„ Angeborene Stoffwechselerkrankungen: Seltene

Ursache häufiger Symptome “

A.M. Das, Pädiatrische Stoffwechselmedizin

Stoffwechsel

Substrat A

Substrat B

Produkt A

Produkt B

Substrat A

Substrat B

Substrat B

Substrat C

Enzym Transporter

Pädiatrie & Stoffwechsel

Angeborene Stoffwechselerkrankungen

• jeder 500. Mensch betroffen• über 700 verschiedene Stoffwechselerkrankungen• jede einzelne Stoffwechselstörung ist selten

Pädiatrie & Stoffwechsel

Angeborene Stoffwechselerkrankungen

Substrat A

Substrat B

Produkt A

Produkt B

Substrat A

Substrat B

Substrat B

Substrat C

Enzym Transporter

Pädiatrie & Stoffwechsel

Angeborene Stoffwechselerkrankungen

Substrat A

Substrat B

Substrat B

Substrat C

Transporter

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‚Speichererkrankungen‘:

In der Regel chronischer Verlauf,

Ausnahme:

• M. Niemann-Pick Typ C:

neonatales Leberversagen

Angeborene Stoffwechselerkrankungen

Substrat A

Substrat B

Produkt A

Produkt B

Enzym

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‚Intoxikationstyp‘:

Vergiftung durch Katabolie

‚Energiestoffwechselstörung‘:

Zellulärer Energiemangel als Multisystemerkrankung (‚Mitochondriopathie‘, ‚Atmungskettendefekt‘)

Prof. R. Guthrie

(1916 - 1995)

1961: “Guthrietest”

Ab Anfang 1970er Jahre in Deutschland

Pädiatrie & Stoffwechsel

Tandem -MS

Pädiatrie & Stoffwechsel

Angeborene Stoffwechselerkrankungen: Zielkrankheiten des Screenings (ab 2005)

‚klassisches Screening ab Anfang 1970er Jahre

• Biotinidase-Mangel • Klassische Galaktosämie• Aminoazidopathien: PKU, MSUD• Fettsäureoxidationsstörungen: MCAD-, LCHAD,

VLCAD-Mangel• Carnitinzyklusdefekte: CPT I-, CPT II-,

Translokase- Mangel• Organoazidurien: GA I (Glutarazidurie), IVA

(Isovalerianazidämie)

Pädiatrie & Stoffwechsel

Angeborene Stoffwechselerkrankungen

Klinische Manifestation:

• bei schweren Enzymdefekten Symptome im Kindesalter• bei milden Enzymdefekten Symptome z.T. erst im

Erwachsenenalter (z.B. bei Infekt, Entbindung, Militärdienst)

Pädiatrie & Stoffwechsel

KATABOLIE & akute SW -KRISE

Körpereigene Reserven

Kalorienzufuhr über Nahrung

AS + FS + KH

Toxische Metabolite

Pädiatrie & Stoffwechsel

Angeborene Stoffwechselerkrankungen

• z.T. spezifische Symptome• häufig unspezifische Symptome

Pädiatrie & Stoffwechsel

THERAPIEPRINZIPIEN

• Substratreduktion

diätetisch

medikamentös

• Kofaktoren/Vitamine (z.B. Biotin)

• Enzymersatztherapie

• Transplantation

Knochenmark

Leber/Leberzellen

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Klinische Vignetten

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Haut & Auge

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• Streifenförmige Hornhauttrübung (Cornea verticillata):fast pathognomonisch!

• Beidseitige hintere Linsentrübung (Fabry Katarakt)• Lidödeme• Verminderte Tränenflüssigkeit

16

Augenanomalie bei M. Fabry

Pädiatrie & Stoffwechsel

17

Angiokeratome bei M. Fabry

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• Schmerzen

• Kardiomyopathie

• Gastrointestinale Probleme

• Hyohydrosis

• Schwerhörigkeit

• Schlaganfall

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Pädiatrie & Stoffwechsel

Alkaptonurie

Pädiatrie & Stoffwechsel

ALKAPTONURIE

Tyrosin

p-OH-Phenylpyruvat

Homogentisinsäure

Maleylacetoacetat

Fumarylacetoacetat

Fumarsäure + Acetoacetat

p-OH-Phenyllactat

Tyrosin-Transaminase

p-OH-Phenylpyruvat-dioxygenase

Homogentisinsäure-deoxygenase

Maleylacetoacetase

Fumaryl-acetoacetase

NTBC

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V.a. Alkaptonurie

Diagnostik:

Organische Säuren im Urin: Homogentisinsäure stark erhöht

Typischer Verlauf: Gelenkdegeneration im mittleren Erwachsenenalter

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Dicker Bauch mit vergrößerten Organen (Leber/Milz/Nieren)

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24

Lysosomale Speichererkrankung

Pädiatrie & Stoffwechsel

Lysosomale Speichererkrankung

25Pädiatrie & Stoffwechsel

Glykogen Speichererkrankung Typ III

Biochemischer Defekt:Amylo 1,6 glucosidase (debranching enzyme)Klinik:Lebervergrößerung, Unterzuckerung, Myopathie, hypertrophe KardiomyopathieTherapie: Symptomatisch

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Nichtreduzierendes Ende

Branchpoint Reduzierendes Ende

Glykogen

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Schlaganfall/Herzinfarkt

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Schlaganfall/Herzinfarkt

Metabolische Ursachen:

• Lipidstoffwechselstörung: Hypercholesterinämie

• Homocystinurie

• Energiesrtoffwechselstörung

• M. Fabry

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30

Gefäßanomalien bei M. Fabry

Geschlängelte Blutgefäße

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Gefäßveränderungen

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32

Veränderungen der weißen Substanz

2006 2007 2008

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Kommerzielle Produktion von therapeutischem Enzym aus Zellkulturen

Start-Kultur Produktions-Bioreaktor

Prozessierung/ReinigungEndprodukt

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Entwicklungsverzögerung

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Ursachen für Entwicklungsverzögerung

Aus: Engbers HM et. al Ann Neurol 2008 (477 Pat. untersucht)

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Koma

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Manifestation einer Fettsäureoxidationsstörung im Erwachsenenalter

1 Bruder gestorben mit 17 (VLCAD-Defekt ?)

mit 12 JMononukleose Enzephalitis (?)

mit 29 Jschwerste Muskelkrämpfe2 x stationär Uni.-Neurologie

mit 32 JDarminfektionschwerste StoffwechselentgleisungNotaufnahme in tiefem ComaTracheotomieReanimation, Dialyse, 2 Wochen Intensivstation

32 J, 2 Kinder 5 und 9 J

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Fettsäureoxidationsstörung

1. Energiemangel (Muskel, Myocard)

2. Hypoketotische Unterzuckerung

3. Anstau toxischer (lipophiler) Metabolite (ZNS-Symptome wie Koma, Krampfanfall, Rhythmusstörung)

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KATABOLISMUS

EndogeneReserven imKörper

Kalorien über Nahrung (Infekt)

AS + FS + KH

Toxische Metabolite

Pädiatrie & Stoffwechsel

Wann sollte ich an eine SW -Erkrankung denken?

Klinische Symptome/Vorgeschichte:• ‚Sepsis‘ ohne Infektparameter• Enzephalopathie unklarer Genese (Koma, Epilepsie)• ‚krisenhafter‘ Verlauf• akutes Leberversagen/Hepatopathie unklarer Genese• Cardiomyopathie unklarer Genese• Multisystemerkrankung• auffällige Ernährungsanamnese (kein Eiweiß, Obst etc.)• auffälliger Körpergeruch• Hyperventilation

• spezifische klinische Symptome

Pädiatrie & Stoffwechsel

Wann sollte ich an eine SW -Erkrankung denken?

Laborbefunde:• Hypoglykämie• metabolische Azidose mit vergrößerter Anionenlücke • metabolische Alkalose• niedriger Harnstoff• Hyperammonämie• Laktazidose (nicht erklärt durch Hypoxie/Ischämie)

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Angeborene Stoffwechselerkrankungen

Hinweise:

• Anamnese• Spezifische klinische Symptome• Spezifische Laborbefunde

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Labordiagnostik Stoffwechselerkrankungen

Blut• Aminosäuren• Laktat/Pyruvat• Ketonkörper• Acylcarnitine• Homocystein• Orotsäure• Guanidinoacetat• Oxysterole• Sterolmetabolite• Cystin/Leukozyten• Oxalsäure

Urin• Aminosäuren• organische Säuren• Purine/Pyrimidine• Oligosaccharide/ Mucopolysaccharide

• Oxalsäure

Liquor• Aminosäuren• Laktat• Neurotransmitter

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Take Home Message

• Erstmanifestation von angeborenen Stoffwechsel-erkrankungen auch im Erwachsenenalter möglich

• Hungerzustand als Auslöser• häufig unspezifische Symptome (erst einmal häufige

Erkrankungen ausschließen!)• Hinweise: Vorgeschichte, Klinische Symptome,

Labor• ggfs. Kontaktaufnahme mit Stoffwechselzentrum

(Diagnostik/Therapie) für Erwachsene/Kinder

Pädiatrie & Stoffwechsel

Zentrum für Seltene Erkrankungen – MHH

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