11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 1

Berechnung von Moleküleigenschaften (1)

Prinzipiell lassen sich alle Moleküleigenschaften direkt berechnen, die sich aus der Wellenfunktion ableiten lassen

• Ionisationspotential (IP)

• Elektrische Multipole (Ladung, Dipolmoment, Quadrupolmoment...)

• Molekulares Elektrostatisches Potential (MEP)

• Polarisierbarkeit und Hyperpolarisierbarkeit

• Schwingungsspektrum (IR)

• Kernspinresonanz (NMR)

• Hyperfeinkopplungskonstanten (EPR)

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 2

Berechnung von Moleküleigenschaften (2)

Weitere komplexe Eigenschaften lassen sich indirekt durch Kalibrierung mittels Regressionsgleichung, SVM, neuronaler Netze oder anderer wissensbasierter Methoden ableiten.

Quantum QSAR, neuronale Netze, ...

Beispiele aus der Literatur:

• logP (Wasser/n-Octanol Verteilungskoeffizient)

• 13C NMR chemische Verschiebungen

• Mutagenizität von Verbindungen

• Löslichkeit in Wasser

• Siedepunkte

• Permeation der Blut-Hirn-Schranke

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 3

Ionisationspotential (1)

Energie die aufzuwenden ist, um ein Elektron aus einem Orbital zu entfernen. In der Regel ist dies ein Valenzorbital (PES). Die Ionisierungsenergien für Elektronen aus abgeschlossenen Schalen sind wesentlich höher (XPS).

Annahme: frozen orbitals Orbitale behalten ihre Energien im angeregten Zustand = vertikaler Übergang

Koopmans‘ Theorem: EIonsation = i

E

0

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 4

Ionisationspotential (2)Experimentell: Photoelektronenspektroskopie (PES) für Valenzelektronen und Röntgen-Photoelektronenspektroskopie (XPS) für innere Elektronen

221

eionisation mvEh

I

U

h

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 5

Elektrische Multipole (1)

Die elektrischen Multipole geben die Ladungsverteilung im Molekül wieder:

Cl- Ion Monopol

Quantenmechanisch gesehen enthält das Dipolmoment Anteile der Atomkerne und der Elektronen. Während sich der Kernanteil über die Koordinaten der Atome und deren Ladung Z berechnen läßt, ergibt sich der elektronische Anteil aus der Dichtematrix D und den Ein-Elektronenintegralen mit dem Dipolmomentoperator R:

H- Cl >=2 Ladungen Dipol

allgemeines Dipolmoment vektorielle Größe ii rq

dRDAO AON N

elec

1 1

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 6

Elektrische Multipole (2)

Die höheren elektrischen Momente sind:

CO2 4 Ladungen Quadrupol 3*3 Matrix (Tensor)

CH4 8 Ladungen Octupol

16 Ladungen Hexadekapol ...

Dipolmoment von Formaldehyd H2C=O

STO-3G 1.5258

3-21G 2.2903

4-31G 3.0041

6-31G* 2.7600

6-311G(d,p) 2.7807

exptl. 2.34

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 7

Molekulares Elektrostatisches Potential (1)

Durch die Kerne Z und Elektronen i eines Moleküls entsteht eine Ladungsverteilung im Raum. An jedem beliebigen Punkt r kann man das dadurch enstehende Potential V(r) bestimmen:

i

i

iKerne

A A

AESP dr

rr

r

Rr

ZrV

2

Während der Kernanteil lediglich die Ladungen der Kerne enthält, ist für den elektronischen Teil eine Wellenfunktion notwendig.

Zur Erinnerung: In Kraftfeldern benutzt man Atomladungen (auf den Atomen) die zusammenaddiert die elektrischen Multipole wiedergeben.

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 8

Molekulares Elektrostatisches Potential (2)Zur Bestimmung des MEP an einem Punkt r ersetzt man in der Praxis die Integration durch eine Summation über hinreichend kleine Volumenelemente.

Zur Visualisierung gibt man das MEP beispielsweise auf der van der Waals Oberfläche an

Eine weitere Möglichkeit ist die Darstellung von Oberflächen mit jeweils gleichem Potential (Isocontur)

Aus: A. Leach, Molecular Modelling,2nd ed.

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 9

Molekulares Elektrostatisches Potential (3)

Die Kenntnis dieser Oberflächenladungen ermöglich ihrerseits die Bestimmung von Atomladungen (z.B. für Kraftfelder) ESP derived atomic charges Diese müssen wiederum die elektrischen Multipole wiedergeben (iteratives Verfahren)

Literatur:

Cox & Williams J. Comput. Chem. 2 (1981) 304

Bieneman & Wiberg J. Comput. Chem. 11 (1990) 361 CHELPG Verfahren

Singh & Kollman J. Comput. Chem. 5 (1984) 129RESP Verfahren Ladungen für das AMBER Kraftfeld

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 10

Molekulares Elektrostatisches Potential (4)Atomzentrierte Ladungen aus ESP Rechnungen und Populationsanalysen der Wellenfunktion weisen eine starke Abhängigkeit von dem verwendeten Basissatz auf.

Tendenziell sind die Ladungen auf H betragsmäßig um so größer, je größer der verwendete Basissatz ist. Elektronendichte „verschmiert“ da mehr Basisfunktionen auf H-Atomen zur Verfügung stehen.

Üblicherweise verwendet man RHF/6-31G* für ESP Fits.

Atomladung von Kohlenstoff in CH4

Basissatz Mullikenanalyse aus ESPSTO-3G -0.26 -0.383-21G -0.80 -0.456-31G(d,p) -0.47 -0.366-311++G(2d,2p) -0.18 -0.36aug-cc-pVDZ +0.63 -0.35

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 11

Eigenschaften allgemein (1)

Viele molekulare Eigenschaften ergeben sich als Antwort des Moleküls auf eine äußere Störung:Entfernen eines Elektrons Ionisationspotential

o permanentes Dipolmoment des Moleküls

Polarisierbarkeit

(erste) Hyperpolarisierbarkeit

Allgemein läßt sich eine Störung durch ein äußeres Feld in einer Taylor Reihe entwickeln. Im Falle eines äußeren elektrischen Feldes F erhält man ein induziertes Dipolmoment ind:

...221 FFoind

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 12

Hyperpolarisierbarkeit

Durch das elektrische Feld E des Lichtes werden die Elektronen und Kerne eines Moleküls gegeneinander verschoben, was ein Dipolmoment induziert. Dieses ist proportional zum elektrischen Feld und der Polarisierbarkeit .

Bei hohen Feldstärken kommt die Hyperpolarisierbarkeit hinzu

E

induziertesDipolmoment

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 13

Nichtlineare Optik

Experimentelle Beobachtung:

Verbindungen mit hoher Hyperpolarisierbarkeit verändern die Wellenlänge bzw. Frequenz des eingestrahlten Lichtes

optisch lineareSubstanz

'

nichtlineareoptischeSubstanz

Technisch von Bedeutung sind nichtlineare optische Sunstanzen in der Laser-Anwendung (Durchstimmen von Wellenlägenbereichen) und als optische Schaltelemente (optischer Computer)

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 14

Eigenschaften allgemein (2)

Auswahl von Eigenschaften die sich aus den n-ten Ableitungen der Energie nach äußeren Feldern berechnen lassen

Elektr. Magn. K.Spin Koord. Eigenschaft

0 0 0 0 Energie1 0 0 0 Elektrisches Dipolmoment0 1 0 0 Magnetisches Dipolmoment0 0 1 0 Hyperfeinkopplungskonstanen0 0 0 1 Gradient der Energie (Optimierung)2 0 0 0 Elektrische Polarisierbarkeit3 0 0 0 (erste) Hyperpolarisierbarkeit0 0 0 2 harmonische Schwingungen (IR)1 0 0 1 IR Absorptionsintensitäten1 1 0 0 Circularer Dichroismus (CD)0 0 2 0 Kernspin-Kopplung (J)0 1 1 0 Kernmagnetische Abschirmung

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 15

Harmonische Schwingungen (IR)

Ergeben sich als 2. Ableitung der Energie nach den Koordinaten

Prinzipieller Fehler ist die Vernachlässigung von anharmonischen Schwingungsanteilen. Außerdem hat die Molekülgeometrie (Bindungslängen) Einfluß.

Berechnete IR-Frequenzen sind deshalb (fast) immer zu hoch(ca. 10% gegenüber den experimentellen Wellenzahlen cm-1)

Es gibt deshalb statistisch ermittelte Skalierungsfaktoren für die jeweilige Methode/Basissatz: (RMS Fehler cm-1)

HF/3-21G 0.908 87HF/6-31G* 0.895 50AM1 0.953 126PM3 0.976 159B3LYP/6-31G* 0.961 34B3PW91/6-31G* 0.957 34

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 16

Kernresonanzspektroskopie NMR (1)

Bestimmte Atomkerne weisen einen sog. Kernspin auf, der die Eigenschaft eines rotierenden Kreisels hat, der wiederum ein magnetisches Moment besitzt. Im feldfreien Raum sind diese Momente zufällig orientiert und nehmen beim Anlegen eines äußeren elektromagnetischen Feldes bestimmte Richtungen ein.

Welche Orientierung des Spins im Magnetfeld die energetisch günstigste ist, hängt von der jeweiligen Spinquantenzahl des Isotops ab

B = 0

B

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 17

Kernresonanzspektroskopie NMR (2)

Für Kerne mit Spin ½ gibt es zwei Orientierungsmöglichkeiten: mit dem Feld und entgegen dem Feld. Entsprechend ist die Energie von größer als .

Der Energieunterschied für einen Übergang zwischen den Zuständen und hängt von der Stärke des äußeren Magnetfeldes B ab

B

B

E

E

o

hhE B

2 gyromagnetische Verhältnis

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 18

Kernresonanzspektroskopie NMR (3)

Der Spin und das gyromagnetische Verhältnis sind für jedes Isotop verschieden

Kern Spin natürliche Resonanzfrequenz relative Häufigkeit bei Bo=2.35T Empfindlichkeit

[%] [107 rad/Ts] [Mhz]

1H ½ 99.985 26.7519 100.00 1.00

2H 1 0.015 4.1066 15.351 9.65·10-3

6Li 1 7.42 3.9371 14.716 8.5·10-3

19F ½ 100.0 25.1815 94.077 0.843

13C ½ 1.108 6.7283 25.144 1.59·10-2

14N 1 99.634 1.9338 7.224 1.01·10-3

15N ½ 0.366 -0.4835 10.133 1.01·10-3

17O 5/2 0.037 -3.6280 13.557 2.91·10-2

31P ½ 100.0 10.8394 60.481 6.63·10-2

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 19

Kernresonanzspektroskopie NMR (4)

Hinzu kommt, daß die Niveaus und gemäß der Boltzmann-Statistik populiert sind:

Bsp. 1H (Proton) bei Bo = 1.41 Tesla: E=2.4·10-2 J/mol → N=0.9999904·N

bei Bo = 7.05 Tesla: → N=0.99995·N

Da im NMR-Experiment Übergänge zwischen den Niveaus beobachtet werden, sollte E möglichst groß sein. Dies erfordert möglichst starke Magnete (Bo groß).

Supraleitende Magnete erreichen heutzutage bis zu 10 TEntsprechend wird das Magnetfeld oft auch als Resonanzfrequenz angegeben: 2.3 T entsprechen 100 Mhz

kTE

eN

N

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 20

Kernresonanzspektroskopie NMR (5)

Aktuelle NMR Geräte teilweise bis 900 MHz

Kühlung des supraleitenden Magneten mit flüssigem Stickstoff (77K) bzw. Helium (4K)Entsprechend aufwendig und teuer ist der Unterhalt

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 21

Kernresonanzspektroskopie NMR (6)

Aufbau eines NMR-Spektrometers

Über den Radiowellengenerator läßt sich das äußere Magnetfeld Bo variieren

N S

Radiowellengenerator

Die jeweilige Abschirmkonstante hängt von der chemischen Umgebung des jeweiligen Atoms ab und bestimmt dessen Resonanzfrequenz

)1( olokal BB

12 oB

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 22

Kernresonanzspektroskopie NMR (7)

Die Abschirmungskonstante berechnet sich (im Idealfall eines einzelnen Protons) nach der Lamb Formel zu

in Abhängigkeit von der Elektronendichte (r). → 2

0

2

)(3

drrrm

e

e

o

Damit man Messungen zwischen Geräten unterschiedlicher Magnetfeldstärke Bo vergleichen kann wird die chemische Verschiebung als Verhältnis in ppm (parts per million) angegeben:

6StandardSubstanz 10

o mit o = Betriebsfrequenz

des Spektrometers

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 23

Kernresonanzspektroskopie NMR (8)Bei realen Verbindungen setzt sich die Abschirmungskonstante additiv aus verschiedenen Größen zusammen:

• Der diamagnetischen Abschirmung dia bei einer kugelsymmetrischen Lasungsverteilung um den Kern

• Der paramagnetischen Abschirmung para die die nicht-isotrope Ladungsverteilung berücksichtigt. Diese ist proportional zu 1/E .Zu ihrer Berechnung benötigt man u.a. die Wellenfunktion der angeregten Zustände des Moleküls.

• Die magnetische Anisotropie von Nachbargruppen N die aufgrund von Elektronegativitätsunterschieden zustande kommt.

• Dem Ringstromeffekt von Aromaten R

• Dem elektrischen Effekt e durch geladene Gruppen (-NH3+, COO-)

• Den intermolekularen Wechselwirkungen i durch Wasserstoffbrücken und das Lösungsmittel

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 24

Kernresonanzspektroskopie NMR (9)

Ringstromeffekt von aromatischen Systemen

CH2 CH2

(CH2)4(CH2)4H

Bo für 1H

0.8

2.67.4

magnetischeFlußlinien

abgeschirmt

entschirmt

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 25

Kernresonanzspektroskopie NMR (10)1H-NMR Spektrum von Vanillin

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 26

Kernresonanzspektroskopie NMR (11)13C-NMR Spektrum von Vanillin

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 27

Kernresonanzspektroskopie NMR (12)

Aus der Intensität der cross-peaks von 2D-NMR Spektren läßt sich die räumliche Nachbarschaft von Kernen ableiten

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 28

Kernresonanzspektroskopie NMR (13)

Verschiebungsbereiche von Isotopenkernen

Kern typisch [ppm] Referenzstandard

1H 0 - 10 TMS (Tetramethylsilan)

13C 0 - 200 TMS (Tetramethylsilan)

14N 900 - 1000 Nitromethan oder NH4NO3, beide extern

31P –100 - +250 H3PO4, extern

Praktische Umsetzung der Berechnungen von NMR Verschiebung v.a. durch W. Kuzzelnigg und P. Schleyer

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 29

Kernresonanzspektroskopie NMR (14)Während für die analytische Zwecke in der präparativen organischen Chemie v.a. die 1H, D und 13C Verschiebungen von Bedeutung sind, werden für die Strukturaufklärung von Proteinen zweidimensionale NMR Spektren benötigt.

Bsp. Kopplung zwischen Kernen ist abstandsabhängig und gibt deshalb Information über die Entfernung.

In der Medizin wiederum ist die räumliche Verteilung von Bedeutung

Werksfoto Siemens (um 1985)

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 30

Ableitung komplexerer Eigenschaften

Komplexe Eigenschaften lassen sich indirekt durch wissensbasierte Methoden bestimmen

Allgemeiner Ansatz:

1. Statistische Ermittlung signifikanter Variablen

2. Aufstellen einer Regressionanalyse und Fit der Koeffizienten an einem hinreichend großen Satz von Daten quantitative structure acivity relationsship QSARquantitative structure property relat.ship QSPR

3. Validierung an einem Testsatz von Daten die nicht für den Fit benutzt wurden

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 31

Quantum QSARGenerierung der molekularen Eigenschaften für die QSAR-

Gleichung aus quantenmechanischen Daten.

Bsp: Mutagenizität von MX-Verbindungen

OO

ClCl2CH

OH

H

OO

R1R2

R3

H

-0.3 -0.5 -0.7 -0.9 -1.1 -1.3 -1.5E(LUMO) AM1 calculation [ eV ]

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

10

ln T

A10

0 [

reve

rtan

ts/n

mol

]

OO

ln(TA100) = -13.57 E(LUMO) –12.98 ; r = 0.82

Lit.: K. Tuppurainen et al. Mutat. Res. 247 (1991) 97.

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 32

Neuronale Netze (1)

Gegenüber Regressionsgleichungen lassen sich mit neuronalen Netzen auch inter-korrelierte Daten verarbeiten

s1 s2 s3 sm

Net (output)

Input data

Neuronen

Neuronale Netze sind eine gängige Implementierung der “künstlichen Intelligenz”. Der Name leitet sich aus der netzwerkähnlichen Verknüpfung zwischen den Schaltelementen (Neuronen) innerhalb des Systems ab.

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 33

Neuronale Netze (2)

Außerdem kann die Art der Signalweitergabe zwischen den Neuronen unterschiedlich sein:

Ein neuronales Netz besteht aus einem input layer, ein bis mehreren hidden layers, sowie dem output layer

w1j

w2j

0

1

hard limiter

falls inp >

0

1

-1

bipolarhard limiter

0

1

thresholdlogic

0

1

sigmoidaltransferlogic

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 34

LogP aus einem neuronalen Netz (1)

LogP: Wasser/n-Octanol Verteilungskoeffizient

-4 < logP < 8

hydrophil lipophil

Idee: Der Verteilungskoeffizient ist durch die elektronischen Eigenschaften eines Moleküls bestimmt die quantenchemisch berechnet werden können.

Zu den Eigenschaften gehören: Dipolmoment, mittlere Polarisierbarkeit, Moleküloberfläche, Molekülvolumen, Globularität, Anzahl und Typ von Heteroatomen (N, O, P, S, F, Cl, Br, I), minimales und maximales elektrostatisches Potential und statistische Größen davon (Mittelwerte und Varianz).

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 35

LogP aus einem neuronalen Netz (2) backpropagation net mit 16 Input Neuronen, 25 Neuronen

im hidden layer und 1 Output Neuron das den logP angibt.

Als Trainings Set wurden 980 zufällig ausgewählte Moleküle aus einer Datenbank von 1085 Verbindungen gewählt. Die restlichen 105 dienten als Test Set

Eigenschaften berechnet mit AM1 PM3

Trainings Set r2=0.965 r2=0.883

Standartabweichung 0.41 0.45

Test Set r2=0.902 r2=0.830

Standartabweichung 0.53 0.67

Lit: Breindl, Beck, Clark, Glen, J.Mol. Model. 3 (1997) 142

11. Vorlesung Computational Chemistry SS08 36

Moleküleigenschaften Zusammenfassung

Alle Moleküleigenschaften die sich auch aus spektroskopischen Messungen bestimmen lassen sind direkt aus der Wellenfunktion berechenbar.

Wechselwirkungen zwischen elektromagnetischer Strahlung und der Materie (= Kerne + Elektronen)