Aktueller Stand der HD CTX mit PBSCTbei Keimzelltumoren des Hodens

C. BokemeyerKlinik für Onkologie, Hämatologie und KMT mit der

Sektion PneumologieUniversitäres Cancer Center Hamburg (UCCH)

Uniklinik Hamburg Eppendorf

Kongress der DGHO, ÖGHO und SGMO

Berlin 2010

Therapie der metastasierten StadienPatientengruppe 5 J-ÜLR Therapie EBM-Level“good prognosis” 90 % 3 x PEB ( I B)Seminom und Nichtseminom [*alternativ 4 x PE] ( II A)“intermediate prognosis” 80 % 4 x PEB ( IV)Seminom und Nichtseminom [*alternativ 4 x PEI] ( I B)“poor prognosis” 50 % 4 x PEB ( I B)Nichtseminom [*alternativ 4 x PEI] ( I B)

*jeweils bei Kontraindikationen gegen Bleomycin

keine primäre aber sekundäre prophylaktische Applikationen von G-CSF empfohlen (d.h. bei neutropenem Fieber im vorhergehenden Kurs)

European Germ Cell Cancer Congress Group (EGCCCG) Ann Oncol 2004 / Eur Urol 2008

3 - 4 Zyklen im Abstand von 21 Tagen

IGCCCG – Klassifikation„Poor prognosis“

Nichtseminome * primär mediastinal oder* gonadal/retroperitonealer Tumor mit

- nicht pulmonaler visveralerMetastasierung oder

- ungünstigen Tumormarkern

„ungünstige Marker“ AFP > 10.000 ng/ml oderHCG > 50.000 IU/ml oderLDH > 10 x N

Sequentielle HD-PEI Ctx mit PBSC + G-CSFbei Patienten mit „poor prognosis“ KZT

(Multizentrische Deutsche Studie)

HD-VIPSD-VIP

PBSC

HD-VIP HD-VIP

G-CSF G-CSF G-CSF G-CSF

21 Tage AG Hodentumor

1992 - 2000n = 280 Patienten; > 25 Zentren in Deutschland

Sequentielle HD-PEI Ctx mit PBSC + G-CSF Ergebnisse

N = 221 (med. Follow-up 4 Jahre)

Response / survivalCR / PRm-PRm+ / NC / PDTreatment-related death

Currently CR/PRm-

151 (68%)62 (28%)8 (4%)

160 (72%)

Fig 1: Progression free survival (n = 221)

0 12 24 36 48 60 720

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100 n=221

months

surv

ival

Gesamt- / Progressionsfreies Überleben

5-J.-PFS 68%

N = 221

5-J.-OS 75%

Schmoll / Bokemeyer JCO 2003

US - IntergroupPEB x 4

PEB x 2 2 x HD-CEC “intermediate and poor prognosis”, 1996 – 2005, 219 Patienten

Primäre HD-Ctx bei “high risk” Hodentumoren

R

EORTC 30974PEB x 4

PEI x 1 3 x HD-PEI (Stufe 6) “poor prognosis”, Start 1999, nach 137/240 Patienten abgebrochen

R

Primäre HD-Ctx bei “high risk” Hodentumoren

R

Ergebnisse:1. kont. CR nach 1 Jahr: 52% (HD-CT) versus 48% (BEP) n.s

2. Pts mit inadäquatem Markerabfall unter BEP 1-2 (70 Pat.; 1/3 der Gruppe)

61% (HD-CT) vs 31% (BEP) p = 0.008 Subgruppe von Pat., die von einer Erstlinien-Hochdosischemotherapie profitiert

Problem der Studie: keine Pat mit ZNS-Metastasen, 20 % intermediate Risiko-Pat., statistisches Design prüft 20 % Überlegenheit

Motzer et al., JCO 2007

US – Intergroup (219 pts)PEB x 4 (108)

PEB x 2 2 x HD-CEC (111)

Satisfactory Marker Decline Unsatisfactory Marker Decline

2-yr survival 78% vs 85% 2-yr survival 78% vs 55%

P=.34 P=.10

High Dose Therapy versus Standard Therapy According to Marker Decline

Overall Survival

Motzer et al., JCO 2007

A randomized phase III intergroup study comparing standard dose BEP with high-dose Cisplatin, Etoposide, Ifosfamide (VIP) plus stem cell support in males with poor prognosis germ cell cancer (EORTC 30974)

G. Daugaard, I. Skoneczna, N. Aass, R. de Wit, M. De Santis, H. Dumez, S. Marreaud, L. Collette, J. R.G. Lluch C. Bokemeyer, H. J.

Schmollon behalf of EORTC, GTCSG and Grupo Germinal

Baseline characteristics

Arm A: BEP (%)

Arm B: HD-VIP (%)

Total (%)

No. of patients 66 65 131Primary site

TestisMediastinum

74,213,6

73,89,2

7411,5

Perfomance 0-3 100 98,5 99,2Histology not confirmed 9,1 9,2 9,2AFP > 10,000 ng/ml 22,7 27,7 25,2HCG > 10,000 ng/ml 40,9 46,2 43,5LDH > 10ULN 7,6 9,2 8,4Metastases outside lympnodes and lungs

Liver metastasesBone metastasesBrain metastases

42,43,010,6

41,57,79,2

42,05,39,9

(years)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

O N Number of patients at risk : Treatmen38 66 31 27 22 15 7 5 2 2 128 65 41 36 29 21 12 8 5 2 0

BEPHD-VIP

Overall Logrank test: p=0.057

Failure-free survival

(years)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

O N Number of patients at risk : Treatmen38 66 31 27 22 15 7 5 2 2 128 65 41 36 29 21 12 8 5 2 0

BEPHD-VIP

Overall Logrank test: p=0.057

Failure-free survival

1-year failure-free survival rate was 48% (95% CI, 35.5% to 59.5%) after BEP and 66.1% (95% CI, 53.1% to 76.2%) after HD-CT

The 2-year failure free survival rate was 44.8% (95%CI: 32.5-56.4%) after BEP and 58.2% (95%CI: 48.0-71.9) after HD-CT

difference of 18.1% (SD=7.3%), (P=0.035).

difference of 16.3% (SD 7.5%) (P=0.060).

(years)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

O N Number of patients at risk : Treatmen26 66 53 39 29 22 14 9 5 2 121 65 53 42 32 24 15 11 6 2 0

BEPHD-VIP

Overall Logrank test: p=0.362

Overall survivalOne year survival BEP 83%HD-VIP 86,1%

Two year survival BEP 65,5% HD-VIP 72,9%

Gesamtüberleben HD vs SD CTX –matched pair Analyse

Monate

Übe

rlebe

nsra

te (%

)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 660.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

HD-Ctx (n=146)SD-Ctx (n=146)

P=0.0184

Bokemeyer, JCO 1999

Schlussfolgerungen zur Hochdosistherapie (1) 1st line Therapie:

Daten nur bei poor-risk PatientenDurchführbarkeit gegeben, Toxizität tolerabel und akzeptabelIn randomisierten Studien kein statistisch gesicherter Vorteil gegenüber 4 Zyklen Standard PEB nachgewiesen(bestes?) Therapieregime sequentielle intermediate HD CTX (HD-PEI)Subgruppen, die (am wahrscheinlichsten) profitieren:- Pat mit inadäquatem Markerabfall unter 1-2 PEB- very poor risk Pat: mediastinaler KZT, ZNS Filiae, (Leberfiliae ?)

Aktueller Ansatz Registerstudie

Register zur primären HD-CTX bei „poor prognosis“ KZT

Patienten mit „poor prognosis“ KZT

Vorstellung in KZT - Zentren

TherapieentscheidungMeldung an

Register

Vorliegen von > 1 der Kriterien: Primär mediastinaler Keimzelltumor Zerebrale Metastasierung Hepatische Metastasierung Ossäre Metastasierung

Vorliegen keines dieser Kriterien

1 Zyklus konventionelle Chemotherapie mit PEB oder PEI

Adäquater MarkerabfallKEIN adäquater

Markerabfall

Fortführung konventionelle

Chemotherapie mit PEB oder PEI

Empfehlung:Hochdosischemotherapie mit 3 x HD-PEI + autolog. PBSCT

Studienkoordination und zentrale Datenbank:

Prof. Dr. Carsten BokemeyerDr. Karin Oechsle, Dr. Dr. Friedemann HoneckerDipl. dok. Ina Böhlke

Klinik und Poliklinik für Onkologie, Hämatologie,Knochenmarktransplantation mit Sektion Pneumologie

Hubertus-Wald-TumorzentrumUniversitätsklinikum Hamburg Eppendorf Martinistrasse 52, 20246 Hamburg

Tel.: 040 / 74105 7118Fax: 040 / 74105 8807

Mail: c.bokemeyer@uke.uni-hamburg.dek. oechsle@uke.uni-hamburg.de f.honecker@uke.uni-hamburg.de

Register zur primären HD-CTX bei „poor prognosis“ KZT

Salvagetherapie

SD-Salvageregime

TIP x 4 (nach PEB)PEI x 4 (nach PVB)PVbI x 4 (nach PEB)

HD-Salvageregime

CE Carboplatin EtoposidCE Carboplatin Etoposid CyclophosphamidCET Carboplatin Etoposid Thiotepa

Prognostic factors

Favorable Unfavorable

Seminoma Nonseminoma

Gonadal/retroperitoneal Mediastinal

Complete or marker negative partial remission after first-line therapy

Incomplete remission after first-line therapy

More than 6 months after first line therapy (but less than 24 months)

Less than 6 months after first line therapy

Lung, lymph nodes, solitary, potentially resectable lesions

Visceral metastases, CNS, multiple lesions

AFP, HCG low AFP, HCG high

First relapse Second or subsequent relapse

Cisplatin-sensitive Cisplatin-refractory

Early disease Advanced disease

……….. ………..

Salvage HDCT: Indiana Experience

Einhorn et al NEJM 2007

Characteristic No. pts

Nonseminoma 81%

No of previous regimens12≥3

73.4%24.4%2.2

Response to initial therapyCR / PR marker negative 55.7%

Platinum refractory 21.7%

Initial IGCCCG scoreGoodIntermediatepoor

38.6%20.7%40.8%

N=184

Salvage HDCT: Indiana Experience VIP 2 x HD – CE

Einhorn et al NEJM 2007

Overall cont. disease-free 116/184 (63%) after median F/U 48 months [25-112 months]

Cisplatin-refractory pts remaining disease free after HDCT

18/40 for median F/U 49 months [22-110 months]

Pts remaining disease free after third-line or later HDCT

22/49 for median F/U 46 months [25-112 months]

Salvage HDCT: Indiana Experience Results

Einhorn et al NEJM 2007

Prognostic variable Hazard Ratio Prognostic Score

Third-line or subsequent HDCT 2.19 [1.35-3.56] 3

Platinum-refractory disease 1.74 [1.01-3.00] 2

IGCCCG poor prognosis 1.67 [1.00-2.78] 2

Salvage HDCT: Indiana Experience Results

Einhorn et al NEJM 2007

Risk Group Point Score OS (approx.)

Low Risk 0 80%

Intermediate Risk 2-3 60%

High Risk 4-7 40%

Hochdosis - Salvage Chemotherapie: GTCSG Studie

CE CE CEPEI

PEI PEI PEI

R

Erstes odernachfolgendesRezidiv

PBSC

PBSC

CECG-CSF

G-CSF

German Testicular Cancer Study Group(Studie 1999-2005: 216 Pat.) A. Lorch et al, JCO 2007

years after randomization

Sur

viva

l pro

babi

litie

s

0,00,10,20,30,40,50,60,70,80,91,0

1 2 3 4 5 6 7

Arm A: sequential HDCT Arm B: single HDCT

Overall survival by treatment

Gruppe A: günstige prognostische Kriterien

Gonadaler Primärtumor

Kompl. Ansprechen auf Primärtherapie

TaxolIfoCisplatin

250 mg/m2

1,2 g/m2

20 mg/m² q Tag 22,

24 h d11h d2-41h d 2-4x 4 Zyklen

Ergebnisse:(med. FU 5 Jahre)

46 Pat:CR/PR 70 %2-JPFS 65 %

Gruppe B: ungünstige prognostische Kriterien

extragonadaler Primärtumor

Inkompl. Ansprechen auf Primärtherapie

TaxolIfo

CarboplatinEtoposid

250 mg/m2 24h d11,2 g/m2 d2-4 q Tag 14 x 2 Zyklen

AUC 12-32 d1400 mg/m2 d1-3 + PBSCTq Tag 28 x 3 Zyklen

Ergebnisse: 26 / 47 (55 %) CR / PR; 20 / 26 anhaltend bei med. FU 3 Jahren.

Kondagunta J Clin Oncol 23, 2005 Motzer, J Clin Oncol 2007

Strategien zur Rezidivtherapie: MSKCC Experience

Aktuell keine weitere randomisierte StudieProspektive Registrierung von Patienten

- bundesweite Meldung aller Patienten- einheitliche Erfassung- einheitliche Behandlungsstrategie- einheitliche und strukturierte Behandlungsschemata- knappe strukturierte Dokumentation

- Ziele: Beurteilung der SalvagestrategienIdentifikation von PrognosefaktorenLangzeit follow-up und Toxizitäten

Registerstudie zur Therapie rezidivierter Keimzelltumore der GTCSG

OhneRisikofaktoren

Patienten mitProgress oder Rezidivnach Chemotherapie

KonventionelldosierteTherapie

MitRisikofaktoren

Hoch dosisierteTherapie

Indikation Salvagechirurgie

- Progress unter Chemotherapie- Rezidiv nach Hochdosistherapie- Progress reifer Teratome- Alle Spätrezidive > 2 Jahre

Risikofaktoren

- extragonadaler Primärtumor- keine CR / PRm-- frühes Rezidiv- extrapulmonale Metastasen- hohe AFP oder HCG Werte- jedes zweite und nachfolgendeRezidiv

Aktuelle Registerstudie bei rezidivierten Keimzelltumoren (GTCSG -ongoing)

Interdisziplinäre AG HodentumorenJanuar 2006

„Einmalig versus sequentielle Hochdosischemotherapie mit autologer

Stammzelltransplantation bei refraktären und rezidivierten Keimzelltumoren“

Conventional-Dose versus High-Dose Chemotherapy as First-Salvage

Treatment in Male Germ Cell Tumors:

A Retrospective Analysis

ASCO 2010(Abstract # 4513)

A. Lorch, C. Mollevi, A. Kramar, L.H. Einhorn, A. Necchi, C. Massard, U. DeGiorgi, A. Flechon, K. Margolin, J.-P. Lotz, J.

Germa-Lluch, T. Powles, C. Kollmannsberger and J. Beyer for the International Group on Prognostic Factors

in Relapsed or Refractory Germ Cell Tumors

Background

• Data on 1594 male patients treated with first line cisplatin/etoposide based chemotherapy between 1990 and 2008 were collected from 38 centers in 14 countries in Europe, Canada and the USA

• All patients received their first salvage therapy

Background

• Five prognostic groups were identified based on seven clinical variables

- histology- primary tumor site- respone to first-line chemotherapy- progression-free interval- levels of AFP and HCG- liver, brain, bone metastases

(Lorch, ASCO 2009, # Abstract 5030)

Identification of prognostic categories(Lorch, ASCO 2009, #5030)

Pro

babi

lity

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 1 2 3 4Years

V Low Low Interm. High V High

Progression-Free Survival

Selection and Classification of Patientsn = 1594 Patients included in prognostic factor analysis

n = 773 treated with CDCT n = 821 treated with HDCT

n = 37 very low risk n = 39 very low riskn = 122 low risk n = 135 low riskn = 318 intermediate risk n = 328 intermediate riskn = 152 high risk n = 199 high riskn = 54 very high risk n = 51 very high risk

n = 90 not classified § n = 69 not classified §

§ Patients could not be reliably classified into a prognostic category due to missing valuesin one or more relevant prognostic variables

Salvage Treatment RegimensHDCT regimens (n=821)

single 408 (50%)sequential 413 (50%)

HDCT regimensHD CE 301 (37%)HD CEI 95 (12%)HD CET 102 (12%)HD CEC 212 (26%)Other 111 (13%)

CDCT regimens (n=773)TIP 90 (12%)VIP (PEI) 285 (37%)VeIP 188 (24%)Other 210 (27%)

Overall comparison

2-year PFS: 50% vs 29%HR: 0.48(95%CI): (0.42-0.57)

3-year OS: 55% vs 46%HR: 0.68(95%CI): (0.59-0.79)

p<0.001 p<0.0010.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Pro

babi

lity

821 613 450 344HDCT773 505 324 247CDCT

0 1 2 3Years

Overall Survival

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Pro

babi

lity

821 434 361 296HDCT773 250 190 145CDCT

Number at risk

0 1 2 3Years

Progression Free Survival

CDCT HDCT

p<0.001 p<0.001

Schlussfolgerungen zur Hochdosistherapie (2) 2nd line / 1. Rezidiv:

kurative Chance liegt bei circa 50 %, stark abhängig von Prognosefaktorenkein randomisierter Vergleich zugunsten von HD –CTX verfügbargrößte Metaanalyse auf Basis individueller Daten zeigt Vorteil von 10 % im LZ - Überleben mit HD CTX in allen Prognosegruppenvereinzelt profitieren auch ciplatin-refraktäre Patientenlaufende Registerstudie zur Salvagetherapie in Deutschlandweltweite Studie mit Randomisierung gegen TIP geplant („TIGER“)

TIGER-Studie

Hochdosistherapie im 2. Rezidiv HD-Ctx mit PBSCT als 2. Salvagetherapie bei KZT1989 - 2008 mit mindestens 2. Rezidiv nach platinbasierter Ctx49 Pat nach 7 (5-11) konventionellen Zyklen)ORR 27/49 (55%)5-Jahres OS 17 %

⇒ Hier ist HD-Ctx etablierter Teil derSalvagestrategie!

A. Lorch,Ann Oncol 2010

Schlussfolgerungen zur Hochdosistherapie (3)

3rd line / mind. 2. Rezidiv:

keine kurative Option mit konventionell dosierter CTX mehr,HD CTX ist „Standard“ (wenn Pat vorher nur SD-CTX hatten) HD-CTX erzielt aber nur noch LZ-ÜLR von 15- bis max. 20 %

Therapie-induzierte Leukämien

Chemotherapie ist mit Risiko der Entwicklung sekundärer Leukämien assoziiert

höchstes Risiko besteht in den ersten 5-10 Jahren nach Therapie,kein erhöhtes Risiko nehr nach 10 Jahren

therapie-assoziierte Leukämien besitzen schlechte Prognose

die kumulative Dosis von Etoposid und das Applikations-schedule beinflussen das Risiko für therapieassoziierte Leukämien

Hodentumoren

Geringes Risiko nach first-line HD-Etoposid (1/323 = 0.3%)

1911 Pat < 2g/m2 Etoposid → 0.5%537 Pat > 2g/m2 Etoposid → 2.0%

Keimzelltumoren: HD-CTX revisited

Rolle der HD-Chemotherapie für spezielle Patientenkollektive Argumentation wieder mehr pro HD-CTX

Definition prognostisch ungünstiger Untergruppen (ZNS-Metastasierung, Extragonadale KZT,platinrefraktäre Patienten, Spätrezidive)

Studien zur subjektiven und objektiven LZ - Toxizität nach Hochdosis-Chemotherapie(Lebensqualität, Sekundärmalignome)