Allergenkomponenten für die Indikationsstellung und

Verlaufskontrolle der SIT

Dr. Katharina Marth Abteilung für Atmungs- und Lungenerkrankungen

Krankenhaus Hietzing, Wien

8. Wiener Komponentenschule Wien, 03. September 2016

Was sind die Indikationen für eine SIT?

Nachweis einer IgE-vermittelten Sensibilisierung (vorzugsweise mit Hauttest und/ oder in-vitro Diagnostik) und eindeutiger Zusammenhang mit klinischer Symptomatik (ggf. Provokationstestung)

Verfügbarkeit von standardisierten bzw. qualitativ hochwertigen Allergenextrakten

Wirksamkeitsnachweis der geplanten SCIT für die jeweilige Indikation

Allergenkarenz nicht möglich oder nicht ausreichend

Alter >5 Jahre

Wirksamkeit von SIT ....

... durch zahlreiche DBPC Studie bewiesen

Pollen (Birke, Gräser, Unkräuter, ...)

Hausstaubmilbenallergie

Insektengiftallergie

... durch wenige Studien belegt

Tierhaare (Katzen)

Schimmelpilze (Alternaria, Cladosporium)

Diagnostik der Typ I Allergie

Allergenextrakt

Hauttest

Detektion allergen- spezifischer IgE

Antikörper

Komponenten-basierende Diagnostik

ANAMNESE

Ein Allergenextrakt besteht aus vielen verschiedenen Komponenten

Allergenextrakt nicht-allergene Komponenten

Allergene

Spezies-spezifische Markerallergene

Kreuzreaktive Panallergene

Was ist Komponentendiagnostik?

1

3

4

5

6

7

8

9

2

1 4 7

2 5 8

3 6 9

1 4 7

5 8

3 6 9

2

1. Charakterisierung von Allergenen

2. Herstellung rekombinanter Allergene

3. Messen von allergen-spezifischen Antikörpern

Welche Immuntherapie würden Sie diesem Patienten verschreiben?

Ko-sensibilisierung ? Kreuz-sensibilisierung ?

Lieschgraspollen +

Birkenpollen +

Traubenkrautpollen +

Gräser?

Ragweed?

Birke?

Spezies-spezifische Markerallergene – die diagnostischen Werkzeuge für die Indikation der SIT

Phl p 1, 2, 5 und 6: Markerallergene für eine genuine Gräserpollenallergie

Allergensource allergen

name biological function

Mr

(kDa)

IgE-binding

frequency

Phleum pratense Phl p 1

similar to expansins 27 96%

Phl p 2 unknown 10-12 60%

Phl p 5 ribonuclease 32-38 80%

Phl p 6 P-particle associated 13 75%

Kazemi-Shirazi L, et al., Int Arch Allergy Immunol.2002;127:259-68

Bet v 1: Markerallergen für eine Baumpollenallergie und eine Allergie gegen Obst und Gemüse

Kazemi-Shirazi L, et al., Int Arch Allergy Immunol.2002;127:259-68

Birke Bet v 1 Schwarzerle Aln g 1 Haselpollen Cor a 1.0101 Haselnuss Cor a 1.0401 Apfel Mal d 1 Pfirsich Pru p 1 Kiwi Act d 8 Sojabohne Gly m 4 Erdnuss Ara h 8 Sellerie Api g 1 Karotte Dau c 1

Sequenzidentitäten von Ole e 1-verwandten Proteinen

Ole e 1 Fra e 1 Syr v 1 Lig v 1 LAT52 Zm 13 Cro s 1 Che a 1 Pla l 1 Phl p 11 Lol p 11

(P19963) (Q7XAV4) (X76541) (O82015) (P13447) (P33050) (Q29W25) (Q8LGR0) (P82242) (Q8H6L7) (Q7M1X5)

Ole e 1 100% 89% 89% 87% 38% 38% 38% 38% 38% 33% 33%

Fra e 1 100% 87% 91% 38% 38% 39% 39% 40% 37% 36%

Syr v 1 100% 84% 39% 37% 38% 38% 37% 33% 33%

Lig v 1 100% 38% 37% 37% 37% 39% 33% 33%

LAT52 100% 36% 45% 46% 37% 40% 42%

Zm 13 100% 39% 39% 32% 44% 45%

Cro s 1 100% 97% 33% 48% 49%

Che a 1 100% 34% 47% 47%

Pla l 1 100% 29% 30%

Phl p 11 100% 94%

Lol p 11 100%

Ole e 1 (olive tree, Olea europea ), Fra e 1 (ash, Fraxinus excelsior ), Syr v 1 (common lilac, Syringa vulgaris) , Lig v 1 (common privet,

Ligustrum vulgare ), LAT52 (tomato, Solanum lycopersicum ), Zm 13 (mais, Zea mais ) , Cro s 1 (saffron crocus, Crocus sativus ),

Che a 1 (white goosefoot, Chenopodium album ), Pla l 1 (plantain, Plantago lanceolata ), Phl p 11 (timothy grass, Phleum pratense ),

Lol p 11 (perennial ryegrass, Lolium perenne )

Olive Esche Flieder Liguster

Art v 1, Par j 2 und Amb a 1: Markerallergene für Unkrautallergien

Par j 2 ist ein Markerallergen für Glaskrautsensibilisierung

Der p 1, Der p 2 und Der p 23: Markerallergene für eine Hausstaubmilbenallergie

Weghofer et al., Eur J Clin Invest 2008; 38 (12): 959–965

of August 28, 2013.This information is current as

Peritrophic Matrix of Mite Fecal Pellets Allergen Associated with thepteronyssinus

DermatophagoidesProtein, as a New Major Identification of Der p 23, a Peritrophin-like

Valenta and Susanne VrtalaPauli, Friedrich Horak, Walter Keller, Peter Valent, RudolfRosetta Ferrara, Adriano Mari, Ashok Purohit, Gabrielle Thomas, Enrique Fernández-Caldas, Michael Kabesch,Casset, Michael Kneidinger, Jolanta Kopec, Wayne R. Margit Weghofer, Monika Grote, Yvonne Resch, Anne

http://www.jimmunol.org/content/190/7/3059doi: 10.4049/jimmunol.1202288March 2013;

2013; 190:3059-3067; Prepublished online 4J Immunol

Referenceshttp://www.jimmunol.org/content/190/7/3059.full#ref-list-1

, 14 of which you can access for free at: cites 51 articlesThis article

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HDM Allergiker können mit einer Kombination von Der p 1, Der p 2 und Der p 23 diagnostiziert werden

Weghofer et al., Eur J Clin Invest 2008; 38 (12): 959–965c

Association of Der p 23–specific IgE levels (y-axes) (ISU/ml) from 158 HDM allergic patients with Der

p 1 (C) or Der p 2 (D)–specific IgE levels (x-axes).

Weghofer et al., J Immunol 2013; 190(7): 3056-67.

Alt a 1 – das Markerallergen für eine Sensibilisierung mit Alternaria alternata

Twaroch et al., Clin Exp Allergy, 2012, 42:966-75.

Correlation of rAlt a 1-specific IgE antibodies determined by ImmunoCAP and ISAC. Alt a 1-specific IgE antibodies from 80 Alternaria-sensitized patients are indicated as kUA/L (y-axis) or ISAC Standardized Units (ISU) (x-axis), respectively.

Kreuzreaktive Allergene – molekulare Ursachen für mögliche Fehler in der Diagnostik

Profiline sind stark kreuzreaktive Allergene in eukaryotischen Zellen

Birke: Bet v 2 Olivenbaum: Ole e 2 Latex: Hev b 8 Lieschgras: Phl p 12 Sojabohne: Gly m 3 Glaskraut: Par j 3 Traubenkraut: Amb a 8 Karotte: Dau c 4

Name Source Kingdom Route of exposure Amb a 8 Ambrosia artemisiifolia (short ragweed) Plants Inhalation Ana c 1 Ananas comosus (pineapple) Plants Ingestion Api g 4 Apium graveolens (celery) Plants Ingestion Ara h 5 Arachis hypogaea (peanut) Plants Ingestion Art v 4 Artemisia vulgaris (mugwort) Plants Inhalation Bet v 2 Betula verrucosa (white birch) Plants Inhalation Bra n 8 Brassica napus (rapeseed) Plants Inhalation Cap a 2 Capsicum annuum (bell pepper) Plants Ingestion Che a 2 Chenopodium album (lamb's quarters) Plants Inhalation Cit la 2 Citrullus lanatus (watermelon) Plants Ingestion Cit s 2 Citrus sinensis (sweet orange) Plants Ingestion Cor a 2 Corylus avellana (hazel) Plants Ingestion, Inhalation Cro s 2 Crocus sativus (saffron crocus) Plants Inhalation Cuc m 2 Cucumis melo (muskmelon) Plants Ingestion Cyn d 12 Cynodon dactylon (Bermuda grass) Plants Inhalation Dau c 4 Daucus carota (carrot) Plants Ingestion Fra a 4 Fragaria ananassa (strawberry) Plants Ingestion Gly m 3 Glycine max (soybean) Plants Ingestion Hel a 2 Helianthus annuus (sunflower) Plants Inhalation Hev b 8 Hevea brasiliensis (Para rubber tree) Plants Contact, Inhalation Hom s Profilin Homo sapiens (humans) Animals Autoallergen Hor v 12 Hordeum vulgare (barley) Plants Inhalation Hum j 2 Humulus japonicus (Japanese hop) Plants Inhalation Lit c 1 Litchi chinensis (litchi) Plants Ingestion Lyc e 1 Lycopersicon esculentum (tomato) Plants Ingestion Mal d 4 Malus domestica (apple) Plants Ingestion Man i 3 Mangifera indica (mango) Plants Ingestion Mer a 1 Mercurialis annua (annual mercury) Plants Inhalation Mus xp 1 Musa x paradisiaca (banana) Plants Ingestion Nic t 8 Nicotiana tabacum (tobacco) Plants Inhalation Ole e 2 Olea europaea (olive) Plants Inhalation Ory s 12 Oryza sativa (rice) Plants Inhalation Par j 3 Parietaria judaica (spreading pellitory) Plants Inhalation Pet c 2 Petroselinum crispum (parsley) Plants Ingestion Phl p 12 Phleum pratense (timothy grass) Plants Inhalation Pho d 2 Phoenix dactylifera (date palm) Plants Inhalation Pru av 4 Prunus avium (sweet cherry) Plants Ingestion Pru du 4 Prunus dulcis (Almond) Plants Ingestion Pru p 4 Prunus persica (Peach) Plants Ingestion Pyr c 4 Pyrus communis (pear) Plants Ingestion Ric c 8 Ricinus communis (Castor Bean) Plants Inhalation Sola t 8 Solanum tuberosum (potato) Plants Ingestion Tri a 12 Triticum aestivum (wheat) Plants Ingestion, Inhalation Vit v 4 Vitis vinifera (grape) Plants Ingestion Zea m 12 Zea mays (corn) Plants Inhalation

Quelle: AllFam Datenbank http://www.meduniwien.ac.at/allergens/allfam/

Profiline von 45 verschiedenen Proteinfamilien

Kalziumbindende Allergene

Valenta et al., Int Arch Allergy Immunol. 1998;117:160-166

Bet v 4

2 EF-hands

1 EF-hands

3 EF-hands

4 EF-hands

3 EF-hands

Pfarr et al, Allergo J int 2014

Keine Empfehlung für SIT , wenn NUR die Panallergene positiv sind!

Welche Immuntherapie würden Sie diesem Patienten verschreiben?

Komponenten-basierende Diagnose

keine genuine

Birkenpollen- und

Unkrautpollen-

sensibilisierung!!

Beispiel 1: Sekretärin, 52 Jahre

Symptome: Leichte Rhinokonjunktivitis im Frühling und

Frühsommer, schwere Rhinokonjunktivitis im

Hochsommer; Verzehr von Haselnüssen verursacht OAS

Extrakt-basierende Diagnose: Prick RAST

- Birkenpollen + (RAST 2)

- Lieschgraspollen + (RAST 2)

- Beifusspollen + (RAST 1)

- Ragweedpollen + (RAST 1)

- Prick-to-Prick mit Haselnüssen +

Serologische Diagnostik mit rekombinanten Allergenen:

rPhl p 1/5: - rPhl p 2/6: - rPhl p 7: - rPhl p 12: + (CAP 2)

Resultat: Isolierte Sensibilisierung auf Profiline

Vorgeschlagene Therapie:

Symptomatische Therapie,

Vermeiden von Haselnüssen

rBet v 1: - rBet v 2: + (CAP 2)

Beispiel 2, Studentin, 27 Jahre

Symptome: Rhinokonjunktivitis von März bis September, beginnende asthmatische Symptome, OAS nach Genuss von Äpfeln und Nüssen

Extraktbasierde Diagnostik: Positiver SPT and CAP RAST

- Birkenpollenextrakt - Wiesenlieschgrasextrakt

Komponenten-basierende Diagnose

rPhl p 1: + rPhl p 2: + rPhl p 5: + rPhl p 6: + rPhl p 7: - rPhl p 12: -

Ergebnis: Sensibilisierung gegen Gräser- und Birkenhauptallergene

Vorgeschlagene Therapie: SIT mit Gräser- und Birkenpollenextrakten

rBet v 1: + rBet v 2: -

Indikation zur SIT in 54% der Fälle nach Komponentendiagnostik geändert

Sastre et.al., Allergy 2012;67:709-11.67

Wovon hängt der Erfolg der Immuntherapie ab?

richtige Verschreibung

gute Qualität der Vakzine

Immunantwort des Patienten

Monitoring der IT mit rekombinanten Allergenen

Messen von allergen-spezifischen IgG Antikörpern

Hauptallergene: Phl p 1, Phl p 5

Bet v 1, Ole e 1, Par j 2

Für den Erfolg der IT ist es wichtig, dass die blockierenden IgG Antikörper gegen IgE Epitope gerichtet sind

Flicker S, Valenta R, Int Arch Allergy Immunol,2003;132:13-24

Allergenquelle Allergenextrakt

IgG spezifisch für nicht-allergene Komponenten

Allergen-spezifisches IgG

IgE-Epitop spezifisches IgG = Blockierede IgG

Immuntherapie mit Gräserpollenextrakt führt nicht zu einem Anstieg von IgG Antikörpern gegen bestimmte Allergene

Mothes N, et al., Clin Exp Allergy, 2003;33:1198-208

IgG1 IgG4

Zusammenfassung

Komponentenbasierde Diagnostik mit rekombinanten Allergenen liefert zusätzliche diagnostische Information:

Erstellung eines detaillierten Sensibilisierungsprofil von allergischen Patienten

Differenzierung zwischen Co- sensibilisierung und Kreuzsensibilisierung

bessere Auswahl von allergischen Patienten für eine IT

Monitoren der IT

Rekombinante Allergene können Diagnostik und Therapie verbessern

1. Diagnostik:

komponentenbasierde Diagnostik mit rekombinanten Allergenen ist die Grundlage für eine akkurate Verschreibung der SIT und das Monitoren der Therapie

2. Therapie:

rekombinante Allergene sind die besseren Kandidaten für die Immuntherapie

Symptome

Anamnese

Hauttest positiv Korrespondierende Symptome

JA

negativ

erhöht Positive Anamnese

Spezifisches IgE

Indikation zur SIT

Provokation (nasal, konjunkt)

positiv

negativ

negativ

Sensibilisierung ohne Relevenz

negativ

V.a. lokale IgE Produktion

Klinischer Algorithmus der Diagnostik zur SIT mit saisonalen Allergenen

Adaptiert aus Pfarr et al, Allergo J int 2014

Symptome

Anamnese

Hauttest positiv Korrespondierende Symptome

JA

negativ

erhöht Positive Anamnese

Spezifisches IgE

Indikation zur SIT

Provokation (nasal, konjunkt)

positiv

negativ

negativ

Sensibilisierung ohne Relevenz

negativ

V.a. lokale IgE Produktion

Klinischer Algorithmus der Diagnostik zur SIT mit saisonalen Allergenen

Adaptiert aus Pfarr et al, Allergo J int 2014

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!