ANTIBIOTIKA-GABE

Fachinformation

Multispezies-Probiotika

Nebenwirkungen reduzieren und die intestinale Mikrobiota regenerieren

Inhalt

ABSTRACT KAPITEL 1Die intestinale Mikrobiota: Ein Mikrokosmos für die Gesundheit

EXKURS IEntwicklung der intestinalen Mikrobiota

KAPITEL 2Effekte antimikrobieller Therapien auf die intestinale Mikrobiota KAPITEL 3AAD und CDI: Akute Nebenwirkungen bei Antibiose

EXKURS IIClostridium difficile-Infektion KAPITEL 4Evidenzbasiert: Paralleler Einsatz vonMultispezies-Probiotika senkt AAD- und CDI-Risiko

KAPITEL 5Zusatznutzen von Multispezies-Probiotika: Ausgleich von Dysbiosen und Abwehr pathogener Keime

STUDIENREPORT Effekt eines Multispezies-Probiotikums auf die intestinale Mikrobiota und die Darmtätigkeit bei Antibiotika-Einnahme

ZUSAMMENFASSUNGRelevanz der aktuellen Studienlage für die Praxis LITERATUR /ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS

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Abstract

Fakt ist, das äußere Einflussfaktoren wie z. B. Antibiotika auf das Darm-Ökosystem einwirken und unerwünschte Effekte hervorrufen. Neben dem Verlust der natürlichen Diversität kommt es zu einer geminderten Pathogenabwehr.

Wie intensiv und nachhaltig diese Schädigung der intesti-nalen Mikrobiota ausfällt, ist dabei vom eingesetzten Wirk-stoff abhängig. Es wurden Veränderungen der intestinalen Mikrobiota beschrieben, die mehrere Monate bis Jahre an-halten können (s. Abb. 1). Häufig bleiben solche Antibioti-ka-assoziierten Dysbiosen zunächst ohne direkt spürbare Symptome. Bei einem späteren Auftreten gesundheitlicher Störungen ist ein Zusammenhang zu vorangegangenen Antibiosen nicht immer ersichtlich.

STÖRUNGEN DER INTESTINALEN MIKROBIOTA MIT FOLGEERKRANKUNGEN ASSOZIIERT

In der medizinisch-wissenschaftlichen Literatur mehren sich die Hinweise, dass diese Antibiotika-assoziierten Dysbiosen zu langfristigen metabolischen, immunologischen und phy-siologischen Veränderungen führen können, die mit einem erhöhten Risiko für bestimmte Folgeerkrankungen, wie z. B. Übergewicht oder Asthma, korrelieren.

AKUT SPÜRBAR: AAD UND CDI

Als akute Nebenwirkungen antimikrobieller Therapien können Antibiotika-assoziierte Diarrhöen (AAD) sowie Clostridium difficile-Infektionen (CDI) auftreten. So stellt die AAD mit einer Rate von durchschnittlich 25% im ambulan-ten Bereich eine der häufigsten akut spürbaren Antibiotika-Nebenwirkungen dar. Ein Großteil davon kann ursächlich auf die Schädigung der intestinalen Mikrobiota zurück- geführt werden. Auch für die Entwicklung einer CDI ist der Verlust der natürlichen Kolonisationsresistenz der intesti-nalen Mikrobiota maßgeblich verantwortlich.

SPEZIELLE MULTISPEZIES-PROBIOTIKA SENKEN DAS AAD-/CDI-RISIKO

Wie die sehr gute Evidenzlage zeigt, stellt der Einsatz aus-gewählter Probiotika in mehrfacher Hinsicht eine sinnvolle Ergänzung antimikrobieller Therapien dar. So können aus-gewählte Probiotika, insbesondere Multispezies-Probiotika, durch die Zufuhr nützlicher Bakterien nicht nur das Risiko für eine AAD bzw. CDI signifikant reduzieren, sondern zusätzlich gezielt pathogene Keime abwehren und die natürliche Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota stabilisieren bzw. regenerieren. Dies kann zu einer schnelle-ren Erholung der mikrobiellen Stoffwechselleistung führen und sich positiv auf die Funktionen des Darms sowie den gesamten Organismus auswirken.

Antibiotika-Therapie

Wirkstoff(e)

Amoxicillin ± Clavulansäure

Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin)

Azithromycin

Clarithromycin

Clindamycin

Ciprofloxacin

Metronidazol + Clarithromycin + PPI

Dauer der nachgewiesenen Langzeiteffekte auf die Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota

12 24 48 Monate

Abb. 1: Dauer Antibiotika-assoziierter Dysbiosen bei Gabe verschiedener Wirkstoffe und Wirkstoffkombinationen in typischen Dosierungen und Dauern.1–4

03

Die intestinale Mikrobiota: Ein Mikrokosmos für die Gesundheit

KAPITEL 1

Die intestinale Mikrobiota des Menschen beherbergt ca. 3,3 Millionen Gene, was die Genom-größe der Menschen etwa um das 130-Fache übersteigt. Diese Fülle an Erbinformationen erlaubt es der intestinalen Mikrobiota, verschiedene Aufgaben zu erfüllen, die für den Erhalt der Gesundheit des gesamten Organismus essenziell sind. Bereits der Geburtsmodus prägt die Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota, die sich zeitlebens anpassen und ver-ändern kann. Trotz dieser individuellen Unterschiede sind allgemeine Kenngrößen bekannt, die eine gesunde intestinale Mikrobiota auszeichnen.

Mit einem Anteil von ca. 90-99% stellen Bakterien die größte und wichtigste Gruppe der Mikroorganismen innerhalb der intestinalen Mikrobiota dar. Die Anteile an Archaeen (max. 10%) bzw. 0,1% Eukaryoten (hier v. a. Hefen) liegen quantitativ weit dahinter.5,6

Unabhängig von der genauen Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota ist es für deren Funktionalität

maßgeblich von Bedeutung, dass innerhalb dieses Öko-systems ein stabiles Gleichgewicht herrscht, das sich durch folgende Kenngrößen auszeichnet7 (s. auch Abb. 2):

1. hohe mikrobielle Diversität 2. große Anzahl nützlicher Bakterien 3. geringe Anzahl pathogener Keime

Abb. 2: Die Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota der adulten westlichen Bevölkerung. Innerhalb der intestinalen Mikrobiota des Menschen sind vier verschiedene Phyla dominant. Neben den beiden Phyla Firmicutes und Bacteroidetes, die insgesamt bereits 90% aller Bakterien ausmachen, sind das die Phyla Actinobacteria und Proteobacteria. In der westlichen Bevölkerung wurden bisher 1.000-1.150 verschiedene Bakterien-Spezies im Darm identifiziert, von denen jedes Individuum etwa 160 Spezies beherbergt.5 Es wird davon ausgegangen, dass es eine sogenannte Kern-Mikrobiota gibt, die allen Menschen gemein ist und durch einen individuellen Mikrobiota-Anteil ergänzt wird.

Hohe mikrobielle Diversität

Große Anzahl

nützlicher Bakterien

Geringe Anzahl

pathogener Keime

KENNGRÖSSEN

Phyla-Komposition· Firmicutes (60-80%)· Bacteroidetes (15-30%)· Actinobacteria (2-10%)· Proteobacteria (1-2%)

Vielfalt · ca. 160 verschiedene Spezies

Gesamtkeimzahl· 1014 Bakterien (Gesamtgewicht: 1–2 kg)

Mikrobiomgröße· ca. 3,3 Mio. Gene

ZUSAMMENSETZUNG

· Pathogenabwehr· Schutz- und Barrierefunktion· Immunfunktion· Stoffwechselfunktion· (Neuro-)endokrine Funktionen· Epigenetische Regulation der Genexpression· Modulation der Darm-Hirn-Achse

FUNKTIONENKERN-ANTEIL

INDIVIDUELLER ANTEIL

04

1. HOHE MIKROBIELLE DIVERSITÄT

Die aktuelle medizinisch-wissenschaftliche Forschung zur intestinalen Mikrobiota macht zunehmend deutlich, dass der mikrobiellen Diversität eine zentrale Rolle im Verständ-nis von Gesundheit und Krankheit zukommt.8–10

So ist das Vorliegen einer hohen mikrobiellen Diversität mit einer gesunden7–9,11 und stabilen12 intestinalen Mikrobiota assoziiert. Umgekehrt steht eine geringe Diversität im Zu-sammenhang mit verschiedenen akuten und chronischen Erkrankungen13,14, wie z. B. Clostridium difficile-Infektionen (CDI)15–17, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen5,18, Asthma19, Adipositas20 oder dem Reizdarmsyndrom21–23.

Ein Verlust der mikrobiellen Diversität ist zudem bei anti- mikrobiellen Therapien, insbesondere beim Einsatz von Breitspektrum-Antibiotika zu beobachten (s. Kap. 2).13,24

2. HOHE ANZAHL NÜTZLICHER BAKTERIEN

Das Vorkommen bestimmter Bakteriengattungen korreliert sowohl qualitativ als auch quantitativ mit einer gesunden, physiologischen intestinalen Mikrobiota.5,6,9

Neben z. B. Butyrat-Bildnern zählen hauptsächlich Milch-säure-bildende Bakterien wie die Gattungen Lactobacillus und Bifidobacterium dazu. Diese sind neben der Gattung Bacteroides auch für die Entwicklung und Funktion des Immunsystems essenziell.

Umgekehrt ist eine signifikante Reduktion innerhalb be-stimmter Bakterien(-gruppen) mit verschiedenen Erkran-kungen, wie z. B. Allergien, dem Reizdarmsyndrom oder chronisch entzündlichen Darmerkrankungen assoziiert. Dies trifft, neben einzelnen Spezies wie Faecalibacterium prausnitzii oder Akkermansia muciniphila, sehr häufig auf Vertreter der Gattungen Bifidobacterium und Lactobacillus zu.27

Ein Verlust insbesondere dieser nützlichen Gattungen wird häufig nach Therapie mit typischen antimikrobiellen Wirk-stoffen, wie z. B. Amoxicillin, beobachtet (s. Kap. 2).1,27

3. GERINGE ANZAHL PATHOGENER KEIME

Innerhalb der intestinalen Mikrobiota befindet sich auch eine geringe Anzahl (potenziell) pathogener Keime, wie z. B. Klebsiellen, pathogene E. coli oder Shigellen. Dies ist gesundheitlich unkritisch, solange deren Ausbreitung durch apathogene Vertreter der intestinalen Mikrobiota unter-bunden wird.

Eine Reduktion nützlicher Bakterien und der damit einher-gehende Verlust der Kolonisationsresistenz durch Antibiose ist ein maßgeblicher Risikofaktor für z. B. Clostridium difficile- Infektionen (CDI) (s. Exkurs 2).

Ein verstärktes Vorkommen bestimmter Pathogene ist da-rüber hinaus mit verschiedenen chronischen Erkrankungen, wie z. B. chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen18,28–34, dem Reizdarmsyndrom21,35–37, Autismus-Spektrum-Stö-rungen38–40, Adipositas41–43, Herz-Kreislauf-Erkrankungen44, Kolorektalkarzinom-CA45,46 oder rheumatoider Arthritis47,48 assoziiert.

KAPITEL 1

Kenngrößen einer physiologischen intestinalen Mikrobiota

Homöostase

Abb. 3: Eine physiologische intestinale Mikrobiota besitzt ein stabiles Gleichgewicht (Homöostase).

Intestinale Mikrobiota mit · hoher mikrobieller Diversität · großer Anzahl nützlicher Bakterien· geringer Anzahl (potenziell) pathogener Keime

Besonders ausgeprägt scheint die Diversität der intestinalen Mikrobiota bei Menschen zu sein, die keine westliche Lebensweise führen.25,26 So wurde die größte Diversität bisher bei den Yanomami, einer indigenen Volksgruppe aus Südamerika, festgestellt, die bis zu diesem Zeitpunkt keinerlei Kontakt zur Außenwelt hatten.26 Diese war etwa doppelt so groß26 wie die Diversität innerhalb der westlichen Bevölkerung, bei der etwa 160 verschie-dene Spezies im Darm5 nachgewiesen werden konnten.

05

INTAKTE INTESTINALE MIKROBIOTA IST ESSENZIELL

Für die Erfüllung der komplexen Aufgaben der intestinalen Mikrobiota ist es essenziell, dass diese intakt ist. Verluste und Störungen innerhalb der intestinalen Mikrobiota haben daher auch Auswirkungen auf deren Funktionalität.27 So be-deutet ein Verlust an kommensalen Bakterien, z. B. durch eine Antibiose, immer auch einen Verlust an mikrobieller Stoffwechselleistung. Allgemeine Stoffwechselleistungen können dabei aufgrund von Redundanzen häufig durch andere Bakteriengruppen aufgefangen werden.27

Bei speziellen enzymatischen Leistungen, die nur bestimmte Bakterien(-gruppen) erfüllen können, können unter Anti- biose jedoch Verluste beobachtet werden, die nicht kompensiert werden können.49 So wird beispielsweise ein veränderter mikrobieller Stoffwechsel bestimmter Kohlen-hydrate als Ursache für die Assoziation bestimmter Anti- biosen mit einem erhöhten Risiko für Übergewicht und Diabetes mellitus Typ 2 diskutiert (s. auch Abb. 5).49 Auch ist unter Antibiose häufig ein Rückgang kurzkettiger Fett- säuren, v. a. Butyrat3,50, sowie ein gestörter Gallensäuren-metabolismus51 zu beobachten. Letzteres ist unter anderem

ein Risikofaktor für die Entstehung von C. difficile-Infektio-nen.52 Die Regeneration mikrobieller Stoffwechselleistun-gen nach Antibiose, ist – ähnlich wie die Regeration der intestinalen Mikrobiota selbst – häufig langwierig.3,53

Zum anderen zeigen Untersuchungen, dass Störungen der intestinalen Mikrobiota durch Antibiotika auch einen Ein-fluss auf die Regulation mikrobieller Gene haben. Bekann-testes Beispiel hierfür ist die Zunahme von Resistenzgenen unter Antibiose.1,54

Funktionen der intestinalen Mikrobiota:

· Pathogenabwehr55–58

· Schutz- und Barrierefunktion59

· Immunfunktion60,61

· Stoffwechselfunktion62

· (Neuro-)endokrine Funktionen63–65

· Epigenetische Regulation der Genexpression66–68

· Modulation der Darm-Hirn-Achse63–65,69–72

Abb. 4: Antibiosen in verschiedenen Lebensabschnitten mit resultierenden Schädigungen der intestinalen Mikrobiota sind mit unterschiedlichen Langzeitauswirkungen assoziiert.13,73–76

Assoziation mit einem erhöhten Risiko für Diabetes mellitus Typ 2

Verlust der mikrobiellen Diversität und Erhöhung von Antibiotika-Resistenz-Genen im Mikrobiom

Assoziation mit einem erhöhten Risiko für Asthma, Epilepsie und Übergewicht

Assoziation mit einem erhöhten Risiko für Übergewicht

Erhöhtes Risiko für Clostridium difficile-Infektionen

Erhöhtes Risiko für Infektionen, Asthma, Allergien und Diabetes mellitus Typ 1

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bios

en

Stillen

Schwanger- schaft

Geburt Einführung der Beikost

Pubertät Erwachsenen- alter

Senioren-alter

2 30-0,75 1 4 5 11–16 16–40 70+ Alter in Jahren

KAPITEL 1

06

EXKURS I

Entwicklung der intestinalen Mikrobiota

ZUSAMMENSETZUNG ÄNDERT SICH ANFANGS STETIG

Unter der natürlichen Geburt überträgt die Mutter Bakte-rienkulturen ihrer vaginalen als auch intestinalen Mikro-biota auf den Säugling. Dabei siedeln sich zunächst fakul-tativ anaerobe und aerotolerante Bakterien im kindlichen Darm an, wie z. B. Vertreter der Gattungen Enterobacte- rium (v. a. E. coli), Lactobacillus, Staphylococcus und Entero-coccus. Diese ermöglichen im Anschluss die Besiedelung des Darms durch (strikt) anaerobe Bakterien, wie z. B. der Gattungen Bifidobacterium, Bacteroides, Clostridium und Eubacterium.80,81

Bei gestillten Kindern herrscht dabei eine natürliche Do-minanz an Bifidobakterien vor82 (bis zu einem Anteil von 90% bei Säuglingen), was auf die in der Muttermilch ent-haltenen präbiotischen Oligosaccharide, die sogenannten human milk oligosaccarides (HMOs), zurückzuführen ist.83

Mit Einführung der Beikost bzw. dem Abstillen verändert sich die Zusammensetzung der Mikrobiota hin zur einer diversen Mikrobiota, die sich bis zum Erwachsenenalter hin stabilisiert.84,85

DIVERSITÄTSVERLUST IM ALTER

Bei gesunden Erwachsenen kann von einem stabilen Darm-Ökosystem ausgegangen werden86,87, was jedoch durch äußere Einflüsse, v. a. durch antimikrobielle Thera-pien, massiv gestört werden kann (s. Kap. 2).13

Mit zunehmendem Alter können quantitative und quali-tative Veränderungen innerhalb der Gattungen Bifidobac-terium und Bacteroides auftreten, was mit einer Abnahme der Bakterienanzahl sowie dem Verlust von Diversität ein-hergeht. Im Gegenzug dazu kommt es zu einem erhöhten Vorkommen der Gattungen Clostridium, Eubacterium und Fusobacterium.88

Interessanterweise werden diese Veränderungen nicht bei gesunden, fitten Senioren beobachtet. Deren intesti-nale Mikrobiota weist bis ins hohe Alter eine hohe Diversi-tät auf, ähnlich wie sie bei Erwachsenen im jungen und mittleren Lebensalter zu finden ist.89 Hingegen korreliert eine geringe Diversität mit der Gebrechlichkeit im Alter.90

Einflussfaktoren30,55,63–70

· Art der Geburt (vaginal oder Kaiserschnitt)

· Fütterungsmodus (Stillen oder Ersatzmilch)

· Einführung der Beikost, Ernährungsgewohnheiten

· Geographische Herkunft/Reisen

· Soziales Umfeld (z. B. Vorhanden- sein von Geschwistern, Leben im Seniorenheim)

· Einnahme von Medikamenten, v. a. Antibiotika, aber auch z. B. Protonenpumpeninhibitoren (PPIs)

· Hormonstatus, Erkrankungen, Genetik, Alter

· Lebensstil (Ernährung, körperliche Aktivität, Stress)

Auch wenn es neuere Hinweise auf eine Besiedelung des Verdauungstraktes in utero gibt77, so setzt die maßgebliche Entwicklung der Mikrobiota erst unter der Geburt ein. Während der Entwicklungsphase, die zwischen ein bis drei Jahren andauern kann, ist die intestinale Mikrobiota besonders empfindlich gegenüber Störungen, wie z. B. durch Anti-biotika, da sie noch weitaus instabiler ist als die adulte Mikrobiota. Kritisch sind solche Störungen auch deswegen, da in den ersten Lebensjahren die Entwicklung der intesti- nalen Mikrobiota u. a. mit der des Immunsystems eng verbunden ist.78,79

Abb. 5: Einwicklung und Stabilität der intestinalen Mikrobiota im Verlauf eines Lebens.

Beginn der Darm- besiedlung

Geburt Etablierung der Darm-Mikrobiota abge-schlossen

Div

ersi

tät

Stabile adulte Darm-Mikrobiota

Zunehmender Verlust von Diversität im Alter

Verlust von Diversität am Beispiel einer Antibiose

07

Cp-Einnahme (5 d)

1te von 2 Cp-Einnahmen innerhalb von 6 Monaten (je 5 d)

2te von 2 Cp-Einnahmen innerhalb von 6 Monaten (je 5 d)

KAPITEL 2

Effekte antimikrobieller Therapien auf die intestinale Mikrobiota

KAPITEL 2

REDUKTION DER MIKROBIELLEN DIVERSITÄT

Eine hohe mikrobielle Diversität gilt als zentrale Kenngröße einer gesunden intestinalen Mikrobiota (s. Kap. 1). Daher wird der Verlust derselben durch Antibiotika als besonders kritisch eingestuft.7,10,13,100 Ein Verlust der mikrobiellen Diver-sität ist insbesondere beim Einsatz von Breitspektrum-Anti-biotika, wie z. B. Amoxicillin oder Ciprofloxacin, zu beobach-ten (s. Abb. 6 und Tab. 1).13,24

Für Ciprofloxacin in einer Dosierung von 2 x täglich 500 mg über 5 Tage konnten beispielsweise in einer klinischen Studie mit Erwachsenen Verlustraten zwischen ca. 12-42% (Shannon-Index) beobachtet werden, was umgerechnet auf die Anzahl verschiedener Bakterien-Spezies einem Verlust von 36-82% entsprach.101 Bei oraler Verabreichung einer Kombination dreier nicht resorbierbarer Antibiotika (Mero-penem, Vancomycin, Gentamicin) für 4 Tage konnte sogar ein Diversitätsverlust von durchschnittlich 75% (Shannon-Index) ermittelt werden.53

Abhängig vom eingesetzten Wirkstoff beeinflusst jede Antibiose die intestinale Mikrobiota unterschiedlich stark und lang.27 Antibiotika-assoziierte Dysbiosen können sich dabei in einer reduzierten Diversität, einer Zunahme (potenziell) pathogener Keime oder in einem Verlust nützlicher Bakterien äußern.7,98 Auch auf die Stabilität der intestinalen Mikrobiota können sich Antibiosen negativ auswirken, sodass nach Antibiose innerhalb der sonst relativ stabilen intestinalen Mikrobiota größere intraindividuelle Schwankungen beobachtet werden können als normal.99

Abb. 6: Verlust der Diversität nach einmaliger und wiederholter Antibiose.101,102

Legende: Cp: Ciprofloxacin

Dethlefsen(2008)

Dethlefsen & Relman (2011)

Proband0

-60

-50

-40

-30

-20

-10

Verl

ust d

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iver

sitä

t (Sh

anno

n-In

dex)

in %

A B C D DE EF F

Abb. 7: Verschiedene Formen der Dysbiose. Verändert nach Petersen C und Round JL, 20147. In der Regel liegen Mischformen vor. Dysbiosen können durch unterschiedlichste Störfaktoren, insbesondere Antibiotika, hervorgerufen werden und negative Effekte für den Organismus haben.

Abnahmeder Diversität

Verlustnützlicher Bakterien

Zunahmepathogener Keime

08

VERLUST NÜTZLICHER BAKTERIEN

Neben einer reduzierten mikrobiellen Diversität stellt der Verlust definierter Bakterien-Gruppen unter Antibiose ein zentrales Problem dar. Sehr häufig betroffen sind gerade die besonders wichtigen Bakterien-Populationen, wie z. B. die Gattungen Bifidobacterium und Lactobacillus oder Butyrat- Bildner.27

Eine Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2017 wertete alle Publi- kationen zum Einfluss von Antibiotika auf das intestinale Mikrobiom des Menschen aus und kam u. a. zu dem Schluss, dass die Gattung Bifidobacterium von 40 der 68 untersuch-ten Wirkstoffe negativ beeinflusst wurde und damit die am stärksten affektierte Gattung darstellte.27 Unter den betrof-fenen Wirkstoffen waren u. a. Amoxicillin, Ciprofloxacin, Clindamycin, Clarithromycin oder Azithromycin zu finden, die in Deutschland in den letzten Jahren zu den am häufigs-ten verordneten Antibiotika zählten.103

Zudem belegen verschiedene Langzeitstudien, dass sich selbst Monate bis Jahre nach Antibiose einzelne Bakterien- Populationen wie bestimmte Bifidobacterium-Spezies nicht regeneriert hatten, auch wenn sich die Diversität der intestinalen Mikrobiota im selben Zeitraum statistisch gesehen wieder erholt hatte.53

KAPITEL 2

ZUNAHME PATHOGENER KEIME

Unter Antibiose kann häufig ein verstärktes Vorkommen von (potenziell) pathogenen Keimen beobachtet werden. Neben Clostridium difficile (s. Exkurs 2) sind dabei v. a. Ver-treter der Familie Enterobacteriaceae (wie z. B. pathogene E. coli oder Klebsiella-Spezies), pathogene Enterococcus-Spe-zies oder Hefen (v. a. Candida-Spezies) anzutreffen.54,104–106 Häufig weisen diese Pathogene zudem Antibiotika-Resis-tenzen auf.54,98,104,105

EFFEKTE ANTIMIKROBIELLER THERAPIEN AUF DIE INTESTINALE MIKROBIOTA SIND WIRKSTOFFSPEZIFISCH

Antibiotika führen zu Veränderungen der intestinalen Mikrobiota in Quantität und Qualität, wobei diese Effekte wirkstoffspezifisch sind.1,3,27,54,105,107–109 Tabelle 1 zeigt die unterschiedlichen Einflüsse ausgewählter oraler Antibiotika auf die intestinale Mikrobiota im Detail.

Tab. 1: Wirkstoffspezifischer Einfluss oraler Antibiotika auf die intestinale Mikrobiota. Ausgewählte Antibiotika-Wirkstoffe, die in klinischen Studien untersucht wurden.1,3,13,17,24,27,51,54,101,105,107–126 Es liegen jedoch nicht zu allen angezeigten Parametern Daten vor (n. a.). Legende: : signifikante Reduktion, n.a. keine Daten vorhanden; ↓↓: signifikant starke Keimreduktion; ↓: signifikante Keimreduktion; ∅: keine signifikante Veränderung; : erhöhtes Vorkommen; CDI: Clostridium difficile-Infektion.

* Reduktion der Diversität1,51,101,112–118

· Insbesondere Breitspektrum-Antibiotika reduzieren die Diversität der intestinalen Mikrobiota.13,127

· Dies wird einer Reihe negativer (Langzeit-)Folgen, wie z. B. Antibiotika-assoziierten Diarrhöen (AAD), Clostridium difficile-Infektionen (CDI) oder Allergien, assoziiert.

** Reduktion der intestinalen Mikrobiota1,3,27,54,107–109,128

· Reduktion der aeroben Mikrobiota, die hauptsächlich im Dünndarm vorkommt.

· Reduktion der anaeroben Mikrobiota, die haupt- sächlich überwiegend im Dickdarm vorkommt.

*** Zunahme pathogener Keime111,121–123,129

· Bestimmte Antibiotika besitzen ein erhöhtes CDI- Risiko.111,121–123,129 Eine CDI ist dabei maßgeblich auf die reduzierte/fehlende Kolonisationsresistenz der geschädigten intestinalen Mikrobiota zurückzu- führen.111,124,125

· Prinzipiell kann eine CDI jedoch als Nebenwirkung bei allen Antibiotika auftreten.122,129

Wirkstoff bzw. Wirkstoffkombination (Auswahl)

Reduktion der

Diversität*

Reduktion deraeroben

Mikrobiota**

Reduktion deranaeroben

Mikrobiota**

Risiko-Erhöhungfür CDI***

Amoxicillin (± Clavulansäure) ↓ ↓

(bei Kombination

mit Clavulansäure)

Ampicillin n. a. ↓↓ ↓↓

Azithromycin ↓↓ ↓↓

Cefaclor n. a. ↓ ↓↓

Cefalexin n. a. ↓ ∅

Cefixim n. a. ↓↓ ↓↓

Cefuroxim(-Axetil) n. a. ↓ ↓

Ciprofloxacin ↓↓ ↓

Clarithromycin ↓↓ ↓↓

Clindamycin ↓ ↓↓

Cotrimoxazol n. a. ↓↓ ∅

Dicloxacillin n. a. ↓ ↓

Doxycyclin n. a. ∅/↓ ↓↓

Erythromycin n. a. ↓ ↓↓

Levofloxacin ↓↓ ↓

Metronidazol ∅/↓ ↓Penicillin V (Phenoxymethylpeni-cillin)

↓ ↓

Vancomycin ↓ ↓

Antibiosen führen zur:

09

KAPITEL 2

Abb. 8: Veränderungen der Bacteroides-Spezies nach 7-tägiger Clindamycin-Einnahme (nach Jernberg C et al. 2007)2: Vor der Antibiose (Tag 0) konnten 9 verschiedene Spezies nachgewiesen werden. Nach Antibiose konnte in einem Zeitraum von 9 Monaten lediglich 1 Spezies gefunden werden, die zudem Clindamycin-resistent war. Nach 12 Monaten nahm die Spezies-Anzahl wieder zu, wobei sich die Zusammensetzung innerhalb der Gattung Bacteroides selbst 24 Monate nach Antibiose signifikant von der Ausgangszusammensetzung unterschied. Legende: Die verschiedenen Farben stellen unterschiedliche Bacteroides-Spezies dar.

Jedes Antibiotikum hat einen Einfluss auf die Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota

Darüber hinaus sind die Effekte von der Art der Verabrei-chung (per oral, i.v., i.m.), der Dosierung, der Therapiedauer, der Metabolisierung, dem Eliminationsweg (renal oder biliär), der Gewebegängigkeit, dem Alter des Patienten und dessen individuellen Mikrobiota-Zusammensetzung ab-hängig.27 So haben neben oralen Antibiotika beispielweise auch i.v. verabreichte Antibiotika einen Einfluss auf die intestinale Mikrobiota, insbesondere wenn diese z. B. in einer antibiotisch wirksamen Form biliär eliminiert werden. Dies ist z. B. beim Wirkstoff Ceftriaxon der Fall105, der zu 40-50% unverändert biliär ausgeschieden wird.130

Zudem kumulieren sich die Effekte bei Einnahme mehrerer Antibiotika parallel (Kombinationstherapien)27 bzw. mehr-facher Antibiotika-Einnahmen innerhalb kurzer Zeiträume (s. Abb. 9).1,102

AUCH KURZZEITIGE ANTIBIOSEN KÖNNEN DIE INTESTINALE MIKROBIOTA NACHHALTIG VERÄNDERN

Auch kurzzeitige Antibiotika-Einnahmen können einen mas-siven Einfluss auf die Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota haben. So zeigten verschiedene Studien, dass der Verlust der Diversität i.d.R. unmittelbar nach Beginn der Antibiose einsetzt und bereits nach wenigen Tagen (ca. 3. Tag) voll ausgeprägt ist.102,113,131

Auch wenn der Einfluss von Single-Shot-Antibiosen auf die Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota wissen-schaftlich nur wenig untersucht ist, zeigen die vorliegenden

Studien, dass bereits Einmalgaben (i.v. oder p.o.) die intes-tinale Mikrobiota z. T. massiv verändern und bestimmte Wirkstoffe wie Cephalosporine die Zunahme von pathoge-nen Keimen, wie z. B. C. difficile, begünstigen können.132–135

ANTIBIOTIKA-ASSOZIIERTE VERÄNDERUNGEN DER INTESTINALEN MIKROBIOTA SIND HÄUFIG LANGFRISTIG

Antibiosen, auch kurzzeitige, können einen langanhalten-den Effekt auf die Zusammensetzung der intestinalen Mikro- biota haben. Im Gegensatz zu älteren Studien104,108,109 liegen heute vermehrt Studien vor, in denen Follow-up-Zeit- räume von mehreren Monaten101,131 bis zu 1–4 Jahren1-4, 101, 114

untersucht wurden.

Entsprechend sind Langzeiteffekte für viele gängige Antibio-tika-Wirkstoffe in klinischen relevanten Dosierungen und Anwendungsdauern mittlerweile beschrieben. Dazu zäh-len u. a. Amoxicillin (± Clavulansäure)1,114, Ciprofloxacin3,101, Clindamycin2, Makrolid-Antibiotika (Azithromycin und Clari-thromycin) oder Penicillin V1 sowie diverse Wirkstoffkombi-nationen, wie sie u. a. zur H. pylori-Eradikation4 eingesetzt werden (s. Abb. 1 und 8).

Bacteroides· Gattung aus dem Phylum Bacteroidetes (Anteil von 15-30% innerhalb der intestinalen Mikrobiota von Erwachsenen5)

· Wichtig für Immunentwicklung und -funktion, Abbau unverdau- licher Kohlenhydrate, Pathogen- abwehr, etc.136

· Enge Symbiose mit der Gattung Bifidobacterium136

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2

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10

Abb. 9: Kumulierende Effekte zweier Antibiosen innerhalb kurzer Zeit: In einem Zeitraum von 10 Monaten wurde der Einfluss von 2 Antibiosen innerhalb von 6 Monaten auf die intestinale Mikrobiota untersucht. Hierzu wurden pro Proband zwischen 52 und 56 Stuhlproben während des gesamten Studienzeitraums gesammelt und analysiert. Nach den beiden Antibiosen kam es bei allen Probanden zu einer signifikanten Reduktion der Diversität. Die Wiederherstellung der Mikrobiota nach den Antibiosen war zudem unvollständig.102 Legende: Pre Cp: vor der ersten Antibiose; 1. Cp: während der 1. Antibiose; 1. WPC: 1. Woche nach der ersten Antibiose, Interim: Zeitraum zwischen erster und zweiter Antibiose, 2. CP: während der 2. Antibiose, 2. WPC: 1. Woche nach der zweiten Antibiose, Post Cp: nach der zweiten Antibiose; d: Tage.

KAPITEL 2

EFFEKTE KUMULIEREN SICH

In einer klinischen Studie wurde über einen Zeitraum von 10 Monaten der Effekt einer wiederholten Antibiotika- Einnahme auf die intestinale Mikrobiota untersucht.102 Dabei erhielten drei gesunde adulte Probanden innerhalb von 6 Monaten insgesamt 2 Antibiosen (je 2 x täglich 500 mg Ciprofloxacin für 5 Tage) (s. Abb. 9).

Anhand von Stuhlanalysen konnte gezeigt werden, dass jede Gabe von Ciprofloxacin innerhalb von 3–4 Tagen zu einer massiven Reduktion der Diversität und einer Verschie-bung der Zusammensetzung der Mikrobiota führte.102

Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass jeweils eine Woche nach den Antibiosen die Wiederherstellung der intestinalen Mikrobiota einsetzte, wobei die Wiederher-stellung jedoch unvollständig blieb. Obwohl am Ende der Intervention eine Stabilisierung der Mikrobiota beobachtet werden konnte, war die Mikrobiota im Vergleich zum Aus-gangszustand nachhaltig verändert.102

Ähnliche kumulative Effekte wurden auch in einer großen finnischen Studie aus dem Jahr 2016 beobachtet. In dieser wurde u. a. der Einfluss von Makrolid-Antibiotika auf die intestinale Mikrobiota von Kindern im Alter von 2–7 Jahren untersucht.1 Dabei zeigte sich, dass bei den durchschnittlich 1,8 Antibiosen pro Jahr, welche die Kinder erhalten hatten, die Regenerationen der intestinalen Mikrobiota häufig un-vollständig war.1 Die Einnahme von Makrolid-Antibiotika mit den resultierenden Veränderungen der intestinalen Mikro- biota in Qualität und Quantität war zudem mit einem erhöhten Risiko für Asthma und Übergewicht assoziiert.1

ANTIBIOSEN BEI KINDERN UND SENIOREN BESONDERS HÄUFIG

Vor diesem Hintergrund ist es problematisch, wenn die zeit-lichen Abstände zwischen zwei Antibiosen relativ gering sind. Besonders vulnerable Personengruppen stellen da-bei (Klein-)Kinder und Senioren dar, die in Deutschland die meisten Antibiosen erhalten.137,138

Pre Cp

12 5 5 57 717Stuhl-proben

1. Cp (5 d) 1. WPC (7 d) Interim 2. Cp (5 d) 2. WPC (7d) Post Cp

0 2. Monat 8. Monat 10. Monat

Proband Proband0 0

-60 -60

-50 -50

-40 -40

-30 -30

-20 -20

-10 -10

Verl

ust d

er D

iver

sitä

t (Sh

anno

n-In

dex)

in %

Verl

ust d

er D

iver

sitä

t (Sh

anno

n-In

dex)

in %

D E F D E F

11

AAD und CDI: Akute Nebenwirkungen bei Antibiose

KAPITEL 3

Die zugrunde liegenden Mechanismen einer AAD sind viel-fältig, und nur ein geringer Anteil der AAD ist auf direkte Nebenwirkungen des Wirkstoffs auf den Darm zurückzufüh-ren.142 Dabei kommt es z. B. durch Stimulation der intestina-len Motilität, d. h. durch einen prokinetischen Effekt, zu einer Diarrhö. Dies kann z. B. bei den Wirkstoffen Erythromycin143, Neomycin144 oder Amoxicillin/Clavulansäure145 beobachtet werden.

GESTÖRTER MIKROBIELLER STOFFWECHSEL LÖST AAD AUS

Der Großteil der AAD wird jedoch indirekt über Schädigun-gen der intestinalen Mikrobiota ausgelöst. Bedingt durch die entstandene bakterielle Fehlbesiedelung kommt es zu einem gestörten mikrobiellen Stoffwechsel. Dies führt zum einen dazu, dass Kohlenhydrate aus der Nahrung nicht vollständig abgebaut werden. Die osmotisch wirksamen Kohlenhydrate sorgen im Dickdarm für einen übermäßigen Einstrom von

Eine häufige und unmittelbar spürbare Nebenwirkung einer Antibiose ist die Antibiotika- assoziierte Diarrhö (AAD). Sie tritt im ambulanten Bereich mit einer Rate von durchschnitt-lich 25% auf.110 Im stationären Bereich bzw. bei Risikogruppen, wie Senioren oder Kindern, tritt eine AAD noch häufiger auf. Zudem ist das AAD-Risiko wirkstoffabhängig.139 Ca. 25% aller AAD sind dabei auf eine Clostridium difficile-Infektion (CDI) zurückzuführen.140,141

Wasser, was letztendlich zu einer Diarrhö führt (osmotische Diarrhö).146

Zum anderen führt die Verringerung kurzkettiger Fettsäuren zu einer verminderten Wasser- und Elektrolytresorption und einer nutritiven Verarmung des distalen Kolons.147 Solche osmotischen Diarrhöen treten z. B. unter Therapie mit Ampi-cillin, Clindamycin, Metronidazol oder Erythromycin auf.146,148

Ein gestörter mikrobieller Gallensäuren-Metabolismus führt zudem zu einem Anstieg primärer Gallensäuren, die auf-grund der Dysbiose nicht mehr zu sekundären Gallensäuren dehydroxyliert werden können und im Dickdarm ebenfalls sekretagog wirken.148

Kommt es durch eine Antibiose zur Schädigung der natür-lichen Kolonisationsresistenz, kann es darüber hinaus zur Überwucherung mit pathogenen Keimen, v. a. Clostridium dif-ficile, aber auch Clostridium perfringens, kommen, was u. a. zu C. difficile-assoziierten-Diarrhöen führen kann (s. Exkurs 2).149

Abb. 10: Im Durchschnitt entwickelt jeder 4. Patient unter Antibiose eine Diarrhö.139,150–152

Tab. 2: Unterschiedliche Mechanismen Antibiotika-assoziierter Diarrhöen im Überblick.142,153

Gesamtanzahl von Patienten, die eine Antibiotika-Therapie erhalten

Anteil an Patienten, die eine AAD entwickeln

Anteil an Patienten, die eine CDI entwickeln

Interaktion Mechanismus Anteil aller AAD-Fälle

DirektGesteigerte Darmmotilität

geringer Anteil

Toxische Wirkung oder allergische Reaktionen

Indirekt Osmotische Diarrhö durch Reduktion des Kohlenhydratmetabolismus der intestintalen Mikrobiota

ca. 60–70%

Sekretorische Diarrhö durch Reduktion des Gallensäurenmetabolismus der intestintalen Mikrobiota

Überwucherung mit Clostridium difficile durch Störung der Pathogenabwehr (v.a. durch den Verlust der Kolonisations-resistenz der intestinalen Mikrobiota)

ca. 20–25%

Antibiotikum

Darm

Antibiotikum

Intestinale Mikrobiota

Darm

ca. 1/3 aller GKV-Versicherten p.a.

ca. 20–25%

ca. 25% aller AAD-Fälle

12

Clostridium difficile-Infektion (CDI)

EXKURS II

Clostridium difficile (z. T. heute auch als Clostridioides diffi-cile154,155 bezeichnet) ist ein grampositives, sporenbilden-des, anaerobes Stäbchenbakterium, mit dem bis zu 80% der Kleinkinder und bis zu 5% der erwachsenen Bevölke-rung asymptomatisch besiedelt sind.111,156

Der wichtigste Risikofaktor für eine Clostridium difficile-Infektion (CDI) stellt eine gestörte intestinale Mikrobiota nach antimikrobieller Therapie dar.149 Durch den Verlust der natürlichen Kolonisationsresistenz kann es zu einer massiven Vermehrung pathogener C. difficile kommen, die durch die Freisetzung von Toxinen (Enterotoxin A bzw. Zytotoxin B) Entzündungen der Mukosa verursachen können.157

Eine klinische Studie zum Zusammenhang der intesti-nalen Mikrobiota und C. difficile-Infektionen konnte bei-spielsweise zeigen, dass CDI-Patienten im Vergleich zu Gesunden eine signifikant geringe mikrobielle Diversität aufweisen, wobei diese bei Patienten mit Rezidiven noch einmal signifikant geringer ausfiel.52

Neben milden Verläufen, die sich in leichten Diarrhöen äußern, werden auch schwere Verlaufsformen bis hin zum Auftreten von Komplikationen in Form einer pseu-domembranösen Kolitis, Sepsis oder einem toxischem Megakolon beobachtet.

Problematisch ist zudem das zunehmende Auftreten be-sonders virulenter Epidemie-Stämme, wie z. B. des Ribo-typ 027, bei dem eine erhöhte Toxinproduktion sowie eine Fluorochinolonresistenz beobachtet werden.

Abb. 11: Clostridium difficile ist der häufigste Erreger nosokomialer Diarrhöen und der pseudomembranösen Kolitis.

13

Clostridium difficile-Infektion:

· C. difficile ist der häufigste Erreger Antibiotika-asso- ziierter Durchfallerkrankungen (20-25% der Fälle)140,141

· Inzidenz: 5-20 Fälle pro 100.000 Einwohner in Deutschland· Mehrkosten pro Patient: ca. 7.000 Euro· Mortalität: 1-14% (CDI), 6-30% bei Auftreten einer pseudomembranösen Kolitis· Zunahme schwerer Verlaufsformen in Deutschland158

· Meldepflicht nach § 6 IfSG bei Erkrankung sowie dem Tod an einer CDI mit klinisch schwerem Verlauf159

Risikofaktoren für eine CDI:

· Aktuelle oder stattgehabte Antibiotika-Therapie innerhalb der letzten 3 Monate:

· Cephalosporine der 3. Generation · Clindamycin · Cephalosporine der 2. und 4. Generation · Carbapeneme · Trimethoprim/Sulfamethoxazol · Fluorchinolone · Penicillin-Kombinationen · Längerfristige Antibiotika-Einnahme (>10 Tage)· Einnahme von 2 oder mehr Antibiotika· Hospitalisierung oder stattgehabte Hospitalisierung innerhalb der letzten 3 Monate· Hohes Lebensalter (>65 Jahre)· Zwei oder mehr Komorbiditäten· stattgehabte C. difficile-Infektion· Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) oder nichtsteroidalen Entzündungshemmern

3,2-Faches Risiko

1,5-Faches Risiko

KAPITEL 4

Evidenzbasiert: Paralleler Einsatz von Multi-spezies-Probiotika senkt AAD- und CDI-Risiko

HÖCHSTE EVIDENZ IN AAD- UND CDI-PRÄVENTION

Alle Meta-Analysen der letzten Jahre zeigen konsistent, dass Probiotika im Mittel das Risiko für eine AAD bzw. CDI signifi-kant um 50 bzw. 60-70% reduzieren können (s. Abb. 12). Die präventiven Effekte waren bei adulten sowie pädiatrischen Patienten gleichermaßen zu sehen.

Neuste Auswertungen zeigen zudem, dass insbesondere Hochrisikogruppen für eine C. difficile-assoziierte Diarrhö (Risiko >5%) besonders stark von einer probiotischen Prophylaxe profitieren (RR 0,30).166

Auch kamen alle Analysen zu dem Schluss, dass der Einsatz von Probiotika als sicher einzustufen ist und sich ein Trend zur Reduktion weiterer unerwünschter Ereignisse, wie z. B. Bauchkrämpfe, Übelkeit, Fieber, weicher Stuhl, Flatulenz oder Geschmacksstörungen, zeigte.166,169,170

Moderne Analysemethoden auf Basis von Gen-Sequenzierungen haben es in den letzten Jahren ermöglicht, neben dem seit langem bekannten positiven Effekt von Probiotika auf das AAD- und CDI-Risiko den Einfluss von Probiotika auf Antibiotika-assoziierte Dysbiosen zu untersuchen.50,160–165 Als besonders effektiv hat sich der parallele Einsatz von Probiotika zur Antibiose erwiesen. Dabei haben sich insbesondere Multispezies-Probiotika, die mehrere Stämme aus unterschiedlichen Gattungen enthalten, bewährt.

CDIAAD0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Rela

tive

s Ri

siko

-47%

-67%

Abb. 12: Ergebnisse aktueller Meta-Analysen. Ausgewählte Probiotika können Diarrhöen sowie Clostridium difficile-Infektionen signifikant redu-zieren.167,168 Legende: AAD: Antibiotika-assoziierte Diarrhö, CDI: Clostridium difficile-Infektion.

H. pylori-Therapie: Probiotika fördern Adhärenz und Effektivität

Insbesondere während einer Helicobacter pylori- Eradikationstherapie hat sich eine begleitende Probiotika-Einnahme zur Minderung der Neben-wirkungen als sinnvoll erwiesen.168,171,172

Neben der Senkung des AAD-Risikos168,171,173 können Probiotika zu einer signifikanten Reduktion weiterer Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, metalli-schem Geschmack oder epigastrischen Schmerzen führen168,171,174, was die Adhärenz positiv beein- flussen kann171,175,176.

So wird der adjuvante Probiotika-Einsatz zur Verbes-serung der Verträglichkeit der H. pylori-Therapie mit starkem Konsens in der S2k-Leitlinie „Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit“ aus dem Jahr 2016 empfohlen.175 Zudem können Probiotika die Effektivität einer H. pylori-Eradikationstherapie signifikant um ca. 12% erhöhen.

14

MULTISPEZIES-PROBIOTIKA IN DER PRAXIS BEWÄHRT

Grundsätzlich sind die Effekte von Probiotika stammspe-zifisch.177–179 Entsprechend ist bei der Wahl des Probio-tikums auf die bedarfsgerechte Zusammensetzung des Probiotikums zu achten. Zur Reduktion des AAD- und CDI-Risikos haben sich Multispezies-Probiotika in der Praxis be-währt.50,167,170,174,180–182

Meta-Analysen, die den präventiven Effekt von Mono- und Multispezies-Probiotika auf das CDI-Risiko verglichen haben, zeigten, dass Multispezies-Probiotika Probiotika mit nur ei-nem Bakterien- oder Hefestamm vorzuziehen sind.167,170,180

MULTISPEZIES-PROBIOTIKA SENKEN DAS CDI-RISIKO UM 67%

Eine Subgruppenanalyse der jüngsten Meta-Analyse aus dem Jahr 2018 kam nach Auswertung von 18 Studien mit insgesamt 6.851 Patienten zu dem Schluss, dass Multi-spezies-Probiotika im Vergleich zu Placebo das CDI-Risiko signifikant um 67% senken können (OR 0,33 (95% CI 0,20-0,56) p<0,0001), wohingegen der Effekt bei den Mono-spezies-Probiotika im Vergleich zu Placebo nicht signifikant ausfiel (OR 0,41 (95% CI 0,17-1,00), n.s.) (s. Abb. 13).167 Die Autoren kommen daher zu dem Schluss, dass vorzugsweise qualitativ hochwertige Multispezies-Probiotika in der CDI-Prävention Anwendung finden sollten.167

KAPITEL 4

Spezifische Probiotika, insbesondere Multispezies-Probiotika, können das AAD- und CDI-Risiko signifikant senken

Abb. 13: Forest-Plot: Effekt von Probiotika auf das CDI-Risiko. Die Auswer-tung ergab eine Risikoreduktion von 63% (unbereinigt) bzw. 65% (bereinigt). In den Subgruppenanalysen nach Probiotika-Zusammensetzungen stellten sich Multispezies-Probiotika gegenüber Monospezies-Probiotika als über-legen heraus. Eine alleinige Erhöhung der Probiotika-Dosierung (KBE) hatte hingegen keinen positiven Effekt gegenüber Probiotika auf Basis von Bakterien.167

Primär-Analyse

unbereinigtes Modell

bereinigtes Modell

Subgruppen-Analyse

Monospezies vs. Placebo

Multispezies vs. Placebo

Steigende KBE* vs. Placebo

S. boulardii vs. andere Probiotika

<0,0001

<0,0001

n. s.

<0,0001

n. s.

n. s.

0,37 (0,25–0,55)

0,35 (0,22–0,55)

0,41 (0,17–1,00)

0,33 (0,20–0,56)

0,99 (0,99–1,00)

0,86 (0,10–7,04)

Odds Ratio (95-%-KI)

p

Reduziertes CDI-Risiko Erhöhtes CDI-Risiko1-1 2 5

Multispezies-Probiotika

sind Probiotika, die Bakterien-Stämme verschiede-ner Arten enthalten, die vorzugsweise mehreren Gattungen, wie z. B. Lactobacillus, Bifidobacterium, Enterococcus oder Lactococcus, angehören.

Durch die Kombination verschiedener probio- tischer Bakterien-Stämme können additive sowie synergistische positive Effekte genutzt werden.182 Letztere erklären sich durch den Austausch be-stimmter Stoffwechselprodukte (u. a. Amino- säuren, CO2, SCFAs), vor allem wenn Bakterien- Stämme verschiedener Gattungen kombiniert wer-den. So regen beispielsweise die Spezies Lactoba- cillus acidophilus und Bifidobacterium animalis wechselseitig ihr Wachstum an.183,184

Das Multispezies-Konzept hat sich bei bestimmten Indikationen als besonders effektiv herausgestellt. Zu diesen zählen u. a. atopische Erkrankungen, die Begleitung einer H. pylori-Eradikationstherapie so-wie allgemein der Einsatz bei Antibiose und dort insbesondere zur AAD- und CDI-Prophylaxe sowie der Ausgleich Antibiotika-assoziierter Dysbiosen (s. auch Kap. 6).164,165,167,180,185,186

15

Abb. 16: Forest-Plot: Effekt von Probiotika auf das CDI-Risiko bei adulten Patienten. Die Aus-wertung von 19 Studien ergab eine Risikoreduk-tion um 58%. In einer Subgruppen-Analyse nach Zusammensetzung zeigte sich der Trend, dass Multispezies-Probiotika und Probiotika, mit einer oder mehreren Lactobacillus-Spezies effektiver waren als Präparate, die allein Saccharomyces boulardii enthielten (Risikoreduktion um 57-66% gegenüber 47%, n.s.).180

Abb. 15: Subgruppen Meta-Regression für den Zeitpunkt der Probiotika- Gabe. Gezeigt ist der natürliche Logarithmus der Odds Ratio (OR) der verschiedenen Studien als Funktion des maximalen zeitlichen Abstands zwischen Beginn der Antibiotika- und Probiotika-Gabe, der im Studienproto-koll zugelassen wurde (1-7 Tage). Mit jedem Tag weniger Abstand zwischen Erstgabe von Antibiotikum und Probiotikum sinkt die OR dabei signifikant um 18% (p=0,04).180

BEGINN DER PROBIOTIKA-GABE IST ENTSCHEIDEND

Der zeitliche Beginn der Probiotika-Gabe ist für den präven-tiven Erfolg im Rahmen einer Antibiose entscheidend.180

Zudem validierte die aktuelle Auswertung von 19 RCT-Stu-dien mit insgesamt 6.261 Patienten die Ergebnisse früherer Meta-Analysen hinsichtlich der Effektstärke einer CDI-Prä-vention durch Probiotika. So war die CDI-Inzidenz in der Probiotika-Gruppe signifikant niedriger als in der Placebo- Gruppe (1,6% gegenüber 3,9%, p<0,001). Das Risiko für eine CDI konnte somit durch eine Probiotika-Gabe um 58% reduziert werden (RR 0,42, 95% CI, 0,30-0,57) (s. Abb. 16), ohne dass es zu einer Zunahme von unerwünschten Ereig-nissen kam.180

In einer Subgruppenanalyse waren zudem Multispezies-Pro-biotika und Probiotika, die eine oder mehrere Lactobacillus- Spezies enthielten, tendenziell effektiver als Präparate, die allein Saccharomyces boulardii enthielten (Risikoreduktion um 57–66% gegenüber 47%, n.s.) (s. Abb. 16).180

Darüber hinaus zeigt sich, dass je geringer der zeitliche Ab-stand zwischen Beginn der Antibiotika- und Probiotika-Ein-nahme war, desto geringer war das Risiko für das Auftreten einer CDI (s. Abb. 15).

PARALLEL ZUM ANTIBIOTIKUM STARTEN

Bei einem maximalen zeitlichen Abstand von 2 Tagen zwi-schen Beginn der Antibiotika- und Probiotika-Administra-tion war das Risiko für eine CDI am geringsten (RR 0,32, 95% CI, 0,22-0,48, p=0,02).180

Die Autoren kommen daher zu dem Schluss, dass die Ein-nahme von Probiotika, die verschiedene Laktobazillen bzw. Laktobazillen in Kombination mit anderen probiotischen-Spezies, sogenannte Multispezies-Probiotika, enthalten, zeitnah zum Beginn der Antibiose (idealerweise max. 2 Tage nach der ersten Antibiotika-Dosis) empfohlen werden sollte.180

Dies bestätigt die seit Jahrzehnten gängige Praxis, bei der die Probiotika-Gabe bereits parallel zur Antibiose begonnen wird und nach Beendigung dieser i.d.R. für mind. 5-7 Tage alleine fortgeführt wird.180,187

KAPITEL 4

6 8Zeitraum in Tagen zwischen Beginn der

Antibiotika- und Probiotika-Gabe

2

0 2 4

-3

-2

-1

0

1

In (O

R)

Saccharomyces Surawicz 1989 McFarland 1995 Can 2006 Pozzoni 2012 Ehrhardt 2016 Subtotal (I-squared=0,0%, p=0,675)

Lactobacillus-Monospezies Thomas 2001 Safdar 2008 Miller 2008a Miller 2008b Wong 2014Lactobacillus-MultispeziesBeausoleil 2007 Gao 2010 Subtotal (I-squared=5,1%, p=0,388)

Multispezies-Probiotika(Lactobacillus + Bifidobacterium ± Streptococcus)Plummer 2004Hickson 2007Rafiq 2007Wenus 2008Allen 2013Ouwehand 2014Selinger 2013Subtotal (I-squared=1,7%, p=0,405)Gesamt (I-squared=0,0%, p=0,562)

0,33 (0,08–1,34) 5,300,74 (0,17–3,23) 4,800,21 (0,01–4,37) 1,141,39 (0,24–8,13) 3,321,00 (0,14–7,00) 2,740,63 (0,29–1,37) 17,28

0,67 (0,11–3,96) 3,300,25 (0,01–5,79) 1,050,57 (0,17–1,87) 7,265,06 (0,25–104,63) 1,130,36 (0,01–8,69) 1,02

0,15 (0,02–1,14) 2,460,22 (0,11–0,46) 18,820,34 (0,19–0,61) 35,03

0,40 (0,08–1,99) 4,020,05 (0,00–0,87) 1,300,28 (0,11–0,67) 13,160,29 (0,01–6,76) 1,040,71 (0,34–1,47) 19,160,41 (0,14–1,20) 9,01(ausgeschlossen) 0,000,43 (0,27–0,69) 47,690,42 (0,30–0,57) 100,00

RR (95-%-KI)Studie Jahr%

Gewichtung

-1 101

16

17

zu bewerten ist.165 Ähnliche Ergebnisse wurden seitdem in weiteren Human-Studien beschrieben.50,160–163 Im Einzelnen konnten folgende positive Effekte ausgewählter Multispezies- Probiotika im Rahmen antimikrobieller Therapien beob-achtet werden:

Stabilisierung der Zusammensetzung50,160–165: · geringere oder keine signifikanten Verluste der mikro- biellen Diversität· geringere Reduktion nützlicher Bakterien · geringerer Zuwachs (potenziell) pathogener Keime· schnellere Wiederherstellung der intestinalen Mikrobiota

Stabilisierung der Funktionalität50,160–162,164,165:· Reduktion von Antibiotika-Resistenzen· Geringere Abnahme bzw. schnellere Normalisierung mikrobieller Stoffwechselleistungen (u. a. Kohlenhydrat-, SCFAs-, Gallensäuren-Metabolismus)

So kann über die Gabe spezifischer Multispezies-Probiotika eine Zufuhr nützlicher Bakterien erreicht werden, was einen stabilisierenden Effekt auf die gesamte intestinale Mikro-biota und deren Stoffwechselleistung haben kann. Dabei gehen die positiven Effekte ausgewählter Multispezies- Probiotika bei Antibiose weit über die reine Prävention von AAD und CDI hinaus.

Eine systematische Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2016 untersuchte, welchen Effekt Probiotika auf die intestinale Mikrobiota bei Antibiose haben. Eingeschlossen wurden neun Human-Studien mit insgesamt 14 Studienarmen. In 85% der analysierten Interventionen zeigte sich dabei eine vollständige oder teilweise Wiederherstellung der intesti-nalen Mikrobiota durch die untersuchten Probiotika.164

Eine der eingeschlossenen Studien hat in einem mehr- armigen Design den Einfluss sechs verschiedener Probiotika, darunter je drei Monospezies- und Multispezies-Probiotika, während der Therapie mit Ceftriaxon untersucht.165 Die ein-gesetzten Multispezies-Probiotika, welche unterschiedliche Kombinationen von Bifido- und Milchsäurebakterien (v. a. Laktobazillen, z. T. auch apathogene Enterokokken) enthiel-ten, zeigten sich bei dem Ausgleich der Ceftriaxon-induzier-ten Dysbiosen im direkten Vergleich effektiver als die unter-suchten Monospezies-Präparate.165 Darüber hinaus wurden in den verschiedenen Studienarmen deutliche Unterschie-de bei der β-Laktamase-Aktivität im Fäzes gefunden: In der Kontrollgruppe sowie im Studienarm, indem S. boulardii eingesetzt wurde, wurde bei 60% bzw. 85% der Patienten eine β-Laktamase-Aktivität gemessen, wohingegen in zwei der drei Multispezies-Probiotika-Gruppen nur bei 30-40% der Patienten eine β-Laktamase-Aktivität nachgewiesen werden konnte, was vor dem Hintergrund der Resistenz-entwicklung unter Antibiose laut den Autoren als positiv

KAPITEL 5

Tab. 4: Vorkommen und Funktionen wichtiger Bakterien-Gattungen im menschlichen Darm, die auch erfolgreich in Form von Probiotika bei Antibiose zum Einsatz kommen.

Zusatznutzen von Multispezies-Probiotika: Ausgleich von Dysbiosen und Abwehr pathogener KeimeDie Schädigung der intestinalen Mikrobiota durch Antibiotika wird neben der Entwicklung von Antibiotika-Resistenzen als eine der schwerwiegendsten Nebenwirkungen antimikro- bieller Therapien angesehen. Die aktuelle medizinisch-wissenschaftliche Forschung beschäftigt sich daher in den letzten Jahren verstärkt damit, wie die intestinale Mikrobiota bei antimikrobiellen Therapien durch Probiotika unterstützt werden kann.

Bifidobacterium Lactobacillus Enterococcus Lactococcus

Verteilung im Darm

· v.a. im Dickdarm· mit ca. 10% eine der größten und wichtigsten Gattungen im Darm188

· v.a. im Dünndarm189

· Anteil im Duodenum: ca. 6%238

· v. a. im Dickdarm190

· natürliche Vertreter im menschlichen Darm: Ec. faecalis und Ec. faecium190

· Ansiedlung im gesamten Darm möglich191

· wichtigster Vertreter: Lactococcus lactis192

wichtige Funktionen (Auswahl)

· Unterstützung anderer nützlicher Bakterien im Darm193

· Pathogenabwehr194

· Vitamin-Produktion195

· Immunfunktion193

· Pathogenabwehr196

· Bildung von Milchsäure197

· Vitamin-Produktion195

· Immunfunktion198

· Pathogenabwehr199 · Bildung von Milchsäure190

· Pathogenabwehr200,201

· Bildung von Milchsäure192

· Antiinflammation191

SPEZIELLE PROBIOTISCHE KULTUREN STÄRKEN DIE PATHOGENABWEHR

Eine zentrale Funktion der intestinalen Mikrobiota ist die Abwehr von pathogenen Keimen im Darm.59,202 Innerhalb der intestinalen Mikrobiota kommen dabei unterschied-liche Mechanismen gegen verschiedenste Pathogene zum Tragen, die in Kombination zu einer effektiven und breiten/flächendeckenden Pathogenabwehr führen und so u. a. vor Enteritiden, aber auch systemischen Infektionen schützen. Diese physiologische Schutzfunktion der intestinalen Mikro- biota wird auch als Kolonisationsresistenz bezeichnet.

Das Phänomen der Kolonisationsresistenz ist seit über 50 Jahren bekannt.203,204 Bereits damals wurde beobachtet, dass Störungen der intestinalen Mikrobiota durch Anti- biotika zu einer massiv erhöhten Anfälligkeit gegenüber enteralen Infektionen führen. Die genauen Mechanismen bzw. deren Zusammenspiel sind extrem komplex und werden bis heute intensiv beforscht, wofür sich insbeson-dere in vitro-Modelle eignen.

Folgende Mechanismen der Pathogenabwehr sind von zentraler Bedeutung (s. auch Abb. 17):55–58

Direkte Mechanismen:1. Luminale pH-Wert-Regulation über Bildung organischer Säuren (v. a. Laktat und Acetat)2. Konkurrenz um Ressourcen wie Nährstoffe und Lebensraum (Reduktion von Adhäsion und Invasion)3. Bildung antimikrobieller Substanzen (z. B. Bakteriozine) und anderer pathogenhemmender Stoffe (z. B. CO2, Quorum-Sensing-Inhibitoren)

Indirekte Mechanismen:4. Reduktion der Virulenz (z. B. durch enzymatische Inaktivierung bakterieller Toxine)5. Stärkung der intestinalen Barriere (z. B. über Modulation der Tight-Junctions-Integrität oder Induktion der Mukus Produktion)6. Modulation der intestinalen Immunantwort (z. B. über Induktion der Defensin- oder Typ-C-Lectin- Produktion, Modulation der Interleukin (IL)-Expression

KAPITEL 5

1. Luminale pH-Wert-Regulationz. B. durch Bakterien der Gattungen Lactobacillus (L), Bifidobacterium (B), Enterococcus (Ec), Lactococcus (Lc)

Bildung organischer Säuren, wie z. B. Laktat

2. Konkurrenz um Ressourcenz. B. durch B. bifidum W23, L. salivarius W24, L. casei W56, Lc. lactis W58, L. plantarum W21,L. rhamnosus W71

Inhibierung und reduzierte Adhäsion pathogener Keime* durch Exklusion und Kompetition

3. Bildung antimikrobieller Substanzenz. B. durch, B. bifidum W23, L. salivarius W24, L. casei W56, Lc. lactis W58, L. plantarum W21, L. rhamnosus W71

Bildung von z. B. Bakteriozine gegen pathogene Keime*

18

Abb. 17: Unterstützung der physiologischen Pathogenabwehr der intestinalen Mikrobiota durch spezielle probiotische Bakterienstämme.207,210–212

Legende: Bakteriozine organische Säuren ToxineProbiotika der Gattungen Lactobacillus, Bifidobacterium, Lactococcus und Enterococcus

PathogeneLymphozyt

19

Probiotische Bakterien können die Kolonisationsresistenz der intestinalen Mikrobiota stärken und unterstützen, da diese ebenfalls über Mechanismen zur Pathogenabwehr verfügen können.58

Je spezieller der zugrunde liegende Mechanismus, desto stammspezifischer sind dabei die Effekte. So verfügen beispielsweise alle Bifidobakterien sowie alle Milchsäure-bakterien, zu denen u. a. die Gattungen Lactobacillus, Lacto-coccus oder Enterococcus zählen, über die Fähigkeit, Laktat zu bilden205 und darüber den luminalen pH-Wert anzu- säuern, um so einen Säureschutz vor pathogenen Keimen zu schaffen.206

Die Fähigkeit, z. B. über spezielle Serin-Proteasen die C. difficile Toxine A und B abzubauen, ist hingegen ein sehr spezieller Mechanismus der Pathogen-Abwehr und findet sich stammspezifisch nur bei ausgewählten probiotischen Bakterienstämmen. Ein Beispiel hierfür ist der apathogene Stamm Enterococcus faecium W54.

Gleiches gilt für die Bildung antimikrobieller Substanzen. So bilden unterschiedliche Probiotika unterschiedliche Bakte-riozine, die zudem gegen verschiedene Pathogene wirksam

sind. So bilden beispielsweise nur bestimmte Vertreter der Gattungen Lactococcus und Streptococcus, u. a. Lactococcus lactis, das Bakteriozin Nisin.200

SPEZIELL ZUSAMMENGESTELLTE MULTISPEZIES-PROBIOTIKA VERFÜGEN ÜBER EINE BREITE PATHOGENABWEHR

Durch die Kombination verschiedener Bakterienstämme mit unterschiedlichen pathogenabwehrenden Eigenschaften kann eine effektive und breite Pathogenabwehr179,182,185,207, auch gegen multiresistente Keime, wie z. B. Vancomycin- resistente Enterokokken (VRE)208,209, erreicht werden (s. auch Abb. 17).

Dies macht sich das sogenannte Multispezies-Konzept zu-nutze (s. Kap. 4). In einem systematischen Vergleich stellte sich beispielsweise heraus, dass die Inhibierung typischer enteropathogener Keime (Clostridium difficile, pathogene Escherichia coli und Salmonella typhimurium) durch Mischun-gen probiotischer Bakterien in der Hälfte der Fälle signi- fikant größer war (p<0,05) als durch die entsprechenden Einzelstämme.179

KAPITEL 5

4. Reduktion der Virulenzz. B. durch B. bifidum W23, B. lactis W51, Ec. faecium W54, L. acidophilus W55, L. plantarum W21, L. rhamnosus W71, L. salivarius W24 Inaktivierung von C. difficile Enterotoxin A und Zytotoxin B

5. Stärkung der intestinalen Barrierez. B. durch B. animalis W53, B. bifidum W23, B. lactis W52, L. casei W56, L. salivarius W24,Lc. lactis W58

Stärkung der epithelialen Barriere bei Schwächung durch proinflammatorische Zytokinelit oder pathogene Keime*

6. Modulation der intestinalen Immunantwortz. B. durch B. lactis W52, L. casei W56, Lc. lactis W58

Modulation der körpereigenen Immunabwehr bei Pathogenexposition* sowie Reduktion inflammatorischer Prozesse an der Mukosa ausgelöst durch enteropathogene Keime, z. B. Salmonellen

*wie z. B. Campylobacter jejuni, pathogene Escherichia coli (EHEC), Listeria monocytogenes, Salmonella enteritidis

ERGEBNISSE

In der Verum-Gruppe konnten, anders als in der Placebo-Gruppe, 7 und 14 Tage nach Einnahme probiotische Bak-terien (z. B. Enterococcus spp.) nachgewiesen werden. Im zeitlichen Verlauf konnten innerhalb der beiden Gruppen signifikante Unterschiede in der Zusammensetzung und der metabolischen Aktivität der Mikrobiota beobachtet werden. So kam es in der Probiotika-Gruppe u. a. zu einer schnelle-ren Normalisierung des Gehalts an kurzkettigen Fettsäuren (SCFAs) wie z. B. Butyrat oder Acetat.

Auch wurden in der Verum-Gruppe signifikant weniger Stuhlfrequenzen mit 3 oder mehr Entleerungen pro Tag und/oder signifikant weniger weiche bis wässrige Stuhl-konsistenzen (>5 auf der BSS) über mindestens 2 Tage beobachtet. Zudem wirkte sich die Einnahme des Multi- spezies-Probiotikums im Vergleich zu Placebo positiv auf die Verdauungsleistung aus, was sich in einem verringerten Gehalt von Verdauungsrückständen in Form von Protein im Fäzes zeigte (p<0,05).

FAZIT

Nach Gabe des Multispezies-Probiotikums konnten pro-biotische Bakterien in einer signifikanten Menge im Stuhl beobachtet werden. Die Veränderungen der Mikrobiota innerhalb der Verum- und der Placebo-Gruppe waren im zeitlichen Verlauf signifikant verschieden. Somit kann an-genommen werden, dass der Effekt von Amoxicillin auf die intestinale Mikrobiota durch die Einnahme eines Multi- spezies-Probiotikums moduliert werden kann. Zudem konnte die Rate Antibiotika-assoziierter Diarrhöen durch die Probiotika-Einnahme signifikant reduziert werden.

In einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomi-sierten Studie wurde der Effekt eines Multispezies-Probioti-kums auf die intestinale Mikrobiota sowie die Darmtätigkeit nach Antibiotika-Einnahme untersucht.50

STUDIENDESIGN

41 gesunde erwachsene Probanden, die über einen Zeit-raum von 7 Tagen 2 x täglich 500 mg Amoxicillin einnah-men, wurden in zwei Gruppen randomisiert und erhielten zusätzlich über 14 Tage 2 x täglich je 5 x 109 KBE (kolonie- bildende Einheiten) eines Multispezies-Probiotikums (B. bifidum W23, B. lactis W51, E. faecium W54, L. acidophilus W55, L. rhamnosus W71, L. salivarius W24, L. plantarum W62, L. acidophilus W37, L. paracasei W20) oder ein Placebo.

UNTERSUCHUNGSPARAMETER

Von jedem Probanden wurden insgesamt 5 Stuhlproben vor, während und nach der Intervention gesammelt. Neben der Mikrobiota-Zusammensetzung wurden die Beta- Glukosidase-Aktivität, die Endotoxin-Konzentration, das Clostridium difficile Toxin A, die kurzkettigen Fettsäuren (SCFAs) sowie der pH-Wert bestimmt. Die Stuhlfrequenz wurde anhand von Fragebögen erfasst und die Stuhlkonsis-tenz mittels der Bristol Stool Scale (BSS) klassifiziert.

STUDIENREPORT

Effekt eines Multispezies-Probiotikums auf die intestinale Mikrobiota und die Darmtätigkeit bei Antibiotika-Einnahme

Studien-Ergebnisse im Überblick:

· Reduktion der AAD-Rate um 40%· Probiotische Bakterien im Darm nachweisbar· Schnellere Erholung der intestinalen Mikrobiota und deren Stoffwechselleistung· Positiver Effekt auf die Verdauungsleistung

AAD

-Rat

e in

%

Multispezies- Probiotikum

Placebo0

20

40

60

80

100

79%

48%

20

Abb. 18: Durch die Gabe eines Multispezies-Probiotikums konnte die Rate Antibiotika-assoziierter Diarrhöen unter Amoxicillin signifikant von 40% reduziert werden (RR 0,60 [0,35-1,02], p<0,05).50

Höchste Evidenz für Multispezies-Probiotika zur Begleitung von Antibiotika-Therapien: Effektive Regeneration der intestinalen Mikrobiota und signifikante Reduktion des AAD- und CDI-Risikos

ZUSAMMENFASSUNG

Abwehr pathogener Keime

Reduziertes Risiko für Antibiotika- assoziierte Diarrhöen und Clostridium difficile-Infektionen50,166–168,180

Breite und effektive Pathogenabwehr durch die Kombination von Bakterienstämmen mit unterschiedlichen pathogenabwehrenden Eigenschaften182,207,210,211

Zufuhr nützlicher Bakterien und Wiederherstellung der Diversität

Stabilisierung bzw. eine schnellere Regeneration der intestinalen Mikrobiota durch Multispezies-Probiotika50,164,165

+

· Speziell zusammengestellte Multispezies-Probiotika sind in der Lage, den Verlust nützlicher Bakterien auszugleichen, die Diversität wiederherzustellen und pathogene Keime zu verdrängen.50,164,165,182,207,210,211

· Multispezies-Probiotika senken sicher und effektiv das AAD- und CDI-Risiko um ca. 50 bzw. 70%.168,180

· Höchste Effektivität Probiotika-Prävention bei zeitgleichem Beginn von Antibiotika- und Probiotika Einnahme.180

Relevanz der aktuellen Studienlage für die Praxis

Antibiotikum

Multispezies-Probiotikum

Tage1 15

Der ideale StartzeitpunktAb dem ersten Tag der Antibiotika-Einnahme mit einem Multispezies-Probiotikum beginnen.180

21

Literatur

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AbkürzungsverzeichnisAAD Antibiotika-assoziierte DiarrhöB. BifidobacteriumBBS Bristol Stool Scale, Skala zur Bestimmung der StuhlkonsistenzC. ClostridiumCDI Clostridium difficile-InfektionCp CiprofloxacinE. EscherichiaEc. EnterococcusH. HelicobacterIfSG InfektionsschutzgesetzIL InterleukinKBE Koloniebildende EinheitenL. LactobacillusLc. LactococcusRR Relatives RisikoVRE Vancomycin-resistente Enterokokken

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