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Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie
Antiinfektiva ‐ Einführung
Infektionserreger ‐ Infektionskrankheiten
Anthrax
EHEC
Verordnungsstärkste Indikationsgruppen 2009
Antihypertensiva 126,8 3.506,4Analgetika / Antirheumatika 76,9 2.159,4Antibiotika / Antiinfektiva 52,4 1.803,5Psychopharmaka 46,9 2.455,5Magen‐Darm‐Mittel 36,1 1.427,0Antidiabetika 30,2 1.793,1...Immunsuppressiva 2,3 1.646,1
www.gbe-bund.de
Verordnungen(Mio)
Umsatz(Mio €)
Indikationsgruppe
Übersicht
Antibiotika und Grundlagen der antibakteriellen Therapie• ‐Lactam‐Antibiotika• Glykopeptid‐Antibiotika• Aminoglykoside• Makrolide• Tetrazykline• Chinolone• Sulfonamide
Antimykotika
Virustatika
(Antiprotozoenmittel)
(Anthelmintika)
Struktur
Herkunft
Wirkmechanismus
Kinetik
Indikation
Nebenwirkung
(ursprüngliche) Definitionen
Antibiotikabiosynthetisch gewonnene, antibakteriell wirksame Naturstoffez.B. Penicillin aus Penicillium‐Kulturen
Chemotherapeutikachemisch‐synthetisch hergestellte, antibakteriell wirksame Substanzenz.B. Sulfonamide
Entdeckung antibakteriell wirksamer Verbindungen
Gerhard Domagk*1895, † 1964(Deutschland)
Nobelpreis für Medizin 1939"Für die Entdeckung der antibakteriellen
Wirkung des Prontosil"
Sir Alexander Fleming*1881, † 1955
(Großbritannien) Nobelpreis für Medizin 1945
"Für die Entdeckung des Penizillins und seiner Heilwirkung bei verschiedenen
Infektionskrankheiten" ( gemeinsam mit Ernst Boris Chainund Sir Howard Walter Florey )
Paul Ehrlich*1854, † 1915(Deutschland)
erkannte 1909 die Heilwirkung des Salvarsans gegenüber den
Erregern der Syphilis
Antibakterielle Aktivität in vitro
Bakteriostasereversible antibiotische Hemmung des Wachstums bzw. der Vermehrung des Erregers
MHK minimale Hemmkonzentration = niedrigste Konzentration des Antibiotikums, ab der eine bakteriostatische Hemmung der Bakterienkultur eintritt
Bakterizidieirreversible Schädigung und Abtötung des Erregers
MBK minimale bakterizide Konzentration = niedrigste Antibiotikakonzentration, ab dermind. 99.9% der Bakterien absterben 00,10,20,40,60,81,01,21,41,6
Therapeutischer Erfolg
Konzentration eines Antibiotikums am Infektionsort > MHK
Bakteriologische Resistenzbestimmung / Antibiogramm:Vergleich zwischen MHK (in vitro) und erreichbaren Wirkstoffspiegeln in vivo
„sensibel“ MHK des Erregers < Konzentration des Antibiotikums bei normaler Dosierung
„mäßig sensibel“ MHK des Erregers wird nur bei hoher Dosierung des Antibiotikums erreicht
„resistent“ MHK des Erregers wird in der zugelassenen maximalen Dosierung nicht erreicht
Bakterielle Resistenz
natürliche Resistenz
Unempfindlichkeit alle Stämme einer Spezies gegen ein bestimmtes Antibiotikum:definierte Lücken im Wirkspektrum eines Antibiotikums
Resistenz bedingt durch Mutationen
primäre Resistenz: spontan, ohne Kontakt zum Antibiotikum
sekundäre Resistenz: verringerte Empfindlichkeit oder Resistenz durch Mutation bzw.strukturelle Adaptation, die unter dem Selektionsdruck einer Therapie eintritt
Resistenz durch Übertragung von extrachromosomalerDNA (Plasmid) oder beweglichen DNA‐Elementen (Transposons) von einem Bakterium auf ein anderes
Pharmakodynamik ‐Angriffspunkte von Antibiotika
THFS
DHFS
PABS
(Reduktase)
(Einbau in DHFS)
DNA
mRNA
50S
30S
Ribosomen
Struktur und Funktion der DNAChinoloneNitrofuranNitroimidazole
DNA‐abhängige RNA‐PolymeraseRifampicin
Proteinsynthese• Blockade der 50S‐Untereinheit; Hemmung der TranslokationMakrolide, Lincosamide
Folsäure‐Metabolismus
Trimethoprim
Sulfonamide
Zellwandsyntheseß‐Lactam‐AntibiotikaGlykopeptideFosfomycin
Proteinsynthese• Fehlsteuerung derSyntheseAminoglykoside
Proteinsynthese• Blockade der 30S‐Unter‐einheit (Akzeptorposition)Tetracycline
Struktur und Funktion der ZellmembranLipopeptidePolymyxin B, Colistin
Proteinsynthese• Blockade der Peptidyl‐transferasestelle der 50S‐Untereinheit; Kein funktions‐tüchtiger InitiationskomplexOxazolidinone
Wirkung einiger Antibiotika bei verschiedenen Konzentrationen
(1) Kontrolle(2) ¼ MHK(3) MHK(4) 4‐fache MHK(5) 16‐fache MHK(6) 64‐fache MHK
-Lactam Aminoglykosid Fluorchinolon
Zeit oberhalb der MHK ist für den antibiotischen Effekt von Bedeutung
Zeitabhängige Bakterizidie
Cmax ist für antibiotischen Effekt von Bedeutung
Konzentrationsabhängige Bakterizidie
AB sollte so appliziert werden, daßdie Konzentration den MHK‐Wert des Erregers während des gesamten Applikationszeitraums überschreitet
Wirkung einiger Antibiotika bei verschiedenen Konzentrationen
(1) Kontrolle(2) ¼ MHK(3) MHK(4) 4‐fache MHK(5) 16‐fache MHK(6) 64‐fache MHK
-Lactam Aminoglykosid Fluorchinolon
Zeit oberhalb der MHK ist für den antibiotischen Effekt von Bedeutung
Zeitabhängige Bakterizidie
Cmax ist für antibiotischen Effekt von Bedeutung
Konzentrationsabhängige Bakterizidie
Konzentrationsabhängige Bakterizidie / Postantibiotischer Effekt von Aminoglykosiden
Ausmaß der bakteriziden Wirkung nimmt mit steigenden AB‐Konzentrationen deutlich zu
Spitzenkonzentrationen im Serum (Cmax) sind entscheidend
postantibiotischer Effekt: nach Einwirken eines AB benötigen Erreger eine Erholungsphase (mehrere Stunden), bevor sie sich wieder vermehren
postantibiotischer Effekt trägt somit zur Wirkung bei, selbst wenn die Wirkkonzentration bereits unterschritten ist
adaptative Resistenz : erneute Aufnahme in das Bakterium erfolgt erst nach einem gewissen Zeitraum nach erster Gabe
Aminoglykoside sollten nur einmalig täglich appliziert werden!
Wechselbeziehungen bei der Antibiotikatherapie
Unnötige Antibiotika‐Therapie vermeiden!• Resistenzentwicklung• UAWs: Risiko‐Nutzen‐Abwägung
Gezielte Antibiotika‐Therapie!• Schmalspektrum vs. Breitspektrum‐Antibiotika
Prophylaxe nur in Ausnahmefällen, z.B. • Infektionsprophylaxe z.B. Malaria• Perioperative Prophylaxe bei chirurgischen Eingriffen• Endokarditisprophylaxe bei Patienten mit Herzfehlern
Leitregeln der Antibiotika‐Therapie
‐Lactam‐AB und Aminoglykoside• Bakterielle Endokarditis
• Sepsis
• Infektionen durch Pseudomonas aeruginosa
Fixe Kombinationen von ‐Lactam‐AB und ‐Lactamase‐Inhibitoren
Sulfamethoxazol + Trimethoprim (Cotrimoxazol)
Kombinationen von Antituberkulostatika
Sinnvolle Antibiotika‐Kombinationen
früher galt:
• Kombination von bakteriostatischen und bakteriziden AB nicht sinnvoll
• Klinische Praxis zeigt Nutzen von ‐Lactam‐AB und Makroliden zur Anfangstherapie von Pneumonien
Leitregeln der Antibiotika‐Therapie
Therapie häufiger Infektionen
Antibiotika ‐ Zellwand
Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie
Pharmakodynamik ‐Angriffspunkte von Antibiotika
THFS
DHFS
PABS
(Reduktase)
(Einbau in DHFS)
DNA
mRNA
50S
30S
Ribosomen
Zellwandsyntheseß‐Lactam‐AntibiotikaGlykopeptideFosfomycin
Aufbau der Bakterienzellwand
Stabilität der Bakterienzelle wird durch Peptidoglykan (Murein) gewährleistet
grampositive Bakterien: 50% Murein
gramnegative Bakterien: 5‐10% Murein
‐Lactamase‐InhibitorKeine antibakterielle Wirkung
‐Lactam‐AntibiotikaStruktur
‐Lactam‐Ring verantwortlich für
antibakterielle Wirkung
‐Lactam‐AntibiotikaMolekularer Angriffspunkt
• Angriffspunkt der ‐Lactam‐AB sind bakterielle Pedptidoglykansynthetasen (Mureinsynthetasen)
• Quervernetzung von Glykansträngen durch Peptidketten(Transpeptidasen)
• Strukturelle Ähnlichkeit der ‐Lactame mit D‐Alanyl‐D‐Alanin‐Rest
• Kovalente Bindung des ‐Lactams an Enzym: Irreversible Hemmung
• Defekte der Zellwand: Ruptur der Zellmembran durch hohen osmotischen Druck (Bakterizidie)
bakterizide Wirkung, aber nur auf proliferierende Keime (nur da findet Mureinsynthese statt!)
Wirkspektrum umfaßt sowohl grampositive als auch gramnegative Erregerstarke Unterschiede zwischen den einzelnen Verbindungen (Schmalspektrum – Breitspektrum)
abhängig von:
• Penetrationsgeschwindigkeit
• Wirkortaffinität: Mureinsynthetasen (Penicillin bindende Proteine, PBP) sind eine heterogene Gruppe von Enzymen, AB, die an essentielle PBP binden: hohe antibakterielle Potenz
• ‐Lactamase‐Stabilität: häufigste Resistenz durch hydrolytische Spaltung des ‐Lactams durch ‐Lactamasen
Grundsätzlich nicht wirksam bei
• zellwandlosen Bakterien (z.B. Mykoplasmen)
• intrazellulär wachsenden Bakterien (Chlamydien, Legionellen)
• langsam wachsenden Bakterien (z.B. Mykobakterien)
‐Lactam‐AntibiotikaWirkspektrum, Wirktyp
‐Lactam‐AntibiotikaPenetration, Wirkortaffinität, ‐Lactamase‐Stabilität
z.B. Penicillin G gute Penetration bei grampositivenkeine Penetration bei gramnegative
‐Lactam‐AntibiotikaPenetration, Wirkortaffinität, ‐Lactamase‐Stabilität
z.B. Aminopenicillin mäßige Penetration bei grampositivengute Penetration bei gramnegative
‐Lactam‐AntibiotikaPenetration, Wirkortaffinität, ‐Lactamase‐Stabilität
‐Lactamase‐labiles ‐Lactam‐AB
‐Lactam‐AntibiotikaPenetration, Wirkortaffinität, ‐Lactamase‐Stabilität
‐Lactamase‐stabil, aber Wirkverlust durch veränderte Mureinsynthetase
‐Lactam‐AntibiotikaPenetration, Wirkortaffinität, ‐Lactamase‐Stabilität
Wirkung abhängig von Menge an ‐Lactamase (z.B. Meclocillin)
Magensäure‐instabil, schlecht resorbierbar • chemische Veränderung: Magensäure‐stabil• Erhöhung der Bioverfügbarkeit durch Veresterung: Pro‐Drug
Verteilungsraum ist Extrazellularraum• nicht wirksam gegen intrazellulär lokalisierte Erreger
geringe Lipophilie, kein Übertritt durch Membranen • intakte Blut‐Hirn‐Schranke – wird nicht überwunden• Ausnahme: bei bakterieller Hirnhautentzündung nimmt Liquorgängigkeit mit Entzündungsgrad zu
wenig Metabolismus• hydrolytische Spaltung des ‐Lactams (immunogen! – Allergien)
Elimination überwiegend unverändert über die Niere (t1/2 0.5‐2 h)
‐Lactam‐AntibiotikaPharmakokinetik
Gastrointestinale Störungen• durch Veränderung der Darmflora
Allergien, pseudoallergische Reaktionen
Neurotoxizität (z.B. Krämpfe) bei Gabe sehr hoher Dosen
Hämostase‐Störungen mit Blutungsneigung• Störung des Vitamin K‐Haushalts durch
Beeinträchtigung der Vitamin K‐produzierenden Darmflora
‐Lactam‐AntibiotikaUAWs
Pharm. Unserer Zeit 5 | 2006 (35)
geringe Toxizität, große therapeutische Breite, Tagesdosen bis zu 20 g/Tag
Allergie – pseudoallergische Reaktion
Allergie Pseudoallergische Reaktion
Typ‐I‐Allergie (Soforttyp‐Reaktion)• IgE‐vermittelt• 1. Sensibilisierung: Synthese von IgE• 2. Bindung des Allergens an IgE Histaminfreisetzung
• Unspezifische Aktivierung von Mastzellen• Ohne Beteiligung von Antikörpern• Schon bei Erstkontakt• Dosis‐Abhängigkeit (geringe Mengen können
toleriert werden)
• Häufigkeit von Allergien nach ‐Lactam‐AB: 1‐10% (davon ca. 40% pseudoallergische Reaktionen)• Bei „echter“ Allergie: Allergie gegen alle Penicilline, Kreuzallergie gegen Cephalosporine selten• Trotzdem wird Penicillin‐Allergie häufig als KI für Cephalosporine angegeben (Risiko‐Nutzen!!)
Penicilline
Penicillin G Oralpenicilline Isoxazolyl‐penicilline Aminopenicilline Acylamino‐
penicilline
Substanz, z.B. Penicillin G Penicillin V DicloxacillinFlucloxacillin
AmpicillinAmoxicillin
MezlocillinPiperacillin
Struktur (‐R)
Orale Resorption ‐(Magensäure‐labil) 60 % 50 % 30 % (Ampicillin)
75 % (Amoxicillin) ‐
Wirkspektrum überwiegend grampositive Bakterien grampositive / gramnegative Bakterien
Penicillinase‐fest ‐ ‐ + ‐ ‐
Indikation
schwere Infektionen
(z.B. Sepsis, akute Endokarditis, Syphilis,
Tetanus od. Diphtherie)
leichte bis mittelschwere Infektionen
(Streptokokken‐Angina, Otitis,
Sinusitis, Bronchitis)
leichtere Infektionen
durch Penicillinase‐bildende
Staphylokokken
leichte bis mittelschwere Infektionen
HNO, Atemwege (Harnwege)
schwere Infektionen
(Pneumonien, infizierte
Verbrennungen, Endokarditis, Sepsis)
Resistenz
Veränderung PBP: MRSA (Methicillin‐oder Multi‐resistente
S. aureus)
Penicilline
Penicillin G Oralpenicilline Isoxazolyl‐penicilline Aminopenicilline Acylamino‐
penicilline
Substanz, z.B. Penicillin G Penicillin V DicloxacillinFlucloxacillin
AmpicillinAmoxicillin
MezlocillinPiperacillin
Struktur (‐R)
Orale Resorption ‐(Magensäure‐labil) 60 % 50 % 30 % (Ampicillin)
75 % (Amoxicillin) ‐
Wirkspektrum überwiegend grampositive Bakterien grampositive / gramnegative Bakterien
Penicillinase‐fest ‐ ‐ + ‐ ‐
Indikation
schwere Infektionen
(z.B. Sepsis, akute Endokarditis, Syphilis,
Tetanus od. Diphtherie)
leichte bis mittelschwere Infektionen
(Streptokokken‐Angina, Otitis,
Sinusitis, Bronchitis)
leichtere Infektionen
durch Penicillinase‐bildende
Staphylokokken
leichte bis mittelschwere Infektionen
HNO, Atemwege (Harnwege)
schwere Infektionen
(Pneumonien, infizierte
Verbrennungen, Endokarditis, Sepsis)
Resistenz
Veränderung PBP: MRSA (Methicillin‐oder Multi‐resistente
S. aureus)
Penicilline
Penicillin G Oralpenicilline Isoxazolyl‐penicilline Aminopenicilline Acylamino‐
penicilline
Substanz, z.B. Penicillin G Penicillin V DicloxacillinFlucloxacillin
AmpicillinAmoxicillin
MezlocillinPiperacillin
Struktur (‐R)
Orale Resorption ‐(Magensäure‐labil) 60 % 50 % 30 % (Ampicillin)
75 % (Amoxicillin) ‐
Wirkspektrum überwiegend grampositive Bakterien grampositive / gramnegative Bakterien
Penicillinase‐fest ‐ ‐ + ‐ ‐
Indikation
schwere Infektionen
(z.B. Sepsis, akute Endokarditis, Syphilis,
Tetanus od. Diphtherie)
leichte bis mittelschwere Infektionen
(Streptokokken‐Angina, Otitis,
Sinusitis, Bronchitis)
leichtere Infektionen
durch Penicillinase‐bildende
Staphylokokken
leichte bis mittelschwere Infektionen
HNO, Atemwege,Endokarditis‐prophylaxe
schwere Infektionen
(Pneumonien, infizierte
Verbrennungen, Endokarditis, Sepsis)
Resistenz
Veränderung PBP: MRSA (Methicillin‐oder Multi‐resistente
S. aureus)
‐Lactamase‐Inhibitoren
• keine antibakterielle Wirkung
• Einsatz in fixen Kombination mit ‐Lactamase‐labilen Penicillinen Clavulansäure (mit Amoxicillin: Augmentan®)
Sulbactam (mit Ampicillin: Unacid®)
Tazobactam (mit Piperacillin: Tazobac®)
• als Monopräparat zur Kombination mit -Lactamase-labilen Penicillinen Sulbactam (Combactam®)
PenicillineKombination mit ‐Lactamase‐Inhibitoren
Gruppe 1 Cefalexin (Cephalex®), Cefaclor (Panoral®)• Wirkspektrum: Streptokokken und Staphylokokken• stabil gegenüber Penicillinasen aus Staphylokokken
Gruppe 2 Cefuroxim‐Axetil (Elobact®)• auch gegen gramnegative Bakterien• ± stabil gegenüber ‐Lactamasen
gramnegativer Bakterien
Gruppe 3 Cefpodoxim‐Proxetil (Orelox®), Cefixim (Cephoral®)• besser wirksam gegen gramnegative Bakterien
(stabil gegenüber ‐Lactamasen)• schwächer wirksam gegen grampositive Bakterien
• Atemwegsinfekte
• Harnwegsinfekte
• Haut‐ und. Weichteil‐Infektionen
CephalosporineCephalosporine zur oralen Anwendung
grundsätzlich nicht wirksam gegen EnterokokkenMRSA (multi‐resistente Staphylokokken)
Gruppe 1 Cefazolin• rel. schmales Wirkspektrum (Streptokokken und Staphylokokken)• stabil gegenüber Penicillinasen aus Staphylokokken• Atemwegs‐, Urogenital‐, Knochen‐ ,Gelenk‐Infektionen, Perioperative Prophylaxe
Gruppe 2 Cefuroxim, Cefotiam• erweitertes Wirkspektrum (auch gegen gramnegative Bakterien)• ± stabil gegenüber ‐Lactamasen gramnegativer Bakterien• Organ‐Infektionen (z.B. Pneumonie), Perioperative Prophylaxe
Gruppe 3a Cefotaxim (Claforan®), Ceftriaxon (Rocephin®),• besser wirksam gegen gramnegative Bakterien (stabil gegenüber ‐Lactamasen)• schwächer wirksam gegen grampositive Bakterien• schwere, lebensbedrohliche Infektionen
Gruppe 4 Cefepim (Maxipime®)• wie 3b; aber bessere Wirksamkeit gegen grampositive Erreger• schwere, lebensbedrohliche Infektionen (z.B. Sepsis, Pneumonie)
CephalosporineCephalosporine zur parenteralen Anwendung
Gruppe 3b Ceftazidim (Fortum®)• wie 3 a; zusätzlich wirksam gegen Pseudomonas aeruginosa• schwere, lebensbedrohliche Infektionen
Gruppe 5 Ceftarolin (Zinforo®)• Wirksam gegen MRSA• Komplizierte Haut‐ und Weichteilinfektionen, Pneumonien, MRSA‐Infektionen
Monobactame z.B. Aztreonam
Carbapeneme z.B. Imipenem (Zienam®)
• hohe antibakterielle Aktivität• breites Wirkspektrum: grampositive + gramnegative Bakterien, Anaerobier
• keine Resorption nach oraler Gabe ‐> nur i.v.• Inaktivierung durch Enzyme im Bürstensaum der proximalen Nierentubuli fixe Kombination mit Enzyminhibitor Cilastatin
• Reserve‐Antibiotikum; lebensbedrohliche, polymikrobielle Infektionen z.B. eitrige Peritonitis
‐Lactam‐AntibiotikaMonobactame, Carbapeneme
Pharmakodynamik ‐Angriffspunkte von Antibiotika
THFS
DHFS
PABS
(Reduktase)
(Einbau in DHFS)
DNA
mRNA
50S
30S
Ribosomen
Zellwandsyntheseß‐Lactam‐AntibiotikaGlykopeptideFosfomycin
wichtige Reserve‐Antibiotika gegen multiresistente Staphylokokken und Enterokokken
Vancomycin Teicoplanin
isoliert aus Streptomyces‐Arten (1955) isoliert aus Actinomyces‐Art
Glykopeptid‐AntibiotikaStruktur
keine Resorption aus dem Magen‐Darm‐Trakt• i.v.‐Applikation• oral zur Behandlung der „pseudomembranösenEnterocolitis“ (Clostridium difficile)
UAWs• Nephrotoxizität• Ototoxizität• (Überempfindlichkeitsreaktionen)
hemmen Zellwandaufbau grampositiver Bakterien durch Bindung an D‐Alanyl‐D‐Alanin: Hemmung der Quervernetzung
• keine Penetration durch äußere Membran gramnegativer Bakterien keine antibakterielle Aktivität!
Glykopeptid‐AntibiotikaMechanismus, Kinetik, UAWs
erworbene Resistenz bei Enterokokken durch Ersatz des endständigen D‐Alanins durch Milchsäure
blockiert Pyruvyltransferase = Enzym, das am Aufbau der Peptidoglykane beteiligt ist
Reserve‐Antibiotikum bei Staphylococcus aureus‐Infektionen
Fosfomycin‐trometamol (Monuril®) bei unkomplizierten Harnwegsinfekte bei Frauen
Fosfomycin Phosphoenolpyruvat
FosfomycinStruktur, Mechanismus, Indikation
Pharmakodynamik ‐Angriffspunkte von Antibiotika
THFS
DHFS
PABS
(Reduktase)
(Einbau in DHFS)
DNA
mRNA
50S
30S
Ribosomen
Struktur und Funktion der ZellmembranLipopeptidePolymyxin B, Colistin
Störung und Permeabilisierung der Cytoplasmamembran durch Interaktion mit Phospholipiden (Bindung an Lipid A = innerer Bereich von LPS an der äußeren Zellmembran gramnegativer Keime)
bakterizide Wirkung auch auf nicht proliferierende Keime
gute Wirksamkeit gegen gramnegative Erreger (Pseudomonas, Enterobacter)
UAWs
• Nephrotoxizität
• Neurotoxizität
derzeit keine systemische Anwendung, neu Derivate mit geringerem nephrotoxischen Potential in Entwicklung als Reserve gegen multiresistente gramnegative Erreger
• Oral: Darmdekontamination (Colistin)
• Inhalativ: Atemwegsinfektionen durch Pseudomonas (Colistin)
Polymyxine
Polymyxin B Colistin
Mechanismus noch nicht vollständig geklärt: Bindet an Cytoplasmamembran• Bildung von Ionenkanäle Permeabilisierung und Depolarisation der Zellmembran
• Dysfunktion der Protein‐, DNA und RNA‐Synthese
• Störung der Membranfluidität
bakterizide Wirkung gegen grampositive Erreger (auch MRSA und Vancomycin‐resistente Enterokokken)
„Spezifität“ gegenüber bakterieller Zellmembran steht vermutlich im Zusammenhang mit höherem Anteil saurer Phospholipide (Phosphatidylglycerol (PG) and Cardiolipin (CL)), die für die Wirkung entscheidend sind (grampositive Erreger mit wenig PG sind wenig empfindlich gegenüber Daptomycin)
UAWs• Reaktionen an Injektionsstelle
• Myopathie (regelmäßige Überwachung!)
Indikation: komplizierte Haut‐und Weichteilinfektionen, Endokarditis (S. aureus)
Lipopeptide
Daptomycin
Antibiotika ‐ Proteinsynthese
Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie
Pharmakodynamik ‐Angriffspunkte von Antibiotika
THFS
DHFS
PABS
(Reduktase)
(Einbau in DHFS)
DNA
mRNA
50S
30S
Ribosomen
Proteinsynthese• Blockade der 50S‐Untereinheit; Hemmung der TranslokationMakrolide, Lincosamide
Proteinsynthese• Fehlsteuerung derSyntheseAminoglykoside
Proteinsynthese• Blockade der 30S‐Unter‐einheit (Akzeptorposition)Tetracycline
Proteinsynthese• Blockade der Peptidyl‐transferasestelle der 50S‐Untereinheit; Kein funktions‐tüchtiger InitiationskomplexOxazolidinone
Hemmstoffe der Proteinsynthese
Oxazolidinone
binden an Peptidyltransferasestelle
Tobramycin
Gentamicin, Amikacin, Tobramycin, (Streptomycin)
isoliert aus Streptomyces (Endung –mycin) oder Micromonospora‐Arten (Endung –micin)
Bindung an 30S‐Untereinheit der Ribosomen: Bildung von Nonsense‐Proteinen (Bakterizid!)
breites Wirkspektrum (unter aeroben Bedingungen):• Staphylokokken• A‐Streptokokken• gramnegative Bakterien
AminoglykosideStruktur, Mechanismus
Penetration durch Verdrängung von Ca/Mg im neutralen/basischen Milieu
Penetration nach Aufnahme von H+ (nur bei oxidativer Energiegewinnung!)
Unwirksam in saurem und/oder anaeroben Milieu (z.B. Sepsisherd!)
Plasmid‐vermittelte Resistenz
• Bildung von Acetyltransferasen, Adenyltransferasen, Phosphotransferasen
• Modifikation von NH2‐/ OH‐Gruppen
• Aminoglykoside können keine positive Ladung mehr annehmen (keine Aufnahme in Bakterien)
AminoglykosideResistenz
keine Resorption nach oraler Gabe
systemisch (i.v. Kurzinfusion, i.m.)• bei akut lebensbedrohlichen Infekten, Sepsis (meist in Kombination mit ‐Lactamen) • Endocarditis• Infektionen durch Pseudomonas, Mykobakterien• (bei Tuberkulose: Streptomycin in Kombination mit anderen Antituberkulotika)
lokal (Augentropfen, Salben), z.B. Kanamytrex® (Kanamycin), Refobacin® (Gentamicin)
in Knochenzementen (Gentamicin)
UAWs (geringe therapeutische Breite!)• Nephrotoxizität (aktive Aufnahme in proximale Tubuluszellen)
• Ototoxizität (Aufnahme in Haarzellen des Innenohrs!)
Einmal‐täglich Dosierung• Konzentrationsabhängige Bakterizidie, post‐antibiotischer Effekt• Einmalig hohe Konzentrationen weniger toxisch als langanhaltende Exposition gegenüber
niedrigen Konzentrationen (Sättigung des Transports)
Kontraindikation• Schwangerschaft• Vorschädigung des Innenohrs• fortgeschrittene Niereninsuffizienz
AminoglykosideIndikation, UAWs
isoliert aus Streptomyces‐Arten
Blockade der Anlagerung der Aminoacyl‐ tRNA an ribosomale Akzeptorstelle: Bakteriostase
breites Wirkspektrum• grampositive Erreger• gramnegative Bakterien• Zellwandlose (z.B. Mykoplasmen)• intrazellulär lokalisierte Erreger (z.B. Chlamydien)• einige Protozoen
Indikationen• Atemwegsinfektionen• Harnwegsinfektionen• Akne• Lyme‐Borreliose• Cholera / Pest• Malaria (Chloroquin‐resistente Plasmodien)
TetrazyklineStruktur, Wirkung, Indikation
UAWs• Knochen‐ und Zahnschädigung• Phototoxizität• Leberschäden• Gastrointestinale Störungen• Allergien
Interaktionen• Komplexbildung mit Metallionen verminderte Resorption bei gleichzeitiger
Einnahme von Antacida, Eisen‐Präparate, Milch!
Kontraindikationen• Schwangerschaft• Kinder < 9 Jahre
TetrazyklineUAWs, Interaktionen, KI
isoliert aus Streptomyces‐Arten
Blockade der Translokation der Peptidyl‐ tRNA von Akzeptorstelle zur Donorstelle: Bakteriostase
breites Wirkspektrum• grampositive Erreger• gramnegative Bakterien• Anaerobier (z.B. Bacteroides)• Zellwandlose (z.B. Mykoplasmen)• Schraubenförmige (z.B. Borellien)• Intrazellulär lokalisierte Erreger (z.B. Chlamydien)
Indikation• Atemwegsinfektionen (Bronchitis, Pneumonie, Otitis media, Sinusitis)
• Scharlach, Prophylaxe des rheuma. Fiebers (hämolysierende A‐Streptokokken)
• Sexuell übertragbare Infektionen• äußerlich gegen Akne• u.v.m.
Makrolid‐AntibiotikaStruktur, Wirkung, Indikation
Erythromycin• oral oder i.v.• Base ist magensäure‐labil geringe Bioverfügbarkeit• Pro‐drugs: Esterverbindung (Stearat, Succinat)
Clarithromycin (Klacid®)
Roxithromycin (Rulid®)
Azithromycin (Zithromax®)
• lange Halbwertszeit (10‐40h) + Anreicherung im Gewebe• 3‐Tage Therapie (bessere Compliance)
UAWs• sehr gute Verträglichkeit• UAWs selten (gastrointestinale Störungen, Allergie, QT‐Verlängerung)
CAVE: Interaktionen mit anderen Medikamenten durch Hemmung von CYP 3A4!!
Makrolid‐AntibiotikaDerivate, UAWs, Interaktionen
Clindamycin(Sobelin®)
isoliert aus Streptomyces‐Arten
bakteriostatisch
Wirkmechanismus wie Makrolide: Bakteriostase
Wirkspektrum• grampositive Erreger (Staphylokokken) • anaerob wachsende gramnegative Stäbchen (z.B. Bacterioides fragilis)
Indikation• akute Infektionen mit Anaerobierbeteiligung (z.B. Peritonitis, Leberabszess…)• gute Penetration in Weichteil‐ und Knochengewebe, daher Einsatz bei Osteomyelitis, Furunkeln, Abszessen, Tonsillitis (v.a. bei Penicillin‐Allergie)
• Endokarditis‐Prophylaxe
UAWs• Diarrhö, pseudomembranöse Enterokolitis• Überempfindlichkeitsreaktionen, Blutbildveränderungen
LincosamideStruktur, Mechanismus, Wirkspektrum
Linezolid(Zyvoxid®)
Erstmals 1987 als neue synthetische AB‐Klasse beschrieben, seit 2002 zugelassen (Linezolid)
Wirkmechanismus: binden an Petpidyltransferasestelle in der 50S Untereinheit verhindern Bildung eines funktionstüchtigen Initiationskomplexes
Wirkspektrum: grampositive Erreger
Indikation• Im Krankenhaus erworbene Pneumonien durch grampositive (multiresistente) Erreger• Schwere Haut‐und Weichteilinfektionen durch Staphylokokken u. Streptokokken
UAWs• Gastrointestinale Störungen• Kopfschmerz• Exanthem• Hepatotoxizität• Myelosuppression (wöchentliche Blutbildkontrollen)• Periphere und optische Neuropathie (mit Erblindung!)• Lactazidose• Im Tierversuch: hemmt Fertilität männlicher Ratten
Interaktionen• Hemmt Monoaminoxidase: Interaktion mit Serotonin‐Wiederaufnahmehemmern, trizyklischenAntidepressiva, Triptanen, Sympathomimetika, Tyramin)
Oxazolidinone (Linezolid)Struktur, Mechanismus, Wirkspektrum
Antibiotika – Folsäure‐Metabolismus
Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie
Pharmakodynamik ‐Angriffspunkte von Antibiotika
THFS
DHFS
PABS
(Reduktase)
(Einbau in DHFS)
DNA
mRNA
50S
30S
Ribosomen
Folsäure‐Metabolismus
Trimethoprim
Sulfonamide
Überträger aktiver C1‐Fragmente
Tetrahydrofolsäure‐Synthese
Sulfonamide Struktur, Mechanismus, Wirkspektrum
1935 Entdeckung der antibakteriellen Aktivität von Prontosil rubrum
Kompetitive Verdrängung der p‐Aminobenzoesäure aus Syntheseweg
(ursprünglich) breites Wirkspektrum• grampositive Erreger• gramnegative Bakterien• wirksam gegen sonst häufig resistente Nocardien, Chlamydien, Yersinien,
Mykobakterien• Protozoen (Toxoplasmose, Malaria)
plasmid‐vermittelte Resistenzentwicklung• z.B. durch übermäßige Produktion von p‐Aminobenzoesäure
Einsatz fast ausschließlich in Kombination mit Dihydrofolat‐Reduktase‐Hemmern
• Sulfamethoxazol + Trimethoprim: Harnwegsinfekte• Sulfadiazin + Pyrimethamin: Toxoplasmose• Sulfadoxin + Pyrimethamin: Malaria
Antibiotika – DNA
Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie
Pharmakodynamik ‐Angriffspunkte von Antibiotika
THFS
DHFS
PABS
(Reduktase)
(Einbau in DHFS)
DNA
mRNA
50S
30S
Ribosomen
Struktur und Funktion der DNAChinoloneNitrofuranNitroimidazole
DNA‐abhängige RNA‐PolymeraseRifampicin
FluorchinoloneStruktur, Mechanismus
Hemmung bakterieller Topoisomerasen
• Topoisomerase II = Gyrase („Gyrase‐Hemmer“!)
• Topoisomerase IV (Trennung von zwei verbundenen DNA‐Molekülen nach Replikation)
Konzentrationsabhängige Bakterizidie
Gruppe I Norfloxacin
oral v.a. bei • Harnwegsinfekten
Gruppe II Ciprofloxacin (Ciprobay®)
oral, i.v. • Harnwegsinfekte• Atemwegsinfekte• Haut‐, Weichteil‐ und Knocheninfekte• systemische Infektionen, Sepsis
Ofloxacin (Tarivid®) (= Racemat)oral, i.v. • Anwendung wie Ciprofloxacin
Gruppe III Levofloxacin (Tavanic®) (=linksdrehendes Enatiomer des Ofloxacins)
oral, i.v. • Anwendung wie Ciprofloxacin, zusätzlich bei Pneumokokken
Gruppe IV Moxifloxacin (Avalox®)
oral, i.v. • Atemwegsinfekte
v.a. gramnegative Erreger
FluorchinoloneWirkspektrum, Indikation
verbesserte Aktivität gegenüber • grampositiven Erregern• Atypischen Erregern (Chlamydien, Mykoplasmen)• Anaerobier
UAWs • Magen‐Darm‐Störungen
• Störungen des Nervensystems (Erregbarkeit, Verwirrtheit, Halluzinationen, Krämpfe)
• Phototoxizität (Sonnenbaden vermeiden!!)
• Knorpelzellschäden (Sehnenscheidenentzündung, Sehnenrisse)
• Kardiotoxizität (QT‐Zeit‐Verlängerung)
Kontraindikation• Schwangerschaft
• Stillzeit
• Wachstumsalter (< 16 Jahre)
Interaktionen• Chelatbildung mit zwei‐ oder dreiwertigen Metallionen (Fe, Zn, Ca, Mg, Al)
• Interaktionen mit anderen Medikamenten durch Hemmung von CYP 1A2!!
FluorchinoloneUAWs, Kontraindikationen, Interaktionen
Nitroimidazole, z.B. Metronidazol (Clont®)
Wirkmechanismus• Reduktion der Nitro‐Gruppe zu reaktiven Zwischenprodukten
• DNA‐Schädigung durch Adduktbildung bzw. DNA‐Strangbrüche
• Nitro‐Reduktion erfolgt unter anaeroben Bedingungen, menschliche Zellen durch oxidativen Stoffwechsel weitgehend geschützt
mutagene und kanzerogene Wirkung: Anwendungsbeschränkung (Dauer, Dosis)
Indikation• Anaerobier‐Infektionen• Triple‐Therapie zur Eradikation von Helicobacter pylori• Trichomonaden• Lamblien• Amöben
NitroimidazoleStruktur, Mechanismus
Antibiotika – Antituberkulotika
Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie
Robert KochEntdeckung des Tuberkelbazillus
1882
Tuberkulose
weltweit 1.3 Millionen Tote / Jahr durch Tuberkulose (WHO Global Tuberculosis Report 2013)
Besonderheiten von Mykobakterien• hydrophobe Zellwand
• langsames Wachstum
• intrazelluläre Langzeitpersistenz in Makrophagen
• Resistenzbildung
• unterschiedliche Krankheitsstadien
Anforderungen an Therapie• ununterbrochener Einsatz von Antituberkulotika
• (6‐9 Monate, Langzeittherapie bis zu 24 Monate)
• Kombinationstherapie
• Stufentherapie (Intensiv‐ + Stabilisierungsphase)
Therapiebeispiel• Initialbehandlung (2 Monate): Isoniazid + Pyrazinamid + Rifampicin + Ethambutol
• Stabilisierungsphase (4 Monate): Isoniazid + Rifampicin
Tuberkulose
TuberkuloseAngriffspunkte der Antituberkulotika
Antituberkulotika
Rifampicin Isoniazid Pyrazinamid Ethambutol Streptomycin
Mechanismus Hemmt DNA‐abhängige RNA Polymerase
Hemmung der Mykolsäuresynthese(Zellwand von Mykobakterien)
Störung von Stoffwechsel /Zellwandsynthese
Hemmung der Proteinbiosynthese
Wirkung Auch gegen fastruhende Mykobakterien
Auch gegenPersister(phagozytierteMykobakterien)
Indikation Alle Formen der Tuberkulose
TuberkuloseChemopräventionder Tuberkulose
Tuberkulose Initialbehandlung der Tuberkulose
ReserveOffene Tuberkulose
Rifampicin (Rifa®)
Wirkung• hemmt DNA‐abhängige RNA‐Polymerase und damit RNA und Protein‐Synthese
• bakterizid gegen proliferierende Mykobakterien
• als einziges Mittel wirksam gegen fast ruhende Mykobakterien
Indikation• alle Formen und Stadien der Tuberkulose (in Kombination)
• Lepra
• Reserveantibiotikum bei schwer sanierbaren Infektionen mit Staph. Aureus, Enterokokken, Meningokokken (gute Diffusion!)
UAWs• Lebertoxizität
• Gastrointestinale Störungen
Wechselwirkung mit anderen AM durch Enzyminduktion!
AntituberkulotikaRifampicin
Isoniazid (Isozid®)
Wirkmechanismus• Aktivierung durch bakterielle
Peroxidase/Katalase• Bindung an NAD• Blockade von Enzymen der NADH‐abhängigen
Biosynthese von Mykolsäure (Bestandteil der Zellwand von Mykobakterien)
Kinetik• orale Bioverfügbarkeit 90%• Inaktivierung durch N‐Acetyltransferasen
(schnelle und langsame Acetylierer!)
Indikation• Tuberkulose (nur in Kombination)• Chemoprävention der Tuberkulose z.B. bei
Kontaktpersonen von Patienten mit offener Tuberkulose
UAWs• Lebertoxizität• Neurotoxizität (Parästhesien)
AntituberkulotikaIsoniazid
Pyrazinamid (Pyrafat®)
Wirkmechanismuswie Isoniazid
Indikation• Tuberkulose (besonders wirksam gegen phagozytierte Tuberkelbakterien: Intensivbehandlung zur
Reduktion von „Persistern“)
UAWs• Lebertoxizität
AntituberkulotikaPyrazinamid
Ethambutol (Myambutol®)
Wirkmechanismus:• Störung des Stoffwechsel und der Zellwandsynthese
• bakteriostatisch auf proliferierende Tuberkelbakterien
Kinetik• orale Bioverfügbarkeit 90%
• Diffundiert gut ins Körpergewebe
Indikation:• Initialbehandlung der Tuberkulose
UAWs• bei Überdosierung: N. opticus‐Schäden
AntituberkulotikaEthambutol
Streptomycin
erstes „Tuberkulostatikum“ (1944)
Aminoglykosid
Wirkmechanismus:
• Hemmung der Proteinbiosynthese
Indikation:
• Reserve bei Resistenz oder Kontraindikation gegen andere Antituberkulotika
• Offene Tuberkulose (bakterizide Wirkung auf extrazelluläre Erreger in neutralem, sauerstoffreichen Milieu)
UAWs
• Ototoxizität
• Nephrotoxizität
AntituberkulotikaStreptomycin
Bedaquilin
Zulassung (FDA) 2012
Neues Antituberkulotikum gegen multiresistente Tuberkulosebakterien
Wirkmechanismus:
• hemmt spezifisch die bakterielle Adenosintriphosphat‐Synthase, die für die Energiegewinnung sowohl proliferierender als auch ruhender Erreger essentiell ist bakterizide Wirkung
AntituberkulotikaBedaquilin
1. Für einen optimalen therapeutischen Effekt und zur Vermeidungunerwünschter Arzneimittelwirkungen müssen Aminoglykosidemehrmals täglich appliziert werden.
2. Die Kombination von ‐Lactam‐Antibiotika und Aminoglykoside ist imGegensatz zur Kombination von ‐Lactam‐Antibiotika und ‐Lactamase‐Inhibitoren nicht sinnvoll.
3. Benzylpenicillin (Penicillin G) wirkt im allgemeinen nicht gegen Gram‐negative Erreger, da es die äußere Membran Gram‐negative Erreger nichtüberwinden kann.
4. Glykopeptid‐Antibiotika wie Vancomycin werden aus dem Magen‐Darm‐Trakt nicht resorbiert, könne aber oral zur Behandlung einerpseudomembranösen Enterocolitis eingesetzt werden.
5. Aminoglykoside wirken bevorzugt in einem sauren, anaeroben Milieu, dasie unter diesen Bedingungen die bakterielle Zellmembran/Zellwand gutüberwinden können.
LernkontrolleRichtig oder Falsch?
LernkontrolleRichtig oder Falsch?
1. Zur Behandlung bakterieller Infektionen in der Schwangerschaft können ‐Lactame und Aminoglykoside problemlos eingesetzt werden, währendTetrazykline, Makrolide und Fluorchinolone kontraindiziert sind.
2. Makrolid‐Antibiotika (z.B. Erythromycin) sind potente Cytochrom P450Induktoren.
3. Eine bedeutende unerwünschte Wirkung von Clindamycin ist diepseudomembranöse Colitis, die durch Schädigung der bakteriellen Darmfloraund Überwucherung mit Clostridium difficile entsteht.
4. Wegen ihrer schädigenden Wirkung auf Knorpelzellen dürfen Fluorchinolonebei Kindern und Jugendlichen nicht eingesetzt werden.
5. Für die medikamentöse Behandlung der Tuberkulose wird eine zwei‐monatigeInitialbehandlung mit Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutolgefolgt von einer 4‐monatigen Kontinuitätsphase mit Isoniazid und Rifampicinempfohlen.
Antiinfektiva – Antimykotika
Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie
Pilzzelle
Zellwand
Zytoplasmamembran
FlucytosinN
N
F
NH2
HO
N
N
NH2
HO
N
N
F
OH
HO
N
N
OH
HO
Cyt
osin
Dea
min
ase
DN
S/R
NS-
Stof
fwec
hsel
Mitose-Spindel
Griseofulvin
Azolez. B. Clotrimazol
CNN
Cl
Synthese
Ergosterin
Polyen-Antimykotika
z.B.
Amphotericin B
Nystatin
AntimykotikaAngriffspunkte
Amphothericin B, Nystatin, Natamycin
Anlagerung an Ergosterin in der Zellmembran der Pilze aufgrund hydrophober Wechselwirkungen
Bildung von Poren in der Zellmembran
Efflux von Elektrolyten und cytoplasmatischenStoffen
fungistatisch bis fungizid
Polyen‐AntimykotikaStruktur, Mechanismus
Wirkspektrum• alle Erreger tiefer Organmykosen (z.B. Candida, Cryptococcen, Aspergillus)
• einige Protozoen (z.B. Amöben, Leishmanien)
• keine Resistenz
Kinetik• keine Resorption bei oraler oder lokaler Applikation • Infusion, meist als liposomales Amphotericin B (AmBisome®)
UAWs• Unverträglichkeitsreaktionen (50‐80% aller Patienten): Fieber, Kopfschmerz, Übelkeit, Blutbildveränderungen
• Nephrotoxizität• Neurotoxizität• Anämie• Leberfunktionsstörungen
Polyen‐AntimykotikaWirkspektrum, Indikation, UAWs
Indikation• systemisch bei Organmykosen (Amphotericin B® pro infusione, AmBisome®)
• bei lokalen Candida albicans Infektionen (Nystatin‐Lederle®, Candio‐Hermal®, Ampho‐Moronal®)
Kontraindikation• Schwere Leber‐und Niereninsuffizienz
Hemmstoffe der Ergosterolsynthese
Hemmstoffe der Ergosterolsynthese
Hemmstoffe der Ergosterolsynthese
Hemmung der Ergosterol‐Synthese durch Hemmung von 14‐Demethylase (pilzspezifisches Cytochrom‐P450‐Isoenzym, CYP51A1)
CAVE: Arzneimittelinteraktionen durch Enzymhemmung bei gleichzeitiger Einnahme von Azolen und Arzneimitteln, die durch CYP‐Isoenzyme metabolisiert werden (z.B. Ciclosporin, Digoxin, Warfarin)
Azol‐AntimykotikaMechanismus, Interaktionen
Azol‐Eisen‐Protoporphyrin‐Komplex
breites Wirkspektrum (Dermatophyten, Hefen, Schimmelpilze)
Anwendung der verschiedenen Azole richtet sich nach• physiko‐chemischen Eigenschaften
• Pharmakokinetik
• Pharmakologisch‐toxikologischen Wirkungen
• Clotrimazol (Canesten®) lokale Therapie von Pilzinfektionen (z.B. Vaginalcandidosen, Windel‐Dermatitis)
• Ketoconazol (Terzolin®) lokale Therapie von Pilzinfektionen (z.B. Schuppen‐Shampoos)
• Itraconazol (Sempera®) oberflächliche MykosenSystemmykosen (z.B. Candidose, Aspergillose)
• Fluconazol (Diflucan®) oberflächliche MykosenSystemmykosen (z.B. Candidose, Kryptokokken v.a. bei AIDS; NICHT gegen Aspergillosen)
• Miconazol (Daktar®) lokale Therapie von Pilzinfektionen
• Voriconazol (Vfend®) bei lebensbedrohlichen Systemmykosen
Azol‐AntimykotikaWirkspektrum, Indikation
Präparate, Indikation
UAWs • gastrointestinale Störungen
• zentralnervöse Störungen
• allergische Reaktionen
• Leberfunktionsstörungen
• Sehstörungen (v.a. bei Voriconazol)
• endokrine Störungen (Gynäkomastie, Oligospermie, Menstruationsstörungen) durch Interaktion mit CYPs
Kontraindikation• Schwangerschaft (teratogenes Potential)
• Stillzeit
Azol‐AntimykotikaUAWs
AllylamineMechanismus, Indikation
Mechanismus• Hemmung der Ergosterol‐Synthese der Pilze durch Hemmung der Squalenepoxidase
Wirkspektrum• Dermatophyten
• (Aspergillus)
• Nicht wirksam gegen Candida (Resistenz)
Präparate, Indikation• Naftifin (Exoderil®) ausschließlich topische Anwendung (hoher First‐Pass Effekt)
• Terbinafin (Lamisil®) Systemische Behandlung therapieresistenter Pilzinfektionen der Füße
Flucytosin (Ancotil®)
fungistatischbis fungizid
• Biotransformation zum wirksamen Metaboliten 5‐FU findet selektiv in Pilzzellen statt
• keine Cytosin‐Desaminase beim Menschen!
FlucytosinMechanismus
FlucytosinWirkspektrum, Kinetik, Indikation, UAWs
Wirkspektrum• Candida (Primärresistenz 5‐10%)
• Aspergillen (Primärresistenz 40%)
• Sekundärresistenzen unter Therapie häufig!
Kinetik• gute orale Bioverfügbarkeit (Aber: orale Anwendung obsolet s. UAWs)
• gute Verteilung im Gewebe (auch Liquor)
• überwiegend renale Ausscheidung (unverändert, 90‐95% der Dosis)
Indikation• Schwere Organmykosen (z.B. durch Kryptokokken, Candida) meist i.v. in Kombination mit Amphothericin B
UAWs• gastrointestinale Störungen (bakterielle Darmflora kann 5‐FC in 5‐FU umwandeln)
• Lebertoxizität
• hämatologische Störungen (schwere Knochenmarksdepression Blutbildkontrollen!!)
Kontraindikation• Schwangerschaft
GriseofulvinMechanismus, Indikation, UAWs
Mechanismus• selektive Aufnahme durch Pilz‐spezifische Transporter
• Hemmung der Mikrotubuli
Indikation• oral bei Haut‐ und Nagelmykosen durch Dermatophyten (lagert sich in neugebildetes Keratin von Haut,
Haaren und Nägeln ein: „imprägnierender Effekt“
UAWs• gastrointestinale Störungen
• Neurotoxizität
• Photosensibilisierung
Kontraindikation• Schwangerschaft (teratogen!)
EchinocandineMechanismus, Indikation, UAWs
Caspofungin, Anidulafungin, Micafungin
Mechanismus• Hemmung der ‐(1,3)‐D‐Glucan‐Synthase
• Hemmung der Bildung von ‐(1,3)‐D‐Glucan (essentieller Bestandteil der Zellwand von Pilzen)
Indikation• i.v. bei invasiver Candidiasis
• i.v. Reserve bei Aspergillose (nur Caspofungin)
UAWs• überwiegend unspezifisch
LernkontrolleRichtig oder Falsch?
1. Polyen‐Antimykotika lagern sich aufgrund hydrophober Wechselwirkungen amErgosterin in der Zellmembran der Pilze an und führen dort zur Bildung vonPoren in der Zellmembran.
2. Echinocandine wie Caspofungin hemmen die Bildung von ‐(1,3)‐D‐Glucan,einem essentiellen Bestandteil der Zellmembran von Pilzen.
3. Als potente Inhibitoren von Cytochrom P450 Enzymen können Azol‐Antimykotika zu klinisch relevanten Interaktionen mit weiteren Arzneimittelnführen.
4. Flucytosin wird durch die humane Cytosin‐Desaminase in den aktivenMetabolit 5‐Fluoruracil umgewandelt.
Antiinfektiva – Virustatika
Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie
Virustatika zur Behandlung von Herpesinfektionen Nucleosid‐Analoga
Aciclovir (Zovirax®)
Spezifisch wirksam gegen • Herpes simplex Virus• Variezella zoster Virus
Indikation• Herpes simplex und Herpes zoster Infektionen
(insbesondere bei immunsupprimierten Patienten)
UAWs• Nephrotoxizität (Kristalle in Tubuli)• Neurologische + gastrointestinale Störungen
Aciclovir (Zovirax®)
Spezifisch wirksam gegen • Herpes simplex Virus• Variezella zoster Virus
Indikation• Herpes simplex und Herpes zoster Infektionen
(insbesondere bei immunsupprimierten Patienten)
UAWs• Nephrotoxizität (Kristalle in Tubuli)• Neurologische + gastrointestinale Störungen
Virustatika zur Behandlung von Herpesinfektionen Nucleosid‐Analoga
Penciclovir bzw. Famciclovir (prodrug)
wirksam gegen • Herpes simplex Virus• Variezella zoster Virus
Indikation• Herpes zoster und Herpes genitalis Infektionen
UAWs• Neurologische + gastrointestinale Störungen
Virustatika zur Behandlung von Herpesinfektionen Wirkmechanismus
• Epstein‐Barr‐Virus • Cytomegalie‐Virus keine Thymidinkinase Keine Wirkung gegen EBV‐
und CMV‐Infektionen
Virustatika zur Behandlung von CMV‐Infektionen
Ganciclovir
Indikation• Cytomegalie‐Virus Infektionen
UAWs• Hämatotoxizität (Blutbildkontrollen!)• Kanzerogen, teratogen, hemmt Spermatogenese
Cidofovir
Indikation• AIDS Patienten mit Cytomegalie‐Virus Retinitis
UAWs• Nephrotoxizität• Hämatotoxizität• Kanzerogen, teratogen
Deoxycytidin‐5´phosphatCidofovir
DeoxyguanosinGanciclovir
Replikationszyklus des Retrovirus HIV‐1 und Angriffspunkte für antiretrovirale AM
Eintrittsinhibitoren („Entry Inhibitors“)
Attachment‐Inhibitoren
z. Zt. In klinischer Prüfung
Anheftung Korezeptorbindung Fusion
Korezeptor‐Antagonisten: Maraviroc
Mechanismus
• Selektiver Antagonist des CCR5‐Rezeptors
• Hemmung der Aufnahme R5‐troper Viren (häufige Variante, infiziert bevorzugt Makrophagen)
Anheftung Korezeptorbindung Fusion
Eintrittsinhibitoren („Entry Inhibitors“)Korezeptorantagonisten
Anheftung Korezeptorbindung Fusion
Eintrittsinhibitoren („Entry Inhibitors“)Fusions‐Inhibitoren
Fusions‐Inhibitoren: Enfuvirtid Peptid aus 36 Aminosäuren Wirkmechanismus
• Bindung an das virale Glykoprotein gp41• Keine Fusion des Virus mit der Zellmembran der CD4‐Wirtszelle
Kinetik• Spaltung durch Peptidasen im Magen‐Darm‐Trakt: subkutane Injektion
UAWs• Gut verträglich!
Strukturanaloga des Thymidins
Strukturanaloga des Cytidins
Strukturanaloga der Purin‐Basen
Hemmstoffe der Reversen TranskriptaseNukleosid‐Analoga (NRTI)
Mechanismus• 3´‐OH‐Gruppe der Deoxyribose fehlt
• bei Einbau in DNA Kettenabbruch und Hemmung der viralen Replikation
Bsp. Zidovudin (Retrovir®)
Mechanismus• antivirale Aktivität erst durch intrazelluläre
Phosphorylierung zum 5´‐Triphosphat durch wirtseigene Kinasen (besonders aktiv in T‐Lymphocyten)
Resistenz• multiple Mutationsschritte machen Reverse
Transkriptase unempfindlich (~ 6 Monate nach Therapiebeginn)
Präparate• mono • fixe Kombination mit Lamivudin (+ Abacavir)
UAWs• Knochenmarksschädigung• Neurotoxizität: Kopfschmerz (50%!)• Myopathien
Hemmstoffe der Reversen TranskriptaseNukleotid‐Analoga (NRTI)
Tenofovir mit am häufigsten eingesetztes antiretrovirales AM
Mechanismus• nach Umwandlung in Diphosphat dATP Analogon
Präparate• mono • fixe Kombination mit Emtricitabin (+ Efavirenz)
1 x täglich bessere Compliance!
UAWs• Gute Verträglichkeit
Nicht‐NukleosidischeHemmstoffe der Reversen Transkriptase (NNRTI)
Bsp. Efavirenz (Sustiva®)
Präparate• mono • fixe Kombination mit Tenofovir (+ Emtricitabin)
UAWs• ZNS Symptome• Hautausschläge• Teratogen (KI bei Schwangerschaft)
Mechanismus• Allosterische Hemmung der Reversen Transkriptase
Integrase‐Inhibitoren
Raltegravir
Mechanismus• Hemmt kovalente Integration der viralen DNA in Wirts‐DNA
Resistenz• Mutationen reduzieren Empfindlichkeit der Integrase
UAWs• in klin. Studien gut verträglich
Protease‐InhibitorenMechanismus, Struktur
virale RNA codiert für Polyproteine „gag“ und „gag‐pol“
Spaltung von „gag“ und „gag‐pol“ durch virale Protease
• Strukturproteine (Matrix, Kapsid, Nucleokapsid)
• Enzyme (Protease, reverse Transkriptase, RNase H, Integrase)
Hemmung der Protease
• Funktionslose Polyproteine werden synthetisiert, aber keine infektiösen Viren
Resistenzentwicklung
• Veränderung der Aminosäuresequenz der viralen Protease
UAWs• gastrointestinale Störungen• Lebertoxizität• Veränderungen im Lipidstoffwechsel, Umverteilung des
Körperfettes („Spinnenbeine“, „Trommelbauch“, „Stiernacken“)
• Kristallurie, Nierensteinbildung• Neurologische Störungen• Blutbildveränderungen
Interaktionen• AM, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden
Protease‐InhibitorenResistenz, UAWs, Interaktionen
Therapieempfehlungen bei HIV
Marker zur Beurteilung des Therapie‐Erfolgs • Viruslast (Anzahl HIV‐RNA‐Kopien im Blut)
• Anzahl CD4‐positiver Zellen im peripheren Blut
Initiale Therapie = Kombinationstherapie (HAART = highly active antiretroviral therapy)• zwei Nucleosid‐Analoga (z.B. Zidovudin/Lamivudin; Tenofovir/Emtricitabin)
+ Protease‐Inhibitor (z.B. Lopinavir) oder NNRTI (z.B. Efavirenz) • weniger Resistenz• weniger UAWs
Behandlung von asymptomatische Patienten bei einer • Viruslast > 5.000 – 10.000 Kopien / ml Blut oder• CD4+ Zellen < 350 / µl Blut oder• deutlichen Verschlechterung
Behandlung von Patienten mit HIV‐assoziierten Symptomen bzw. AIDS
Behandlung von schwangeren HIV‐infizierten Patientinnen mit Zidovudin vermindert Risiko einer Transmission von HIV auf das Kind
Postexpositionsprophylaxe (z.B. bei Nadelstichverletzungen mit kontaminiertem Blut)2‐3 antivirale Substanzen für mind. 4 Wochen
Amantadin
Wirkmechanismus
• Hemmung der Ionenkanalfunktion des M2‐Proteins der Influenza A‐Viren und damit
• Hemmung des „uncoatings“ (Freisetzung der Virus‐Nucleinsäure ins Cytoplasma der Wirtszelle)
Indikation
• Prophylaxe und frühzeitigen Behandlung von Influenza A
• Aviäre H5N1 –Viren besitzen primär resistentes M2‐Protein (Aminosäureaustausch) keine Wirksamkeit von Amantadin
Unerwünschte Wirkungen
• Zentralnervöse Symptome
• Gastrointestinale Störungen
Virustatika zur Therapie der InfluenzaAmantadin
Zanamivir (Relenza®), Oseltamivir (Tamiflu®)
Wirkmechanismus
• Hemmung der Neuraminidase (Glykoprotein auf Oberfläche von Influenza‐Viren
• Hemmung der Freisetzung von Viruspartikeln aus infizierten Zellen
Indikation
• Influenza A und B
• Zanamivir: inhalativ; Oseltamivir: oral
UAWs
• Übelkeit, Erbrechen (Oseltamivir)
Virustatika zur Therapie der InfluenzaNeuroaminidase‐Inhibitoren
Telbivudin
Indikation
• Chronische Hepatitis B
UAWs
• Gastrointestinale Störungen
• ZNS‐Symptome
Virustatika zur Behandlung der Hepatitis BNucleosid‐Analoga
Adefovir
Indikation
• Chronische Hepatitis B
UAWs
• Nephrotoxizität
Ribavirin
Wirkmechanismus
• Hemmung der GTP‐Synthese: Blockade der Nucleinsäure‐Synthese
Indikation
• Chronische Hepatitis C (in Kombination mit Interferon‐)
• Atemwegsinfektionen durch Respiratory Syncytial Virus (RSV)
Virustatika zur Behandlung der Hepatitis CRibavirin + Interferon
Interferon
Hochaktive Proteine (Zytokine) aus Leukozyten
Wirkmechanismus
• induziert die Synthese einer Vielzahl von Proteinen, die mit der Virusvermehrung „interferieren“, z.B. durch Hemmung der Bildung von Hüllproteinen, Degradation der Virus mRNA
• Antiviral
• Immunmodulatorisch (Aktivierung zytotoxischer Lymphozyten)
Indikation
• Chronische Hepatitis C (meist als Pegyliertes Interferon, da längere t1/2)
• Chronische Hepatitis B
Telaprevir, Boceprevir
Wirkmechanismus
• Hemmung der posttranslationalen Spaltung von nichtstrukturellen Proteinen aus Polyprotein
Indikation
• Chronische Hepatitis C (in Kombination mit Ribavirin und Interferon‐)
UAWs
• Gastrointestinale Störungen
• ZNS‐Symptome
Interaktionen
• Interaktionen durch Enzymhemmung (CYP3A4)
Virustatika zur Behandlung der Hepatitis CProtease‐Inhibitoren
Virustatika zur Behandlung der Hepatitis C
NS5A-Inhibitoren DaclatasvirElbasvirLedipasvirOmbitasvirPibrentasvirVelpatasvir
Protease-InhibitorenGlecaprevirGrazoprevirParitaprevirSimeprevirVoxilaprevir
Nicht-nukleosidische Polymerase (NS5B)-Inhibitoren DasabuvirNukleos(t)idische Polymerase (NS5B)-Inhibitoren Sofosbuvir
Jeweils in Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie (häufig Fix-Kombinationen), abhängig von HCV-Genotyp und Ausmaß der Leberschädigung
Typischerweise werden zwei spezifische Inhibitoren kombiniert
Therapiedauer liegt i.d.R. bei 12 Wochen
Die verschiedenen Medikamente unterscheiden sich bezüglich ihrer genotypischen antiviralen Effektivität und Resistenzbarriere.
Cave: Leber‐und Nierenfunktion, AM‐Interaktionen
dauerhafte virologische Ansprechraten liegen zwischen 90–100 %
Sicherheit und Verträglichkeit: sehr gut.
Virustatika zur Behandlung der Hepatitis CTherapie Allgemein
Virustatika zur Behandlung der Hepatitis CBeispiel für Kombinationen
NS5A-Inhibitoren DaclatasvirElbasvirLedipasvirOmbitasvirPibrentasvirVelpatasvir
Protease-InhibitorenGlecaprevirGrazoprevirParitaprevirSimeprevirVoxilaprevir
Nicht-nukleosidische Polymerase (NS5B)-Inhibitoren DasabuvirNukleos(t)idische Polymerase (NS5B)-Inhibitoren Sofosbuvir
NS3/4A-Proteaseinhibitor Grazoprevir + NS5A-Hemmer Elbasvir zur Behandlung der HCV-Genotypen 1 und 4.
Virustatika zur Behandlung der Hepatitis CBeispiel für Kombinationen
NS5A-Inhibitoren DaclatasvirElbasvirLedipasvirOmbitasvirPibrentasvirVelpatasvir
Protease-InhibitorenGlecaprevirGrazoprevirParitaprevirSimeprevirVoxilaprevir*
Nicht-nukleosidische Polymerase (NS5B)-Inhibitoren DasabuvirNukleos(t)idische Polymerase (NS5B)-Inhibitoren Sofosbuvir
Kombination aus Sofosbuvir + Velpatasvir zur Behandlung der HCV-Genotypen 1-6. * Neue Kombination aus Sofosbuvir + Velpatasvir + neu entwickeltem makrozyklischen Proteaseinhibitor Voxilaprevir:
Keine Vorteile gegenüber anderen Kombinationen belegt.
Virustatika zur Behandlung der Hepatitis CBeispiel für Kombinationen
LernkontrolleRichtig oder Falsch?
1. Die spezifische Wirkung von Aciclovir gegen Herpes simplex und Variecellazoster Viren beruht auf der Umwandlung in Aciclovir‐Monophosphat durch dievirale Thymidinkinase dieser Viren.
2. Enfuvirtid bindet an das virale Glykoprotein gp41 und unterbindet damit dieFusion des Virus mit der Zellmembran der Wirtszelle
3. Nucleosidische Reverse Transkriptase‐Inhibitoren (z.B. Zidovudin) entfaltenihre antivirale Aktivität erst durch intrazelluläre Phosphorylierung zum 5´‐Triphosphat durch wirtseigene Kinasen.
4. Lopinavir hemmt die kovalente Integration der viralen DNA in Wirts‐DNA,während Raltegravir die virale Protease inhibiert.
5. Für die medikamentöse Behandlung der chronischen Hepatitis C sind Protease‐Inhibitoren (Telaprevir, Boceprevir) in Kombination mit Ribavirin undInterferon‐Mittel der Wahl.