Antidepressiva: Innovationen und Scheininnovationen · Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Unabhängige Fortbildung Prof. Lieb Verordnungen von Psychopharmaka 2004 - 2013 3

Klinik für Psychiatrie und

Psychotherapie

Antidepressiva: Innovationen und

Scheininnovationen

Klaus Lieb

Universitätsmedizin Mainz

Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie


Psychotherapie

Unabhängige Fortbildung Prof. Lieb

Verordnungen von Psychopharmaka

2010, 2011 und 2013 in Deutschland

2 Arzneiverordnungs-Report 2014

Springer-Verlag Heidelberg, Seite 925ff


Psychotherapie


Verordnungen von Psychopharmaka

2004 - 2013

3 Arzneiverordnungs-Report 2014,

Springer-Verlag Heidelberg, Seite 923


Psychotherapie


Verordnungen von Antidepressiva

2004 - 2013




Psychotherapie


Umsatzstärkste Arzneimittel 2013 in

Deutschland



Rang Präparat Wirkstoff Nettokosten

2013 Mio. €

Änder-

ung %

Änderung

In Mio. €

1 Humira Adalimumab 669,5 15,3 88,7

2 Enbrel Etanercept 419,9 5,1 20,3

3 Lyrica Pregabalin 309,6 10,2 28,7

4 Xarelto Rivaroxaban 279,3 226,3 193,7

5 Symbicort Formoterol und

Budesonid

275,9 –0,1 –0,2

6 Spiriva Tiotropium bromid 274,8 –2,9 –8,1

7 Avonex Interferon beta-1a 271,6 2,6 6,8

8 Copaxone Glatirameracetat 267,9 2,2 5,8

9 Rebif Interferon beta-1a 267,0 3,0 7,7

10 Clexane Enoxaparin 255,1 –6,5 –17,6

11 Glivec Imatinib 243,0 –2,8 –7,0

CC


Psychotherapie


Umsatzstärkste Arzneimittel 2013 in

Deutschland



Rang Präparat Wirkstoff Nettokosten

2013 Mio. €

Änder-

ung %

Änderung

In Mio. €

1 Humira Adalimumab 669,5 15,3 88,7

2 Enbrel Etanercept 419,9 5,1 20,3

3 Lyrica Pregabalin 309,6 10,2 28,7

4 Xarelto Rivaroxaban 279,3 226,3 193,7

5 Symbicort Formoterol und

Budesonid

275,9 –0,1 –0,2

6 Spiriva Tiotropium bromid 274,8 –2,9 –8,1

7 Avonex Interferon beta-1a 271,6 2,6 6,8

8 Copaxone Glatirameracetat 267,9 2,2 5,8

9 Rebif Interferon beta-1a 267,0 3,0 7,7

10 Clexane Enoxaparin 255,1 –6,5 –17,6

11 Glivec Imatinib 243,0 –2,8 –7,0

CC

Das umsatzstärkste Antidepressivum 2013:

Duloxetin (Cymbalta®): 162,5 Mio. € (Rang 19)

Das umsatzstärkste Antipsychotikum 2013:

Aripiprazol (Abilify®): 137,0 Mio. € (Rang 26)


Psychotherapie

Neue Medikamente vs. Schein-Innovationen

aus:

Lieb, Klemperer &

Ludwig (2011)

ca. 40% der

Arzneimittel der

letzten 15 Jahren

gehören in die

Kategorie unnötig,

aber teuer


Psychotherapie


Einsparpotential bei Analogpräparaten

von 1998 - 2013




Psychotherapie

Wie werden Therapie-Entscheidungen getroffen?

Eminence based?

Marketing based?

Evidence based?


Psychotherapie

Erklärung von Interessenkonflikten K. Lieb

Seit 2007 keinerlei persönliche Annahme von Geldern oder

anderen Zuwendungen der Industrie

Wissenschaftliche Kooperation mit der Industrie in der

Durchführung klinischer Studien im Studienzentrum unserer

Klinik. 2010 – 2013: Kendle Inc., Essex, Norgine, Lilly, Pfizer

und Hoffmann La Roche (DRM-Konten der Klinik)

Verhaltenstherapeut, Schematherapie

Leiter des Fachausschusses „Transparenz und

Unabhängigkeit“ der Arzneimittelkommission der dt. Ärzteschaft

(AkdÄ); Gründungsmitglied von MEZIS e.V.


Psychotherapie

11

Pharmavertreter haben keinen Zugang auf Station; berichten Neues in der Ärztekonferenz

Keine Annahme von Geschenken, Mustern oder Einladungen

Pharmaunabhängige Fortbildung mit angemessenen Honoraren

Kein Einsatz von Scheininnovationen, keine Anwendungsbeobachtungen

Kooperation in der Forschung: Klinische Studien im Studienzentrum

Umgang mit der Pharmaindustrie an der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der

Universitätsmedizin Mainz

www.unimedizin-mainz.de/psychiatrie

Lieb, 2009


Psychotherapie

Moderne Antidepressiva-Therapie

Wie neu sind unsere „neuen“ Antidepressiva?

Sequentielle Behandlungsstrategien bei Depression

Wie lange behandeln bis zum Umstellen?

Leitlinien-gerechte Behandlung leichter Depressionen

Vergleich mit Psychotherapie


Psychotherapie

Innovationskrise in der Antidepressiva-Entwicklung

Aus: Lieb, Frauenknecht: Intensivkurs Psychiatrie und Psychotherapie,

Elsevier/Urban&Fischer, 2012


Psychotherapie

Folgen aus der Innovationskrise

Die Pharmaindustrie bringt Schein-Innovationen

(„Schrittinnovationen“) auf den Markt


Psychotherapie

Schein-Innovationen bei Antidepressiva – Neu

heißt nicht immer besser!

Agomelatin als wiederholter 5-HT2-Rezeptor-

Antagonist

Escitalopram als linksdrehende Variante des

Razemats Citalopram

Desmethylvenlafaxin als Abbauprodukt von

Venlafaxin


Psychotherapie




Medikamente mit keinem oder wenig Zusatznutzen

werden besonders intensiv beworben


Psychotherapie

Investitionen in Marketing

Investitionen (in Milliarden Dollar) der US-

Arzneimittelfirmen im Jahr 2004

Gagnon & Lexchin, The Cost of Pushing Pills, PloS Med 2008

31,5 57,5


Psychotherapie

Geschätzte Marketingausgaben 2011 in den USA

29,27

0,15

15,74

3,721 2,19 0,16

6,29

0,00305101520253035

All Clas

ses

Clinica

l Tria

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Mail

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gs

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sing

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Web A

dverti

sing

Mill

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en U

S$

Cegedim Strategic Data, Pharma Company Promotional Spending, 2012


Psychotherapie

19

Wie oft wurden Sie im

Jahr 2007

durchschnittlich von

Vertretern der

pharmazeutischen

Industrie besucht?

Datenbasis:

n = 208 (300)

täglich

2 - 3/Woche

1/Woche

2/Monat

seltener

keineAngaben

19%

14%

46%

8%

12%

77% der Ärzte werden mindestens 1x/Woche von

Vertretern besucht, 19% jeden Tag

Lieb und Brandtönies – Deutsches Ärzteblatt 2010


Psychotherapie

Interessenkonflikte bei Studierenden Befragung von 1.151 Medizin-Studierenden an 8 deutschen

Universitäten im Jahr 2012

Teilgenommen:

13% - mindestens 1 x an einem gesponserten Mittagessen

24% - mindestens 1 x an einer gesponserten

Vorlesung/Fortbildung

Angeboten bekommen:

68% - mindestens 1x ein nicht informatives Geschenk

51% - mindestens 1x ein informatives Geschenk

45% - mindestens 1x ein Snack

44% - mindestens 1x ein Sonderdruck

11% - mindestens 1x ein Medikamentenmuster

Lieb und Koch (Deutsches Ärzteblatt Int., 2013)


Psychotherapie




Medikamente mit keinem oder wenig Zusatznutzen

werden besonders intensiv beworben

Studienergebnisse werden durch die

pharmazeutische Industrie zu deren Nutzen

beeinflusst


Psychotherapie

22

Studie zum Einfluss der Pharmaindustrie auf die

wissenschaftlichen Ergebnisse und die Publikation von

Arzneimittelstudien

Beauftragt durch die Bundesärztekammer

Kooperation aus AkDÄ und Universitätsmedizin Mainz

Schott et al. (2010a,b)

Kritischste Einflussfaktoren:

Publication-Bias

Zurückhalten von Informationen über neg. Nebenwirkungen

(z.B. Vioxx®)

Weitere Einflussfaktoren:

Einflussnahme auf das Studienprotokoll

Ghostwriter


Psychotherapie

Selektive Publikation positiver Studien

führt zu Überschätzung der Effekte

Änderung der Effektstärken der Medikamente bei Einschluss

auch der unpublizierten Studien um 32% (11-69%)

Studienergebnis

0

5

10

15

20

25

30

35

40

positiv fraglich negativ

publiziert

unpubliziert

Turner et al., NEJM 2008


Psychotherapie

Effektstärken:

0.2: klein

0.5: mittel = klin. relevant*

0.8: groß

* NICE, 2010

Entscheidend: Metaanalytische Evidenz

aus publizierten und nicht publizierten

Studien


Psychotherapie

* *

Cipriani et al., Lancet 2009

Metaanalyse empfiehlt (Es)citalopram und

Sertralin als Mittel der 1. Wahl


Psychotherapie

Bei Berücksichtigung aller publizierten und nicht-publizierten

Studien ist Reboxetin nicht wirksamer als Placebo

(Eyding et al., 2009)

Remission* Response* Rezidiv-

Prophylaxe*

Venlafaxin

(n = 62) ++ ++ ++

Duloxetin

(n = 16) ++ ++ +

Mirtazapin

(n = 27) -- + +

Bupropion

(n = 7) + +

+ (Winterdepression)

Reboxetin

(n = 17) - - -

* versus Placebo (IQWiG-Berichte 2009)


Psychotherapie

Aber: Außer Venlafaxin nicht besser als SSRIs und

schlechter verträglich (IQWiG; Schueler et al., 2011)

Remission Response Nebenwirkungen/

Abbruchraten

Venlafaxin --

(auch gegen TZAs)

+ (nicht gegen TZAs)

Mehr UEs und Abbrüche als

bei SSRIs, aber weniger

UEs als bei TZAs;

Abbruchraten wie bei TZAs

Duloxetin -- -- Mehr UEs und mehr

Therapieabbrüche

Mirtazapin -- -- Sehr heterogen

Bupropion ?

(dem Venlafaxin

unterlegen)

?

(dem Venlafaxin

unterlegen)

Vergleichbar mit Venlafaxin

Reboxetin - - Heterogen, eher

schlechter verträglich

Agomelatin (Valdoxan®)

MT1- und MT2-Rezeptor-Agonist

5-HT2c-Rezeptor antagonistischen Eigenschaften

IC50 1,3x10-10 M MT1

IC50 4,7x10-10 M MT2

5-HT2c Melatonin Rezeptoren

IC50 2,7x10-7 M 5-HT2c

Antagonist Agonist

Gorwood (2010) Journal of Psychopharmacology 24(8) Supplement 2. 15–19


Psychotherapie

Metaanalyse zur Wirksamkeit von Agomelatin I

Effektstärke von 0,24 gegen Placebo signifikant, aber

nicht klinisch relevant Taylor et al., BMJ 2014


Psychotherapie

Metaanalyse zur Wirksamkeit von Agomelatin II

Vergleichbar wirksam zu anderen Antidepressiva (Paroxetin, Fluoxetin, Escitalopram, Venlafaxin, Sertralin)

Taylor et al., BMJ 2014


Psychotherapie

5HT2-R-Blockade wahrscheinlicher Wirk-

Mechanismus von Agomelatin

Bindungsprofile - Ki [nM]

Medikament NA-T 5-HTT 2-AR 5-HT2-R

Amitriptylin (TCA) 14 84 1000 18

Citalopram (SSRI) >1000 1 >1000 >1000

Reboxetin (SNRI) 8 1000 >1000 >1000

Venlafaxin (SSNRI) 210 39 >1000 >1000

Mirtazapin (atyp. AD) >1000 >1000 1 5

Der melatonerge Agonismus hat größtwahrscheinlich nichts mit dem

antidepressiven Effekt zu tun, u.a. weil Melatonin nicht antidepressiv wirkt!

Aber: Nicht ausgeschlossen, dass Kombination beider

Wirkmechanismen entscheidend ist.


Psychotherapie

Unabhängige Fortbildung Prof. Lieb Unabhängige Fortbildung Prof. Lieb

Seit 1988 in Frankreich und seit 1999 in Österreich als

Stablon® auf dem Markt, seit 11/2012 auch in Deutschland

Wirkmechanismus unklar: Serotoninaufnahme-Enhancer und

NMDA-Modulator, Erhöhung Dopamin-Konzentration?

Vorteile: Kaum NW, keine EKG-Veränderungen, hpts. renal

eliminiert (ggf. Dosisanpassung)

Nachteil: Schwache Wirksamkeit; 3 x 12,5 mg wegen kurzer

HWZ

Es gibt Hinweise für Missbrauch und Abhängigkeitsentw. (in

Frankreich seit 2012 Btm-Rezept-pflichtig)

Fazit: Teure (1,30€/Tag) gut verträgliche „Placebo-

Medikation“ mit Abhängigkeitsrisiko

Tianeptin (Tianeurax®)

32


Psychotherapie

Fazit 1: Therapiesequenz

• 1. Stufe: SSRIs - (Es)Citalopram, Sertralin

• 2. Stufe: (Hochdosiert) Venlafaxin

(möglichst 225mg, stationär bis 375 mg)

(aber nicht Duloxetin!)


Psychotherapie

Definition von Therapieresistenz

Von einer Therapieresistenz spricht man, wenn ein Patient

mit Depression auf zwei adäquate Behandlungsversuche mit

verschiedenen Antidepressiva nicht ausreichend

angesprochen hat.

Als einen adäquaten Therapieversuch kann man die Gabe

eines Antidepressivums in voller Dosis und unter Erreichen

adäquater Plasmaspiegel über mindestens 3 Wochen

bezeichnen.


Psychotherapie

Amitriptylin wirksamer als SSRIs

Alle Studien

Maprotilin

Desipramin

Imipramin

Amitriptylin

Clomipramin

N (Patienten)

101 (10,496)

7 (432)

6 (369)

25 (2,844)

30 (3,053)

17 (2,264)

0 0.2 -0.2 -0.4

o

o

o

o

o

o

zugunsten TCAs zugunsten SSRIs

Relative Effektstärke

o = Alle

Anderson, 2000


Psychotherapie

Selektives, duales und dreifaches Wirkprinzip

Bindungsprofile - Ki [nM]

Medikament NA-T 5-HTT 2-AR 5-HT2-R

Amitriptylin (TCA) 14 84 1000 18

Citalopram (SSRI) >1000 1 >1000 >1000

Reboxetin (SNRI) 8 1000 >1000 >1000

Venlafaxin (SSNRI) 210 39 >1000 >1000

Mirtazapin (atyp. AD) >1000 >1000 1 5

Venlafaxin (Trevilor®): Nur bei hohen Dosen dual wirksam, in fast allen Studien aber

mit 150 mg niedrig dosiert!!

Duloxetin (Cymbalta®): Soll bereits bei Startdosen (60 mg) dual wirksam sein

Agomelatin: Melatonin-Agonist und 5-HT2c-Antagonist


Psychotherapie

Crossley, N.A., Bauer, M. 2007, J Clin Psychiatry 68/6: 935-940.

Metaanalyse doppelblinder, plazebokontrollierter Studien

zur Wirksamkeit einer Lithiumaugmentation

(N = 10 Studien)

OR für Lithium: 3,11


Psychotherapie

Nelson, J.C. und Papakostas, G.I. 2009, Am J Psychiatr 166: 980-991

Metaanalyse doppelblinder, plazebokontrollierter Studien zur

Augmentierung mit Antipsychotika

OR für Quetiapin: 1,89

Zulassung Quetiapin


Psychotherapie

Metaanalyse zur Suizidprävention von Lithium

Unter Lithium reduziertes Suizidrisiko bei Depression

(OR 0.13) Cipriani et al., BMJ 2013


Psychotherapie


• 1. Stufe: SSRIs - (Es)Citalopram, Sertralin

• 2. Stufe: (Hochdosiert) Venlafaxin

(möglichst 225mg, stationär bis 375 mg)

(aber nicht Duloxetin!)

• 3. Stufe: Ggf. trizyklisches

Antidepressivum Amitriptylin

• 3. Stufe: Lithium (oder ggf. Quetiapin)


Psychotherapie








Psychotherapie

Aktuelle Leitlinienempfehlungen

• WFSBP: 2-4 Wochen

• S3/NVL: 3-4 Wochen

• NICE & CANMAT: 4-6 Wochen

• APA: 4-8 Wochen

Wie lange soll die Therapie mit einem Antidepressivum

fortgesetzt werden, bis Therapieversagen festgestellt wird?

42


Psychotherapie

Neue Therapiestrategie: Verkürzung der

Therapie-Intervalle

Stassen et al. J Clin Psychiatry 2007

Early improvement prädiziert Therapie-Erfolg


Psychotherapie

The Early Medication Change Trial

44

ESC ITT N-I

VEN + LI

VEN

N-I

IMP VEN

VEN

ESC

N-R

RES ESC TAU

EMC

Day 1 14, 15 28, 29 56

Primary EP:

Remission on d56

(HAMD-17 ≤ 7)

(Tadić, Lieb et al., 2010; BMBF Klinische Studien)


Psychotherapie








Psychotherapie

Placebo-Reponse und Wirksamkeit hängen

von der Schwere der Erkrankung ab

Kirsch et al., 2008


Psychotherapie

NVL-S3-Leitlinie (2009): Behandlung leichte Depression

Aktiv-abwartende Begleitung („watchful waiting“)

- wenn anzunehmen ist, dass die Symptomatik auch ohne aktive

Behandlung abklingt und

- wenn Patient keine primäre depressionsspezifische Behandlung wünscht

- Es soll eine Psychotherapie angeboten werden

- Antidepressiva sollten nicht generell zur Erstbehandlung eingesetzt

werden, sondern allenfalls unter besonders kritischer Abwägung des

Nutzen-Risiko-Verhältnisses, z.B. in folgenden Situationen:

• Wunsch des Patienten

• Gutes Ansprechen auf Antidepressiva in der Vergangenheit

• Fortbestehen von Symptomen nach anderer Intervention

• Mittelgradige oder schwere Depression in der Vorgeschichte

Falls innerhalb von 2 Wochen keine Besserung eintritt,

wird die Einleitung einer spezifischen Therapie empfohlen


Psychotherapie

NICE-Leitlinie (2010): Behandlung leichte Depression

Empfehlungen entsprechen grundsätzlich der DGPPN-Leitlinie

(DGPPN-Empfehlungen zur Behandlung der leichten depressiven Episode

orientieren sich an der NICE-Leitlinie aus dem Jahr 2004)

- Individual guided self-help based on CBT principles

- Computerized CBT

Es werden zunächst „low-intensity psychosocial interventions“

empfohlen

- A structured group physical activity programme

- Group-based CBT

(falls low-intensity Interventionen vom Patienten abgelehnt werden)

Antidepressiva sollen nicht routinemäßig zur Behandlung der

leichten Depression eingesetzt werden


Psychotherapie








Psychotherapie

Vergleichende Wirksamkeit von Psycho- und

Pharmakotherapie bei psychischen Störungen

Huhn et al., JAMA Psychiatry 2014

Ergebnis einer Meta-Metaanalyse von 61 Studien zu 21 Krankheitsbildern

Krankheitsbild Direktvergleich Kombinationstherapie

Schizophrenie Pharmakotherapie

überlegen

Kombination mit KVT

besser als

Pharmakotherapie allein

Depression gleich wirksam Kombination besser als

Pharmakotherapie und

Psychotherapie allein

Relapse-Prävention bei

Depression

Psychotherapie

überlegen

Dysthymia Pharmakotherapie

überlegen

Soziale Phobie Kombination besser als

Psychotherapie allein

Panikstörung Kombination besser als

Pharmakotherapie allein


Psychotherapie

Metaanalyse zur Wirksamkeit von

Psychotherapie bei Depression

Effektstärke von 0,67 gegen Placebo signifikant und

klinisch relevant (n = 117 Psychotherapie-RCTs)

Cuijpers et al., Br J Psychiatry 2010


Psychotherapie

Publication Bias bei Psychotherapie-Studien zur

Behandlung der Depression

Cuijpers et al., Br J Psychiatry 2010

Effektstärke von 0,67

gegen Placebo

Effektstärke bei

Berücksichtigung des

Publication Bias nur noch

0,42 ( = imputierte

Studien


Psychotherapie


• Alternative 1.- 3. Stufe: Psychotherapie

allein oder Kombination mit

Psychotherapie

• Weitere Optionen: MAO-Hemmer,

Schlafentzug, Lichttherapie, EKT

• Erkennen einer Pseudotherapie-

Resistenz: Plasmaspiegel

Documents

Antidepressiva: Innovationen und Scheininnovationen · Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Unabhängige Fortbildung Prof. Lieb Verordnungen von Psychopharmaka 2004 - 2013 3