1M. Kresken

Resistenz von Mikroorganismen

2M. Kresken

Antibiotika-Resistenz

Resistenz ist ein natürliches Phänomen. Einige Erreger sind natürlicherweise gegen bestimmte

Antibiotikaklassen resistent. Alle Bakterien haben die Fähigkeit, Resistenzen zu

entwickeln oder zu erwerben. Der Gebrauch von Antibiotika erzeugt einen selektiven

Druck, der die Resistenzausbreitung begünstigt.

3M. Kresken

Der Multiplikatoreffekt

Antibiotika-Gebrauch verstärkt die Selektion resistenter Stämme erhöht das Risiko, dass Patienten sich mit

resistenten Stämmen infizierenx

Ausbreitung der resistenten Stämme von einem Menschen zu anderen multipliziert die

Resistenz

Problem weltweit Assoziiert mit erhöhter Morbidität,

Letalität und Krankenhauskosten Zunahme der Resistenz sowohl in

der Klinik als auch im ambulanten Bereich

Antibakterielle Resistenz

0

3

6

9

12

15

18

1983-1987

1988-1992

1993-1997

1998-2002

2002-2007

In den USA neu zugelassene Medikamente

http://www.idsociety.org/WorkArea/showcontent.aspx?id=5554;Boucher et al. (2009) Clin Infect Dis 48: 1-12

5M. Kresken

6M. Kresken

0

10

20

30

40

50

60

Land (n)

% M

RS

A

Quelle: EARSS Annual Report 2006

Methicillin/Oxacillin-Resistenzbei Staphylococcus aureusSituation in Europa in 2006

7M. Kresken

Longitudinalstudie seit 1975 20 bis 30 Labore in Deutschland, Schweiz und

Österreich (vorwiegend an Krankenhäusern der Maximalversorgung)

200 klinische Isolate / Labor Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa,

Staphylokokken, Enterokokken Einheitliche Methodik der Identifizierung der

Bakterienstämme und Empfindlichkeitsprüfung(Bestimmung von MHK-Werten)

PEG-Resistenzstudie

8M. Kresken

Zeitraum 1975 bis Mitte der 80er Jahre

unveränderte Resistenzlage oder rückläufige Tendenz bei den meisten Bakteriengruppen

Zeitraum Mitte der 80er Jahre bis 2004

bei den meisten Bakteriengruppen Zunahme der Resistenz gegenübervielen Antibiotika

PEG-ResistenzstudieTrends der Resistenzentwicklung

9M. Kresken

0

10

20

30

40

50

60

'75 '76 '77 '78 '79 '80 '81 '82 '84 '86 '90 '95 '98 '01 '04 '07

% re

sist

ente

Stä

mm

e

Resistenzentwicklung bei E. coli gegen AmpicillinPEG-Resistenzstudie, 1975-2007

Jahrn 987 1129 1344 1573 1401 1381 520 381 834 431 1323 783 783 619 745 648

Anstieg 1984-2007: ~1,4%/Jahr

10M. Kresken

Risiko - Konstellation

Zahlreiche Faktoren begünstigen das Auftreten von resistenten Bakterien

Wichtigste Faktoren sind:

- Existenz von Resistenzgenen- Ausmaß des Gebrauchs von Antibiotika

11M. Kresken

Resistente Staphylococcus aureus

1944 Einführung von Penicillin G 1949 50% Penicillin-resistente Stämme

(bla-Gen) 1950+ Resistenz gegen Cycline, Makrolide,

Aminoglykoside, Chloramphenicol 1960 Einführung von Methicillin, Oxacillin 1961 MRSA (Methicillin/Oxacillin-resistenter

SA) 1980+ Epidemische Ausbreitung von MRSA;

Multiresistenz, Zunahme des Vancomycinverbrauches 1996 VISA / GISA Juni 2002 VRSA / GRSA

12M. Kresken

Spezies-spezifische Entwicklung der Resistenz gegenüber Penicillin

Staphylococcus aureus: bei niedrigem Selektionsdruck 50% resistente Stämme nach 5 Jahren; heute weltweit 70-80%

Streptococcus pneumoniae: erstmals 1962 beschrieben; heute regional unterschiedlich <1 bis 50% resistente Stämme

Streptococcus pyogenes: bei hohem Selektionsdruck weltweit kein resistenter Stamm beschrieben

13M. Kresken

Spezifität der Resistenz

SubstanzBakterien-SpeziesRegion

14M. Kresken

Resistenz

Natürliche Resistenz Erworbene Resistenz

15

Resistenzmechanismen

AB gelangt in die Zelle

AB bindet an Zielstruktur

AB = Antibiotikum

EmpfindlichResistent

Veränderung der Zielstruktur

(Bindung des AB wird verhindert)

Permeabiltätsbarriere (AB gelangt nicht in die Zelle)

Enzyme modifizieren AB

Bildung einer alternativen Zielstruktur(Bindung des AB wird

verhindert)

Protektion der Zielstruktur

(Bindung des AB wird verhindert)

Effluxpumpen (pumpen AB hinaus)

Enzyme zerstören AB

16M. Kresken

Treibende Kräfte für den Erwerb von Resistenzeigenschaften

Veränderung vorhandener genetischer Information (z. B. Punktmutation, Deletion, Insertion)

Aufnahme neuer genetischer Information(z. B. Plasmide, chromosomale Fragmente)

Selektion Klonale Ausbreitung

17M. Kresken

Aufnahme von Resistenzgenen

Konjugation(Multiresistenzplasmide,

Enterobacteriaceae)

Transformation(chromosomale

Fragmente,Pneumokokken)

Transduktion(chromosomale

Fragmente,Pseudomonas)

18M. Kresken

Antibiotikum

Selektion auf Resistenz

19M. Kresken

Verbrauch von Antibiotikain USA

Bereich VerwendungZweifelhafte Verwendung

Humanmedizin (50%)

20% Klinik20-50% unnötig

80% Praxis

Veterinärbereich (50%)

20% Therapie40-80% sehr fraglich80% Prophylaxe /

Leistungsförderung

Harrison & Lederberg, 1998

20M. Kresken

Selektion von Resistenz

7 Probanden erhielten Ciprofloxacin 2mal tgl. 750 mg über 7 Tage

Fluorchinolon-resistente S. epidermidis wurden im Durchschnitt nach 2,7 Tagen im Axillarbereich nachgewiesen.

Hoiby et al. (1997) Lancet 349(9046):167-9

21M. Kresken

Ausbreitung bei einem einzelnen Patienten (Patientenstamm)

- Escherichia coli, Staphylococcus epidermidis

Ausbreitung in einer Region(Krankenhausstamm, Epidemiestamm)

- Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus

Globale Entwicklung(Weltstamm)

- Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae

Ausbreitungstypen der Resistenz

22M. Kresken Hakenbeck et al. (1998) Chemother J; 7: 43-9

23F

6B

23F

23F

9V

USA

SA

6B

6B

6B 19A

Asien

6B23F

Penicillin-resistente Klone von Streptococcus pneumoniae

23M. Kresken

Klonale Ausbreitung der Resistenz

Krankenhäuser, Tageseinrichtungen, Altersheime etc.

Fäkal-oral (sanitäre Einrichtungen, Tierprodukte)

Sexuelle Übertragung Aerogene Übertragung (Tröpfcheninfektion) Reisetätigkeit

24

25M. Kresken

Multiresistenz

Wahres Gefahrenpotential geht von mehrfach resistenten Stämmen aus.

Resistente Bakterien können offensichtlich schneller (weitere) Resistenzgene erwerben als sensible Bakterien.

26M. Kresken

Multiresistente Erreger

Methicillin-resistente S. aureus (MRSA) Glykopeptid-resistente Enterokokken (GRE) Penicillin-resistente S. pneumoniae (PRSP) Mehrfach-resistente gramnegative

Bakterien

27

Häufigkeit von multiresistenten Erregern auf IntensivstationenICU-KISS; 345 ICUs, 2005-2009; 946.485 Patienten; 3.456.110 Pt

2009MRSA: 1/72; 13.468 PatientenESBL: 1/179; 3.466 PatientenVRE 1/500; 1.260 Patienten

Geffers & Gastmeier (2011) Dtsch Arztebl Int 108: 87-93

Resistente Erreger/100 Patienten

ÖGACH-Jahrestagung 2011, Nr. 27

28

http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/antimicrobial_resistance/EMEA-576176-2009.pdf

The bacterial challenge:time to reactA call to narrow the gap between multidrug-resistant bacteria in the EU and the development of new antibacterial agents