GI-Standards: Autoimmunhepatitis

Albert Stättermayer

Medizinische Universität Wien,Univ.-Klinik für Innere Medizin III,

Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie

AIH - Definition• Chronisch-progrediente entzündliche

Lebererkrankung unklarer Ätiologie und Pathogenese

• Charakterisiert durch:– Hypergammaglobulinämie– Zirkulierende Autoantikörper– Assoziation mit HLA-DR3 oder –DR4– Interface-Hepatitis in der Histologie– Gutes Ansprechen auf immunsuppressive Therapie– Wenn unbehandelt → rasches Fortschreiten zu

Zirrhose, Leberversagen und Tod

Epidemiologie• Prävalenz: 15-25/100.000

in Europa

• Steigende Inzidenz

• Überwiegend Frauen (m:w=1:4)

• Peak in der 5. Dekade

• In allen Populationen und Altersgruppen

Boberg KM et al. Scan J Gastroenterol 1998Ngu JH et al. JGH 2010

Präsentation• Spontan

• Nach Lebertransplantation – Rezidiv-AIH (20-25%)– De-novo-AIH (2-7%)

• APS-1/APECED1

– Mutationen im AIRE-(autoimmune regulator)-Gen – Autosomal-rezessiv– In ca. 10-18% der APS-1-Patienten

1Vogel A et al., Hepatology 2001

AIH – Diagnostik

AIH

Klinik Labor Histologie

• Status/Anamnese• Komorbiditäten• Extrahepatische

Manifestation• Verlauf• Geschlecht

• Transaminasen• Leberfunktion• Immunglobuline• Autoantikörper• HLA-Typisierung

• Interfacehepatitis• Plasmazelluläre

Infiltrate• Zentrilobuläre

Nekrose• Rosetten• Emperipolesis

Autoantikörper und Subklassifikation

• Antinukleäre AK (ANA)• IIFT auf Hep2-Zellen

– Homogen– Rim– Speckled

• Nukleäre Antigene– Histone– DNA

• Sensitivität: 67% (54% mit ASMA)• Geringe Spezifität (PBC, PSC,

HCV, NAFLD)

AIH-1: antinukleäre Antikörper (ANA) ± AK gegen glatte Muskulatur (ASMA)

Autoantikörper und Subklassifikation

• AK gegen glatte Muskulatur (ASMA)

• IIFT auf Gewebe (Magen, Niere)• Antigen: Zytoskelett

– Aktin– Vimentin– Desmin

• Sensitivität: 87%• Höhere Spezifität als ANA

AIH-1: antinukleäre Antikörper (ANA) ± AK gegen glatte Muskulatur (ASMA)

Autoantikörper und Subklassifikation

• Liver Kidney MicrosomalAntibodies (LKM-1)

• IIFT auf Gewebe– Proximaler Tubulus/Niere

• Antigen– Endoplasmatisches Retikulum– CYP2D6

• HCV (div. Epitope)• HDV (LKM-3)

AIH-2 („juvenile AIH“): liver kidney microsomal antibodies (LKM-1)

Autoantikörper und Subklassifikation

• AK gegen soluble liver antigen (SLA/LP)– Hochspezifisch– UGA-Repressor tRNA-assoziiertes Protein– Klinisch schwererer Verlauf („AIH-3“)?

• AK gegen liver cytosol type-1 (LC-1)– Korrelation mit Verlauf?

• Klassifikation nach Antikörperprofil:– Keine prognostische Bedeutung– Keine validen klinischen Entitäten

Lohse A et al. J Hepatol 2011Manns MP et al., Lancet 1987Czaja AJ, Dig Dis Sci 2010Kanzler S et al., J Hepatol 1999Czaja AJ et al., Am J Gastroenterol 2002

SubklassifikationAIH-1 AIH-2 (AIH-3)

Häufigkeit ca. 90% <10% k.A.Onset variabel juvenile AIH variabel

AK ANA, ASMA LKM-1, LC-1, (LKM-3)

SLA/LP, Ro52

HLA-Assoziation DR3, DR4, DR13 DR3, DR7 DR3, DR4, DR13Krankheitsaktivität + +++ +++(?)

Tx-Ansprechen +++ + +++Relapse ++ +++ ++

EASL, CPG, J Hepatol 2015

Autoantikörper –Diagnosealgorithmus

EASL, CPG, J Hepatol 2015

* test for elevated IgG levels** highly specific for PBC

AIH – Diagnostik

AIH

Klinik Labor Histologie

• Status/Anamnese• Komorbiditäten• Extrahepatische

Manifestation• Verlauf• Geschlecht

• Transaminasen• Leberfunktion• Immunglobuline• Autoantikörper• HLA-Typisierung

• Interfacehepatitis• Plasmazelluläre

Infiltrate• Zentrilobuläre

Nekrose• Rosetten• Emperipolesis

Interfacehepatitis Leberzellrosetten

Zentrilobuläre Nekrose

AIH – Leberbiopsie

Simplified Diagnostic Criteria

Variable Cut‐off Pkt

ANA/ASMA ≥1:40≥1:80

12

LKM ≥1:40 2

SLA positiv 2

IgG >1.0xULN>1.10xULNnormal

120

Histologie kompatibeltypisch

12

Virushepatitis nein 2

• ≥6 Pkt: probable AIH

• ≥7 Pkt: definite AIH

Hennes EM et al. Hepatology 2008

Simplified Diagnostic Criteria

Hennes EM et al. Hepatology 2008

Score ≥6: Sensitivity 88%, Specificity 97%

Simplified Diagnostic Criteria

Hennes EM et al. Hepatology 2008

Score ≥7: Sensitivity 81%, Specificity 99%

Revised score (IAIHG)

• Pre-treatment:– 10-15 Pkt: probable AIH– >15 Pkt: definite AIH

• Post-treatment:– 12-17 Pkt: probable AIH– >17 Pkt: definite AIH

Alvarez F et al. J Hepatol 1999

Differentialdiagnose der AIHDiagnostische „Pitfalls“

• AI-DILI

• Overlap-Syndrome

EASL, CPG, J Hepatol 2015

AIH vs. AI-DILIAI-DILI AIH

Female gender 80-90% >70%

Age >60a 18% 20%

Acute onset <66% 16%

Asymptomatic <39% 25-34%

Jaundice 27-37% 46-69%

Autoantibodies ANA: 83%ASMA: 55%

ANA: 70%ASMA: 45%

Hyperglobulinemia 90% 97%

Cirrhosis at presentation 0% 16-28%

Progression to cirrhosis 0% 7-40%

Response to steroids 96% 90%

Relapse 0% 60-87%

Stine JG et al., Expert Opin Drug Metabol Toxicol 2016Czaja AJ, Dig Dis Sci 2011Bjornsson E et al., Hepatology 2010 de Lemos AS et al., Semin Liv Dis 2014

AIH-Overlap-Syndrome

AIH

PBCPBC PSCPSC

8-10%7-14%

IACIACca. 10%

Primär hepatitisch: ALT, AST

Primär cholestatisch: aP, γGT

ANA, ASMA, LKM, SLA, IgG, Histo

AMA-M2, gp210, sp100, Histo

MRCP, (ERCP),Histo

IgG4, Histo, MRCP

AIH – klinische Präsentationchronische Hepatitis

Leberzirrhose akute Hepatitis fulminante Hepatitis

AIH – klinische Präsentationchronische Hepatitis

Leberzirrhose akute Hepatitis fulminante Hepatitis

asymptomatisch/oligosymptomatisch, schleichender Verlauf

Klinik Labor Histologie

• Müdigkeit• Arthralgien• OB-Beschwerden• Hepatomegalie

• TA ↑↑ (< 5xULN)• IgG ↑• ANA, ASMA, LKM,

SLA

• Interfacehepatitis• Plasmazelluläre

Infiltrate• Rosetten• (Fibrose)

AIH – klinische Präsentationchronische Hepatitis

Leberzirrhose akute Hepatitis fulminante Hepatitis

Variable Symptomatik (abhängig vom Zirrhosestadium)

Klinik Labor Histologie

• Müdigkeit• port. Hypertension• Ikterus• Enzephalopathie• Varizen(-blutung)• Ödeme• Aszites

• TA variabel• IgG ↑• ANA, ASMA, LKM,

SLA• Lebersynthese ↓• Bilirubin ↑• Thrombozyten ↓

• Zirrhose• Interfacehepatitis• Plasmazelluläre

Infiltrate

AIH – klinische Präsentationchronische Hepatitis

Leberzirrhose akute Hepatitis fulminante Hepatitis

Akute, schwere Verlaufsform („recent onset AIH“)

Klinik Labor Histologie

• Müdigkeit• OB-Beschwerden• Arthralgien• Übelkeit• evtl. Ikterus

• TA ↑↑↑ (> 10xULN)• IgG ↑↑• ANA, ASMA, LKM,

SLA• evtl. Bilirubin ↑

• Interfacehepatitis• zentrilobuläre

Nekrose• Plasmazelluläre

Infiltrate

AIH – klinische Präsentationchronische Hepatitis

Leberzirrhose akute Hepatitis fulminante Hepatitis

Schwerste Verlaufsform mit akutem Leberversagen

Klinik Labor Histologie

• Ikterus• Enzephalopathie• Ödeme• ANV• Blutungen

• TA ↑↑↑ (> 10xULN)• IgG ↑↑• ANA, ASMA, LKM,

SLA• Bilirubin ↑• Synthese ↓↓• NH3 ↑

• Ausgedehnte Nekrosen

• Plasmazelluläre Infiltrate

• Interfacehepatitis

AIH – Therapie

Kirk AP et al., Gut 1980

Therapieindikation und natürlicher Verlauf

• Unbehandelte AIH hat schlechte Prognose– 5-Jahres-Überleben: 50%– 10-Jahres-Überleben: 10%

• Immunsuppressive Therapie verbessert das Überleben signifikant

• Überleben unter Therapie entspricht alters-, geschlechts- und geographisch vergleichbarer Normalbevölkerung

Kirk AP et al., Gut 1980Strassburg et al. CCH 2006Soloway et al., Gastroenterology 1972Roberts et al. Gastroenterology 1996

TherapieindikationDiagnosis: AIH

advancedfibrosis/cirrhosis*

active disease- HAI ≥4/18

mild disease- HAI <4/18

- ALT <3xULN- no advanced fibrosis

Treatment required Treatment optionalindividual decision based on:- age- co-morbidity- patient‘s choice- serology

Patient monitoring- every 3 months- ALT, IgG- FU liver biopsy

Induction therapy

EASL, CPG, J Hepatol 2015

*no treatment in decompensated burn-out cirrhosis

TherapiealgorithmusAIH

Prednisolone (0,5-1mg/kg/d)

Insufficient responseGood response

add azathioprine (up to1-2 mg/kg/d)

Taper steroids

Azathioprine-intolerance?

Second-line therapy(MMF)

Consider non-compliance

Consider alternative diagnosis

manage alternative disease

Increase to 100 mg prednisolone i.v.

Response Insufficientresponse

Re-evaluate diagnosisAlternative immunosuppressives

Individualize doses (check 6-TG levels) toachieve and maintain normal ALT and IgG

EASL, CPG, J Hepatol 2015

Treatment Proposal

EASL, CPG, J Hepatol 2015 *Azathioprin: 1-2 mg/kg/d

Therapie-Alternativen

Liberal R et al. Aliment Pharmacol Ther 2016

Budesonid vs. Predniso(lo)n

Manns MP et al., Gastroenterology 2010

Mycophenolat Mofetil (MMF)

Zachou K et al., Aliment Pharmacol Ther 2016

Therapieendpunkte

Komplette Remission• Remission unter

(Erhaltungs-)Therapie

• Remission ohne Therapie („sustainedremission“)– Klinisch: symptomfreiheit– Labor: normale TA, IgG– Histo: normale

Leberhistologie ohne Interface-Hepatitis

Inkomplette Remission• Klinisch: Stabilisierung

der Erkrankung

• Labor: Transaminasen +/-

• Histo: Interface-Hepatitis ohne Fortschreiten der Fibrose

Therapieendpunkte

Therapieversagen• Klinisch: Ikterus, Aszites,

Enzephalopathie

• Labor: Transaminasen-Anstieg, Verschlechterung der Synthese

• Histo: Progression der Inflammation/Fibrose

Relapse• Klinisch: Müdigkeit,

Arhtralgie, Krankheitsgefühl

• Labor: Transaminasen-Anstieg (>3xULN), IgG-Anstieg

• Histo: Inflammation, Interface-Hepatitis

Therapiedauer?Remission

(normal ALT/normal IgG)

Stepwise reduction ofimmunosuppression

Stable remission on monotherapy for >24 (36) months

Taper out immunosuppression(consider prior liver biopsy)

Stable remissionwithout treatment

Life-long monitoring(3-monthly for 1 year, then

6-monthly)

EASL, CPG, J Hepatol 2015

Re-induce remission withprednisolone (1 mg/kg/d)

RELAPSERemission

Taper steroids, adapt azathioprine-dose

to retain remission

Long-term (life-long?)maintainance treatment

Dare to relapse (once)!Remission

(normal ALT/normal IgG)

Stepwise reduction ofimmunosuppression

Stable remission on monotherapy for >24 (36) months

Taper out immunosuppression(consider prior liver biopsy)

Stable remissionwithout treatment

Life-long monitoring(3-monthly for 1 year, then

6-monthly)

EASL, CPG, J Hepatol 2015

Re-induce remission withprednisolone (1 mg/kg/d)

RELAPSERemission

Taper steroids, adapt azathioprine-dose

to retain remission

Long-term (life-long?)maintainance treatment

Relapse after drug withdrawal in AIH

van Gerven NMF et al., J Hepatol 2013

Relapse after drug withdrawal in AIH

van Gerven NMF et al., J Hepatol 2013

AIH – Zusammenfassung• Chronisch-progrediente entzündliche Lebererkrankung

unklarer Ätiologie und Pathogenese

• Diagnose über Klinik, Labor (Serologie) und Histologie– Pitfalls: autoimmune like DILI, Overlap

• Gutes Ansprechen auf immunsuppressive Therapie– First-line: Predniso(lo)n, AZA– Alternativen: Budesonid, MMF

• Hohe Relapse-Raten!!!