48. Bayerischer Internistenkongress 2009 · 3. 3. andere Lungenerkrankungen mit gemischt restriktiver und obstruktiver Ventilationsstörung andere Lungenerkrankungen mit gemischt

Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte

Hanno LeuchteHanno Leuchte

Klinikum der Universität München Klinikum der Universität München GroßhadernGroßhadern

Medizinische Klinik und Poliklinik I Medizinische Klinik und Poliklinik I

48. Bayerischer Internistenkongress 2009

Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)

2Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte

4th World Symposium on Pulmonary Hypertension – Dana Point 2008

Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertensionESC/ERS [EHJ 2009]


Inzidenz der akuten Lungenembolie

ca. 50 – 100 Fälle pro 100 000 Einwohner

40 000 - 80 000 Fälle

pro Jahr in Deutschland

[Goldhaber SZ NEJM 1998]


Fall 1: Dyspnoe nach submassiver Lungenembolie

33-jährige Mutter von 2 Kindern Dyspnoe NYHA II nach abgelaufener Lungenembolie vor 12 Monaten

→ möchte nun wieder richtig trainieren


Deszendierende ST-Senkungen in V2-4

Rechtstyp oder ÜRT mit tiefem S in V5-6

Horizontale ST-Senkungen in II, III und aVF

EKG Veränderungen nur bei fortgeschrittener PH

Prominentes Pulmonalissegmentzentrale Pulmonalarterien ↑

Sternale Kontaktfläche ↑

Häufig völlig normale Volumina

Geringe R. und periphere O.

DLCO erniedrigt

pCO2 ↓


Deutlich erweitert RVD1 > 40 mmMäßig erweitert RVD1 35-40 mmLeicht erweitert RVD1 30-34 mmNormal RVD1 < 30 mm

Beurteilung der RVBeurteilung der RV--GrößeGröße

[Lang RM et al. J Am Soc Echo 2005]


CW

-Dop

pler

Bestimmung des systolischen RVBestimmung des systolischen RV--DruckesDruckesmittels CWmittels CW--DopplerDoppler--EchokardiographieEchokardiographie

Bernoulli: (Vmax² x 4) + RA-Druck = RVSP

TK-Reflux-Geschwindigkeit

Transtrikuspidaler Gradient

RVSP

+ RAP

dP = 4 x vmax2

Echokardiographie, 6 Wochen nach klinischem Ereignis [Ribeiro A et al. Circulation 1999]

Trikuspidale Regurgitation


Genauigkeit der DE RVSP SchätzungGenauigkeit der DE RVSP Schätzung

[Fisher et al. AJRCCM 2009]

Schätzung des sPAP Schätzung des RAP


133

113/77

7.2

28

Ist

Max. Herzfrequenz [min-1]

Max. Blutdruck [mmHg]

Peak VO2 [ml/kg/min]

Max Leistung[Watt]


BNP erhöht [ratio>1]

1- Spezifität

Sen

sitiv

ität

BNP als Indikator einer pulmonalen Hypertonie

176 Patienten mit chronischer Lungenerkrankung

[Leuchte et al. AJRCCM 2006]

• mean PAP > 35 mmHg in 47 Patienten (~27%)

• mean PAP < 35 mmHg in 129 Patienten (~73%)

BNP ratio > 1 als Screeningparameter einer fortgeschrittenen PH

(gemessener/Alters- geschlechtsspezifischer Wert)

Sensitivität 85%, Spezifität 88% PPV 0.73, NPPV 0.92


• Mittlerer PA Druck 8 – 20 mmHg• Mittlerer PA Druck 21-24 mmHg• Mittlerer PA Druck ≥ 25 mmHg

• PCWP ≤ 15 mmHg präkapilläre PH• PCWP > 15 mmHg postkapilläre PH

[D. Badesch et al. JACC Suppl 2009]

Keine PH Diagnose ohne RechtsherzkatheterKeine PH Diagnose ohne Rechtsherzkatheter


WHO Klassifikation der PH (Dana Point 2008) 1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH)

1. 1. idiopathische PAH1. 2. erbliche PAH

1. 2. 1. BMPR2 1. 2. 2. ALK1, Endoglin (mit oder ohne HHT)1. 2. 3. unbekannt

1. 3. Medikamenten, Drogen oder Toxin induziert1. 4. Assoziiert mit

1. 4. 1. Bindegewebserkrankungen 1. 4. 2. HIV Infektion1. 4. 3. Portaler Hypertension1. 4. 4. Angeborenen Herzerkrankungen 1. 4. 5. Schistosomiasis1. 4. 6. Chronisch hämolytischer Anämie1. 5. Persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen

1´. Pulmonale veno-okklussive Erkrankung (PVOD) und/oder kapilläre Hämangiomatose (PCH)

2. Pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankungen2. 1. Systolische Herzinsuffizienz2. 2. Diastolische Herzinsuffizienz 2. 3. Herzklappenerkrankungen

3. Pulmonale Hypertonie bei chronischen Lungenerkrankungen und oder Hypoxie3. 1. chronische obstruktive Lungenerkrankung3. 2. Interstitielle Lungenerkrankungen3. 3. andere Lungenerkrankungen mit gemischt restriktiver und obstruktiver Ventilationsstörung3. 4. Schlaf assoziierte Atemstörungen3. 5. Alveoläre Hypoventilation3. 6. Chronische Höhenexposition3. 7. Entwicklungsstörungen

4. Chronisch thromboemolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)

5. Multifaktoriell ausgelöste pulmonale Hypertonie5. 1. Hämatologische Erkrankungen: myeloprolifertiv, Splenektomie5. 2. Systemerkrankungen: Sarkoidose, pulmonale Langerhans Histiozytose,

Lymphangioleiomyomatose, Neurofibromatose, Vaskulitis5. 3. Stoffwechselerkrankungen: Glykogenspeicherkh., M. Gaucher, SD-Erkrankungen5. 4. Andere: Tumorobstruktion, fibrosierende Mediastinitis, chronische Niereninsuffizienz unter Dialyse

[Simonneau et al. JACC Suppl 2009]


Chronisch thromboembolische PH (WHO Gruppe 4 nach Dana Point 2008)

Proximale CTEPH (operativ angehbar)

DistaleCTEPH (nicht operativ angehbar)

Inzidenz CTEPH nach stattgehabter Lungenembolie bis zu 4%[Tapson et al. Proc Am Thor Soc 2006; Pengo et al. NEJM 2004]

Klinisch inapparente Lungenembolie in bis zu 40% [Condliffe et al. ERJ 2009; Bonderman et al. ERJ 2009; Lang et al. NEJM 2004]


Intra-/ postoperative Einschätzung der CTEPH

Typ 1 Typ 2 Typ 3 Typ 4[Thistlewaite et al. J Thor cardiovasc Surg 2002]


[Thistlewaite et al. J Thor cardiovasc Surg 2002]

Perioperative Re-Evaluation der Hämodynamik• Keine inotropen Substanzen• letzte Messung bei liegendem Swan Ganz Katheters• Post OP Tag 2.1 [1-14 Tage]

Intra-/ postoperative Einschätzung der CTEPH


„… there is no degree of embolic occlusion within thepulmonary vascular tree that is inaccessible and no degree of right ventricular impairment or any level of pulmonary vascular resistance that is inoperable.“

[Jamieson SW et al. Ann Thorac Surg 2003]


Präoperative Einschätzung der CTEPH

Postperatives Outcome wird direkt beeinflusst durchErfahrung des Operateurs/ZentrumPräoperative PVR < 1000-1200 dyne/sec/cm-5

Konkordanz zwischen anatomischer Krankheit und PVRFehlen bestimmter Komorbiditäten (Splenektomie, VA-Shunt)Signifikante Abnahme der postoperativen PVR (zu erwarten)

[Keogh et al. JACC Suppl 2009]

PVR + Diffusionskapazität+ Biomarker (z. B. NP)+ RV Funktion

Können in der Risiko-Evalution hilfreich sein


64-jährige Frau mit schwerer PH• Funktionelle WHO-Klasse III• PVR 10.8 WE, mittlerer PAP 45 mmHg• Schwere Hypoxämie (pO2 42 mmHg)

Identifikation proximaler Thromben in der Lungenstrombahn

Pulmonalis Endaterektomie

• Funktionelle WHO-Klasse I• PVR 2.8 WE, mittlerer PAP 26 mmHg• Normoxämie (pO2 65 mmHg)

Fall 2:zunehmende Dyspnoe unklarer Ursache


33-jährige Mutter von 2 Kindern Dyspnoe NYHA II nach abgelaufener Lungenembolie vor 12 Monaten

→ möchte nun wieder richtig trainieren

Inhalationsstudie

PerfusionsstudieΣ keine zentralen (operativ angehbaren) Thrombusanteile

PEA erscheint nicht sinnvoll

Fall 1: Dyspnoe nach submassiver Lungenembolie


In Deutschland zugelassene spezifische Therapien zur Behandlung der CTEPH im Jahr 2009


Einfluss der PEA und spezifischer P(A)H Therapien auf das Überleben bei CTEPH

PEA Vs. Medikamentöse Therapie Einfluss der medikamentöse Therapie

[Pepke Zaba et al. AJRCCM 2008]


„2 Kompartimentmodell“ der CTEPH

ShearstressHerabgesetzte Fibrinolysefähigkeit?• PA und PAI in CTEPH - Lungen normal• Thrombophilie bei CTEPH nicht erhöht

• Anticardiolipin AK und F VIII sind erhöht (unspezifisch)

Aktivierung des ET-Systems

Gefäß-Obliteration

„Makroangiopathie“

„Mikroangiopathie“


„2 Kompartimentmodell“ der CTEPH

Shearstress

Aktivierung des ET-Systems

Gefäß-Obliteration

„Makroangiopathie“

Remodelling

Thrombosis in situ

Inflammation

NO Produktion ↓

„Mikroangiopathie“

∑ = Gemeinsamkeiten mit PAH


Epoprostenol i. v.

Iloprost inhal.

Sildenafil

Bosentan

Studien zur medikamentösen Therapie der CTEPH

Bridging vor PEA[Kerr et al Chest 2003], [Bresser et al ERJ 2004], [Nagaya et al Chest 2003]

Kontrollierte Studie – AIR (incl. 57 CTEPH Patienten)[Olschewski et al NEJM 2002]

6 Monate 12 CTEPH Patienten [Ghofrani A. et. al. AJRCCM 2003]Δ 6 MWT + 54 Meter

PVR Reduktion – 30%

3 Monate 18 CTEPH Patienten [Hoeper M. et. al. Chest 2005]Δ 6 MWT + 73 Meter

PVR Reduktion – 33%


BENEFIT: Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic PH

[X. Jais et al. JACC 2008]


60%

70%

80%

90%

100%

110%

Treatment effect: −24.1%(95% CL: −31.5, −16.0)

p < 0.0001; Wilcoxon test

Placebon = 71

Bosentann = 66

% o

f bas

elin

e P

VR

at w

eek

16(g

eom

etric

mea

ns)

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Treatment effect: −24.1%(95% CL: −31.5, −16.0)

p < 0.0001; Wilcoxon test

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Bosentann = 66

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BENEFIT: Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic PH

• Effekt auf die 6 Minutengehstrecke nicht signifikant• Besserung der Belastungsdyspnoe (nach Borg)

[X. Jais et al. JACC 2008]


Induktion vasodilatierender Nukleotide

glatteGefäßmuskellzelle

glatteGefäßmuskelzelle

Alveole

AlveoleAlveole

Intravasal-raum

EC

RelaxationPDE3

AMP

cAMP

PDE5

GMP

cGMP

Protein-kinease

pGC

NOAdenylat-zyklase

IP

PGI2Iloprost

Sildenafil

Ca 2+

sGC

Riociguat


[Ghofrani et al. @ ATS 2009]


Diagnose CTEPH mit funktioneller Beeinträchtigung und/oder RH-Belastung

Antikoagulation

janein

Chirurgisch angehbare Obl. zentraler GefäßeMakroangiopathie

Erwartete PVR Reduktion ≥ 50%

Komorbiditäten, die eine OP verbieten

PEA anstreben Medikamentöse Therapie erwägen

Persistierende symptomatische PH

Chirurgisch nicht angehbarSignifikante Mikroangiopathie

Erwartete PVR Reduktion < 50%

LTx erwägen

Persistierende symptomatische PH

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