Alström-Syndrom Eine Differenzialdiagnose zum Bardet-Biedl-Syndrom

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  • Originalien

    | Monatsschrift Kinderheilkunde 1200258

    Zusammenfassung

    Fallbericht. Es wird von einer 18 Monatealten Patientin berichtet, die nach einerunklaren, dilatativen Kardiomyopathie in derNeugeborenenperiode im weiteren Verlaufmit Photophobie, Nystagmus und ausge-prgter Adipositas auffiel. Da diese Sympto-matik weder mit einer Polydaktylie noch miteiner mentalen Entwicklungsverzgerungeinherging, wurde ein Bardet-Biedl-Syndromausgeschlossen. Differenzialdiagnostischkam das seltene Alstrm-Syndrom in Frage,das erstmals 1959 mit retinaler Degenera-tion, Adipositas, Diabetes mellitus und In-nenohrschwerhrigkeit, jedoch ohne menta-le Retardierung, Polydaktylie oder Hypogo-nadismus beschrieben wurde. Als weiterehufige, jedoch nicht obligate Manifestationwurde die infantile Kardiomyopathie be-schrieben, die richtungsweisend fr einefrhe Diagnose sein kann, da der Diabetesmellitus und die Innenohrschwerhrigkeiterst im Lauf der ersten Dekade auftreten. Diebei der oben beschriebenen Patientin durch-gefhrte Diagnostik blieb bis auf eine Achro-matopsie und die Adipositas erwartungsge-m negativ, die Symptomkonstellation zu-sammen mit der infantilen Kardiomyopathielassen jedoch ein Alstrm-Syndrom als gesi-chert gelten.

    Schlsselwrter

    Alstrm-Syndrom Adipositas Photophobie Kardiomyopathie

    Das Alstrm-Syndrom (OMIM: 203800)ist eine uerst seltene, autosomal-rezessive Erkrankung, die erstmals 1959mit retinaler Degeneration, Adipositas,Diabetes mellitus und Innenohrschwer-hrigkeit, jedoch ohne mentale Retar-dierung, Polydaktylie oder Hypogona-dismus beschrieben wurde [1]. Seit die-ser Erstbeschreibung wurde weltweitvon ungefhr 50 Fllen berichtet, die ne-ben dem bereits erwhnten Phnotypweitere, variable Manifestationen dieserErkrankung zeigten [3, 6]. Da sich diemeisten Symptome erst im Lauf der er-sten beiden Dekaden manifestieren, istdie frhe Diagnose des Alstrm-Syn-droms schwierig, besonders wenn nochkein Verwandter betroffen ist.

    Eines der ersten Symptome, diePhotophobie mit Nystagmus, setzt hu-fig bereits im Suglingsalter ein undstellt den Beginn einer fortschreitendenRetinadegeneration mit frhem Verlustdes zentralen Sehens und des Farbse-hens dar, wobei anhand elektroretino-graphischer Daten die Degeneration derZapfen deutlich ausgeprgter ist als dieder Stbchen. Im weiteren Verlaufschreitet die Degeneration so weit fort,

    dass zu Beginn der 2. Dekade sowohlZapfen als auch Stbchen vllig degene-riert sind.

    Ausgehend von einem normalenGeburtsgewicht zeigen Patienten mit Al-strm-Syndrom im ersten Lebensjahreine deutlich Perzentilen berschreiten-de Gewichtszunahme, die in einer aus-geprgten, stammbetonten Adipositasresultiert und kaum durch ditetischeManahmen zu beeinflussen ist.

    Im Alter von 15 Jahren beginnt ei-ne langsam progressive Innenohr-schwerhrigkeit.

    Ab dem 5. Lebensjahr beginnt einnichtinsulinabhngiger Diabetes melli-tus, wobei unklar bleibt, ob der Hyper-insulinismus als eigene Manifestationoder als Folge der Adipositas zu sehenist [3]. Ebenfalls im gleichen Alter zeigensich Strungen im Lipidstoffwechsel, diezu einer Hypertriglyzeridmie und ei-nem niedrigen HDL-Cholesterin fhren.

    OriginalienMonatsschr Kinderheilkd2002 150:5861 Springer-Verlag 2002

    B. Berwanger1 J. Buschmann2 U. Hillig3 H. Barth11 Universittskinderklinik Marburg2 Universittskinderklinik Heidelberg 3 Zentrum fr Humangenetik, Marburg

    Alstrm-SyndromEine Differenzialdiagnose zum Bardet-Biedl-Syndrom

    Dr. Bernd BerwangerUniversittskinderklinik Marburg,Deutschhausstrae 12, 35033 Marburg,E-Mail: berwange@mailer.uni-marburg.de

    Abb. 1 Passagere dilatativeKardiomyopathie: Verlauf der

    prozentualen Verkrzungs-fraktion des linken Ventrikels(% FS) unter antikongestiver

    Therapie, die nach 12 Wochenbeendet wurde

  • Monatsschrift Kinderheilkunde 12002 | 59

    B. Berwanger J. Buschmann U. HilligH. Barth

    The Alstrom-syndrome. A differentialdiagnosis to the Bardet-Biedl-syndrome

    Abstract

    Case report. This article reports on the caseof an 18 month-old female patient withsymptoms of photophobia, nystagmus andobesity. Her medical history included a con-gestive cardiomyopathy as a newborn,which was completely resolved. Symptomslike polydactyly or developmental delaywere excluded, therefore a diagnosis ofBardet-Biedl-syndrome was ruled out. Adifferential diagnosis is the rare Alstrom-syndrome, first described in 1959: retinal de-generation combined with obesity, diabetesmellitus and neurogenous deafness withoutpolydactyly, mental defect or hypogonad-ism. Further variable symptoms include in-fantile cardiomyopathy, which often leads toan early diagnosis of Alstrom-syndrome, be-cause diabetes mellitus and neurogenousdeafness begin later within the first decadeof life.The findings in the above mentionedpatient consisted of obesity and a severecone degeneration with no further symp-toms. Although other manifestations re-mained as expected negative, the infantilecardiomyopathy together with retinal lesionand obesity permit a diagnosis of Alstrom-syndrome.

    Keywords

    Alstrom-Syndrome Obesity Photophobia Cardiomyopathy

    Darber hinaus tritt innerhalb derersten Dekade auch eine Acanthosis nig-ricans auf.

    Als spte, jedoch obligate Manife-station des Alstrm-Syndroms zeigt sicheine chronische Nephropathie, die in ih-rer Ausprgung jedoch erheblich variie-ren kann. Sowohl eine Hyperurikmieals einziges Symptom, als auch das Voll-bild einer terminalen Niereninsuffizienzknnen auftreten, wobei Letztere in denbeschriebenen Fllen eine hufige To-desursache darstellt [3].

    Obwohl nicht als obligates Sym-ptom beschrieben, zeigt die Mehrheitder untersuchten Patienten eine dilata-tive Kardiomyopathie,wobei hier das Al-ter erheblich variierte (3 Wochen37 Jah-re) [3, 4, 6]. Russel-Egitt et al. [5] fasstendie Manifestationen von insgesamt 22Alstrm-Patienten zusammen und be-legten, dass 18 Patienten eine infantile

    Kardiomyopathie hatten. Daraus wurdedie Schlussfolgerung gezogen, dass dasAlstrm-Syndrom beim Ausbleiben ei-ner infantilen Kardiomyopathie schwie-rig zu diagnostizieren ist und damit ofterst mit der Manifestation des Diabetesmellitus erkannt wird.

    Weitere variable Manifestationenschlieen Leberfunktionsstrungen,Asthma bronchiale, Fertilittsstrungen,Wachstumshormonmangel, Diabetes in-sipidus, Hypothyreose, chronische Otitismedia, Skoliose, Alopezie und beschleu-nigte Knochenreifung ein,obwohl bei dergeringen Fallzahl ein eindeutiger Zusam-menhang nicht immer herzustellen ist.Im Gegensatz dazu jedoch konnten diemeisten Kasuistiken im Hinblick auf diementale Entwicklung zeigen,dass Patien-ten mit Alstrm-Syndrom eine normalementale Entwicklung aufweisen bzw.ber eine normale Intelligenz verfgen.

    Monatsschr Kinderheilkd2002 150:5861 Springer-Verlag 2002

    Abb. 2 H17009 Wachstumskurve in Perzentilen: Krperlnge und Gewicht

  • Originalien

    | Monatsschrift Kinderheilkunde 1200260

    Neuere Untersuchungen besttigtenden autosomal-rezessiven Erbgang,konnten mit einer Linkage-Analyse denGenlocus auf Chromosom 2 (2p13) ein-schrnken und erste Kandidatengene indieser Region, wie z. B. das TNF--Gen,ausschlieen [2]. Eine Mutationsanalysezur Besttigung der Diagnose Alstrm-Syndrom steht gegenwrtig noch nichtzur Verfgung.

    Fallbericht

    Die Patientin musste nach unaufflligerSchwangerschaft und Geburt im Altervon 3 Wochen mit akuter kardialer De-kompensation stationr aufgenommenwerden. Nach Ausschluss einer Stoff-wechselstrung und bei negativer Sero-logie auf kardiotrope Viren wurde dieseDekompensation als akute Myokarditisunklarer Genese mit passagerer Links-herzinsuffizienz gedeutet. Unter anti-kongestiver Therapie kam es innerhalbvon 23 Wochen zur vlligen Rekom-pensation (Abb. 1). Bei den weiteren kar-diologischen Kontrollen war eine Per-zentilen berschreitende Gewichtszu-nahme ab dem Alter von 6 Monaten auf-gefallen, die mit 18 Monaten in einemGewicht von 15,5 kg (2,3 kg oberhalb der97.Perzentile) bei normaler Krperlnge(82 cm, 50. Perzentile) und Kopfumfang(47 cm,50.Perzentile) resultierte (Abb.2,

    3). Weiterhin waren ab dem 15. Lebens-monat eine zunehmende Photophobie,ein Nystagmus mit Kopfnicken sowieGangprobleme im Hellen aufgefallen.Die daraufhin durchgefhrte ophthal-mologische Untersuchung in einer aus-wrtigen Augenklinik ergab eine Achro-matopsie, d. h. eine Dystrophie der reti-nalen Zapfen mit daraus resultierenderLichtempfindlichkeit, Farbenblindheit,Nystagmus und stark herabgesetztemVisus. Es wurden Kantenfilterglser (Fa.Zeiss, Clarlet F580) verordnet, die ab ei-nem bestimmten Punkt im Farbspek-trum kein Licht mehr durchlassen undsomit die Blendung der Patientin erheb-lich reduzieren (Abb. 4).

    Bei hochgradigem Verdacht auf einAlstrm-Syndrom erfolgte im Alter von18 Monaten die in Tabelle 1 erluterteweitere Diagnostik.

    Diskussion

    Das Alstrm-Syndrom ist eine seltene Er-krankung, die durch das frhe Auftreteneiner degenerativen Retinopathie, einerstammbetonten Adipositas und, wie inoben beschriebener Kasuistik, sehr hu-fig durch eine infantile dilatative Kardio-

    myopathie gekennzeichnet ist. Dass imAlter von 18 Monaten die weitere Diagno-stik im Hinblick auf obligate und varia-ble Manifestationen des Alstrm-Syn-droms negativ bleibt, erklrt sich durchdas altersabhngige Einsetzen dieserSymptome.So beginnen der nichtinsulin-abhngige Diabetes mellitus, die Strun-gen des Fettstoffwechsels, die Acanthosisnigricans sowie die progressive Innen-ohrschwerhrigkeit erst zwischen dem 2.und 6. Lebensjahr. Weitere Symptome,wie z.B.die chronische Nephropathie tre-ten sogar erst in der 2.oder 3.Dekade auf.

    Bei der Diagnose des Alstrm-Syn-droms ist im Besonderen eine Differen-zialdiagnose zu beachten: das bereits1920 beschriebene Bardet-Biedl-Syn-drom. Auch hier handelt es sich um ei-ne autosomal-rezessive Erkrankunghnlichen Phnotyps. Neben der Adipo-sitas, der okulren Beteiligung in Formvon retinaler Dystrophie, Myopie,Astig-matismus, Katarakt und Glaukom zei-gen diese Patienten mentale Retardie-rung, Poly-, Syn- bzw. Brachydaktylieund einen obligaten Hypogonadismus.Obwohl bei diesem Syndrom ebenfallseine kardiale Beteiligung beschriebenist, sollte v. a. aufgrund der Polydaktylie

    Abb. 3 H17009 18 Monate alte Patientin mit Alstrm-Syndrom: mit 15,5 kg 2,3 kg oberhalb der97. Perzentile

    Tabelle 1Diagnostik bei Verdacht auf Alstrm-Syndrom

    Untersuchung Ergebnisse

    Labor

    Klinische Chemie Elektrolyte,Transaminasen, Retentionswerte, CK, Glukose,Harnsure, Ammoniak unaufflligLaktat 2,7 mmol/l (normal: -1,8 mmol/l)

    Blutbild und Differenzialblutbild Unauffllig

    Fettstoffwechsel Gesamtcholesterin, HDL (44 mg/dl), LDL,VLDL,Triglyzeride (122 mg/dl) unauffllig

    Schilddrsendiagnostik T3,T4,TSH unauffllig

    Wachstumshormondiagnostik IGF1, IGF BP3, STH unauffllig

    Diabetes-mellitus-Diagnostik Glukose, Blutzuckertagesprofil, Insulin unauffllig, [Stoff-wechseldiagnostik (im Alter von 3 Wochen) unauffllig]C-Peptid 0,39 ng/ml (normal: 0,53 ng/ml)

    Ophthalmologische Untersuchung Besttigung der Achromatopsie

    Pdaudiologische Untersuchung Kein auf Hinweis Strung der Hrbahn bis auf Hirn-stammebene, altersgeme Sprachentwicklung

    Humangenetische Untersuchung Unauffllige Familienanamnese, Karyogramm 46,XX, Pra-der-Willi-Diagnostik negativ (FISH)

    Neurologische und entwicklungs- Feinmotorik etwas ungeschickt (erklrbar durch neurologische Untersuchung Visusminderung), ansonsten altersgeme Entwicklung

    Farbdopplerechokardiogaphie Kleiner PDA, ansonsten altersgem und unauffllig

  • Monatsschrift Kinderheilkunde 12002 | 61

    sowie aufgrund der bei diesem Syn-drom obligaten mentalen Retardierungeine eindeutige Unterscheidung mg-lich sein.

    Darber hinaus gelingt eine diffe-renzialdiagnostische Unterscheidung zuanderen Syndromen mit Adipositas auf-grund der normalen mentalen Entwick-lung und des normalen Kopfwachstumsder Alstrm-Patienten.

    Literatur1. Alstrom CH, Hallgren B, Nilsson LB, Asander H

    (1959) Retinal degeneration combined with obe-sity, diabetes mellitus and neurogenous deafness:a specific syndrome (not hitherto described) di-stinct from the Laurence-Moon-Biedl syndrome. Aclinical endocrinological and genetic examinationbased on a large pedigree. Acta Psychiatr NeurolScand [Suppl 129] 34: 135

    2. Collin GB, Marshall JD, Boerkoel CF, Levin AV,Weks-berg R, Greenberg J, Michaud JL, Naggert JK, Nis-hina PM (1999) Alstrom syndrome: further ev-idence for linkage to human chromosome 2p13.Hum Genet 105: 474479

    3. Marshall JD, Ludman MD, Shea SE, Salisbury SR,Willi SM, LaRoche RG, Nishina PM (1997) Genea-logy, natural history, and phenotype of Alstromsyndrome in a large Acadian kindred and threeadditional families. Am J Med Genet 73: 150161

    4. Michaud JL, Heon E, Guilbert F,Weill J, Puech B,Benson L, Smallhorn JF, Shuman CT, Buncic JR, Le-vin AV,Weksberg R, Breviere GM (1996) Naturalhistory of Alstrom syndrome in early childhood:onset with dilated cardiomyopathy. J Pediatr 128:225229

    5. Russell-Eggitt IM, Clayton PT, Coffey R, Kriss A,Ta-ylor DSI,Taylor JFN (1998) Alstrom syndrome: re-port of 22 cases and literature review. Ophthal-mology 105: 12741280

    6. Warren SE, Schnitt SJ, Bauman AJ, Gianelly RE,Landsberg L, Baim DS (1987) Late onset dilatedcardiomyopathy in a unique familial syndrome ofhypogonadism and metabolic abnormalities. AmHeart J 114: 15221524

    Abb. 4 H17009 Bei bestehender Achromatopsiewurde die Patientin mit Kantenfilterglsernversorgt, um eine Blendung durch normalesLicht zu minimieren

    Fachnachricht

    25. Deutscher Krebskongress,10.14. Mrz 2002, Berliner ICC

    Struktur und Inhalt

    Der Kongress verfolgt gleichermaen die Ziele,Wis-senschaft und Fortbildung in allen Disziplinen derOnkologie,die Programmatik der Deutschen Krebs-gesellschaft und die vielfltigen Kooperationendarzustellen.Erstmals handelt es sich um einen ge-meinsamen Kongress der beiden wichtigsten Insti-tutionen zur Krebsbekmpfung und Versorgungvon Krebskranken in Deutschland,der DeutschenKrebsgesellschaft und der Deutschen Krebshilfe.

    Als Schwerpunktthemen wurden die Er-krankungen mit den hchsten Inzidenzen aus-gewhlt: das Mammakarzinom, das Bronchialkar-zinom, das kolorektale Karzinom und das Prosta-takarzinom. Diese Themen werden ganztgig ab-gehandelt. Zunchst erfolgt die Beschreibung desstate of the art aus Sicht des Operateurs, desStrahlentherapeuten und des Internistischen On-kologen. Danach folgt eine Sitzung, die aus-gewhlte freie Vortrge mit einem Grundsatzrefe-rat zu den Zukunftsperspektiven der Erkrankungverbindet. Abgeschlossen wird der Tag durch eininterdisziplinres Forum, auf dem alle Referentenund Vorsitzenden unter Leitung eines Moderatorsmit dem Auditorium diskutieren. Anschlieendwird ber eine TED-Befragung der Informations-gewinn bemessen.

    An den Mittagen werden tglich Themender Zeit in key lectures behandelt. Als Themenwurden gewhlt: Genomforschung; Bioethik; Ge-sundheit als Wert und Ware; Sterbehilfe.

    Ebenfalls an den Mittagen finden die Prsi-dentensymposien statt: Hierin werden zertifi-zierte Studien prsentiert, das Kommunique derEuropischen Krebsgesellschaften vorgestellt undes tragen die Preistrger des Deutschen Krebs-preises und des Wissenschaftspreises der AIO vor.

    Als weitere Themenstrnge (ganztgi...

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