493405195513529Transfusions
18181818Months
C-RBCI-PLTC-RBCC- PLTComponent
1 P = 0.002
Development to Pharmaceutical Registration Standards
Demonstrated Inactivation of Broad Spectrum of PathogensPRECLINICAL SAFETY– Pharmacokinetic and toxicological characterization according to ICH
guidelines
CLINICAL EXPERIENCE– Phase I/II trials to establish kinetics of platelets and plasma
– Phase III trials to support clinical indications
FULL DRUG DOSSIER SUBMITTED (Class III device)– Drug Dossier to support safety and efficacy of amotosalen was included
in application for European approval
Active hemovigilance program
Experience in Europe
Platelet sites
INTERCEPT Platelets– Appr. 100,000 doses
transfused– 40 centers / 12 countries
INTERCEPT Plasma– Validation studies at 6
European blood centers
Plasma sites
INTERCEPT RBC program
8
S-303 and Its Mechanism of Action
S-303 is a nucleic acid-targeted alkylator
S-303 is added to RBC and it quickly diffuses into viruses, bacteria, parasites and blood cells
Anchor intercalates into DNA and RNA
Effector reacts with a half-life of 25 min in blood
Linker hydrolyzes to yield S-300
NH
NH
N
Cl
ClO
O
S-303
Anchor
LinkerEffector
Role of GSH in Pathogen Inactivation
Glutathione (GSH) is a naturally occurring tripeptide
• γ-glutamylcysteinylglycine
• Occurs inside cells at 1-10 mM
• Protects cells from oxidation and alkylation reactions
GSH is used in INTERCEPT to quench S-303 side reactions
• Cannot penetrate cells, viruses or bacteria
• Quenches extracellular reactions (e.g. S-303 reaction with RBC surface)
S-303 RBCs –Comparison of Original and Modified Process
Parameter Original Process Modified Process Rationale
S-303 concentration 0.2 mM 0.2 mM No change
GSH concentration 2.0 mM 20 mM Increase
quenching capacity
Form of GSH Free acid Free acid plus base
Increase the activity of the quencher and solubility of GSH
Order of addition Simultaneous SequentialPrevent reaction of GSH and S-303
Pathogen Inactivation
≥5.1 ±0.2Bluetongue virus
≥8.0 ±0.3Adenovirus 5
4.2 ±0.1VSV
>4.4 ±0.2aBVDV
>6.4 ±0.3HIV
6.1 ±0.7Escherichia coli
4.0 ±0.4Serratia marcescens
4.1 ±0.8Yersinia enterocolitica
≥7.0 ±0.1Staphylococcus epidermidis
≥6.9 ±0.4Staphylococcus aureusLog Reduction (Mean ± SD)Organism
a. Inactivation limited by titer of viral stock.
Current Regulatory Status for INTERCEPTTM Blood System
INTERCEPT Blood System for platelets– CE mark registration 2002
– France: Afssaps JO publication 2005
– Germany: PEI MAA for Luebeck 2007
INTERCEPT Blood System for plasma– CE mark registration 2006
– France: Afssaps JO publication 2007
INTERCEPT Blood System for RBC– Phase I clinical study
Thank You
9
Questions
1) What is the Mechanism of Action of INTERCEPT pathogen inactivation?
2) Which types of pathogens can be inactivated utilizing this technology?
3) Name a few emerging pathogens which can be inactivated
4) For which blood components is this technology available at present - more to come?
5) How many INTERCEPT treated platelet units have been transfused to date?
Vakzination mit dendritischen Zellen bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom
Dr. Gabriele Jaster
1
www.haema.de
Vakzination mit dendritischenZellen bei Patienten mit
fortgeschrittenem Melanom
Dr. Gabriele Jasterwww.haema.de
1. Was ist ein Melanom und ein fortgeschrittenes Melanom?
2. Was sind dendritische Zellen?
3. Warum passen Melanom und Immuntherapie zusammen?
4. Was ist eine Immuntherapie mit dendritischen Zellen?
5. Zukunftsaussichten der Immuntherapie- welche Studien
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Melanom
• Bösartigste Hautkrebs und einer der gefährlichsten Tumorarten
• In Deutschland erkranken ca 12000 Menschen, eher seltener Tumor d.h. 14 auf 100000 Ew., höchste Rate weltweit in Auckland/ Neuseeland noch vor Australien und Südstaaten der USA (jetzt vierhäufigster Krebs in Australien)
• In Deutschland sterben jährlich ca 2000 Menschen am Melanom
• Durchschnittsalter bei Erkrankung 50 Jahre
• Jährlicher Anstieg der Incidenzrate geschätzt auf 3-7%, d.h. 1:105 Amerikaner welche 1935 geboren sind, werden am Melanom erkranken, Risiko der 1995 geborenen 1:1500
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Diagnose Melanom
• Entartung der Pigmentzellen der Oberhaut (Melanozyten), diese sind in der Haut rel. frei beweglich, daher frühzeitig Metastasen
• Zuerst Wachstum in horizontale dann in vertikale Richtung • Entstehen zu 2/3 neu und zu 1/3 auf bestehenden Naevi• Auch an nichtsonnenbeschienenen Arealen, Schleimhäuten
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Diagnose Melanom
• Merkmal E: Erhabenheit
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Melanom
• Durchschnittsalter bei Erkrankung 50 Jahre
• Prognose hängt von der Tiefe des Primärtumors ab, >1mm schlechte Prognose
• 20% davon metastasieren
• Häufiger Frauen als Männer
• 5-10% familiär gehäuft
2
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Melanom
Hauptrisikofaktor:
• häufige Sonnenbrandreaktion in der Kindheit und Jugend
• Künstliches UV-Licht, hohe Dosen UVA- Gesetzentwurf für Regelung in den Sonnenstudios in Arbeit
• Höherer sozialökonomischer Status teure Hobbys im Freien, Segeln, südliche Urlaubsziele, Skitouren
• keine kontinuierliche Sonnenexposition – Büroarbeiter im Urlaub
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MelanomStadien des Melanoms :
Stadium 0: Tumorzellen nur in der äußersten Schicht (Epidermis)
Stadium 1: Tumorzellen in Epidermis und innerer Dermis, < 1,5 mm
Stadium 2: Tumor von 1,5 bis 4 mm, innere und äußere Dermis
Stadium 3: Tumor mit Tumorsatelliten in einer Grenze von 2,2 mm,umgebende Lymphknoten befallen und benachbarte Strukturen
Stadium 4: Tumor hat andere Organe oder Lymphknoten in großer Entfernung vom Primärtumor befallen, fortgeschrittenes Melanom
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Melanom
• Stadienabhängig• Immer chirurgisch, mindestens 2 cm Sicherheitsabstand , ggf.
Lymphadenektomie, Entfernung des „ Wächterlymphknotens“
• Oft Chemo- und Bestrahlungsresistent• Bestrahlung und Hyperthermie in Erprobung• INF-alpha• Immuntherapie
Therapie des Melanoms:
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Warum passen Immuntherapie und Melanom zusammen?
Voraussetzung für eine Immuntherapie:
Immunrelevanter Tumor• Gelegentlich Spontanremission• Spontane Tumorregression • Auf andere Immuntherapien zu reagieren• T-Zellinfiltration des Tumors• Lange Zeit ( bis zu 10 Jahren) vom Auftreten des Primärtumors bis
zur Metastasierung
z.B. Melanom, Nierenzellkarzinom, Prostatakarzinom
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Immuntherapie mit dendritischen Zellen
Gewinnung dendritischer Zellen:
1. Aus Vorstufen des Knochenmarkes, gezüchtet und vermehrt
2. Als differenzierte DC aus peripheren Blut, vermehrt
3. Aus Monozyten des Blutes, Reifung , Prägung der dendritischen
Zellen
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Dendritische Zellen
• Dendritische Zellen= WächterzellenSitzen in den Eintrittspforten, wie der Haut ( Mundhöhle, Darm,
Genitaltrakt) und fangen Fremdkörper ein (Viren, Bakterien, Tumorantigene…), zerlegen diese in Bruchstücke und präsentieren sie an der Oberfläche
REIFUNG
• Dendritische Zellen= KurierzellenBeladene Zellen begeben sich auf Wanderschaft in die „
Organisationszentralen des Immunsystems“ Milz, Lymphknoten
3
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Dendritische Zellen
• Funktionszustände der dendritischen Zelle
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Dendritische Zellen
• Dendritische Zellen kommunizieren in dem Lymphknoten mit den T-Zellen durch professionelle Präsentation des Antigens (immunogenePeptide)
Aktivierung der naiven T-zellen
• Dendritische Zellen Auslösung einer spezifischen Immunantwort der T-zellen
Wanderung
• Tumorantigen spezifische T-Zellen erkennen die Tumorzellen und zerstören sie
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Dendritische Zellen
Vakzine= Tumorantigen beladende Dendritische Zellen Monozyten aus peripheren Blut sammeln
+ Zytokin Cocktail (GM-CSF, IL8)
Ausreifung der dendritischen Zellen
+ Peptide des Tumorantigens
Impfung i.d.
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Immuntherapie mit dendritischen Zellen
Peptide: • Melanomassozierte Peptide oder Antigene, ca 20 Peptide bekannt,
welche durch spez. T-zellen (CD8 positiv) auf Melanozyten erkannt werden
• Bruchstücke der Tumorantigene, welche von HLA-Molekülen an der Oberfläche der Zelle präsentiert werden
• Künstlich hergestellt• Herstellung aus Tumorlysat
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Immuntherapie mit dendritischen Zellen
Impfung mit dendritischen Zellen in die Haut
Wanderung in den benachbarten Lympfknoten
Präsentation des melanomassozierten Peptids den „naiven“ T-ZellenErkennen, Vermehrung der speziellen T-Zellen
Zirkulation im peripheren Blut
Erreichen des Melanoms und der Metastasen
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Immuntherapie mit dendritischen Zellen
Applikationswege:
• Intradermal- Injektion muss nicht tumornah sein
• Intratumoral- keine Injektion in die Leber (immunsuppressive und
• Toleranzinduzierende Wirkung), nicht in die Lunge (Pneumothorax)
• Intravenös- werden auch von der Leber aufgenommen
• Intranodale - inguinale Lymphknoten besonders geeignet
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Melanom
Entwicklung einer auf dendritischen Zellen basierende Tumorvakzine
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Immuntherapie mit dendritischen Zellen
Vakzination:
• lat. „ vaccinus“ von Kühen stammend, erstmals bei der Pockenimpfung angewendet, Impfstoff aus Kuhpockenpusteln gewonnen, Jenner 1796
• Spätere Begriffserweiterung: Schutzimpfung, aktive Impfung, • Entwicklung einer spezifischen Immunantwort, T-zell vermittelt
Vakzine:
• Impfstoff, biologisch oder gentechnisch hergesteltes Agens
• Tumorantigen beladende Dendritische Zellen
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Immuntherapie mit dendritischen Zellen
Nebenwirkungen :
• Fieber, grippeähnliche Symptome
• Rasche Tumorschwellung durch Infiltration mit Immunzellen
• Hirnödem bei Hirntumoren
• Tumorzerfalllssyndrom
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Immuntherapie mit dendritischen Zellen
Durchführung der Herstellung:
• Unterliegen dem Arzneimittelgesetzt
• Sterile Bedingungen, Reinraumtechniken
• GMP
• Hohe Qualitätsstandard ( Zellzählung, Prüfung auf Sterilität)
• Nach Auftauung erst in den Verkehr bringen
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Zukunftsaussichten der Immuntherapie
Vision: Schutzimpfung gegen KrebsDas Tor steht weit offen
Meldepflichten der Hersteller und Anwender von Blutprodukten
Dr. Christine Scheuch
1
www.haema.de06.11.20071
Meldepflichten der Hersteller und Anwender
von BlutproduktenArbeitskreis Haemotherapie
Dr. Christine Scheuch
www.haema.de06.11.20072
Meldeverpflichtungen
Namentliche bzw. nicht-namentliche Meldung des Verdachts einer meldepflichtigen Erkrankung
§ 6 IfSG§ 7 IfSG
Infektionsepidemiologische Meldungen der Blutspendeeinrichtungen
§ 22 TFG
Koordiniertes Meldewesen zu Herstellung und Verbrauch von Blutprodukten
§ 21 TFG
Vom Spender ausgehendes Rückverfolgungsverfahren
§ 19 TFG
Unerwünschte Ereignisse bei Anwendung von Blutprodukten und gentechnisch hergestellten Plasmaproteinen
§ 16 TFG, § 29 AMG
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Unerwünschte Ereignisse bei Anwendung von Blutprodukten (§ 16 TFG)
Meldebögen des PEI:Bericht über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Anlage)Verdacht einer Transfusionsreaktion (Anlage)Meldebogen der Arzneimittelkommission AkDA (Anlage)
Wie
• Behandelnde ärztliche Person dem Transfusionsbeauftragten, zusätzlich der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft
• Transfusionsbeauftragter dem Transfusionsverantwortlichen (TV)• TV dem Pharmazeutischen Unternehmer (PU), bei Verdacht auf
schwerwiegende unerwünschte Reaktion zusätzlich dem PEI und dem
• PU dem PEI und der Regierungsbehörde
Wer -wem
Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Anwendung von Blutprodukten und gentechnisch hergestellten Plasmaproteinen (Transfusionsreaktionen)
Was
www.haema.de06.11.20074
Koordiniertes Meldewesen zu Herstellung und Verbrauch von Blutprodukten (§ 21 TFG)
Ausschließlich Online-Meldebögen des PEI:Jeder Meldepflichtige erhält online-Zugang zu den für ihn relevanten Bögen (erstmalig: 01.01.08-01.03.08)
Wie
• Pharmazeutische Unternehmer (Spendeeinrichtungen und Fraktionierer)
• Kliniken: Transfusionsverantwortliche (Einbeziehung der Apotheken, Hämophiliebehandler in der Klinik)
• Niedergelassenene Mediziner, Ambulanzen, Dialysezentren• Hämophiliebehandler
Wer -wem
Umfang der Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen, der Herstellung, des Import/Exports und des Verbrauchs von Blutprodukten und Plasmaproteinen
Was
Aktuelles aus dem Arbeitskreis Blut beim Bundesgesundheitsministerium
Dr. Knud-Peter Krause
1
www.haema.deVersion 17.9.2007
Aktuelles aus dem Arbeitskreis Blut beim Bundesgesundheitsministerium
K.Krause
www.haema.deVersion 17.9.2007
Arbeitskreis Blut
- Beratungsgremium beim BMGS nach §24 TFG für alle Fragen der Transfusionsmedizin
- setzt sich zusammen aus Vertretern der Blutspendedienste, Patientenorganisationen, Krankenhäuser, Krankenkassen, BMV, BfArm, Landesbehörden, PEI und BMGS,
- Geschäftsstelle ist am Robert Koch Institut
- tagt alle 6 Monate in großer Runde. Regelmäßige Arbeit in Untergruppen
- erarbeitet Stellungnahmen, Empfehlungen und Voten
- www.rki.de
- letzte Sitzung 1.10.2007
www.haema.deVersion 17.9.2007
Arbeitskreis Blut
Gewebegesetz•Kein separater Arbeitskreis Gewebe
•Wo gehören Stammzellen hin: TFG oder Gewebegesetz?
•Veranstaltung am 20.11. im PEI
www.haema.deVersion 17.9.2007
Arbeitskreis Blut
Stellungnahme der 80. GMK•spricht sich für den Erhalt der staatlich-kommunalen Blutspendedienste aus und fordert Erhalt der Pluralität im Blutspendewesen als Garant für Versorgungssicherheit und Qualität
www.haema.deVersion 17.9.2007
Arbeitskreis Blut
DRG System•Information an DRG-Institut, dass DRG-System in Bezug auf die Abrechnung von Blutprodukten Überarbeitung bedarf, da jetzige Vergütung eher zum vermehrten Einsatz von Blutprodukten führt.
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Arbeitskreis Blut
Testsystem vCJD•In Kürze werden Testsysteme verfügbar sein•Probleme:
•Bisher keine Positivkontrolle•Ethische Probleme (was geschieht wenn Spender positiv getestet ist?)
•Liste 1 IVD
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www.haema.deVersion 17.9.2007
Arbeitskreis Blut
TRALI•Anhörung zur Einleitung eines Stufenplanverfahrens•Ausschluss von mehrfach gebärenden Spenderinnen von der Spende von plasmahaltigen Produkten für den klinischen Einsatz•Bisher 6 Todesfälle beim PEI gemeldet•Kriterien der Canadian Consensus Conference
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Arbeitskreis Blut
Bakterielle Kontamination von Blutprodukten• Einführung predonations sampling hat zur Reduktion des Risikos um 50
bis 75% geführt• In Dt bei 350.000 Thrombozytentransfusionen ca. 7 lethale Fälle /
annum• Schwerwiegende Fälle waren alle bei TKs am Tag 4 oder 5 der
Haltbarkeit
• Schlussfolgerungen:1. Schnelltest auf bakterielle Kontamination am Patientenbett2. Testung am Tag 3 nach Herstellung3. Reduktion der Haltbarkeit der TKs auf 72h
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Arbeitskreis Blut
Verwechslungssichere Dokumentation durch einheitliche Kennzeichnung mittels EUROCODE
• Somit Stand von Wissenschaft und Technik
Stellungnahmen Hepatitis E, Malaria
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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit