Antibakterielle Abwehr Folie 1 Antibakterielle Abwehr Konzeptvorlesung Immunologie Prof. Dr. med. Clemens Dahinden Institut für Immunologie Für Fragen

Antibakterielle Abwehr Folie 1

Antibakterielle Abwehr

Konzeptvorlesung Immunologie

Prof. Dr. med. Clemens Dahinden

Institut für Immunologie

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Beige Umrandet:Nur Beispiele, Kein Lernstoff


Antibakterielle Abwehr:Extrazelluläre und intrazelluläre Bakterien

Extrazelluläre Bakterien:Humorale ImmunantwortProduktion von Antikörpern- Neutralisierung- Phagozytose (Fc-Rezeptoren)

T-Helfer Makrophagen Interaktion (Gewebe)

T-Helfer B-Zell Interaktion (Lymphknoten)

Intrazelluläre Bakterien:Zelluläre ImmunantwortMakrophagen-Aktivierung- Verbessertes Killing


Primär:IgM > IgGNiedrigere AffinitätLangsamer

Sekundär:IgG > IgM (Isotypenswitch)Höhere Affinität (Affinitätsreifung)Schneller (Memory B-Zellen)

[Wochen]0 1 2 0 1 2

[Log

An

tikörp

er]

Humorale Immunantwort:

Antigen X+ Antigen Y

Antigen X


Funktionen der Immunoglobuline

Effektorzell Aktivierung-Fc-Rezeptoren (je nach Isotyp)PhagozytoseMediatorenZytokinproduktion

Bindung des Antigens- Neutralisierung (Toxin)- Blockierung (Adhäsion)

Komplement Aktivierung- Klassischer Weg

Erkennung Effektoren


B-Zellen: Übersicht

B-Zelle

Differenzierung der B-Zell Linie- Rekombination der Ig-Gene- Selektion und ReifungB-Zell Repertoir (Naive B-Zellen)

Memory B-Zellen

Klonale Expansion von B-Zellen- Vernetzung des zellständigen IgM- Komplementfragmente (C3d)- T-Zell Hilfe + Zytokine

Lymphknoten

Knochenmark

Isotypenswitch + Affinitätsreifung- Somatische Mutation + Isotypenswitch- Obligat CD40 + Zytokine (von T-Helfer)- Zytokinprofil reguliert Isotypenart

Selektion von B-Zellen-Höhere Affinität – Selektion-Niedrigere Affinität - Apoptose

Reifung:PlasmazellenImmunoglobulinproduktionMemoryHöhere Affinität + Isotypen geswitched

Keimzentrum

Plasma-Zellen


B-Zell T-Helfer Interaktion

Antigenpräsentationdurch B-Zellean T-Helfer Zelle+ Kostimulation

Aktivierungder T-HelferzelleAufregulierungdes CD40-Liganden

Klonale VermehrungIsotypenswitchSomatische MutationReifung

Aktivierungder B-Zelle- CD40- Zytokine


Komplement und B-Zellen

Komplement verstärktdas Signaldes B-Zell Rezeptors(transmembranäres Immunoglobulin)


Komplement:Bindeglied in der humoralen Immunantwort

Alternativer Weg Lektin Weg Klassischer Weg

Oberflächeohne Inhibitoren

Polysacharide Immun-komplexe

C3b / C3i MBP C1q

C3a C5a:AnaphylatoxineChemotaxis von

Leukozyten

C9 LytischerKomplex:Lyse von

Zellen / Pathogenen

C3b C3bi:OpsonisierungEntfernung von

Immunkomplexen

C3bi C3d C3dg:Bindet CR2 (CD21)Stimuliert B-ZellenImmunoglobuline +

Komplement Aktivierung

1

1.

2.

3.

4.


Affinitätsreifungdurch somatische Mutationen

Variable Regionder schweren Kette

Variable Regionder leichten Kette

Primär7 Tage

Primär14 Tage

Sekundär

Tertiär

Stä

rke

/ Dau

erd

er A

nti

gen

stim

ula

tio

nF

req

uen

z d

er M

uta

tio

nen


H-Kette

L-Kette

B Zelle

VH DH JH VL JL

Genrearrangement & Klassenswitch

HC-Gensegmente

LC-Gensegmente

KnochenmarkGen-Rekombination derVariablen Regen

KeimzentrumIsotypenswitch


B Zellen

IgD

IgM

IgG

IgA

IgE

Isotypenswitch

sequentiell direktMerke:auch beiden Isotypengibt eskein Zurück


B Zelle

IgD

IgM

IgG

IgA

IgE

Isotyp Antikörper

Antikörperklassen


IgG Subklassen


IgG Subklassen:Eigenschaften

IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 Adult serum level range (g/l) (mean, g/l)

4.9-11.4 (6.98)

1.5-6.4 (3.8)

0.20-1.10 (0.51)

0.08-1.40 (0.56)

Proportion of total IgG (%) 43-75 16-48 1.7-7.5 0.8-11.7 Half-life (days) 21 21 7 21 Placental transfer + + + + Antibody response to: proteins ++ +/- ++ +/- polysaccharides + ++ (-) (-) allergens + (-) (-) ++ Complement activation C1q binding ++ + +++ - C1q binding, high epitope density enhancement alternative pathway - + - +/-

Binding to Fcg receptors: FCgRI (CD64:monocytes,macrophages neutrophils, dendritic cells) ++ - +++ +

FcGRII(CD32):monocytes, macrophages, neutrophils, eosinophils, platelets, B cells, dendritic cells, endothelial cells)

++ (a) +++ -

FcGRIIa-H131 ++ +++ +++ - FcGRIIa-R131 ++ - ++ - FcGRIII(CD16:neutrophils, eosinophils, macrophages, NK cells, subsets of T cells) ++ - ++ -

FcGRIIIb-NA1 +++ - +++ - FcGRIIIb-NA2 ++ - ++ - Binding to Staphylococcal protein A ++ ++ (b) + Binding to Streptococcal protein G ++ ++ ++ ++ (a):FCgammaRII allotype dependent (b): IgG3 allotype dependent


Superantigene

Mikrobielle Proteine– Staphylokokken-

Enterotoxine

– Toxic-Schock-Syndrom Toxin

– Erythrogenes Toxin der Streptokokken

• Polyklonale T-Zell-Aktivatoren (5-30% der T-Zellen reagieren)• Bindet an MHC-Klasse II, Antigenverarbeitung nicht

notwendig• Aktiviert CD4+ T(Helfer)-Zellen• Braucht keine Kostimulation• Braucht keine Aktivierung der antigenpräsentierenden

Zellen• Gleiche V--Gene des T-Zellrezeptors• Hohe Zytokinproduktion


Intrazelluläre Bakterien:Zelluläre Abwehr

Makrophagenaktivierung durch (Effektor) T-Helfer Zellen

Makrophagenaktivierungdurch T-Helfer Zellen

Aktivierter MakrophageKonsequenzen


Zellulär Humoral HumoralT-Killer IgG IgE

Intrazellulär Extrazellulär Würmer

Typ-IV Typ-II/III Typ-I

Mononukleär Neutrophile EosinophileGranulomatös Monozyt Basophile

TH-1 TH-0 TH-2T-Helfer TypZytokinprofil

Immun-Antwort

Erreger

Cooms Typ„Allergie“

EntzündungEffektoren

Zytokin-Profile der Effektor T-Helfer Zellen:Das TH1 / TH2 Konzept


TH1 - TH2 Effektor T-Helfer Zellen:Übersicht

TH1

TH0

TH2


TH1 - TH2 Effektor T-Helfer Zellen:Auswirkungen

ZelluläreImmunreaktion

“Humoral”IgG

“Humoral”IgE

T-HelferZytokinprofil

Differenzierung / Differenzierung / Priming / UeberlebenPriming / Ueberleben

AdaptiveImmunantwort

TH-2TH-1

ImmunoregulationImmunoregulation

CD-8Lymphozyten

B-Lymphozyten

Makro-phagen

Mono-zyten

Neutro-phile

Baso-phile

Eosino-phile

EffektorzellenEntzündungsform

TH-0


Primäre

Sekundäre

Immunantwort

Chronische

Repetitive

Stimulierung

TH-2TH-1

TH-0

Gewebe Lymphknoten Gewebe

Chronische

Repetitive

Stimulierung

Polarisierung der T-Helfer Immunantwort

CD4

Naive


TH-2TH-1 TH-0

ZytokinprofilePolarisierung der T-Helfer Immunantwort

CD4

Naive

IL-12 IL-4IL-10

IL-13

-INF

-INF

IL-18

Inhibition / Antagonismus

Inhibition / Antagonismus

+ +

-

-

-INF LT -INF IL-2 TNF- IL-1 IL-3 IL-4 IL-13 IL-5


Pathogen / Gefahrsignal und Art der Entzündungbeeinflussen die T-Helfer Immunantwort

Makro-phagen

Mono-zyten

Neutro-phile

Baso-phile

Eosino-phile

T-HelferZytokinprofil

TH-2TH-1

NK- CD8Killerzellen

ZelluläreImmunreaktion

“Humoral”IgG

“Humoral”IgE

AdaptiveImmunantwort

ImmunoregulationImmunoregulationCD-8Lymphozyten

B-Lymphozyten

TH-0

T-Helfer PolarisierungT-Helfer Polarisierung


Polarisierung der T-Helfer ImmunantwortBeipsiel: TH1 Polarisation durch prokariotes DNA

IL-18


Makrophagen-Aktivierungdurch T-Helfer 1 (TH1) Zellen

Wichtig für die AbwehrVon intrazellulärer Pathogene(z.B Tuberkulose)

Wichtigstes Zytokin:Interferon-gamma

Andere:TNF / LT / IL-1

Aktivierter Makrophage


Makrophagen Aktivierung:Granulom Bildung (Beispiel Tbc)

Falls nicht alle Bakterien abgetötetund abgebaut werden bildet sich ein

Granulom

Gleichgewicht zwischenAbwehr und Bakterienvermehrung

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