16. Umweltmedizinische Jahrestagung

Zahn- und Kiefererkrankungen als Ursache systemischer Entzündungen

Die Bedeutung oraler Entzündungsprozesse

für systemische Entzündung und oxidativen Stress

Kurt E. Müller

Berlin, 18. November 2017

Dr. Kurt E. Müller Dermatologie – Berufsdermatologie – Umweltmedizin, Präventionsmedizin

EUROPAEM, dbu, DBG Dresden International University (DIU) Mozartstraße 16 D 87435 Kempten – Germany T: +49 (0)831 5126729 – F: +49 (0)831 5409294

Oxidativer Stress

© doc.müller.ke

Antoine Laurant de Lavoisier (Chemiker):

Die Oxidation ist die Vereinigung von Elementen und

chemischen Verbindungen mit Sauerstoff (O2)

Oxidation: historische Sicht

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Oxidation aus moderner Sicht Redoxreaktion

A → A + ne‾

© doc.müller.ke

n+

e‾ e‾ e ‾ e‾

e‾ e‾ e‾ e‾ e‾

e‾ e‾ e‾ e‾ e‾ e‾ e‾

e‾ e‾ e‾ e‾ e‾ e‾

Oxidation ist eine chemische Reaktion, bei der ein Atom, Ion oder Molekül Elektronen abgibt.

Ein anderer Stoff nimmt die Elektronen auf und wird reduziert. Zusammen nennt man es die Redoxreaktion

Singulet Sauerstoff (¹O2)

Superoxid Radikal (•Oˉ2/HO•2)

Hydrogen Peroxid (H2O2)

Hydroxyl Radikal (OH•)

Peroxyl Radikal (ROO•)

Reaktive Stickstoffspezies (RNS)

Die Täter: Freie Sauerstoffradikale

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Quellen reaktiver Sauerstoffspezies und ihre Gegenregulation

Endogene Quellen

Mitochondrien Peroxisomen Lysosomen NADPH-Oxidase Cytochrome P450

Exogene Quellen

Chemikalien Umwelttoxine Mutagen Metalle UVL + ionis. Strahlung EMF

Defense System

SOD Katalase GPx GSH Vitamine

Exogene Antioxidanzien

Spurenelemente Diätetische Antioxidanzien

ROS

Superoxid Hydrog. Perox. Hydroxyl Rad. Peroxit

Oxidativer Stress

Quellen reaktiver Sauerstoffspezies und ihre Gegenregulation

Endogene Quellen

Mitochondrien Peroxisomen Lysosomen NADPH-Oxidase Cytochrome P450

Exogene Quellen

Yakimenko (2015): Oxidative mechanisms of biological activity of low-intensity radiofrequency radiation.

Sage et al. (2017): Electromagnetic Fields Pulsed Radiofrequency Radiation, and Epigenetics: How Wireless Technologies May Effect Childhood Development.

Defense System

SOD Katalase GPx GSH Vitamine

Exogene Antioxidanzien

Spurenelemente Diätetische Antioxidanzien

ROS

Superoxid Hydrog. Perox. Hydroxyl Rad. Peroxit

Oxidativer Stress

8-Hydroxydeoxyguanosin

8-Nitroguanin

Protein-Karbonyl

induzierbare Stickoxid-Synthase (iNOS)

Nitrotyrosin

Malondialdehyd

F2-Isoprostane

oxidative Zuckerprodukte

Redox-Ratio GSH/GSSG

Nuclear-Factor kB (NF- kB)

Cyclooxygenase

Glutathion-S.Transferase pi (GST pi)

Häm-Oxigenase I

Physiologische Marker des oxidativen Stress

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8-Hydroxydeoxyguanosin

8-Nitroguanin

Protein-Karbonyl

induzierbare Stickoxid-Synthase (iNOS)

Nitrotyrosin

Malondialdehyd-LDL

F2-Isoprostane

oxidative Zuckerprodukte

Redox-Ratio GSH/GSSG

Nuclear Factor-kB (NF- kB)

Cyclooxygenase

Glutathion-S.Transferase pi (GST pi)

Häm-Oxigenase I

Die häufig genutzten Marker des oxidativen Stress

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Lichen ruber

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Leukozytoklastische Vaskulitis

© doc.müller.ke

Leukozytoklastische Vaskulitis

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Literatur

Kussmaul 1861 Tubbs 1982 Röder 1992 Eneström 1995 Griem 1995 Pelletier 1996

Modulation der Krankheitsentwicklung durch Genetik und Umwelt

© KEM

Kumulation von Risikofaktoren in der Phase vor der Erkrankung

Genetischer Faktor 1 Genetischer Faktor 2 Genetischer Faktor 3 Genetischer Faktor 4 usw.

Umweltfaktor 1 Umweltfaktor 2 Zahnarzt,Orthopäde,Chirurg Umweltfaktor 4 usw.

Asymptomatische Phase Symptomatische Phase ← Lebensdauer →

Krankheitsbeginn

Straub RH (2015): The Origin of Chronic Inflammatory Systemic Diseases and Their Sequelae. S. 160 Elsvier, Amsterdam, Boston.

Metallose nach Keramikfraktur

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L. Höhne, IMD-Berlin: Auswertung 2014 – 2015 n=2300

© doc.müller.ke

F

© doc.müller.ke

Metalle sind nicht nur in aller Munde

Metallgebrauch in der Medizin: Zahnmedizin Kieferorthopädie Orthopädie (Abdominal-) Chirurgie Innere Medizin Kardiologie

L. Höhne, IMD-Berlin: Auswertung 2014 – 2015 n=2300

© doc.müller.ke

F

© doc.müller.ke

Auswahl an Metallen im zahnmedizinischen Gebrauch

L. Höhne, IMD-Berlin: Auswertung 2014 – 2015 n=2300

Verteilung des Quecksilbergehalts im Organismus

Oxidation von Hg° zu Hg ²+

Hg

in µ

g /

l Sp

eic

he

l

Erythrocyt

Hg0

Katalase

Hg2+

Luft

Lunge

Blut

Hg0

Hg0

Hg0

Hg0 Hg2+

Hg2+

Hg2+

Hg2+

Hg2+

Niere

Urin Gehirn

t0,5 = > 20 Jahre t0,5 = 1Jahr

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Drasch 1994, 2001

Struktur- und Funktionsverlust von Proteinen und Enzymen durch Einlagerung nicht physiologischer Metalle

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Metallionen α-Kette

β-Kette

Konversion der Peptidketten

Strukturverlust von Proteinen und Enzymen. Verminderte Regulationsfunktion und Denaturierung der Zellen.

Baasch 1966 Griem 1995 Müller 1997

1. Blockade von S-H = Funktionsverlust 2. Aufspaltung von S-S = Strukturverlust

Interaktion von Fremdmaterialien mit dem Organismus

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Toxische Effekte

Immunologische Effekte

Immuntoxikologie

Unspezif. Inflammation Oxidat.+ nitros. Stress Makrophagen Membranen Endothelien

NF-kB, IL-2 NF-kB, NO/ONOO͞ IL-4, IL-10

Typ IV-Allergie Spezif. Inflammation

Loss of Tolerance

Enzymblockade Kopetetive Hemmung von Spurenelementen Oxidativer Stress Zytotoxische Effekte Mutagenität

Phase I- und Phase II-Detoxifikation Intermediate – hydrophile und polare Stoffe

Arzneimittel Chemikalien Lebensmittel

(-zusätze)

Cytochrome

Oxidierte

Intermediate

Oxidativer Stress Toxizität

Mutagenität Krebs

konjugierte Produkte

Leber Niere

Atmung Haut

PHASE I PHASE II

Hydrophile polare Stoffe

Metalle

© doc.müller.ke

I. Phase I Metabolisierung → Funktionalisierungsreaktionen

Umwandlung apolarer und lipophiler Stoffe in polare und hydrophile Stoffe (Giftung) durch:

Oxidation Reduktion Hydrolyse

II. Phase II Metabolisierung → Konjugationsreaktionen

Konjugation polarer und hydrophiler Stoffe durch:

Glukuronidierung Sulfatierung Acetylierung Konjugation an Aminosäuren → Glutathion Methylierung

Die natürliche endogene Detoxifikation

© KEM © doc.müller.ke

Detoxifikationskapazität und oxidativer Stress

© E. Schnakenberg

Glutathion – Schlüsselsubstanz zur Kompensation freier Radikale

© doc.müller.ke

HOH

GSH GSSG

GSH Peroxidase

GSH ●OH

Physiologische biliäre Quecksilberausscheidung durch Komplex mit zwei Glutathionmolekülen

© doc.müller.ke

Hg Hg + 2 GSH

GSH

GSH

Leber

Darm Gallenblase

Zelle

Gefäß

Glutathion abhängiger transmembranöser Transport

© doc.müller.ke

LPS induzierte Zytokinkaskade Abhängigkeit der klinischen Symptomatik von der Quantität der Zytokine

(Abbas, Lichtman, Pober (1994): Cellular and Molecular Immunology. Saunders)

LPS TNF-α IL-1ß IL-6 IL-8

niedrige Mengen moderate Mengen hohe Mengen

Systemische Inflammation Silent Inflammation Smouldering Inflammation Leukozyten Endothelien

Systemische Effekte Herz Leber Darm u.a.

Organversagen Herz Gefäße Leber Sepsis

Mercaptane - Thioether

© doc.müller.ke

Immunmodulation durch Mercaptane und Thioether

Stick- oxid

Peroxinitrit

Oxidativer Stress

iNOS

Ca 2+

Superoxid

Proinflammator. Zytokine:

IL-1ß, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-y

nNOS eNOS

Circulus vitiosus „Vicious cycle“ n. M. Pall 2007

iNOS=induzierbare; nNOS=neurogene; eNOS=endotheliale Stickoxidsynthase

NF-kB

Kernschatten bei nitrosativem und oxidativem Stress

© doc.müller.ke

© KEM 2014

Patient Tagebuch-Nr. Geburtsdatum

2587656

Eingang 28.04.10 Ausgang 04.05.10

Lymphozytentransformationstest Metalle SI SI

Chrom 1,0 1,0

Gold 1,2 Aluminium 1,0

Kobalt 13,2 Molybdän 1,0

Nickel 13,6 Zinn 1,0

Palladium 1,0 Platin 1,0

Quecksilber 1,0 Kupfer 1,0

Silber 1,0 Cadmium 1,0

Leerwert (Negativkontrolle) 1099 Normalwert < 3000 cpm

Antigenkontrolle 42338 cpm 38,5

Mitogenkontrolle (PWM) 61314 cpm 55,8Ergebnisse von >3 bei der Antigenkontrolle (Tetanus/CMV/Influenza) und > 8 bei der Mitogenkontrolle PWM sichern die Auswertbarkeit der Untersuchung.

Befund:Im LTT Nachweis einer zellulären Sensibilisierung im Sinne einer Typ IV- Immunreaktion gegenüber Kobalt und Nickel. Bei der Expositionsvermeidung muss vor allem auch an Modeschmuck (auch Piercingmaterialien !) gedacht werden. Gegenüber den weiterhin getesteten Metallen und Metallverbindungen liegt kein Hinweis auf eine immunologisch bedingte Unverträglichkeitsreaktion vom Typ IV vor.

Ethyl-quecksilber

Hinweis: Die in Amalgam enthaltenen Legierungsmetalle sind Quecksilber, Silber, Kupfer und Zinn. Diese wurden im Profil einzeln getestet (siehe oben).

Institut für Medizinische Diagnostik BerlinNicolaistraße 22, 12247 BerlinTel. (030) 77001-220, Fax. (030) 77001-236T-Zell Sensibilisierung auf Nickel und Chrom

Path. LTT nach E.

Path. LTT vor E.0

5

10

15

20

25

30

NickelTitan

org. Hganorg. Hg

CadmiumGold

BleiPalladium

Path. LTT nach E. Path. LTT vor E.

Stimulationsindex (SI) des LTT vor und nach Metallentfernung

n = 124

© KEM

Path. LTT nach E.

Path. LTT vor E.0

5

10

15

20

25

30

NickelTitan

org. Hganorg. Hg

CadmiumGold

BleiPalladium

Path. LTT nach E. Path. LTT vor E.

Stimulationsindex (SI) des LTT vor und nach Metallentfernung

n = 124

© KEM

Dendritische Zelle

NF-kB

IL-2

Kontaktenanthem

© doc.müller.ke

Normalisierung des LTT und der IFN-y Expression unter Chelat-Therapie

© doc.müller.ke

Sensibilisierung auf Acrylate

Patient Tagebuch-Nr. Geburtsdatum

2586077

Eingang 28.04.10 Ausgang 04.05.10

Lymphozytentransformationstest Kunststoffe SI SI

TEGDMA 7,5 N,N-D4T 1,0

DUDMC 1,0 Hydrochinon 1,0

BISGMA 6,9 Benzoylperoxid 1,0

EGDMA 1,0 Campherchinon 1,0

HEMA 1,2 Formaldehyd 1,0

Methylmethacrylat 1,0 Pthalate 1,0

BD-1,4-MMA 7,2 0 1,0

Leerwert (Negativkontrolle) 572 Normalwert < 3000 cpm

Antigenkontrolle 14972 cpm 26,2

Mitogenkontrolle (PWM) 41346 cpm 72,2Ergebnisse von >3 bei der Antigenkontrolle (Tetanus/CMV/Influenza) und > 8 bei der Mitogenkontrolle PWM sichern die Auswertbarkeit der Untersuchung.

Befund: Im LTT Nachweis einer seltenen Mehrfachsensibilisierung im Sinne einer Typ IV- Immunreaktion gegenüber den Kunststoffmonomeren TEG-DMA, BIS-GMA und auch Butandiol-1,4-methacrylat. Gegenüber den Polymerisationsinitiatoren und anderen möglichen Inhaltsstoffen von Dentalkunststoffen (rechte Seite des Befundes) liegt keine Sensibilisierung vor.

Erläuterung der Abkürzungen:TEGDMA: Triethylenglycol-dimethacrylatDUDMC: DiurethandimethacrylatBISGMA: 2,2-Bis-(4-(2-Hydroxy-3-metacryloxypropoxy)-phenyl)propanEGDMA: EtylenglycoldimethacrylatHEMA: 2-HydroxyethylmethacrylatBD-1,4-MMA: Butandiol-1,4-methacrylatN,N-D4T: N,N-Dimethyl-4-toluidin

Ärztlicher Befundbericht Institut für Medizinische Diagnostik BerlinNicolaistraße 22, 12247 BerlinTel. (030) 77001-220, Fax. (030) 77001-236

Titan versus Nickel (Müller, Valentine-Thon)

© doc.müller.ke

Makrophage auf dem Alveolarknochen

© doc.müller.ke

Peroxisom Lysosom

Ist Titan inert?

© doc.müller.ke

Ist Titan inert?

© doc.müller.ke

IL-1 TNF-α

Vegetatives NS

Cyclo-oxigenasen

NO/ONOO͞

Oxidativer Stress

NF-kB

Ist Titan inert?

© doc.müller.ke

IL-1 TNF-α

Vegetatives NS

Cyclo-oxigenasen

NO/ONOO͞

Oxidativer Stress

NF-kB

Sternberg EM et al. (1997): Spectrum der Wissenschaften

Immunaktivierung NF-kB,TNF-α,IFN-γ,IL-1ß,IL-

6

Vasodilation Aktivatierung des

Glutamat-Rezeptors

ATP-

Defizit

Inflammation und

Energiehaushalt

zelluläre Hypoxie

Immunaktivierung – Energieverlust- Hypoxie

NO/ONOO¯

Energieverlust:

25 – 30 %/Tag BH2* → BH4*

* BH2 = Dihydrobiopterin * BH4 = Tetrahydrobiopterin (Pall 2009)

Straub 2010

Pall 2007 Kuklinski 2007 Hill 2007+2010 Myhill 2010

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Funktion und Struktur von Mitochondrien

Zitronen- säure Zyklus

NADH eˉ

O2

H+ H+ H+

2 H2O

NAD+

ADP ATP

Q10

H+

ATP

Acetyl-CoA

Pyruvat Fettsäuren

Pyruvat Fettsäuren

CARNITIN

ATP-Synthase

CO2

ADP

äußere Membran innere Membran

INSULIN

DNA

Schaden durch Noxen

Schaden durch Noxen

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Mn-SOD2 (Chr. 6q25.3):

intra-mitochondriales Scavenger Enzyme

idopathische Kardiomyopathien

Tierexperiment: Lipide gestört, früher Tod

Ala→Val: reduzierte SOD2- Aktivität → erhöht ROS

häufiger: Diabetes Typ II, Nephropathien, hereditäre Hämochromatose

Mitochondrien als „Superoxid-Schleudern“ Protektion durch Mn-SOD2 und Katalasen

© doc.müller.ke

Protein- und Lipidoxidation Genotoxizität, Mutationen Störung von Signalen Apoptose

Cytochrom-

Katalase

Lipidperoxidation

Littaru 1996

Wasserstoffentzug

Kettenfortpflanzungsreaktion

konjugierte Diene

Peroxyl-Radikal

Hydroperoxid

Alkoxyl-Radikal

Malondialdehyd

Metalle und Membranen

Blazka ME et al.: Differences in cadmium and mercury uptakes by hepatocytes: role of calcium channels. Toxicol Appl Pharmacol 1991;110:355-363.

Dutczak WJ et al.: Transport of glutathione-methymercury complex across liver cannicular membranes on GSH carriers. J Biol Chem 1994; 269: 9746-9751.

Gutknecht J et al.: Inorganic mercury transport through lipid bilayer membranes. J Membr Biol 1981;61:61-66.

Hinkle PM et al.: Cadmium uptake and toxicity via voltage-sensitive calcium channels. J Biol Chem 1987; 282: 16333-16337.

Jungwirt A et al.: Influence of mercury ions on electrical properties of rat proximal and distal renal tubules. Nephron 1991; 58;229-232.

Kone BC et al.: Silver ion-induced increases in cell membrane K+ and Na+ transport in proximal tubule: reversal by thiol reagents. J Membr Biol 1988; 102:11-19.

Ortiz DF et al.: Heavy metal tolerance in the fission yeast requires an ATP-binding cassette-type vacuolar membrane transporter. EMBO J 1992; 11:3491-3499.

Schwartz et al.: Heavy metal-induced alterations in ion transport by turtle urinary bladder. Am J Physiol 1976; 230: 1582-1589.

Verbost PM et al.: Cadmium inhibition of erythrocyte Ca²+ pump. J Biol Chem 1989; 264:5613-5615.

Verlust des Schutze der Membranen vor Oxidation

© doc.müller.ke

Aufbau und Oxidationsschutz von Liposomen (Membran-Prinzip)

Schutz vor Oxidation

Verschiedene Reduktionszustände von CoQ

Funktion: Energietransfer, oxidative Phosphorylierung, Antioxidans, Vitamin E- Regeneration

Medikamente, die im Organismus Ubichinon (Q10) senken

ACEBUTOLOL ACETOHEXAMID ACETOPHENAZIN AMYLORID AMITRIPTYLIN ATENOLOL ATORVASTATIN BENZOTHIAZID BETAXOLOL BISOPROLOL CANDESARTAN CARTEOLOL CARVEDIOLOL CERIVASTATIN CHLOROTHIAZID CHLORPROMAZIN CHLORPROPAMID CLONIDIN

PROMETHAZIN PROPAPHENON PROPRANOLOL PROTRIPTYLIN QUINETHAZON REPAGLINID SIMVASTATIN SOTALOL TELMISARTAN THRIETHYLPERAZID THIORIDAZIN TIMOLOL TOLAZAMID TOLBUTAMID TRICHLORMETATHIAZID TRIFLUOPERAZID TRIMIPRAMIN VALSARTAN

© doc.müller.ke

Chronische Inflammation durch Umweltschadstoffe manifestiert sich auch am Endothel

© KEM 2014 © doc.müller.ke

Zelladhäsionsmoleküle Migration von Leukozyten durch das Endothel

Roitt et al. 2006

langsame Strömung

Einfangen Aktivierung Adhäsion – „zuschnappen“

schnelle

Stick- oxid

Peroxinitrit

Oxidativer Stress

iNOS

Ca 2+

Superoxid

Proinflammator. Zytokine:

IL-1ß, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-y

nNOS eNOS

Circulus vitiosus „Vicious cycle“ n. M. Pall 2007

iNOS=induzierbare; nNOS=neurogene; eNOS=endotheliale Stickoxidsynthase

NF-kB

Inflammation und Stress- regulierung

Stick- oxid

Peroxinitrit

Oxidativer Stress

iNOS

Ca 2+

Superoxid

Proinflammator. Zytokine:

IL-1ß, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-y

nNOS eNOS

Circulus vitiosus „Vicious cycle“ n. M. Pall 2007

iNOS=induzierbare; nNOS=neurogene; eNOS=endotheliale Stickoxidsynthase

NF-kB

Hemmung der Aktivität der Catechol-O-

Methyltransferase Tchivileva et al. (2009)

Oxidativer Stress

GSH

GSSG

Methionin Cystein N-Acetyl-Cystein α-Liponsäure

Mn-SOD Cu, Zn SOD Katalase DNS

X-R XR-GSH

GST

8-OHdGnk

GR GPX

Ubichinon Lycopin Vitamin E Vitamin C

ATP ROS

8-OHdG mt

Membran

Liposom

© doc.müller.ke

ENDE Seminar 2018

Ein Leben ohne Psychopharmaka

kurt.mueller@ preventamed.de