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 Acción de la insulina central en la homeostasis de la energía y la glucosa Leona Plum1, 2, Bengt F. Belgardt 1 y Jens C. Brüning 1 1 Departamento de Genética y Metabolismo del ratón, Instituto de Genética y el Centro de Medicina Molecular de la Universidad de Colonia, Colonia, Alemania. 2Klinik II und Poliklinik für Innere Medizin der Universität zu Köln, Colonia, Alemania. Dirigir la correspondencia a: Jens C. Brüning, Instituto de Genética, Departamento de Genética y Metabolismo del ratón, Zülpicher Straβe 47, 50674 Köln, Alemania. Teléfono: 49-221-470-2467 Fax: 49 -221- 470-5185, E-mail: jens.bruening @ uni-koeln.de. Publicado 03 de julio 2006 La insulina tiene efectos pleiotrópicos biológica en prácticamente todos los tejidos. Sin embargo, la importancia de la señalización de la insulina en los tejidos periféricos se ha estudiado mucho más amplia de su papel en el cerebro. Un cuerpo en evolución de la evidencia indica que en el cerebro, la insulina está implicada en múltiples mecanismos de regulación como la supervivencia neuronal, el aprendizaje y la memoria, así como en la r egulación de la homeostasis energética y la endocrinología reproductiva. En este artículo revisaremos el papel de la insulina como una señal de centrales homeostática en relación con la homeostasis energética y la glucosa y discutir los mecanismos por los que la insulina se comunica la información sobre el estado de la energía del c uerpo al cerebro. Se hace especial hincapié en el controvertido debate actual acerca de las similitudes y diferencias entre la insulina hipotálamo y señalización de la leptina en el nivel molecular. Historia y antecedentes Más de 150 años, el fisiólogo francés Claude Bernard identificó el hígado como un reservorio de la glucosa. Sorprendentemente, también mostró que en los conejos "piqûre" (pinchar) del piso del cuarto ventrículo del cerebro como resultado de la glucosuria (1) y concluyó que el sistema nervioso central juega un papel esencial en el control de periféricos niveles de glucosa en la sangre. Más recientemente, la señalización de la insulina en las células neuronales se ha demostrado que regular la duración de la vida, el crecimiento, la reproducción y la homeostasis de la energía en los organismos primitivos, como Caenorhabditis elegans y Dr osophila melanogaster

Acción de la insulina central en la homeostasis de la energía y la glucosa

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Acción de la insulina central en la homeostasis de la energía y laglucosa

Leona Plum1, 2, Bengt F. Belgardt 1 y Jens C. Brüning 1

1 Departamento de Genética y Metabolismo del ratón, Instituto deGenética y el Centro de Medicina Molecular de la Universidad deColonia, Colonia, Alemania.2Klinik II und Poliklinik für Innere Medizin der Universität zu Köln,Colonia, Alemania.

Dirigir la correspondencia a: Jens C. Brüning, Instituto de Genética,Departamento de Genética y Metabolismo del ratón, Zülpicher Straβe47, 50674 Köln, Alemania. Teléfono: 49-221-470-2467 Fax: 49-221-

470-5185, E-mail: jens.bruening @ uni-koeln.de.

Publicado 03 de julio 2006

La insulina tiene efectos pleiotrópicos biológica en prácticamentetodos los tejidos. Sin embargo, la importancia de la señalización de lainsulina en los tejidos periféricos se ha estudiado mucho más ampliade su papel en el cerebro. Un cuerpo en evolución de la evidenciaindica que en el cerebro, la insulina está implicada en múltiplesmecanismos de regulación como la supervivencia neuronal, elaprendizaje y la memoria, así como en la regulación de la homeostasisenergética y la endocrinología reproductiva. En este artículorevisaremos el papel de la insulina como una señal de centraleshomeostática en relación con la homeostasis energética y la glucosa ydiscutir los mecanismos por los que la insulina se comunica lainformación sobre el estado de la energía del cuerpo al cerebro. Sehace especial hincapié en el controvertido debate actual acerca de lassimilitudes y diferencias entre la insulina hipotálamo y señalización dela leptina en el nivel molecular.

Historia y antecedentesMás de 150 años, el fisiólogo francés Claude Bernard identificó elhígado como un reservorio de la glucosa. Sorprendentemente,también mostró que en los conejos "piqûre" (pinchar) del piso delcuarto ventrículo del cerebro como resultado de la glucosuria (1) yconcluyó que el sistema nervioso central juega un papel esencial en elcontrol de periféricos niveles de glucosa en la sangre. Másrecientemente, la señalización de la insulina en las células neuronalesse ha demostrado que regular la duración de la vida, el crecimiento, lareproducción y la homeostasis de la energía en los organismosprimitivos, como Caenorhabditis elegans y Drosophila melanogaster

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(2, 3). La vía de transducción de señales insulin/IGF-1 presentacaracterísticas similares en C. elegans, D. melanogaster, roedores yseres humanos, que apunta a un mecanismo conservadoevolutivamente (4). Señalización del receptor Dauer insulin/IGF-1

homólogo formación-2 (DAF-2) a través de la PI3K de clase IA (AGE-1) la vía en C. elegans se ha demostrado que el control del desarrollo,la función reproductiva, y la longevidad en respuesta al medioambiente estímulos tales como el suministro de energía, unmecanismo que implica el factor de transcripción forkhead-O (FOXO)homólogo de DAF-16 (5, 6). Del mismo modo, el sustrato receptor deinsulina (IRS) de proteínas homólogo CHICO en D. melanogasterregula el crecimiento somático, la reproducción y el metabolismolipídico (7).

Se ha demostrado que la sobreexpresión de D. melanogaster como lainsulina, péptidos (dILPs) en el sistema nervioso de las larvas deayuno suprime el hambre impulsada por la ingestión de alimentos yque la regulación positiva de D. melanogaster p70/S6 quinasa (dS6K)en la actividad neuro-dILP las células conduce a una respuestadisminuida de hambre en las larvas en ayunas (8). Por otra parte, laablación de las neuronas en el cerebro dILP Drosophila fue hallada enla prolongación del tiempo, la reducción de la fertilidad, el aumento delos niveles de glucosa en ayunas, mayor capacidad dealmacenamiento de los lípidos y los hidratos de carbono, y la menortolerancia al calor y al frío (2, 9), asignar claramente las célulasneurosecretorasuna importancia fundamental en la regulación de lavida y el metabolismo energético en D. melanogaster.

El hallazgo de que la insulina, al igual que la hormona leptina derivadade los adipocitos, afecta tanto a la expresión de neuropéptidos en laingesta de alimentos hipotálamo y la ha llevado recientemente a laapreciación del cerebro como un tejido diana a la insulina con respectoa la homeostasis de la energía en los mamíferos, así (10,

11 ). Generación de ratones con receptores de insulina específica delcerebro (IR), la deficiencia, que muestran la obesidad y la alteraciónde la fertilidad, en última instancia, IR asignado cerebro señalando unpapel crítico en la regulación central del metabolismo de loscombustibles y la reproducción (12).Periféricamente insulina circulanteatraviesa la barrera hematoencefálica (BBB) en proporción a losniveles séricos de insulina a través de un mecanismo saturable (13,14). IR se encuentran ampliamente distribuidas en el cerebro, con lasconcentraciones más altas en el bulbo olfatorio, el hipotálamo, lacorteza cerebral, el cerebelo y el hipocampo (15, 16). Por otra parte,los efectores de la insulina, como las proteínas IRS y las isoformas dePI3K presentan distintos patrones de expresión en el SNC se

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superponen parcialmente con los de la IR (17). Unión de la hormonade la IR conduce a una rápida autofosforilación del receptor seguidopor la fosforilación de la tirosina de las proteínas IRS, induciendo laactivación de las vías descendentes, tales como MAPK y la cascada

de PI3K (18). La estimulación de la vía de este último regulanegativamente la actividad de FOXO mediante la promoción de suexportación desde el núcleo de la fosforilación de la proteína kinasa B

 / Akt (19) (Figura 1).

Figura 1La insulina y la leptina aumentan la expresión de POMC y disminuciónde la expresión AgRP.Insulin se une a su receptor en las neuronasPOMC y AgRP, estimulando la autofosforilación del receptor y laactivación de la cascada de señalización. Proteínas IRS se unen a los

residuos fosforilados en el IR y, posteriormente, contratar a lasubunidad reguladora p85 de PI3K. PI3K por lo tanto se activa yfosforila fosfatidilinositol-4 ,5-bisfosfato (PIP2) en la posición 3 'delanillo inositol, generando PIP3. La fosfatasa de lípidos PTENantagoniza esto dephosphorylating PIP3 para generar PIP2. Laproteína quinasa B / AKT y phosphoinositide dependiente de laproteína quinasa 1 (PDK1) se unen a través de su homología PIP3pleckstrin (PH) dominios. AKT es fácilmente fosforilada y activada porPDK1. AKT fosforilada entra en el núcleo, donde se fosforilaFoxO1. Esto lleva a la exclusión del núcleo y por lo tanto a lainactivación de FoxO1. FoxO1 ejerce diversos efectos en las neuronasPOMC y AgRP.En las neuronas POMC, disminuye la transcripción dePOMC ncor reclutamiento y HDAC1 y compitiendo con sitios de uniónde STAT3 fosforilado en el promotor. Mediante la fosforilación y laexclusión FoxO1 del núcleo, la insulina inhibe la de-promotor, lo queaumenta la expresión de POMC. En las neuronas AgRP, FoxO1aumenta la transcripción AgRP. Aquí la insulina disminuye FoxO1mediada por la transcripción de AgRP excluyendo FoxO1 delnúcleo. La leptina se une a su receptor, lo que lleva a la contratación

de JAK, que fosforila el receptor. El monómero de STAT3 se une alreceptor de la leptina activa y es fosforilado por JAK. Tras lafosforilación, dos estadísticas homodimerize y trasladar al núcleo,donde activan la transcripción de POMC en las neuronas POMC y ladisminución de transcripción en las neuronas AgRP AgRP. Es posibleque la leptina también induce la activación de PI3K. En consecuencia,la insulina inhibe la de-y la leptina activa el promotor POMC. Lainsulina y la leptina inhibe desactiva el promotor AgRP.

Regulación de la expresión del neuropéptidoEn los mamíferos, la entrega de la insulina en el cerebro causaanorexígeno (supresor del apetito), los efectos, lo que resulta en una

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reducción en el peso corporal (20-22). La inhibición de la señalizaciónde la insulina en el cerebro produce lo contrario (orexigénicos) efectos(12, 23, 24). IR son particularmente altamente expresado en el núcleoarqueado del hipotálamo (ARC) (16). Aquí, se coexpresan con la

anorexígenos proopiomelanocortina neuropéptidos (POMC), precursorde la α-hormona estimulante de melanocitos (α-MSH), y la cocaína yla anfetamina regulado transcripción (CART), así como con laorexigénicos neuropéptido Y ( NPY) y el péptido relacionado agouti(AgRP) (25). Durante mucho tiempo, los cambios en la expresión deestos neuropéptidos hipotalámicos se han considerado los efectosanorexígenos de la insulina, mecanismo fundamental la mediación enel sistema nervioso central. La administración de insulina para el tercerventrículo del cerebro disminuye la expresión de NPY en el ARCorexigénicos (10, 26). Además, la insulina ICV entregado aumenta la

expresión de POMC (25).En particular, la regulación positiva de α-MSH se cree que median los efectos anorexígenos de la insulina,como la aplicación de un antagonista de la melanocortina impide lareducción de la insulina inducida por la ingesta de alimentos (25). Lainteracción exacta de estas redes de regulación y su regulación por lainsulina ha sido objeto de numerosas críticas (27-31). La naturalezaanáloga de señalización de la insulina a los efectos biencaracterizados hipotalámico de la leptina, que también suprime laexpresión de NPY / AgRP y estimula la expresión de POMC, hallevado a la idea de que la insulina y la leptina ejerce efectos similaresen los organismos reguladores en el hipotálamo.

Insulina y la leptina activar la señalización a través de las diferentesclases de moléculas receptoras: Las señales de la leptina a través deun receptor de citoquinas, y las señales de la insulina a través de unamembrana de los receptores de tirosina quinasa. La leptina activa laexpresión de firmeza gen POMC través de la activación de STAT3,mientras que la insulina no se activa de manera significativa lafosforilación de STAT3 (32). Sin embargo, recientemente un nuevo

mecanismo de regulación de ambos PI3K/FOXO1-dependent AgRP yla transcripción de POMC se ha descrito.STAT3 y FoxO1 se unen alos motivos que se superponen parcialmente en la región promotorade ambos AgRP y los genes de POMC (33).Mientras aumenta laSTAT3 y FoxO1 disminuye la actividad del promotor POMC, STAT3activación disminuye y aumenta la actividad FoxO1 AgRPpromotor. Teniendo en cuenta que la leptina activa STAT3 y FoxO1inactiva la insulina, la regulación transcripcional de expresión dePOMC y AgRP por estos factores de transcripción puede representarun mecanismo para conciliar la leptina y la señalización de la insulinaen el hipotálamo (Figura 1).

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Aunque muchos estudios se han centrado en la regulación de lasneuronas NPY / AgRP la transcripción, la evidente falta de un fenotipoen la homeostasis de la energía de los ratones con trastornosespecíficos del AgRP y / o NPY gen (s) ha puesto a la importancia de

esta vía en cuestión (34 ). Este hallazgo desafió el papel fundamentalde las neuronas AgRP en la homeostasis energética. Sólorecientemente se ha demostrado un estudio que AgRP ratonesdeficientes muestran un fenotipo delgado dependiente de la edadderivados de mayor gasto de energía (35).Además, dos estudiosrecientes demostraron que la ablación rápida y aguda de las neuronasAgRP en ratones adultos lleva a la dramática anorexia (36, 37). Enesos estudios, el receptor de la toxina diftérica se expresaespecíficamente en las neuronas AgRP. Por lo tanto, la inyección detoxina de la difteria, que es inofensivo para las células de ratón de tipo

salvaje, condujo a la muerte específica y rápida de las neuronasAgRP.Estos hallazgos muestran que el cerebro adulto no puedecompensar la pérdida de neuronas AgRP, sin embargo, el cerebroneonatal puede, como la ablación de las neuronas AgRP en ratonesrecién nacidos no induce anorexia (37). La compensación de losmecanismos de la falta de neuronas AgRP en ratones recién nacidos,pero no en ratones adultos siguen siendo desconocidos. Por otro lado,la ablación aguda de las neuronas POMC en ratones adultos lleva amoderada de aparición, hiperfagia leve, pero los animales sufren debajos niveles de corticosterona, debido a la ablación de las neuronasque expresan POMC, en la hipófisis, por lo tanto, el efecto completode agudos POMC ablación neurona puede estar enmascarada en losanimales (36). Sin embargo, estos estudios subrayan la importanciafundamental de la regulación de AgRP / NPY y las neuronas POMC enratones adultos para el control de la homeostasis energética.

PI3K como una vía de la unificación de la acción hipotalámica de lainsulina y la leptinaUn estudio reciente ha identificado la cascada de señalización PI3K

como una vía común activa por la insulina, así como por la leptina(38). El bloqueo de la activación de PI3K por LY294002 administraciónde ICV inhibe tanto la insulina y la leptina efecto anorexígeno agudaen ratas, la asignación de la vía PI3K un papel clave en la mediaciónde los efectos de las hormonas en la ingesta de alimentos (39, 40). Sinembargo, lo que ha recibido poca atención es el sitio exacto, tiempode evolución, y la magnitud de la activación de PI3K en la insulina y laleptina estimulación. inyección icv de la leptina (en comparación con lainsulina) sólo produce una fosforilación transitoria de las proteínas IRSy la asociación de IRS con PI3K, pero no da lugar a la activación deAKT en su totalidad extractos hipotalámicos (32). En contraste coneste efecto transitorio de la leptina en la fosforilación de IRS, la leptina

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se ha demostrado que activa fuertemente la vía MAPK en las mismascondiciones experimentales (32). Por lo tanto, a pesar de que lainsulina y la señalización de la leptina convergen en el nivel de PI3K,las dos hormonas parecen provocar distintos eventos de señalización

corriente abajo de PI3K.

La activación de PI3K por la leptina y la insulina se ha demostrado quevarían en función del tipo de célula: mientras que la insulina y laleptina actúan en paralelo para estimular la PI3K en las neuronasPOMC, muestran efectos opuestos en AgRP (41).La investigaciónactual ha centrado cada vez más en el aspecto diferencial de lainsulina y la señalización de la leptina en el nivel de célulasindividuales o poblaciones homogéneas de células (41-45). Controltranscripcional de expresión de neuropéptidos representa un requisito

importante para el adecuado funcionamiento de los circuitosneuronales anorexígenos y orexigénicos, pero la liberación devesículas sinápticas neuropéptido determina la salida fisiológica deestas células. Así, la regulación de la actividad eléctrica neuronalrepresenta un foco reciente evolución de la materia.

Alteraciones electrofisiológicas en las neuronas del hipotálamoLa activación de PI3K, además de regular la expresión deneuropéptidos a través de FoxO1, se ha demostrado que regulan laexcitabilidad celular a través de la estimulación de potasio sensibles alATP (K ATP) canales en el cerebro.Varios mecanismos se hanpostulado para el canal K ATP modulación por PI3K (Figura 2). Se hademostrado que, además de la adenosina de nucleótidos, fosfolípidosde la membrana, tales como fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP 2) yfosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP 3) se unen a los canales K ATP(46). Existen dos mecanismos para la modulación directa de laactividad de canales K ATP por el PIP 3 se han propuesto: (a) PIP 3aumenta la probabilidad de que los canales de K ATP están abiertos,lo que indirectamente reduce la capacidad de ATP para inhibir los

canales, y PIP (b) 3 reduce directamente la unión con el canal (46-48)ATP. Otro mecanismo indirecto sugerido por el PIP 3-dependen de laregulación de los canales K ATP es la degradación local de filamentosde actina en torno a los canales K ATP (49). Las proteínas quecontrolan e inducen a la degradación del citoesqueleto de actinadespués de la acumulación de PIP 3 no han sido identificados, sinembargo, a pesar de las GTPasas Rho o Rac son posibles candidatos(50).

Figura 2Generación de PIP3 conduce a la apertura del canal KATP ehiperpolarización celular consecutivos. La insulina activa la PI3K, que

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fosforila PIP2 en la posición 3 'del anillo inositol, generando PIP3. Lafosfatasa de lípidos PTEN antagoniza esto dephosphorylating PIP3para generar PIP2. PIP3 acumulación conduce a la activación de loscanales KATP y, por tanto, a la salida de potasio. Esto lleva a la

hiperpolarización de membrana y el silenciamiento de la neurona.Tresmecanismos diferentes para la apertura del canal se han sugerido: (i)que se une a la subunidad Kir6.2 del canal de potasio PIP3 aumenta laprobabilidad de que el canal está abierto, lo que indirectamente reducela inhibición por ATP, (ii) PIP3 compite con el ATP por la unióna lasubunidad Kir6.2, lo que reduce la capacidad de la ATP para cerrar elcanal, y (iii) PIP3 activa la degradación del citoesqueleto de actinalocal.Además, la activación de las proteínas abajo en la cascada de lainsulina como PDK1, AKT, glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3), o elobjetivo de mamíferos de la rapamicina (mTOR) pueden estar

involucrados en la capacidad de la insulina para regular la apertura decanales KATP.

Spanswick et al. mostraron que los canales de KATP, que se expresanampliamente en el hipotálamo (51), puede funcionar como el puntofinal de la vía molecular después de la activación de leptina e IR en(no identificados), las neuronas del hipotálamo (52, 53). Este estudiosugiere que las dos hormonas función en el control hipotalámico de lahomeostasis de la energía mediante la alteración de la actividadeléctrica de las células de su objetivo. Sin embargo, análisis másdetallados complicar este punto de vista, porque (a) sólo el 45% de lasneuronas del ARC no identificados siguen este patrón (49), (b) laactivación del hipotálamo canales KATP por la insulina es abolida enratas obesas (52), y en (c)identificado las neuronas POMC, la leptinaestimula mientras que la insulina inhibe la actividad eléctrica (44, 54),a pesar de que ambas hormonas parecen estimular la PI3K en estetipo de células. Esto señala una vez más discretos vías deseñalización en función del tipo celular y también sobre la situaciónmetabólica.

Activación constitutiva de PIP3 formación en las células POMC porablación condicional de la fosfatasa de fosfolípidos y homólogoangiotensina (PTEN) da lugar a hiperfagia, obesidad dieta sensible, yresistencia a la leptina (45). Este parece ser el resultado de laaumentada PIP3 dependiente de la activación del canal KATP ysilenciar consecutivos eléctrica de las neuronas POMC. Del mismomodo, la insulina activa con firmeza PIP3 formación y conduce a lahiperpolarización celular POMC (44, 45). La insulina lo que puedecontrarrestar la estimulación leptina evocados de despolarización de lacélula POMC (45). Estos datos se defienden con claridad diferencial,incluso opuestos efectos de la insulina y la leptina con respecto a la

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regulación de la excitabilidad celular POMC.

Teniendo en cuenta que los canales de KATP se expresan en POMCy NPY / AgRP (55, 56), el concepto antes mencionados podría sugerir

que la insulina eléctricamente capaces de inactivar los dos tipos deneuronas a través de la activación de KATP PI3K mediada, pero estoaún no se ha demostrado que las neuronas NPY. En 2003, Schwartzet al. propuso un modelo en el que las concentraciones fisiológicas deinsulina, leptina y efectores catabólico. Por lo tanto, los estímulosanabólicos tendría que ser de gran alcance con el fin de corregir a unestado basal fisiológicamente catabólico (57). Es tentador especularque la insulina puede inactivar no sólo POMC anorexígenos, sinotambién las células orexigénicos más potente NPY / AgRP,produciendo una respuesta catabólica red. Según este modelo, la

insulina no actúa de forma análoga a la leptina con respecto a laregulación de la excitabilidad celular POMC. Esta idea se ve apoyadapor los diferentes fenotipos de la específica del cerebro encomparación con IR específica del cerebro deficiencia de receptor dela leptina: mientras que los ratones con la específica del cerebronocaut IR sólo muestran una sutil, la dieta dependiente de aumentodel peso corporal, la deficiencia del cerebro receptor de la leptinaparece ser la razón para la obesidad severa observada en ratones db / db (12, 58). Por lo tanto, será importante para determinar el papelfisiológico de los efectos diferenciales de la insulina y la señalizaciónde la leptina, como la regulación de la actividad de las células POMCeléctrica, en el SNC.

Efecto de la insulina en la plasticidad sináptica en el hipotálamoLa relación de excitación a la entrada de inhibición sináptica en unaneurona determina no sólo directa de células autónomas la regulaciónde la actividad de las células eléctricas, sino también el punto deajuste de la excitabilidad celular. Recientemente, Pinto et al. introdujoun nuevo concepto en materia de regulación de la homeostasis de la

energía por la leptina inducida por los procesos del hipotálamo. Ellosdemostraron que el tratamiento de ratones ob / ob con leptina alteralas entradas sinápticas tanto a las neuronas NPY y POMC. Tras eltratamiento con leptina, los cambios en los contactos sinápticosobservados en ratones ob / ob vuelto al estado observado en loscontroles de inclinación (59). Sin embargo, queda todavía pordeterminar si estos efectos se traduce en acción de la leptina en lapost-sináptica (NPY y POMC), en la proyección de las neuronaspresinápticas, o en ambos. Nuevas evidencias sugieren que laseñalización de insulina también desempeña un papel en la plasticidadsináptica, como la modulación de glutamato postsinápticos(excitatorios) y GABA (inhibidor) las actividades de los receptores ha

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sido propuesto para la base de este fenómeno en el hipocampo(60). Sin embargo, los mecanismos intracelulares que participan eneste proceso de reconexión sináptica no han sido aclaradas hasta lafecha.Esto representa un enfoque de investigación interesante para el

futuro.

Acción de la insulina en el hipotálamo homeostasis de la glucosaUn progreso extraordinario en los últimos años ha mejorado nuestracomprensión de las múltiples funciones de IR de señalización en elhipotálamo.Además de los efectos directos de la insulina en el hígado,su papel en la regulación de la producción hepática de glucosa (HGP)a través de eventos de señalización en el hipotálamo, ha llamado laatención cada vez mayor. Obici et al.mostraron que la inyección icv deinsulina o de pequeñas moléculas miméticos de insulina disminuye la

producción hepática de glucosa.Curiosamente, el bloqueo del centrode los canales de K ATP con la sulfonilurea tolbutamida puedeeliminar este efecto (61). Este trabajo ha llevado al concepto de queademás de regular la homeostasis del peso corporal y laendocrinología reproductiva, la señalización de insulina hipotálamotambién controla la utilización de glucosa en la periferia, posiblementea través de su acción en el centro de los canales de K ATP.De hecho,Pocai et al. demostraron recientemente que la insulina actúa en loscanales de K ATP en las neuronas del hipotálamo para controlar laproducción hepática de glucosa por la disminución de la glucosa-6-fosfatasa y la expresión de la quinasa fosfoenolpiruvato en el hígado(62). Transección del nervio vago en el hígado anuló este efecto, queapunta a un papel para el sistema nervioso autónomo en latransmisión de las acciones centrales de la insulina a la periferia. Unareciente publicación implica la citoquina IL-6 como el efector de lainsulina en el hígado, se ha demostrado que la insulina actúa sobre lasneuronas no identificadas en el cerebro estimula la secreción de IL-6 apartir de lo de ahora no caracterizada células en el hígado (63). Porotra parte, la IL-6 se activa STAT3 en los hepatocitos e inhibe la

producción de glucosa, insulina y efecto inhibitorio sobre la producciónde glucosa es mitigado en los animales que carecen de STAT3 en elhígado (63). La importancia relativa de insulina hipotálamo deseñalización para el control global de la producción hepática deglucosa ha sido últimamente objeto de debate, ya que otro estudiodemostró que un aumento de 4 veces en los niveles de insulina delcráneo no cambia la producción de glucosa hepática aguda en losperros (64). Por lo tanto, las aparentes diferencias entre los roedores ylos perros en materia de control agudo y crónico de la homeostasis dela glucosa debe ser cuidadosamente tratado y evaluado en futurostrabajos.

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Aunque los eventos de señalización implicadas en la activación delcanal KATP han sido ampliamente estudiados, la identidad de lasneuronas del hipotálamo que la producción de glucosa hepática decontrol ha sido difícil de alcanzar. La ARC ha sido repetidamente

implicado como el lugar esencial para la regulación de la homeostasisde la glucosa periférica. Con microinyección de adenovirus, Morton etal. demostrado que la expresión del receptor de la leptina o unmutante constitutivamente activo de Akt en el hipotálamo mediobasalllevado a mejorar la sensibilidad periférica a la insulina y la respuestade la glucosa en las ratas que carecen de un receptor de leptinafuncional. El efecto de la insulina-sensibilización fue parcialmenteindependiente de la ingesta de alimentos y el peso corporal(65). Gelificante et al.También se utiliza el método de entregaadenoviral para sobreexpresar IRS2 o AKT en el hipotálamo

mediobasal en ratas diabéticas (66).En este sistema la respuestaglucémica a la insulina se incrementó dos veces, una vez más lo queindica que la señalización de PI3K en el hipotálamo mediobasal agudaregula homeostasis de la glucosa periférica. Está claro que cuando seutilizan los adenovirus, la expresión del gen de la entrega no se limitaa un tipo de neurona, como las neuronas POMC, pero es probableinducida en diferentes tipos de neuronas en el núcleo blanco. Estosestudios han elegantemente reducido de la región que es fundamentalpara la regulación de la homeostasis de la glucosa periférica, sinembargo, la identidad de las poblaciones neuronales responsablestodavía tiene que ser señalado.

Además de este objetivo, la infusión icv de NPY durante un clamphiperinsulinémico euglucémico se ha demostrado que debilitan lasupresión de la producción de glucosa por la insulina en las ratas(67). Este estudio caracteriza neuronas NPY / AgRP como mediadorespotenciales de la capacidad de la insulina para suprimir el ProyectoGenoma Humano a través del sistema nervioso central. Otrocandidato para la regulación de la homeostasis de la glucosa a través

de los mecanismos centrales, un subconjunto de neuronas localizadasen el hipotálamo mediobasal ha sugerido: las neuronas que loscambios de sentido de la glucosa en sí mismo.Intercalados en el ARCy el núcleo ventromedial del hipotálamo (VMH), así como elhipotálamo lateral responden glucosa en las neuronas (68, 69). Dosclases diferentes de la glucosa en las neuronas sensibles se puedendistinguir: la glucosa-excitado las neuronas, que se activan con mayorfrecuencia cuando la glucosa se elevan los niveles ambientales, y laglucosa-inhibe las neuronas que reaccionan a los crecientes nivelesde glucosa con hiperpolarización (70, 71). Muchos mecanismos dedetección de cambios en los niveles de glucosa se han propuesto: loscambios en la ATP / ADP ratios y posterior apertura del canal KATP, la

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generación de lactato en las células astroglial, el sitio de unión de laglucosa a "receptores de glucosa", o la entrada paralela de la glucosay los cationes (70, 71). Song et al.encuentran presináptico glucosaemocionado y glucosa inhibe las neuronas en el VMH controlados por

neuronas no identificadas desde fuera del VMH. Por otra parte, señalóque estos circuitos mal funcionamiento en ratas propensas a laobesidad (72). Kang et al. informó de la detección de 4 transportadorde IR y la glucosa (que es regulada por la insulina) en el 40-75% de laglucosa en las neuronas que responden en la rata VMH (73). Quedemuestra la complejidad de las interacciones entre losneuropéptidos, los neurotransmisores y las hormonas clásicas, Wanget al. informó emocionado de glucosa en las neuronas del ARC ratasque fueron desactivados por NPY, activado por α-MSH, y reguladospor la insulina en función de la concentración de glucosa (74). Recibir

los aportes tanto de POMC y de las neuronas NPY y tener acceso a lainformación sobre los niveles de insulina y la glucosa que lasneuronas, en teoría, una buena perspectiva para regular lahomeostasis de la glucosa aguda. Sin embargo, la identidad exacta delas neuronas en el control de la homeostasis de la glucosa periféricano se conoce hasta la fecha. Tipo de células específicas de la ablaciónIR moléculas de señalización podría ayudar a definir en últimainstancia, el sitio exacto y el mecanismo implicado en la regulación dela producción de glucosa periférica.

PerspectivasEn conjunto, los últimos experimentos han definido acción de lainsulina en el SNC como un determinante crítico de la homeostasis dela energía y el metabolismo de la glucosa periférica en los roedores.

Los primeros estudios investigaron los cambios en la expresión delARNm de neuropéptidos hipotalámicos. Esto condujo a laidentificación de subgrupos de neuronas en el SNC como reguladorescríticos de la homeostasis energética.Sin embargo, la comprensión de

cómo las distintas regiones de la función del cerebro dentro de unacompleja red es aún incompleta. Una cuestión importante es aclararlos efectos de las hormonas en la actividad eléctrica neuronal, ya queesto determinará en última instancia neuropéptido y / o la liberación deneurotransmisores. Otros efectos aguas abajo de la insulina en losmecanismos de secreción que amplifican o suprimen la respuestasecretora tendrá que ser dilucidado. Para complicar las cosas, laactividad eléctrica y la secreción no son necesariamente unida. Tiene,por ejemplo, ha demostrado que en las células β del páncreas, el AMPcíclico trabaja en una etapa tardía de la exocitosis, ejerciendo de estemodo importantes efectos sobre la liberación de la vesícula a pesar desólo efectos menores sobre la actividad eléctrica (75, 76). Este

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fenómeno también se ha observado en una amplia variedad de otrostipos de células secretoras entre las neuronas (77). Con el fin deevaluar correctamente la actividad de una neurona secretora, no sólola producción de neuropéptidos / transmisores y la actividad eléctrica,

sino también las necesidades efectivas de salida sináptica a sermonitoreados.

Intercell comunicaciones también representan una parte importante deuna red funcional. Por lo tanto, es importante desentrañar lasconexiones, tanto anatómicas como funcionales, entre las célulasdiana de las hormonas como la insulina y la leptina. El uso de técnicasrefinadas para caracterizar el sitio exacto y la base molecular de losefectos homeostáticos de la insulina en el cerebro en última instancia,puede permitir el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos para el

tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 y obesidad.

ReconocimientosLos autores desean agradecer a Frances M. Ashcroft discusiónfructífera sobre el manuscrito, Rother Eva para la lectura crítica delmanuscrito, y Gisela Schmall de asistencia secretarial excelente. Estetrabajo fue apoyado por subvenciones del Programa de Fortuna Köln(132/2003, 159/2004 a L. Ciruela), el Bundesministerium für Bildungund Forschung (ZMMK, TV-2 a JC Brüning), la Unión Europea (LSHM-CT- 2003-503041 a Brüning JC), y el Museo Thyssen-Stiftung(10.04.1.153 a JC Brüning).

Notas al pieAbreviaturas no estándar utilizado: AgRP, el péptido relacionadoagouti, ARC, el núcleo arqueado del hipotálamo, BBB, barrera sangre-cerebro; dILP, Drosophila melanogaster insulina-like peptide; FOXO,forkhead-O factor de transcripción, IR, receptor de la insulina,IRS,insulina sustrato del receptor; KATP canal, sensibles al ATPcanales de potasio; α-MSH, α-hormona estimulante de melanocitos,

NPY, el neuropéptido Y, PIP3, phosphatidylinositol3 ,4,5-trifosfato;POMC, proopiomelanocortina; VMH, el núcleo ventromedial delhipotálamo.

Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existeconflicto de intereses.

Cita de este artículo: J. Clin. Invest. 116:1761-1766 (2006). doi:10.1172/JCI29063.

ReferenciasBernard C.. 1855. Leçons de Fisiología Aplicada expérimentale à la

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médecine faites au Collège de France. Baillère et Fils, París, Francia:.:296-313 .313.Rulifson, E.J., Kim, S.K., Nusse, R. 2002. La ablación de las neuronasproductoras de insulina en las moscas: el crecimiento y los fenotipos

de la diabetes. La ciencia. 296:1118-1120.Ver este artículo a través de: PubMed CrossRefWolkow, CA, Kimura, KD, Lee, MS, Ruvkun, G. 2000. Reglamento deC. elegans vida útil de la señalización similar a la insulina en elsistema nervioso. La ciencia. 290:147-150.Ver este artículo a través de: PubMed CrossRefCheng, C.L., Gao, T.Q., Wang, Z. Li, d.d. 2005.Papel de la insulina / similar a la insulina vía de señalización del factor de crecimiento 1 enla longevidad. World J. Gastroenterol. 11:1891-1895.Ver este artículo a través de PubMed 

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