6. Fachtag Hepatitis C und DrogengebrauchBerlin, 22-23.10.2014

State of the ART: Hepatitis-C-Behandlung

in Gegenwart und Zukunft

Jörg Hendrik Gölz Praxiszentrum Kaiserdamm Berlin

Häufigkeit der HCV-Infektion in verschiedenen Patientengruppen

Backmund et al. Suchtmed. 2006;8:129-133

Levine et al. Am J Epidemiol 1995; 142: 133-141; Thorpe et al. Am J Epidemiol 2002; 115: 785-793;

CDC, MMWR Rec. and Rep. 1998; Walter et al. Gesundheitswesen 2005; 67: 441-447.

HBV

60 – 80 % aller Personen, die mind. 5 Jahre

intravenösen Drogenabusus betrieben haben,

weisen serologische Marker für HBV-

Infektion auf (chronisch oder Z.n. akut)

0

60

80

Prozentsatz infiziert

0

100

40

20

20 40 60 70

Dauer i.v. Drogenabusus (Monate)

503010

HCV

Wichtigster Übertragungsweg

40-60 % aller Neuinfektionen

78 % bei 15-29-jährigen Männern

Ca. 90 % aller Personen, die mind. 5 Jahre

intravenösen Drogenabusus betrieben haben,

weisen serologische Marker für HCV-

Infektion auf (HCV-Ak)

HCV

HBV

HIV

HCV-Infektion Prävalenz nach mehreren Jahren i.v.-Drogenkonsum

Spätfolgen der unbehandelten HCV-Infektion

Leberzirrhose Ascites Ösophagusvarizen

Leberzell-KarzinomHepatische

EncephalopathieHepatische

Nephropathie

Regionale Verbreitung der Genotypen

Sonstige Übertragung

• Piercing

• Tätowieren

• Zahnbürste

• Naßrasierer, Rasierklinge

• Nagelschere, Nagelclips

• Röhrchen zum Kokain-Sniefen

• Ungeklärte Übertragung 40 %

Klassische ärztliche Widerstände bei der HCV-Behandlung von IDU

• Unterschätzung der Gefahren einer HCV-Infektion

• Vorurteile wegen Compliance

• Therapie durch Richtlinien gesichert?

• Probleme der Patientenauswahl

• Furcht vor somatischen und psychiatrischen Nebenwirkungen

• Mangelnder Sinn wegen Reinfektion

Therapieaktivität: COBRA-Daten BRD 2004

• In den acht Jahren, in denen die HCV-Therapie mit pegIFN/RBV zur Verfügung steht sind jährlich nur

4 %

der HCV-infizierten Drogenkonsumentenim Versorgungssystem der BRD behandelt worden.

Therapieaktivität: CHASE-Daten Kanada 2007

•5-Jahres follow-up von 1361 HCV-positiven IDU in Vancouver

•Bei 15 von 1361 erfolgte HCV-Therapie

1 % Grebely et al. Hepatology 2007;46:A296

Kontraindikation zur HCV-Therapie:schlechte Compliance ( 15-20% )

• - mehr als 30% der Arzttermine im letztenJahr werden versäumt

• - erkennbar kein Interesse an der eigenenGesundheit

• - unstabile soziale Lage ( Trennung von Lebenspartner, Wohnungskündigung)

• - chaotischer Lebensstil

• - schlechte Compliance bei anderenmedikamentösen Therapien ( HAART,Marcumar, Neuroleptika )

Kontaindikation für pegIFN/RBV-Therapie

• Paranoide oder schizophrene Psychose

• Manisch-Depressive

• Suicidalität

• Epilepsie

• Koronare Herzkrankheit

• Schilddrüsenerkrankungen

• Autoimmunerkrankungen

• Psoriasis

• HIV-HCV-Koinfizierte mit CD4<200

• Bestimmte Augenerkrankungen

Entwicklung des Therapierfolgs bei

Hepatitis C: Genotyp 1

5%

15%

35%

66-75%

2010200119981990 2011 2013

24 bzw. 48 Wochen

IFN+RBV

peg-IFN+RBV

IFN mono

DAA 1.Generation+peg-IFN+RBV

2014

95-100%

2-3 DAA

40-58%

DAA 2.Generation+peg-IFN+RBV

90-95%

Dauer der HCV-Behandlung

• IFN 48 WochenPegIFN GT 1,4 48 WochenPegIFN GT 2,3 24 WochenPegIFN +RBV GT 1,4 48 WochenPegIFN +RBV GT1,4 RVR 24 WochenPegIFN + TPV + RBV 24 Wochen PegIFN + BOC + RBV 24 WochenPegIFN + SOF + RBV 12 WochenSOF + DCV 12 WochenSOF + LPV 8 Wochen

Dosierung der verschiedenen HCV-Regimes

• pegIFN : 1 x pro Woche subcutan• RBV: 3x1 bis 5x1 Tablette täglich pegIFN/RBV/BOC:• TPV: 3x2 Tabletten mit Mahlzeit 15 – 17 Tabletten• BOC: 3x4 Tabletten mit Mahlzeit• SOF 1x1 Tablette• SMV: 1x1 Tablette• DCV: 1x1 Tablette• SOF + DCV 1x2 Tabletten• SOF + LDV 1x1 Tablette

Kosten der Behandlung

• Regime pro Monat Monate gesamt

PegIFN+RBV 1 800.- 6-11 11 000.- 20 000.-

PegIFN+RBV+BOC 4 500.- 6 27 000.-PegIFN+RBV+TPV 6 800.- 6 41 000.-PegIFN+RBV+SOF 21 600.- 3 65 000.-

SOF+SMV 36 000.- 3 108 000.-SOF+DCV 36 000.- 3 108 000.-SOF+RBV (GT 3) 20 600.- 6 123 600.-

Aktuelle Voraussetzungen für eine Therapie mit zwei DAA ohne pegIFN/RBV

• dringliche Behandlung: Fibroscan > 10, Metavir > F3( fortgeschrittene Fibrose )

• Kontraindikation: für pegIFN oder für RBV

• IL28B-Gen: T/T : pegIFN nicht aussichtsreich

• Non-response/relapse: auf duale Therapie mit pegIFN +RBV oderTripletherapie mit TPV+pegIFN+RBV oderTripletherapie mit BOC +pegIFN+RBV

Direct Acting Antivirals( DAA der 1. Generation )

• NS3 Protease-Inhibitoren:

Boceprevir ( Victrelis®) BOC 2011Telaprevir ( Incivo®) TVR 2011Simeprevir ( Olysio®) SMV 2014 FaldaprevirAsunaprevir 2015ABT 450/r 2015MK-5172

Direct Acting Antivirals (DAA) der 2.Generation:NS5B Polymerase-Inhibitoren•

• Sofosbuvir ( Sovaldi®) SOF 2013 • Mericitabine• ALS-2200• Filibuvir• Setrobuvir• Dasabuvir 2015• ABT-072• BMS-791325• VX-222

Direct Acting Antivirals der 2. Generation:NS5A-Inhibitoren• Daclatasvir (Daklinza®) DCV 2014

• Ledispavir LDV 2014

• Ombitasvir OBV 2015

• PPI-668

• MK-8742

• GS-5816

• GSK2336805

Interaktionen der DAA• Sofosbuvir: Modafinil, Antiepileptika, Tuberkulostatika, Johanniskraut

• Daclatasvir: Antiarrythmika, Antiepileptika, Antimykotika, Tuberkulostatika, Clarythromycin, Cortison, Erythromycin, Atazanavir, Darunavir,Efavirenz, Nevirapin, RitonavirEtravirin, Cobicistat, Johanniskraut, Lipidsenker

• Simeprevir: Antiarrhythmika, Antiepileptika, Antihistaminika,Erythromycin, Clarithromycin, Antimykotika,Tuberkulostatika, Cortison, Efavirenz, Nevirapin, Etravirin, Darunavir, Ritonavir,Cobicistat, PDE-5-Hemmer,Johanniskraut, Lipidsenker,

Nebenwirkungen von pegIFN + RBV

• Ribavirin:Anämie, Schwächegefühl, Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Konzentrationsstörung, Kopfschmerzen, Juckreiz, Hautausschlag, Sehstörungen, Tachykardie, Übelkeit, Erbrechen, und weitere 35 NebenwirkungenpegIFN :Fieber, Gelenkschmerz, Kopfschmerz, Brustschmerz, Husten, Gewichtsverlust, Depression, Suicidgedanken, Angstsyndrom, Psychose, emotionale Labilität,Juckreiz, Haarausfall, multiple Infekte, Lymphopenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Schilddrüsenstörung,und weitere 50 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen der DAA• Sofosbuvir: Ermüdung, Kopfschmerz,

• Daclatasvir: Ermüdung, Kopfschmerz,

• Simeprevir: Photosensibilität, Hautausschlag, Leberwerte↑

Deutlich weniger Nebenwirkungen als pegIFN und RBV

Wirkweise der DAA

NS3-ProteaseSMV

Trunkierte Peptidform des NS4A-Kofaktors

3D Kristallstruktur von Simeprevir (SMV) in Bindung an seine therapeutische Zielstruktur (HCV NS3/4A

Protease)

Translation and

polyprotein

processing

NS3/4protease inhibitors

Receptor binding

and endocytosis Transport

and release

Virion

assembly

RNA replication

Fusion and

uncoating

(+) RNA

Membranous

webNS5B polymerase

inhibitorsNucleos(t)ide

Non-nucleoside

NS5A inhibitors

replication and assembly

HCV Lebens-Zyklus:

Angriffsziele der Direct-Acting Antivirals (DAAs)

Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991–1000.

Aktuelle Therapie der HCV nach Genotyp

• Therapie GT1 GT2 GT3 GT4

SOF + PegIFN + RBV x x x

SOF+RBV x

SOF + SMV +/- RBV x x

SOF + DCV +/- RBV x x x

Error bars represent 95% confidence intervals

NEUTRINO: Dauerhaftes Ansprechen

GT 1, 4, 5, 6 Naïve Pat.: SOF+PEG-IFN+RBV x 12 Wochen

Study met primary endpoint of superiority over historical control rate of 60% (P<0.001)

On treatment

299/327 321/325 326/327

Week 2 Week 4 Week 12/EOT

Pa

tie

nts

wit

h H

CV

RN

A <

LL

OQ

(%

)

90

Post-treatment

Week 12

295/327

Lawitz E, et al. EASL 2013. Amsterdam, The Netherlands. Oral #1411;

Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368(20):1878–87.

Relapse accounted for all virological failures

No S282T mutations observed by population or deep sequencing (1% cutoff)

>

27Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085.

100% of patients had HCV RNA < LLOQ at Week 4

Relapse after completion of therapy accounted for all virological failures

No S282T mutations were observed by population or deep sequencing

VALENCE: Heilungsraten bei GT 2

93

68/73 212/250

Overall

97 100 91 88

Naïve,Non-cirrhotic

Experienced,Non-cirrhotic

29/30 2/2 7/830/33

SVR

12

(%

)

Naïve,Cirrhotic

Experienced,Cirrhotic

0

20

40

60

80

100

Overall

Non-cirrhotic

Cirrhotic

28

Heilungsraten bei GT3HCV GT3 Treatment-Naïve and -Experienced SOF + RBV for 24 Weeks

1 patient experienced virological breakthrough – PK documented non-adherence

Relapse after completion of therapy accounted for all other virological failures

No S282T mutations were observed by population or deep sequencing

212/250 12/13

94

86/92

87

87/100

92

60

27/450

20

40

60

80

10085

212/250

Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085.

Overall Naïve,Non-cirrhotic

Experienced,Non-cirrhotic

Naïve,Cirrhotic

Experienced,Cirrhotic

SVR

12

(%

)Non-cirrhotic

Cirrhotic

Overall

1. Osinusi A, et al. JAMA. 2013;310(8):804-811. 2. Sulkowski MS, et al. AASLD 2013. Washington, DC. Oral #212.

3. Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085. 4. Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013 May 16;368(20):1878-87.

5. Gilead Sciences EAME. SOVALDI (sofosbuvir), Summary of Product Characteristics, January 2014.

Dauerhaftes Ansprechen bei Mono-Infizierten und HIV-

Koinfizierten

SOF + RBV x 12 or 24 WeeksGT 1

SOF + RBV

24 weeks

GT 2

SOF + RBV

12 weeks

GT 3SOF + RBV

12 weeks

GT 3SOF + RBV

24 weeks

SV

R12

(%

)

6876

0

20

40

60

80

100

SPARE1

HCV

PHOTON-12

HCV/HIV

SV

R12

(%

)

9388

0

20

40

60

80

100

VALENCE3

HCV

PHOTON-12

HCV/HIV

SV

R12

(%

) 56

67

0

20

40

60

80

100

FISSION4

HCV

PHOTON-12

HCV/HIV

SV

R12

(%

)

8592

0

20

40

60

80

100

VALENCE3

HCV

PHOTON-15

HCV/HIV

Similar response rates in HCV/HIV co-infected patients compared to

HCV mono-infected patients

68/73 23/2687/114 28/42 12/13212/25017/25 102/183

Studie 1910: Dauerhaftes Ansprechen bei HIV/HCV-KoinfektionSOF + PEG-IFN + RBV x 12 Weeks

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

10091

100 100

23/23 23/23 21/23Pa

tie

nts

wit

h H

CV

RN

A <

LL

OQ

(%

)

Week 4 EOT SVR12

SVR12 was similar by HCV GT and by HIV ARV regimen

There was no on-treatment HCV or HIV virological breakthrough

Relapse occurred in 1 patient and accounted for all virological failures

2 patients discontinued treatment early due to adverse events

– 1 patient discontinued at week 6 and was lost to follow-up

– 1 patient achieved SVR12 after 8 weeks of SOF + RBV therapyRodriguez-Torres M, et al. IDWeek 2013; San Francisco, CA. Poster #714.

Patel K, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1093.

SVR12 Rates by Biopsy Fibrosis Stage

(n=232)SVR12 Rates by FibroTest® Stage

(n=323)

16/16 124/137 34/38 32/41 76/78 26/29 75/76 46/54 68/86 63/65 23/26 66/67 41/49 64/81

SV

R12 (

%)

76/78 101/105 46/54 68/86

97 96

85

79

n =

F0 F1–2 F3 F4

0

20

40

60

80

100

SV

R12 (

%)

100

91 89

78

16/16 124/137 34/38 32/41n =

F0 F1–2 F3 F4

0

20

40

60

80

100

SV

R12 (

%)

76/78 101/105 46/54 68/86

97 96

85

79

n =

F0 F1–2 F3 F4

0

20

40

60

80

100

SV

R1

2 (

%)

76/78 101/105 46/54 68/86

97 96

85

79

n =

F0 F1–2 F3 F4

0

20

40

60

80

100

SV

R1

2 (

%)

76/78 101/105 46/54 68/86

97 96

85

79

n =

F0 F1–2 F3 F4

0

20

40

60

80

100

SV

R1

2 (

%)

76/78 101/105 46/54 68/86

97 96

85

79

n =

F0 F1–2 F3 F4

0

20

40

60

80

100

SV

R1

2 (

%)

100

91 89

78

97 96

8579

Heilungsraten je nach FibrosegradGT 1, 4, 5, 6 Treatment-Naïve: SOF+PEG-IFN+RBV x 12 Weeks

32

Heilungsraten mit 2 DAA(Daclatasvir + Asunaprevir )

33

Heilungsraten mit 2 DAA(Sofusbuvir + Daclatasvir + - RBV)

Heilungsrate HIV-HCV-Koinfiziertemit SOF/LPV

ARV - 13/ 13 13/13 13/ 13 12/12 10/10 10/10

ARV + 37/37 37/37 30/30 22/22

Wk 4 Wk 8 EOT SVR4 SVR8 SVR12 0

20

40

60

80

100%

of

pati

en

ts w

ith

H

CV

RN

A <

LL

OQ

(IT

T)

ARV TreatedARV Untreated

1213

Zusammenfassung

• Mit den DAA-Therapien können endlich Patienten behandeltwerden, bei denen pegIFN oder RBV kontraindiziert waren

• Die Dauer der HCV-Therapie ist auf 8-12 Wochen verkürzt

• Die Therapie mit 2-3 DAA ist nahezu ohne Nebenwirkungen

• Der Therapierfolg ist gleich bei HIV-HCV-Koinfizierten

• Die Heilung wird bei allen Genotypen in über 90% erreicht

• Problem: die Kosten von 70 – 200 000 .-€ pro Therapiewird zunächst nicht in jedem Fall von den Kassen erstattet.In den folgenden Jahren werden die Kosten aber sinken