Aktuelles vom ASCO 2016 - Fortgeschrittenes Prostatakarzinom · 15.06.2016 | Fortgeschrittenes PCa – Aktuelles vom ASCO 2016 Oligometastatisches PCa • Sehr limitierte Datenlage

15.06.2016 | Daniel Porres

Aktuelles vom ASCO 2016

- Fortgeschrittenes Prostatakarzinom -

15.06.2016 | Fortgeschrittenes PCa – Aktuelles vom ASCO 2016

Agenda

1. Oligometastatisches Prostatakarzinom - Systemtherapie beim hormonsensitiven PCa

- Chirurgie/Radiatio: zRP, sLND

2. „Individualisierte Präzisionsmedizin“ - Biomarker: zirkulierende Tumor DNA, AR-V7

- Bildgebung

3. Taxanbasierte Chemotherapie - QoL der CHAARTED-Studie

- FIRSTANA- und PROSELICA-Studie


Oligometastatisches PCa

• Sehr limitierte Datenlage bezüglich Häufigkeit

• Primärdiagnose oder Relapse nach Lokaltherapie

• Keine einheitliche Definition:

Low volume

definition

Viszerale Mets. Knochen Mets. in TC-

Szintigraphie

LK-Mets.

SWOG Nein Jede Anzahl begrenzt

auf WS/Becken

Ja

MDACC Nein 2 oder weniger Ja

ECOG Nein 3 oder weniger

begrenzt auf

WS/Becken

Ja

GETUG Nein Ja


Systemtherapie beim

hormonsensitiven oligometastatischen PCa

ADT allein N Phase 3 RCT

“low burden“

basierend auf

konventioneller

Bildgebung

OS

MDACC1 84 Ja Ja Med. 94 Monate

S93462 798 Ja Ja Med. 83 Monate

GETUG 153 102 Ja Ja Med. 83 Monate

CHAARTED4 143 Ja Ja 4 Jahre OS – 70%

Chemo-ADT

MDACC 76 Ja Ja Med. 93 Monate

GETUG 15 100 Ja Ja Med. 83 Monate

CHAARTED 134 Ja Ja 4 Jahre OS – 70%

1Millikan et al JCO 2003 2Hussain et al NEJM 2013 3Gravis et al Eur Urol 2015 4Sweeney et al NEJM 2015

GAP6: https://us.movember.com/programs/prostate-cancer


Rationale der

zytoreduktiven Prostatektomie


Rationale der

zytoreduktiven Prostatektomie

1. Eliminierung intraprostatischer kastrations- und/oder

strahlentherapieresistenter Zellklone

2. Prävention lokaler Progression und Morbidität

3. Erster Schritt einer multimodalen Therapie

4. Verbessertes progressionsfreies und

Gesamtüberleben


zytoreduktive Prostatektomie

Heidenreich A, Pfister D, Porres D. J Urol 2015;193:832–838

Cytoreductive radical prostatectomy in men with

prostate cancer and low volume skeletal metastases

• Fall-Kontroll-Studie: zRP + ADT versus ADT

• zRP zeigte:

Vitales PCa in 100% trotz neoadjuvanter ADT für 6 Monate

Signifikante Verbesserung:

Progressions-freies Überleben: 38.6 vs. 26.5 Monate

Zeit bis CRPC: 40.0 vs. 29.0 Monate

Interventions-freies Überleben: 100% vs. 71.1%

CSS: 95.6% vs. 84.2%

http://www.sciencedirect.com/science/journal/00225347/193/3


salvage Lymphadenektomie

•BCR in ca. 40 - 60 % der Patienten nach initial kurativer Therapie des

Prostatakarzinoms

•ADT ist die systemische First-line-Behandlung bei Patienten mit fortgeschrittenem,

metastasierten PCa

•Heterogenes Patientenkollektiv mit unterschiedlicher Prognose je nach

Metastasenlokalisation

•NW-Profil der ADT, Entwicklung CRPC, MDT bei anderen Tumorentitäten

•Ziel der sLND: Verzögerung der Systemtherapie, Überlebensvorteil?!


salvage Lymphadenektomie

Study

Pts.

(n)

PET/CT tracer Mean

PSA at

sLND

(ng/ml)

ADT prior

to sLND

(%)

Rate of sLND

limited to

pelvic area

(%)

Mean no. of

LNs removed

cBR rate

(%)

5-year

BCR-free

rate (%)

5-year

CR-free

rate (%)

CSS (%) Median

follow-up

(months)

Jilg et al. 26 47 11C-/18F choline 11.1 78.7 54.0 12 46.0 8.7 25.6 77.7 35.5

Tilki et al. 27 58 18F-choline 9.8 47.0 39.7 18.6 22.4 0 35.9 71.1 39

Rigatti et al. 25 72 11C-choline 3.73 55.5 22.2 30.6 56.9 19.0 48.6 75.0 39.8

Suardi et al. 15 59 11C-choline 3.95 62.7 23.7 11.7 59.3 29.4 52.0 89.1 76.6

Karnes et al. 29 52 11C-choline 4.0 34.7 76.9 23.8 - 45.51 46.91 92.51 20

Eigene Daten

(unpublished)

87

18F-choline/

68Ga-PSMA 2.63 18.4 96.5 12.53 27.5 69.32 75.02 89.82 21

3-Jahres Systemtherapiefreiheitsrate = 77%


Agenda




- Bildgebung




Symptomatic

Androgen

Deprivation

Postchemotherapy

Death

Tu

mo

r V

olu

me

& A

ctiv

ity

Therapies After LHRH

Agonists

and Antiandrogens

Hormone-Sensitive Castrate-Resistant

Surgery and

Radiation

Asymptomatic

Premetastatic Radiographically Metastatic

Chemotherapy

Immunotherapy

7-15 years

3-5 years +

Cabazitaxel

Abiraterone (Zytiga)

Enzalutamide (Xtandi)

Alpharadin (Xofigo)

Sipuleucel-T (Provenge) Abiraterone (Zytiga) Enzalutamide (Xtandi)

Enzalutamid

(TERRAIN)

Docetaxel

(CHAARTED

STAMPEDE)

Individualisierte Präzisonsmedizin


Biomarker - Überlegungen

• Biopsien: Primarius/Metastase,

Gewebe/Blut/Bildgebung

• Einfluss vorheriger Therapien

• molekulare Heterogenität (intra-Pat.)

• Klinische Signifikanz der identifizierten

Alterationen

• Potentielle prognostische u./o.

prädiktive Marker

Bild aus urheberrechtlichen Gründen gelöscht


Plasma - DNA

• Herausforderung:

• relativ geringe Menge (fragmentierter) DNA

• variables Verhältnis von Tumor-DNA zu normaler DNA

• Plasma Tumor-DNA ist sehr heterogen

• ctDNA konnte im Plasma von progredienten mCRPC Patienten

detektiert werden

• AR-L702H/T878A in 15-20% bei Patienten, die unter Abirateron

progredient waren -> Gelegenheit eines frühen Therapiewechsels oder

„Steroid“-Manipulation?

• Steigende AR copy number/Mutationen assoziiert mit Abi/Enz-Resistenz

• Einsatz innerhalb von klinischen Studien!

-> Selektion hin zu Therapien, die nicht auf die AR-LBD gezielt sind?


AR-V7 splice variante

Full lenght AR Truncated AR

• Detektion von AR-V7 in CTC ist assoziiert mit Resistenz auf Abi/Enza, aber nicht Taxane

• Update der NEJM-Kohorte von Antonarakis et al. (n = 202) + externe Validierung


AR-V7 splice variante

• Konvertierung von AR-V7 (+) zu AR-V7 (-) unter Taxan-Chemo möglich

• klinische Validierung läuft in mehreren prospektiven Studien

• Galeterone – Tokai und EPI-506 – ESSA ggf. zukünftige Medikamente gegen AR-V7



Bildgebung

• Unterschied zwischen der reinen Zulassung und der Qualifikation

einer Bildgebung als Biomarker

• Analytische Validierung: technische settings, Reproduzierbarkeit, accuracy

• Klinische Qualifikation: Kontext und klinischer Nutzen

• Quantitativer output: Anzahl der Läsionen, SUV, Verteilung, etc. und

Veränderungen dieser Parameter

• PET/CT zunehmend von Bedeutung v. a. bei BCR

• PSMA PET/CT aktuell vielversprechendster Tracer

68Ga-PSMA PET/CT mit signifikant besserer

accuracy und höherem NPV als 18FEC PET/CT1

1Pfister D., Porres D., Heidenreich A. et al.

Eur J Nucl Med Mol Imaging 2016


Agenda




- Bildgebung




QoL der CHAARTED-Studie

• Überleben: Beim Hormon-naiven metastasierten PCa verlängert

Docetaxel + ADT das OS gegenüber ADT allein

- Medianes OS ADT+D vs. ADT = 57.6 M. vs. 44.0 M.; HR=0.61; p=0.0003)1

• QoL: Überlebensvorteil mit QoL-Veränderungen assoziiert?

1Sweeney CJ et al. NEJM 2015



QoL der CHAARTED-Studie

Diff. Arm A

und Arm B Estimate SE P-Wert

Baseline -1.00 1.28 0.43

3 Monate -3.09 1.32 0.02

6 Monate -0.09 1.34 0.50

9 Monate 0.29 1.37 0.84

12 Monate 2.85 1.39 0.04

Mixed effect model1 für FACT-P Gesamtscore-Differenz

zwischen Arm A (ADT+D) und Arm B (ADT)

1Adjustiert für Alter (59 vs. 60-69 vs. >70), high vs. low volume disease, Lokaltherapie

(J/N), ECOG (0 vs.1/2), baseline physical well-beeing (<20 vs. 20 <PWB <25 vs.>25)

und baselline Schmerzscore (0/1vs.2/3vs.>4)

QoL mit ADT+D vs. ADT:

• Schlechter nach 3 Monaten

• Keine Differenz nach 6 Monaten

• Besser nach 12 Monaten

Auch wenn ADT + 6 Zyklen Docetaxel das Risiko für somatische Symptome

im frühen Therapiestadium erhöhen kann, hat die Kombinationstherapie keinen negativen

Impact auf die Gesamt-QoL oder das emotionale Wohlbefinden und verbessert

hierbei das Gesamtüberleben bei Männern mit hormonsensitivem PCa.


FIRSTANA-Studie

• Phase III TROPIC-Studie: Verbesserung des OS für Cabazitaxel 25 mg/m2 vs.Mitoxantrone

bei Pat. mit mCRPC und Z. n. Docetaxel

• Cabazitaxel wurde als second-line Therapie 2010 zugelassen

• FIRSTANA-Studie:

- „Post-marketing requirement trial“

- Verbessertes OS von Cabazitaxel 20 mg/m2 oder 25 mg/m2 besser als

Docetaxel 75 mg/m2 in chemonaiven mCRPC Patienten???



FIRSTANA-Studie

• Erste Studie bei mCRPC die zwei lebensverlängernde Therapien

miteinander vergleicht1,2

• keine OS-Überlegenheit von CBZ 20 oder 25 vs. Doc;

kein signifikanter Unterschied im PFS

• Response rates waren vergleichbar; nur Tumorresponse nach

RECIST 1.1 war signifikant höher bei CBZ 25

• keine neuen safety concerns, aber Unterschiede hinsichtlich der Toxizitäten

1Tannock IF et al. NEJM 2004

2De Bono JS et al. Lancet 2010


PROSELICA-Studie

• „Post-marketing requirement trial“ von FDA gefordert nach TROPIC

• Nicht-Unterlegenheits-Studie von CAB 20 mg/m2

gegenüber 25 mg/m2 hinsichtlich OS bei Patienten mit mCRPC und Z. n. Docetaxel



PROSELICA-Studie

• Ergebnisse früherer Reporte bezüglich OS und anderer outcomes von CBZ bei

Pat. mit mCRPC nach Docetaxel bestätigt

• Die vordefiniterten Nicht-Unterlegenheits-Endpunkte für das OS wurden erreicht,

d. h. bei einer Dosisreduktion von CBZ 25 auf 20 mg/m2 werden 50% des

OS-Benefits von CBZ 25 gegenüber Mitoxantrone aus der TROPIC-Studie

beibehalten

• PSA-Ansprechen war signifikant höher und Tumoransprechrate höher mit CBZ 25;

legt eine höhere Antitumoraktivität von CBZ 25 nah

• Grad 3 und 4 Toxizitäten waren niedriger bei CBZ 20

• keine neuen safety concerns


Zusammenfassung

• Keine absolut bahnbrechenden news für den aktuellen Alltag in Klinik/Praxis

• BIOMARKER!!!

• Zunehmender Fokus auf oligometastatisches PCa mit neuen Therapieansätzen

• Chemotherapie-Studien (FIRSTANA und PROSELICA) zwar ohne herausragend

neue Ergebnisse, aber trotzdem wichtige Schritte

• (Patient reported) QoL, gesundheitsökonomische Aspekte (Therapiekosten), etc.

wurden neben den „reinen cancer-control“-Parametern zunehmend diskutiert

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