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Wunddeckung – die letzte Meile
Praktische Erfahrungen mit Hautersatzverfahren
12. Wound Specialist DayZürich, 30. März 2017
PD Dr. med. Severin Läuchli Präsident, EWMADermatologische Klinik, Universitätsspital Zürich
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Behandlungsalgorithmus
Chronische Wunde
Ursachen-behandlung
Wundbett-vorbereitung
Patienten-anliegen
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Behandlungsalgorithmus
Chronische Wunde
Ursachen-behandlung
Wundbett-vorbereitung
Patienten-anliegen
Tissue removal
Infection control
Moisture balance
Edge advancement
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Edge advancement
Epithelialisierungsförderung durch:
WachstumsfaktorenHauttransplantation (Spalthaut / Reverdin / Vollhaut)HautersatzverfahrenBiologische Matrix
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Übersicht verschiedene Hautersatzverfahren
Fallbeispiele mit zur Zeit in der Schweiz erhältlichen Hautersatzverfahren
Apligraf®
Epifix®
Oasis®
Indikationen
Regulatorische Aspekte
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Players in wound healing
1. Hunt TK, et al. Adv Skin Wound Care. 2000;13(suppl 2):6-11; 2. Barrientos S, et al. Wound Repair Regen. 2008;16:585-601; 3. Falanga V. Lancet. 2005;366:1736-1743.
Keratinocytes and fibroblasts: 2 of the essential cell types1
Growth factors and cytokines; provide
cell-to-cell communication2
Extracellular matrix (ECM) formation and
maintenance3
5
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Hautersatzverfahren – zelluläre ProdukteEpidermal:Epicel ® (autologous keratinocytes cultured with murine fibroblasts)
Epidex ® (cultured autologous Keratinocytes from ORS cells)
Bio-Seed® (suspended autologous Keratinocytes in fibrin gel)
Dermal:Dermagraft ®, TransCyte ®, (allogenic neonatal-derived fibroblast culture)
Composite:
PermaDerm ®, OrCel ® (bovine collagen matrix with human keratinocytes +fibroblasts)
Apligraf ® (bilayered allogenic fibroblast/keratinocyte culture)
Amniotic Membrane:Epifix® (freeze-dried amniotic membrane)
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Hautersatzverfahren – zelluläre ProdukteEpidermal:Epicel ® (autologous keratinocytes cultured with murine fibroblasts)
Epidex ® (cultured autologous Keratinocytes from ORS cells)
Bio-Seed® (suspended autologous Keratinocytes in fibrin gel)
Dermal:Dermagraft ®, TransCyte ®, (allogenic neonatal-derived fibroblast culture)
Composite:
PermaDerm ®, OrCel ® (bovine collagen matrix with human keratinocytes +fibroblasts)
Apligraf ® (bilayered allogenic fibroblast/keratinocyte culture)
Amniotic Membrane:Epifix® (freeze-dried amniotic membrane)
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Hautersatzverfahren – Azelluläre Produkte
Epidermal:Biobrane ® (nylon fabric / collagen)
Suprathel ® (absorbable porous membrane)
Epigard® (PU-Foam with teflon layer)
Dermal:Oasis ®, Permacol ® (collagen matrix from porcine intestine/skin)
Kerecis® (Matrix from fish skin)
Integra ®, Matriderm ® (bovine collagen)
Alloderm ® (cadaver skin)
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Hautersatzverfahren – Azelluläre Produkte
Epidermal:Biobrane ® (nylon fabric / collagen)
Suprathel ® (absorbable porous membrane)
Epigard® (PU-Foam with teflon layer)
Dermal:Oasis ®, Permacol ® (collagen matrix from porcine intestine/skin)
Kerecis® (Matrix from fish skin)
Integra ®, Matriderm ® (bovine collagen)
Alloderm ® (cadaver skin)
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Tissue engineering in der Schweiz
2 zelluläre Produkte kommerziell erhältlich:
Apligraf®Zweilagiges allogenes HautäquivalentKosten: ca. 2000.- CHF/Applikation
EpiFix®Gefriergetrocknete allogene AmnionmembranKosten: ca. 500 - 2000.- CHF/Applikation (verschiedene Grössen)
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Ziele von Hautersatzverfahren
Schnellere WundheilungReduktion der Wundgrösse
SchmerzreduktionWeniger Verbandwechsel (und der damit verbundenen Schmerzen)
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EpiDex®Keratinocyten der äusseren Haarwurzelscheide
proliferatives Potential unabhängig vom Alter
Kultur von organotypischen epidermalen Scheibchen in 4-6 Wochen aus Patienteneigenen Anagenhaaren
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EpiDex® - Vergleich mit Spalthauttransplantation
Prospektive randomisierte verblindete Multizenterstudie
77 Patienten mit venösen / gemischten Ulcera(43 Epidex, 34 STSG)
Abheilung nach12 / 24 Wochen: n.s.
Reduktion der WundflächeTausche et al, Wound Rep Regen 2003
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
com
plet
e cl
osur
e (%
)
EpiDexMesh Graft
wound surface (if not complete healing)
0
10
20
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50
60
T0 W2 W4 W6 W8 W10 W12
Redu
ctio
n of
sur
face
(%)
EpiDex (n=29)Mesh Graft (n=20)
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EpiDex® - Swiss Field Trial 2004-2008Retrospektive Studie mit 68 Patienten „unresponsive to best standard of care“
68% venöse oder gemischte
Abheilung nach 9 Monaten: 74% (50/68)
Keine Heilung in 12% (8/68)
Vollständige Schmerzreduktion 78% (53/6)
Kosteneffektiv im Vergleich mitSpalthauttransplantationOrtega, Hunziker, Läuchli; Hafner et al., Dermatology 2010
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Apligraf®
Lebende Zweischichtige ZelltherapieEpidermale Schicht– humane KeratinocytenDermale Schicht – humane FibroblastenECM – bovines und humanes Kollagen
Bereitstellung von jungen Fibroblasten und Keratinozyten, Produktion von Matrixmaterial, Zytokinen und WachstumsfaktorenRekrutierung anderer Zellarten, inkl. Stammzellen
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Apligraf® - Wirkungsmechanismus
→ genauer Wirkmechanismus nicht bekannt→ heilt nicht ein wie ein Transplantat, sondern moduliert die Wundheilung
>140 peer-reviewed PublikationenFDA Zulassung für DFU und VLU
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Ulcer healing at 24 weeks (n=240): 57% vs. 40% (p=0.022)Ulcer duration > 1 year (n=120): healing 47% vs. 19% (p<0.005)
Wound Rep Regen 1999
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Amnion-/Choriongewbe von Lebend-SpendernGefriergetrocknete Blätter oder injizierbares PulverApplikation auf debridierte Wunde alle 1-2 Wochen
Eigenschaften:
Barriereeigenschaften1
Moduliert Inflammation2
Reduziert Bildung von Narbengewebe2
Immunologisch priviliegiert3
Enthält essentielle Wachstumsfaktoren4
Beschleunigt Wundheilung5
1 Tao H, Fan H. Implantation of amniotic membrane to reduce postlaminectomy epidural adhesions. Eur Spine J. 2009 Aug; 18(8):1202-12.2 Tseng SC, Li DQ, Ma X. Suppression of transforming growth factor-beta isoforms, TGF-beta receptor type II, and myofibroblast differentiation in cultured human corneal and limbal fibroblasts by amniotic
membrane matrix. J Cell Physiol. 1999 Jun;179(3):325-35.3 Hao Y, Ma DH, Hwang DG, Kim WS, Zhang F. Identification of antiangiogenic and antiinflammatory proteins in human amniotic membrane. Cornea. 2000 May;19(3):348-52.4 Koob TJ, Rennert R, Zabek N, Massee M, Lim JJ, Temenoff JS, Li WW, Gurtner G. Biological properties of dehydrated human amnion/chorion composite graft: implications for chronic wound healing. Int Wound J.
2013 Oct;10(5):493-500. 5Zelen CM, Serena TE, Denozière G, Fetterolf DE. A prospective randomized comparative parallel study of amniotic membrane wound graft in the management of diabetic foot ulcers. Int Wound J. 2013
Oct;10(5):502-7.
Gefriergetrocknete Amnion/Chorionmembran
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Gefriergetrocknete Amnion/Chorionmembran
Extracellular Matrix• Structurally intact tissue
• Collagens I, III, IV, V, VII
• Growth factors (EGF, TGF-b, FGF, PDGF)
• Elastin, Laminin, fibronectin, proteoglycans, and glycosaminoglycans
• Non-viable cells
Koob TJ, Lim JJ, Zabek N, Massee M. Cytokines in single layer amnion allografts compared to multilayer amnion/chorion allografts for wound healing. J Biomed
Mater Res B Appl Biomater. 2015 Jul;103(5):1133-40.
Preserves:
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MSCs
Stimulates multiple cells types to:Migrate Proliferate Up-regulate
Acts as a Stem Cell Magnet™ to dHACM Hematopoietic stem cells Mesenchymal stem cells Healthy, Type I & II Diabetic Adipose
stem cells
Gefriergetrocknete Amnion/Chorionmembran
Seite 21Zelen CM, Serena TE, Denozière G, Fetterolf DE. A prospective randomized comparative parallel study of amniotic membrane wound graft in the management of diabetic foot ulcers. Int Wound J. 2013 Oct;10(5):502-7.
Ulcers healed SOC (n=12) EpiFix® (n=13) P value
4 Weeks 0 (0%) 10 (77%) <0.001
6 Weeks 1 (8%) 12 (92%) <0.001
Mehrere kleine RCT für DFU und VLU
Bsp:EpiFix® vs. Standard of Care, n= 25 DFU, > 492% Abheilung in 6 Wochen vs. 8% der KontrollenDurchschnittlich 2.5 Applikationen
Amnion/Chorionmembran: Evidenz
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Multizentrische prospektive Studie mit 60 Pat, 3 Zentren
DFU 1-25cm2, < 20% Flächenreduktion in 14 Tagen
Zelen CM, Int Wound J. 2015 Dec;12(6):724-32.
Vergleich Epifx / Apligraf / SOC
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Kirsner et al., Wound Repair and RegenerationVolume 23, Issue 5, pages 737-744, 3 SEP
Retrospektive Studie mit 218 Pat, 99 ZentrenDFU 1-25cm2, < 20% Flächenreduktion in 14 Tagen
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OASIS®
Intakte Matrix aus Schweine-Dünndarmmukosa3-dimensionale, bioresorbierbare extrazlluläre Matrix (ECM)Wird in die Wunde inkorporiert und absorbiert
Brown-Etris M et al, Wounds. 2002;14:150-166
MacNeil S. Burns. 1994;20 Suppl1:S67-S70.Clark RA. J Dermatol Surg Oncol. 1993 Aug;19(8):693-706.
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Pat. mit gemischten arteriovenösen Ulcera in italienischem Wundzentrum25 vs. 25 Patienten, behandelt mit OASIS vs. Tüll, ohne KompressionResultate:
3 Wochen beschleunigte Wundheilung (5 vs. 8 Wochen; p=0.02) Nach 8 Wochen 20/25 vs. 15/23 abgeheilt. RR 0.5, 95%CI -0.10 to 0.40.
(n.s.) “Weniger Verbandwechsel (alle 5.2 vs. 2.1 Tage)” “Keine unerwünschten Wirkungen”
OASIS®: gute Evidenzlage
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Wann „advanced treatments“ einsetzen?
«Hard-to-heal» Wunden…Wunden, die nicht adäquat auf die Behandlung der zugrundeliegenden Ursache und die korrekte Lokaltherapie ansprechen
Wunden > 10cm2 und > 1 Jahr bestehend: 78% chance des nicht-heilens nach 24 Wochen ( vs. 29%)
Margolis, Wound Rep Reg 2004
Epidex Swiss field trial: Wunden > 3 Monate bestehendOrtega, Dermatology 2010
Diabetischer Fuss: Reduktion der Ulcusfläche nach 4 Wochen ist prädiktiv für Ulkusheilung nach 12 Wochen
Sheehan, Diabetes Care 2003
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Predicting Success of Wound Management
1. Gelfand JM. J Invest Dermatol. 2002;119:1420-1425; 2. Phillips TJ, et al. J Am Acad Dermatol. 2000;43:627-630; 3. Sheehan P. Diabetes Care. 2003;26:1879-1882.
<50% reduction in wound size
VLUs
DFUs
At Week 4
<40% reduction in wound size
Complete closure at12 weeks3
Complete closure at24 weeks1,2
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If <40% reduction in wound size2,3
If <50% reduction in wound size6
AdvancedTreatment1,2,4,5At 4 weeks
When to use advanced treatments: Evidence-Based Approach
1. Robson MC, et al. Wound Repair Regen. 2006;14:649-662; 2. Gelfand JM, et al. J Invest Dermatol. 2002;119:1420-1425; 3. Phillips TJ, et al. J Am Acad Dermatol. 2000;43:627-630; 4. Steed DL, et al. Wound Repair Regen. 2008;16:169-174; 5. Snyder RJ, et al. Ostomy Wound Manage. 2010;56(suppl 4):S1-S24; 6. Sheehan P. Diabetes Care. 2003;26:1879-1882.
Removal of Nonviable
Tissue
Moist Wound
Care
InfectionControl
VLUs
Compression1,2
DFUs
Off-loading4,5
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Mögliche Gründe für Misserfolge:
Ungenügende Wundbettvorbereitung (Wundbett sollte > 80% frei sein von Fibrin und Nekrosen)
Infektion (keine antiseptische Wirkung der Hautersatzverfahren!)Erhöhte Protease-Aktivität?
Ungestörter Verbleib des Produkts auf der Wunde für 1 Woche
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Richtlinien für die Anwendung von Hautersatzverfahren bei schwer heilenden Wunden
Richtlinien für die Vergütung, erstellt durch SAfW und SSDV
Anwendung indiziert bei ungenügender Heilungstendenz nach 4 Wochen
Adäquater Behandlung der Wundursache
Adäquater Wundbettvorbereitung
In bestimmten Situationen einer Hauttransplantation vorzuziehen (Operabilität des Patienten, Vermeidung Spitalaufenthalt)
Anwendung für nicht-vaskuläre und nicht-diabetische Wunden, falls erfolgreiche Fallberichte publiziert
Anwendung durch zertifiziertes interdisziplinäres Wundbehandlungszentrum
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Zusammenfassung
Hautersatzverfahren interessante Ergänzung der Behandlungsmöglichkeiten von „hard-to-heal“ Wunden
Gute Evidenz für Wundheilungsbeschleunigung bei venösen und diabetischen Ulcera
Apligraf® mit gut dokumentierter Wundstimulation
Epifix® bisher wenige, aber sehr vielversprechende Daten für Wundstimulation und unkomplizierte Anwendung
Azelluläre Matrixprodukte Unterstützung der Heilungsprozesse und einfache Anwendung
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