Allgemeinwirkungen und Blutbildveränderungen durch Thiouracil und 4-Methylthiouracil

Aus dem Pharmakologischen Institut der Universitfit Miinster in Westfalen (Direktor: Prof. Dr. med. Dr. phil. A. LOESER).

Allgemeinwirkungen und Blutbildver~inderungen durch Thiouracil und 4-Methylthiouracil.

Von LENA FtSCHER, RUDOL]~' KOPF und ARNOhl) LOESER.

Mit 3 Text~bbildungen.

(Eingegangen am 19. Februar 1948.)

I. Einleitung.

Die seit mehreren J ah ren zur Behandlung yon Schilddriisener- k r~nkungen in die Therapie eingefiihrten schwefelhaltigen ant i thyreoidulen Substanzen Thiour~cil und 4-Methylthiouraci l beanspruchen in mehrfacher Hinsicht ein besonderes Interesse. Abgesehen yon ihrer Fi~higkeit, d i e Schilddri isenfunktion durch Einschri~nkung oder Auf- hebung der Synthese yon Schilddrfisenhormon herabzusetzen 1, sind sie selbst gelegentlich Ursache fiir das Auf t re ten einer Reihe von ]qebenwirkungen geworden, welche eine besonders sorgf£1tige ()ber- wachung der zu behandelnden K ranken erforderlich machen. Neben Fieber ~, E r y t h e m e n 3, Urticari~ ~, Psychosen 5, Driisenschwellungen (MIKVLIcz-Syndrom) 6, Mundschle imhautentz i indungen v, Kn5chelSde- men s, Albuminurie 9, Lebersch~digungen 0, Milzschweltungen 1, An~mie 12, Kopfschmerzen 13, Nausea 14, Durchfiillen 15 und Anderungen der Ova- r ia l funkt ionen 16 sind als schwerste Kompl ika t ionen Veri~nderungen des Blutbi ldes im Sinne einer Leukopenie iv und Agranulozytose is hervorzuheben. Das Auf t re ten yon Leukopenien und Agranulozytosen wurde schon bei den ersten Unte r suchungen der yon ASTWOOD 19 aufgefundenen ant i thyreoida len Substanzen beobachte t und in der Folgezeit immer und immer wieder bestiitigt.

Aus der Vielzahl der Untersuchungsergebnisse seien bier nur einige als Bei- spiel angefiihrt: So fand ),~OORE 2° bei 1091 mit Thiouracil behandelten Kranken zwischen der 2.--8. Woche der Verabreichung in 1,74 % der F~lle eine Agranulo- zytose und in 3% der F~lle eine Leukopenie in der 3.--6. Woche. Von den Agra- nulozytosen verliefen 0,46% tiidlich, w~hrend sich bei der Mehrzahl der fibrigen Patienten die Blutver~nderungen ohne Absetzen der Behandlung zuriickbildeten. Auf Grund seiner Ergebnisse warnt MOORE vor einer voreiligen Verwendung von Thiouracil, solange man noch nicht in der Lage ist, die Grenzen seiner Ntitzlich- keit und das Ma] seiner Toxizit~t zu iibersehen. Nach den Angaben von WOSIKA und BRAUN 21 soll die nach Verabfolgung yon Thiouracil beobachtete Agranulo- zytose bei alteren)/Ienschen h~ufiger auftreten als bei jugendlichen Individuen. Ebenso wie MooRE beobachtete auch GESSLER 22 bei 2 yon 9 mit Thiouracil behandelten Hyperthyreosen eine Abnahme der Zahl der Leukozyten unter 3000.

Allgcmeinwirkungen usw. durch Thiouracil usw. 731

Dabei lieB sich im Sternalpunktat dieser Kranken eine Linksverschiebung mit Zunahme der Promyelozyten und unreifen Myelozyten nachweisen. Schlielllich sei bier noch eine Zusammenstellung yon VAN WINXL~ and Mitarbeitern 2a an- geffihrt, die bei fiber 5745 mit Thiouracil behandelten Kranken in 2,5 % der F/ille eine Granulozytopenie feststellen konnten. •

Obwohl man die nachgewiesenen Ver/inderungen des Blutbildes als Ausdruck einer allgemein sch/idigenden Wirkung der schwefelhaltigen antithyreoidalen Substanzen zu deuten versucht, bestehb bisher keine ~bereinstimmung darfibcr, inwieweit diese yon der GrSSe der Dosis der verabreichten Substanz und der Dauer ihrer Einwirkung abh/~ngig sind. W/ihrend nach VAN WI~XLE undMit- arbeitern 2a' sowie nach LAHEY 25 die HShe der Thiouracilgaben keinen Einflul~ auf die Entstehung einer Agranulozytose haben soll, sehen sowohl HADO~N und B]~ER ~ als auch COOKSO~ 2: gerade die Dosierung als das Wesentliche bei dem Zustand[ekommen einer Intoxikation an. Dabei mul3 jedoch berficksichtigt werden, da13 ItADOlCN und B~ER anstelle yon Thiouracil das nach klinischen Erfahrungen weniger toxische 4-Methylthiouracil anwandten. Im Gegensatz zu diesen Angaben konnte SPiin-LER 2s bei der Behandlung yon 50 Hyperthyreosen mit 4-Methyl- thiouracil weder bei t/~glicher Verabreichung yon 0,1 g noch yon 0,375 g eine StS- rung der Erythro- odor Leukopoese feststellen, wobei er jedoch die MSglichkeit einer sp/£ter sichtbar werdenden Sch/idigung auch bei der angewandten kleinen Dosis ellen l/iBt. SCHi~Rr~EYER 29 behandelte 58 Kranke mit 4-Methylthiouracil (t/~glich 0,1 g) und sah in 50% der Fiille Ver~ndcrungen des weiBen Blutbildes, die sich vor allem in Schwankungen und Abnchmen der Zahl der Leukozyten und relativer Lymphozytose /~ul3erten. Diese Erscheinungen bildeten sich nach 12--16tKgiger Behandlungsdauer, sp/itestens abet nach 30Tagen wieder zurfick. Nur bei einem Kranken wurde nach 20t~giger Verabfolgung yon 4-Methylthio- uracil ein Absinken der Leukozyten bis auf 3300 sowic ein vollst/indiges Fehlen der Granulozyten bei 84% Lymphozyten und 6% Monozyten beobachtet. Nach Aussetzen der Behandlung brat Erholung ein.

Wie aus den angeff ihr ten Ergebn i s sen he rvorgeh t , kSnnen sowohl Th iourac i l als auch 4 -Methy l th iourac i l neben der spezif ischen Beein- f lussung der Sch i lddr i i sen t / i t igke i t Nebenwi rkungen verursachen , d ie nach den vo r s t ehenden A n g a b e n sche inbar unabh/~ngig yon der GrSl3e der ve rab fo lg t en Subs t anzmenge und der Zei t ih re r E i n w i r k u n g auf- t re ten . ] ) abe l mul3 j edoch b e t o n t werden, dab die 1Vfehrzahl d ieser Be- o b a c h t u n g e n be i Menschen mi t pa tho log i scher Ver '~nderung der Schi ld- drfise (Hype r thy reose , Morbus Basedowii ) ge ma c h t worden sind. Gerade im H i n b l i c k auf diese Ta t sache schien es uns a nge b ra c h t zu sein, zu Ver- g le ichszwecken die R e a k t i o n des gesunden Organ i smus auf die genann- t en schwefe lha l t igen a n t i t h y r e o i d a l e n Subs t anzen kennen zu ]ernen.

Zu d iesem Zweck wurden no rma len R a t t e n t/~glich ve r sch iedene Mengen yon Thiourac i l zugef t ihr t und die W i r k u n g e n auf das B l u t b i l d und den G e s a m t o r g a n i s m u s mi t denen vergl ichen, die nach Verab- fo lgung gleich grol3er Dosen yon 4 -Methy l th iourac i l e in t re ten .

I I . Methodik. F fir die Versuche wurden 133 weiBe weibliche Ratten im Gewicht yon80--120 g

verwendet. Die Tiere waren unter gleichen Temperatur- und Lichtbedingungen untergebracht und erhielten als Fut ter Kfichenabf~lle und zus/itzlich Haler.

732 LENA])'ISCtIER, RUDOLF KOPF und ARNOLD LOESER:

Die zu untersuchenden Substanzen Thiouraeil und 4-Methylthiouracil* warden den Ratten per os gegeben (Schlundsonde). Die t~gliehen Gaben betrugen 0,1 g oder 0,5 g je Kilogramm KOrpergewieh~. Die Mengen waren absiehtlieh groB gew~hlt, um etwa auftretende Nebenerscheinungen sicher erfassen zu kSnnen. Wegen ihrer SchwerlSslichkeit wry}den beide Substanzen in Wasser aufgesehwemm~ and die Aufschwemmungen t/iglich frisch zubereitet. Die Fliissigkeitsmenge war dabei so bemessen, dab die je 100g Tier zu verabreichenden Gaben jeweils in ] cm 3 Wasser enthalten waren. Die Dauer der Behandlung betrug 22 Tage. An- sch]ieBend warden die Tiere noeh 14--24 Tage beobachtet und ihr Blutbild laufend gepriift.

Zur Untersuehung des Blutes warden die in der Klinik gebrguehlichen Metho- den --= Bestimmung des I-I/imoglobins naeh SA~LI, Ziihlung der Erythrozyten und Leukozygen mittels der iiblichen Pipetten in der Thom~-Ziihlkammer - - verwendet. Die luftgetroekneten Blutausstriche wurden naeh PAPPENttEI~I gef/trbt and nach dem Hiimogramm y o n SCHILLING: ausgewertet. Das za untersuehende Blut wurde aus der Schwanzvene der Tiere entnommen und bei 36 Ratten in 3t/igigen Abst/~n- den fortlaufend gepriift. Bei 77 Ratten erfolgte die Untersuchung des Blutes nur zu Beginn und am Ende der Behandlungszeit. Da die hierbei erhaltenen Befunde lediglieh zu Kontrollzwecken dienten, ist auf ihre Wiedergabe in den Tabellen and Abbildungen verzichtet worden. Als Vergleichstiere verwendeten wir 20 unbehandelte Ratten, yon denen l0 ebenfalls regelmi~Big in 3t/igigen Inter- vallen h~matologiseh untersucht wurden. Die Versuche sind in den Monaten Apr i l - -November 1947 durchgefiihrt worden.

III . Allgemeinwirlcungen.

N~ch den U n t e r s u c h u n g e n yon BIELtG, KOPF, LOESER und MEYER a° n i m m t das KSrpe rgewich t yon R a t t e n be i t ' ;iglicher Verabfo lgung yon 0,1 g bzw. 0,5 g Thiour~ci l oder 4-3/[ethyl thiouraci l in wesent l ich ger ingerem A u s m a g zu als das yon gleich sehweren Kon t ro l l t i e r en . Diese Beobaeh tungen t ref fen aueh fiir d ie vor l i egenden Versuche zu. Abgesehen yon k le inen Schwankungen war aueh hier w~hrend der ganzen Versuchsze i t ke ine nennenswer te Gewich t szunahme zu erkennen .

Zu Beginn der Behsmdlung ze ig ten die Tiere v e r m i n d e r t e FreBlus t und waren wenig lebhaf t . Bei e inzelnen R a t t e n s te l l t en sieh zu d iesem Z e i t p u n k t (3 . - -5 . Tag) revers ib le L~hmungen der h in t e r en E x t r e m i - t~ ten und be i e inem Tier aueh H g m a t u r i e ein. Auff/~llig war wei te rh in das Auf t r e t eu yon k i r sehkern- bis ha se lnuggrogen Sehwel lungen, d i e vorwiegend im 13ereiehe des Halses (Speieheldr i isen) loka l i s ic r t und m i t e iner gr i in l ieh-gelben, n ieh t r ieehenden, gr iesbreif ihnl iehen Masse ausgeft i l l t waren. Diese Er sche inungen b i lde t en sieh sowohl naeh Ver- ~bfolgung yon Thiourae i l als aueh naeh Zufuhr yon 4-2~[ethylthiouraeil aus. B e s t i m m e n d fiir ihr Auf t r e t en seheint die GrSge der ve rab fo lg t en Subs t anzmenge zu sein, denn sie waren naeh Zufuhr yon 0,5 g Thio- uraci l oder 0,5 g 4 -Methy l th iourae i l hfiufiger zu b e o b a e h t e n als be i

* Methylthiouracil , ,Knoll".

Allgemeinwirkungen usw. dutch Thiouracil usw, 733

Verabfolgung yon 0, l g der be iden ~nt i thyreoidulen Substanzen. Sie waren nach Verabre ichung yon 0,5 g 4-Methyl thiouraci l s tarker aus- geprAgt u n d h'~ufiger anzut re f fen als nach Verabfolgung yon 0,5 g Thiourucil . E in weiterer Untersch ied zwischen be iden Subs tanzen bes t~nd dariu, dab yon den mi t 0,5 g Thiouraci l behande l t en Tieren

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Lymphocylen

NeuYrophile LeukocyteR

Toge ' Abb. 1. Differentialblutbild -con normalen RatteE[. Blutentnakmen in Abst'i~nden yon je 3 Tagen. Die Punkte der einzelnen Kurven entspreehen den Mittelwerten yon 10 Tie- ren. Abszisse: Zeit ill Tagen. Ordinate: Leukozyten in Tausend. Neutrophile nnd

eosinophile Leukozy~en, Lymphozyten sowie ~Monozyten nn d :K.V.I. in Prozent.

42 %, yon den mi t 0,5 g 4-Methyl thiouraci l behande l t en h ingegen 58 % zugrunde gingen.

Auf die Ver '~nderung der i nne ren Organe, namen t l i ch der Nieren im Sinne einer Nephrose und die sich hieraus fiir die K l in ik e rgebenden Fo lgerungen wurde berei ts an anderer Stelle ~1 yon uns hingewiesen.

I V . Wirkung au] das BIutbild.

U m den ]~influB wiederholter B l u t e n t n a h m e auf die Zusa mme n- se tzung des Blutes k e n n e n zu lernen, b e s t i m m t e n wir in einer besonderen Versuchsreihe zun~chst das Blutbf ld der no rma len Ra t te . Die hierbei e rha l t enen Wer te sind in Tabel le ] und Abb. 1 fibersichtlich zusammen- gestellt . Die Zahlen, die an zehn verschiedenen Tieren gewonnen wurden,

734 L E N A ~ISCHER, R U D O L F K O P F u n d ARNOLD LOESER:

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Al lgemeinwirkungen usw. durch Thiourac i l usw. 735

zeigen trotz der Hi~ufigkeit der Blutentnahmen lediglich unvermeidbare individuelle Schwankungen. Im Durchschnitt enthalt das Rattenblu~

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etwa 80% tt~moglobin. Die Zahl der roten BlutkSrperchen betr~gt etwa 7 Millionen, die der Leukozyten liegt zwischen 15000 und 20000. Die Auszi~hlung des weiBen Differentialblutbildes ergab neben der

736 LENA ~ISCHER, I~UDOLF KOPF und ARNOLD LOESER:

bei Ratten normalerweise hohen Lymphozytenzahl yon 60--72% 21% neutrophile, 3,6% eosinophile Leukozyten und 1,2% Monozyten. Der ebenfa]ls bestimmte Kernverschiebungsindex lag bei 0,72%. Bei zwei Ratten waren im Protoplasma tier Leukozyten Granula nachzu- weisen.

Wie aus Tabelle 2 und Abb. 2 hervorgeht, lassen sieh bei der Ratte unter den angegebenen Bedingungen durch Thiouracil und 4-Methy]- thiouracil ~thnliche YerSnderungen des Blutbildes nachweisen, wie sie beim I~iensehen beschrieben worden sind. Gibt man normalen l~atten je Kilogramm KSrpergewieht t~glich 0,5 g Thiouracil oder 0,5 g 4-Methyl- thiouracil und beobachtet die Tiere nach Ablauf der 22tagigen Ver- ' suehszeit noch einige Wochen weiter, dann finden sich im Vergleich mit derZusammensetzung des ]~lutes unbehandelter TiereUnterschiede, welehe bei beiden Subst~nzen im wesentliehen gleichsinnig sind. Wah- rend der H~moglobingehalt keine nennenswerte ~nderung erfithrt, ist die Zahl der roten BlutkSrperehen verringert. Die Zahl der weiflen Blutze]len nimmt ebenfalls ab, wobei zu bemerken ist, dab sieh die Leukopenie erst nach und naeh im Laufe der Behandlung einstellt und nach Absetzen der untithyreoidalen Substanzen am deutlichsten wird. Eine Agrunulozytose wurde unter den angegebenen Bedingungen nicht beob~chtet.

Bei der Ausz~hlung des weiBen Differentialblutbildes land sieh eine starke Kernversehiebung. Sie gib~ sich in dem steilen Anstieg der Kernverschiebungsindexkurve zu erkennen und ist bedingt dureh die vermehrte Ausschwemmung yon Myeloblasten, Promyelozyten, Myelozyten und das geh~iufte Vorkommen yon jugendlichen, vor allem stubfSrmigen granulozyt~ren Elementen. ]:)us Verhalten der eosino-

philen Leukozyten ist bei beiden antithyreoidalen Substanzen versehie- den. W~hrend diese Ze]lelemente im Blute der mit Thiouracil behandelten Tiere w~hrend des Zeitpunktes der st~rksten Kernverschiebung eine betriiehtliehe Vermehrung erfahren, ist ihre Zahl bei den mit 4-Methylthiouracil behandelten Ratten zu dieser Zeit vermindert. Ein weiterer Unterschied zwischen der Wirkung yon Thiouracil und 4- ]~[ethylthiouraeil besteht darin, dab der Verlauf der Kernverschiebungs- indexkurve bei Verwendung yon Thiouracil in erster Linie durch das Auftreten yon Myelozyten, Promyelozy~en und sogar l~yeloblasten, bei Verwendung yon 4-l~ethylthiouraeil hingegen vorwiegend durch die Vermehrung der Jugendlichen und Stabkernigen bestimmt wird. Ob die nachgewiesene Kernversehiebung als Ausdruck einer Reifungs- hemmung aufzufassen ist oder die Folge einer Sch~digung des Knochen- markes im Sinne einer L~hmung tier Brutknochenmarkssehranke darstellt, kann nur durch eine Priifung des Knochenmarkes ent- schieden werden, die spiiteren Untersuchungen vorbehalten bleiben soll.

Allgemeinwirkungen usw. durch Thiouracil usw. 737

Hervorzuheben ist endlich noch die Tatsache, dal~ der gegen Ende der Beobachtungszeit nachgewiesene HSchststand der Kernverschiebungs- indexkurve zeitlich mit dem Tiefpunkt der Lymphozyteri- und dem H6hepunkt der Monozytenkurve zusammenfallt.

Von besonderem Interesse ist, abgesehen yon der beschriebenen Kernverschiebung, die Tatsache, da~ bei mehreren gat ten im Proto- plasma der Leukozyten w~Lhrend tier 22tggigen Behandlungszeit, meist jedoch erst nach Absetzen der antithyreoidalen Substanzen, mehr oder weniger grol~e grobkSrnige, mit der PAI~I']S~ItlEIMschen lCgrbung braun- rot darstellbare Granula, zu erkennen waren, die man im menschIiehen Blutbild Ms ,,toxisch" bezeichnen wtirde. Vereinzelt fanden sich bei den mit 0,5 g Thiouracil oder 0,5 g 4-Methylthiouraeil behandelten ga t ten auch Vakuolenbildung im Protoplasma und Basophilie. Da die Granulierung des Protoplasmas, wenn auch seltener, sowohl bei Ver- fiitterung yon 0,1 g Thiouracil oder 0,1 g 4-Methylthiouraeil je Kilo- gramm K6rpergewicht, als auch bei zwei unbehandelten Vergleiehs- tieren angetroffen wurde, daft dieser Befund nicht iiberbewertet werden. Bei dem Versueh einer Erklarung muB daran gedaeht werden, dM~ die Granulierung m6glieherweise keine direkte Folge der einwirkenden antithyreoidalen Substanzen ist, sondern auch durch hlfektiSse Erkran- kungen verursacht werden kann, da bekanntlieh die weil~e Inzueht- ratte gegentiber Infektionen besonders empfindlich ist. Die Tatsache , dal~ die beobachtete Granulierung gerade bei den mit 0,5 g Thiouracil bzw. 0,5 g 4-Methylthiouracil behandelten Ratten verstarkt und bei vielen Tieren gefunden wird, ]egt daher die Vermutung nahe, daI~ diese Substanzen in Abhgngigkeit yon der Gr6l~e der Dosis die Reaktionslage des K5rpers im Sinne einer erh6hten Anf~lligkeit gndern. Die Folge davon ist, daI~ interkurrente Erkrankungen sich ungehemmter ein- sehleichen und auswirken kSnnen. Wird dabei die T~Ltigkeit der Leukozyten sehr stark beansprueht, so kann dieses zu morphologischen Vergnderungen der Struktur, beispielsweise zum Auftreten yon Granula im Protoplasma, fiihren.

Im Gegensatz zu den Tieren, die taglich 0,5 g Thiouraeil bzw. 0,5 g 4-Methylthiouracil erhalten batten, zeigte das Blutbild der mit 0,1 g Thiouracil oder 0,1 g 4-~iethylthiouracil behandelten Tiere im wesentlichen nut geringe Schwankungen der Leukozytenzahlen. Es mu[~ daher angenommen werden, dab das Ausma~ der beobaehteten Ver'~nderungen des Biutbildes neben anderen Faktoren in erster Linie dureh die Gr6[3e der verabfolgten Substanzmenge bestimmt wird. Wenn dieser Zusanlmenhang bei Untersuchungen anderer nieht immer sinn- f~illig wurde, so mag das vielleicht seine Erklgrung in der Kfirze der Beobachtungszeit oder der zu selten ausgeffihrten Blutuntersuchungen finden. Man daft n'~mlich nicht iibersehen, dal~ sieh die Leukopenie

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FaBt man die in der vorliegenden Arbeit erhaltenen Ergebnisse zusammen, dann zeigt sich, dab das Blutbild normaler Ratten durch Thiouracil und 4-Methylthiouracil in £hnlicher Weise beeinfluBt wird


~de das Blutbild yon Menschen mit pathologischen Ver~nderungen der Schilddriise. Die Ver~nderungen des Blutbildes betreffen in erster Linie die wei]en Blutk5rperchen und sind gekennzeichnet durch die Abnahme der Zahl der Leukozyten und das Auftreten unreifer myeloischer Zellelemente. Sie sind abhangig yon der Gr613e der verabfolgten Mengen der einwirkenden antithyreoidalen Substanzen, denn J~nde: rungen des Blutbildes lassen sich nach t~glicher Verabfolgung yon 0,5 g Thiouracil oder 0,5 g 4-Methylthiouracil h~ufiger und in st~rkerem Mai~e nachweisen als nach Zufuhr yon 0,1 g Thiouracil oder 0,1 g 4-h~ethylthiouracil.

Die Frage, ob die toxischen Eigenschaften des Thiouracilmolekiils durch Einffihrung einer Methylgruppe in 4-S~ellung herabgesetzt wird, ist nicht eindeutig zu beantwor~en. Einerseits zeigen die beiden Sub- stanzen keinen wesentlichen Unterschied in der Beeinflussung des Blut- brides, andererseits aber tuft 4-Methylthiouracil im Vergleich zu Thio- uracil in verst~rktem Mal3e toxische ~ebenerscheinungen hervor und bedingt eine grSl~ere Sterblichkeit der Tiere. Somit w~tre im Hinblick auf die Allgemeinwirkungen das 4-Methylthiouracil die starker toxisch wirkende der beiden Substanzen, eine Folgerung, die anscheinend im Gegensatz zu den bisherigen klinischen Berichten steht. Es mu~ aber bei diesem Widerspruch daran gedacht werden, dal3 bei der Anwendung von 4-Methylthiouracil in der Klinik mSglicherweise gar nicht dessen toxischer Wirkungsbereich erreicht wird, da man im Vergleich zu Thio- uracil schon mit viel geringeren Mengen 4-Methylthiouracil den ge- wfinschten therapeutischen Effekt erzielt. Mit dieser Feststellung soll lediglich das Verh~ltnis der absoluten Toxizit~ten ohne Berficksich- tigung des Verh~ltnisses der klinisch-therapeutischen Dosen gekenn. zeichnet werden.

Zusammen/assung. In vergleichenden Untersuchungen wird der Einflul3 yon Thiouracil

und 4-Methylthiouracil auf das allgemeine Verhalten und das Blutbild normaler Ratten untersucht. Dabei ergab sich:

1. Bei t~tglicher oraler Verabreichung von 0,1 g oder 0,5 g Thio- uracil bzw. 4-Methylthiouracil je Kilogramm KSrpergewicht nimmt das Gewicht der Tiere w~hrend der 22t~tgigen Behandlungszeit in wesentlich geringerem Umfange zu als das yon unbehandelten Vergleichs- ratten. Die Widerstandskraft des 0rganismus gegenfiber interkur- renten Erkrankungen scheint in Abh~ngigkeit yon der GrSl3e der Dosis durch beide antithyreoidale Substanzen herabgesetzt zu werden.

2. Das Blutbild zeigt eine Abnahme der Zahl der Leukozyten und Auftreten unreifer myeloischer Zellformen. Die Kernverschiebung setzt erst sp~t w~hrend oder nach der Behandlung ein und kann diese fiber- dauern. Sie wurde nur nach Verabfolgung yon 0,5 g Thiouracil oder

A r c h l y fiir e x p e r i m e n t . Pa th . u. P h a r m a k o l . Bd. 205. 48

744 LENA I~SCHER, RUDOLF KOPF und ARNOLD LOESER:

0,5 g 4-Methyl th iourac i l anget roffen , w~hrend Leukopen ien ge legen t -

l ich auch nach Zufuhr yon 0,1 g Thiourac i l oder 0,1 g 4-1~ethylthio.

uraci l beobach te t werden konn ten .

3. Es wird darauf hingewiesen, da~ sich Thiourac i l und 4-Methyl-

th iouraci l im Hinb l i ck auf die Blutver i~nderungen n ich t wesent l ich

unterscheiden, die i ibrigen :Nebenwirkungen aber bei Ve rab re i chung

yon 0,5 g 4-1~ethylthiouraci l s ta rker und h~ufiger ~nzutreffen sind als

nach 0,5 g Thiour~cil .

LiteraCur.

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Allgemeinwirkungen und Blutbildveränderungen durch Thiouracil und 4-Methylthiouracil