Antiinfektiva SS2018 Handouts · Pharmakodynamik‐ Angriffspunkte von Antibiotika ... Fosfomycin. wichtige Reserve‐Antibiotika gegen multiresistente Staphylokokken und Enterokokken

Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie

Antiinfektiva ‐ Einführung

Infektionserreger ‐ Infektionskrankheiten

Anthrax

EHEC

Verordnungsstärkste Indikationsgruppen 2009

Antihypertensiva 126,8 3.506,4Analgetika / Antirheumatika 76,9 2.159,4Antibiotika / Antiinfektiva 52,4 1.803,5Psychopharmaka 46,9 2.455,5Magen‐Darm‐Mittel 36,1 1.427,0Antidiabetika 30,2 1.793,1...Immunsuppressiva 2,3 1.646,1

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Verordnungen(Mio)

Umsatz(Mio €)

Indikationsgruppe

Übersicht

Antibiotika und Grundlagen der antibakteriellen Therapie• ‐Lactam‐Antibiotika• Glykopeptid‐Antibiotika• Aminoglykoside• Makrolide• Tetrazykline• Chinolone• Sulfonamide

Antimykotika

Virustatika

(Antiprotozoenmittel)

(Anthelmintika)

Struktur

Herkunft

Wirkmechanismus

Kinetik

Indikation

Nebenwirkung

(ursprüngliche) Definitionen

Antibiotikabiosynthetisch gewonnene, antibakteriell wirksame Naturstoffez.B. Penicillin aus Penicillium‐Kulturen

Chemotherapeutikachemisch‐synthetisch hergestellte, antibakteriell wirksame Substanzenz.B. Sulfonamide

Entdeckung antibakteriell wirksamer Verbindungen

Gerhard Domagk*1895, † 1964(Deutschland)

Nobelpreis für Medizin 1939"Für die Entdeckung der antibakteriellen

Wirkung des Prontosil"

Sir Alexander Fleming*1881, † 1955

(Großbritannien) Nobelpreis für Medizin 1945

"Für die Entdeckung des Penizillins und seiner Heilwirkung bei verschiedenen

Infektionskrankheiten" ( gemeinsam mit Ernst Boris Chainund Sir Howard Walter Florey )

Paul Ehrlich*1854, † 1915(Deutschland)

erkannte 1909 die Heilwirkung des Salvarsans gegenüber den

Erregern der Syphilis

Antibakterielle Aktivität in vitro

Bakteriostasereversible antibiotische Hemmung des Wachstums bzw. der Vermehrung des Erregers

MHK minimale Hemmkonzentration = niedrigste Konzentration des Antibiotikums, ab der eine bakteriostatische Hemmung der Bakterienkultur eintritt

Bakterizidieirreversible Schädigung und Abtötung des Erregers

MBK minimale bakterizide Konzentration = niedrigste Antibiotikakonzentration, ab dermind. 99.9% der Bakterien absterben 00,10,20,40,60,81,01,21,41,6

Therapeutischer Erfolg

Konzentration eines Antibiotikums am Infektionsort > MHK

Bakteriologische Resistenzbestimmung / Antibiogramm:Vergleich zwischen MHK (in vitro) und erreichbaren Wirkstoffspiegeln in vivo

„sensibel“ MHK des Erregers < Konzentration des Antibiotikums bei normaler Dosierung

„mäßig sensibel“ MHK des Erregers wird nur bei hoher Dosierung des Antibiotikums erreicht

„resistent“ MHK des Erregers wird in der zugelassenen maximalen Dosierung nicht erreicht

Bakterielle Resistenz

natürliche Resistenz

Unempfindlichkeit alle Stämme einer Spezies gegen ein bestimmtes Antibiotikum:definierte Lücken im Wirkspektrum eines Antibiotikums

Resistenz bedingt durch Mutationen

primäre Resistenz: spontan, ohne Kontakt zum Antibiotikum

sekundäre Resistenz: verringerte Empfindlichkeit oder Resistenz durch Mutation bzw.strukturelle Adaptation, die unter dem Selektionsdruck einer Therapie eintritt

Resistenz durch Übertragung von extrachromosomalerDNA (Plasmid) oder beweglichen DNA‐Elementen (Transposons) von einem Bakterium auf ein anderes

Pharmakodynamik ‐Angriffspunkte von Antibiotika

THFS

DHFS

PABS

(Reduktase)

(Einbau in DHFS)

DNA

mRNA

50S

30S

Ribosomen

Struktur und Funktion der DNAChinoloneNitrofuranNitroimidazole

DNA‐abhängige RNA‐PolymeraseRifampicin

Proteinsynthese• Blockade der 50S‐Untereinheit; Hemmung der TranslokationMakrolide, Lincosamide

Folsäure‐Metabolismus

Trimethoprim

Sulfonamide

Zellwandsyntheseß‐Lactam‐AntibiotikaGlykopeptideFosfomycin

Proteinsynthese• Fehlsteuerung derSyntheseAminoglykoside

Proteinsynthese• Blockade der 30S‐Unter‐einheit (Akzeptorposition)Tetracycline

Struktur und Funktion der ZellmembranLipopeptidePolymyxin B, Colistin

Proteinsynthese• Blockade der Peptidyl‐transferasestelle der 50S‐Untereinheit; Kein funktions‐tüchtiger InitiationskomplexOxazolidinone

Wirkung einiger Antibiotika bei verschiedenen Konzentrationen

(1) Kontrolle(2) ¼ MHK(3) MHK(4) 4‐fache MHK(5) 16‐fache MHK(6) 64‐fache MHK

-Lactam Aminoglykosid Fluorchinolon

Zeit oberhalb der MHK ist für den antibiotischen Effekt von Bedeutung

Zeitabhängige Bakterizidie

Cmax ist für antibiotischen Effekt von Bedeutung

Konzentrationsabhängige Bakterizidie

AB sollte so appliziert werden, daßdie Konzentration den MHK‐Wert des Erregers während des gesamten Applikationszeitraums überschreitet

Wirkung einiger Antibiotika bei verschiedenen Konzentrationen

(1) Kontrolle(2) ¼ MHK(3) MHK(4) 4‐fache MHK(5) 16‐fache MHK(6) 64‐fache MHK

-Lactam Aminoglykosid Fluorchinolon

Zeit oberhalb der MHK ist für den antibiotischen Effekt von Bedeutung

Zeitabhängige Bakterizidie

Cmax ist für antibiotischen Effekt von Bedeutung


Konzentrationsabhängige Bakterizidie / Postantibiotischer Effekt von Aminoglykosiden

Ausmaß der bakteriziden Wirkung nimmt mit steigenden AB‐Konzentrationen deutlich zu

Spitzenkonzentrationen im Serum (Cmax) sind entscheidend

postantibiotischer Effekt: nach Einwirken eines AB benötigen Erreger eine Erholungsphase (mehrere Stunden), bevor sie sich wieder vermehren

postantibiotischer Effekt trägt somit zur Wirkung bei, selbst wenn die Wirkkonzentration bereits unterschritten ist

adaptative Resistenz : erneute Aufnahme in das Bakterium erfolgt erst nach einem gewissen Zeitraum nach erster Gabe

Aminoglykoside sollten nur einmalig täglich appliziert werden!

Wechselbeziehungen bei der Antibiotikatherapie

Unnötige Antibiotika‐Therapie vermeiden!• Resistenzentwicklung• UAWs: Risiko‐Nutzen‐Abwägung

Gezielte Antibiotika‐Therapie!• Schmalspektrum vs. Breitspektrum‐Antibiotika

Prophylaxe nur in Ausnahmefällen, z.B. • Infektionsprophylaxe z.B. Malaria• Perioperative Prophylaxe bei chirurgischen Eingriffen• Endokarditisprophylaxe bei Patienten mit Herzfehlern

Leitregeln der Antibiotika‐Therapie

‐Lactam‐AB und Aminoglykoside• Bakterielle Endokarditis

• Sepsis

• Infektionen durch Pseudomonas aeruginosa

Fixe Kombinationen von ‐Lactam‐AB und ‐Lactamase‐Inhibitoren

Sulfamethoxazol + Trimethoprim (Cotrimoxazol)

Kombinationen von Antituberkulostatika

Sinnvolle Antibiotika‐Kombinationen

früher galt:

• Kombination von bakteriostatischen und bakteriziden AB nicht sinnvoll

• Klinische Praxis zeigt Nutzen von ‐Lactam‐AB und Makroliden zur Anfangstherapie von Pneumonien

Leitregeln der Antibiotika‐Therapie

Therapie häufiger Infektionen

Antibiotika ‐ Zellwand



THFS

DHFS

PABS

(Reduktase)

(Einbau in DHFS)

DNA

mRNA

50S

30S

Ribosomen


Aufbau der Bakterienzellwand

Stabilität der Bakterienzelle wird durch Peptidoglykan (Murein) gewährleistet

grampositive Bakterien: 50% Murein

gramnegative Bakterien: 5‐10% Murein

‐Lactamase‐InhibitorKeine antibakterielle Wirkung

‐Lactam‐AntibiotikaStruktur

‐Lactam‐Ring verantwortlich für

antibakterielle Wirkung

‐Lactam‐AntibiotikaMolekularer Angriffspunkt

• Angriffspunkt der ‐Lactam‐AB sind bakterielle Pedptidoglykansynthetasen (Mureinsynthetasen)

• Quervernetzung von Glykansträngen durch Peptidketten(Transpeptidasen)

• Strukturelle Ähnlichkeit der ‐Lactame mit D‐Alanyl‐D‐Alanin‐Rest

• Kovalente Bindung des ‐Lactams an Enzym: Irreversible Hemmung

• Defekte der Zellwand: Ruptur der Zellmembran durch hohen osmotischen Druck (Bakterizidie)

bakterizide Wirkung, aber nur auf proliferierende Keime (nur da findet Mureinsynthese statt!)

Wirkspektrum umfaßt sowohl grampositive als auch gramnegative Erregerstarke Unterschiede zwischen den einzelnen Verbindungen (Schmalspektrum – Breitspektrum)

abhängig von:

• Penetrationsgeschwindigkeit

• Wirkortaffinität: Mureinsynthetasen (Penicillin bindende Proteine, PBP) sind eine heterogene Gruppe von Enzymen, AB, die an essentielle PBP binden: hohe antibakterielle Potenz

• ‐Lactamase‐Stabilität: häufigste Resistenz durch hydrolytische Spaltung des ‐Lactams durch ‐Lactamasen

Grundsätzlich nicht wirksam bei

• zellwandlosen Bakterien (z.B. Mykoplasmen)

• intrazellulär wachsenden Bakterien (Chlamydien, Legionellen)

• langsam wachsenden Bakterien (z.B. Mykobakterien)

‐Lactam‐AntibiotikaWirkspektrum, Wirktyp

‐Lactam‐AntibiotikaPenetration, Wirkortaffinität, ‐Lactamase‐Stabilität

z.B. Penicillin G gute Penetration bei grampositivenkeine Penetration bei gramnegative


z.B. Aminopenicillin mäßige Penetration bei grampositivengute Penetration bei gramnegative


‐Lactamase‐labiles ‐Lactam‐AB


‐Lactamase‐stabil, aber Wirkverlust durch veränderte Mureinsynthetase


Wirkung abhängig von Menge an ‐Lactamase (z.B. Meclocillin)

Magensäure‐instabil, schlecht resorbierbar • chemische Veränderung: Magensäure‐stabil• Erhöhung der Bioverfügbarkeit durch Veresterung: Pro‐Drug

Verteilungsraum ist Extrazellularraum• nicht wirksam gegen intrazellulär lokalisierte Erreger

geringe Lipophilie, kein Übertritt durch Membranen • intakte Blut‐Hirn‐Schranke – wird nicht überwunden• Ausnahme: bei bakterieller Hirnhautentzündung nimmt Liquorgängigkeit mit Entzündungsgrad zu

wenig Metabolismus• hydrolytische Spaltung des ‐Lactams (immunogen! – Allergien)

Elimination überwiegend unverändert über die Niere (t1/2 0.5‐2 h)

‐Lactam‐AntibiotikaPharmakokinetik

Gastrointestinale Störungen• durch Veränderung der Darmflora

Allergien, pseudoallergische Reaktionen

Neurotoxizität (z.B. Krämpfe) bei Gabe sehr hoher Dosen

Hämostase‐Störungen mit Blutungsneigung• Störung des Vitamin K‐Haushalts durch

Beeinträchtigung der Vitamin K‐produzierenden Darmflora

‐Lactam‐AntibiotikaUAWs

Pharm. Unserer Zeit 5 | 2006 (35)

geringe Toxizität, große therapeutische Breite, Tagesdosen bis zu 20 g/Tag

Allergie – pseudoallergische Reaktion

Allergie Pseudoallergische Reaktion

Typ‐I‐Allergie (Soforttyp‐Reaktion)• IgE‐vermittelt• 1. Sensibilisierung: Synthese von IgE• 2. Bindung des Allergens an IgE Histaminfreisetzung

• Unspezifische Aktivierung von Mastzellen• Ohne Beteiligung von Antikörpern• Schon bei Erstkontakt• Dosis‐Abhängigkeit (geringe Mengen können

toleriert werden)

• Häufigkeit von Allergien nach ‐Lactam‐AB: 1‐10% (davon ca. 40% pseudoallergische Reaktionen)• Bei „echter“ Allergie: Allergie gegen alle Penicilline, Kreuzallergie gegen Cephalosporine selten• Trotzdem wird Penicillin‐Allergie häufig als KI für Cephalosporine angegeben (Risiko‐Nutzen!!)

Penicilline

Penicillin G Oralpenicilline Isoxazolyl‐penicilline Aminopenicilline Acylamino‐

penicilline

Substanz, z.B. Penicillin G Penicillin V DicloxacillinFlucloxacillin

AmpicillinAmoxicillin

MezlocillinPiperacillin

Struktur (‐R)

Orale Resorption ‐(Magensäure‐labil) 60 % 50 % 30 % (Ampicillin)

75 % (Amoxicillin) ‐

Wirkspektrum überwiegend grampositive Bakterien grampositive / gramnegative Bakterien

Penicillinase‐fest ‐ ‐ + ‐ ‐

Indikation

schwere Infektionen

(z.B. Sepsis, akute Endokarditis, Syphilis,

Tetanus od. Diphtherie)

leichte bis mittelschwere Infektionen

(Streptokokken‐Angina, Otitis,

Sinusitis, Bronchitis)

leichtere Infektionen

durch Penicillinase‐bildende

Staphylokokken


HNO, Atemwege (Harnwege)

schwere Infektionen

(Pneumonien, infizierte

Verbrennungen, Endokarditis, Sepsis)

Resistenz

Veränderung PBP: MRSA (Methicillin‐oder Multi‐resistente

S. aureus)

Penicilline


penicilline




Struktur (‐R)





Indikation

schwere Infektionen








Staphylokokken


HNO, Atemwege (Harnwege)

schwere Infektionen



Resistenz


S. aureus)

Penicilline


penicilline




Struktur (‐R)





Indikation

schwere Infektionen








Staphylokokken


HNO, Atemwege,Endokarditis‐prophylaxe

schwere Infektionen



Resistenz


S. aureus)

‐Lactamase‐Inhibitoren

• keine antibakterielle Wirkung

• Einsatz in fixen Kombination mit ‐Lactamase‐labilen Penicillinen Clavulansäure (mit Amoxicillin: Augmentan®)

Sulbactam (mit Ampicillin: Unacid®)

Tazobactam (mit Piperacillin: Tazobac®)

• als Monopräparat zur Kombination mit -Lactamase-labilen Penicillinen Sulbactam (Combactam®)

PenicillineKombination mit ‐Lactamase‐Inhibitoren

Gruppe 1 Cefalexin (Cephalex®), Cefaclor (Panoral®)• Wirkspektrum: Streptokokken und Staphylokokken• stabil gegenüber Penicillinasen aus Staphylokokken

Gruppe 2 Cefuroxim‐Axetil (Elobact®)• auch gegen gramnegative Bakterien• ± stabil gegenüber ‐Lactamasen

gramnegativer Bakterien

Gruppe 3 Cefpodoxim‐Proxetil (Orelox®), Cefixim (Cephoral®)• besser wirksam gegen gramnegative Bakterien

(stabil gegenüber ‐Lactamasen)• schwächer wirksam gegen grampositive Bakterien

• Atemwegsinfekte

• Harnwegsinfekte

• Haut‐ und. Weichteil‐Infektionen

CephalosporineCephalosporine zur oralen Anwendung

grundsätzlich nicht wirksam gegen EnterokokkenMRSA (multi‐resistente Staphylokokken)

Gruppe 1 Cefazolin• rel. schmales Wirkspektrum (Streptokokken und Staphylokokken)• stabil gegenüber Penicillinasen aus Staphylokokken• Atemwegs‐, Urogenital‐, Knochen‐ ,Gelenk‐Infektionen, Perioperative Prophylaxe

Gruppe 2 Cefuroxim, Cefotiam• erweitertes Wirkspektrum (auch gegen gramnegative Bakterien)• ± stabil gegenüber ‐Lactamasen gramnegativer Bakterien• Organ‐Infektionen (z.B. Pneumonie), Perioperative Prophylaxe

Gruppe 3a Cefotaxim (Claforan®), Ceftriaxon (Rocephin®),• besser wirksam gegen gramnegative Bakterien (stabil gegenüber ‐Lactamasen)• schwächer wirksam gegen grampositive Bakterien• schwere, lebensbedrohliche Infektionen

Gruppe 4 Cefepim (Maxipime®)• wie 3b; aber bessere Wirksamkeit gegen grampositive Erreger• schwere, lebensbedrohliche Infektionen (z.B. Sepsis, Pneumonie)

CephalosporineCephalosporine zur parenteralen Anwendung

Gruppe 3b Ceftazidim (Fortum®)• wie 3 a; zusätzlich wirksam gegen Pseudomonas aeruginosa• schwere, lebensbedrohliche Infektionen

Gruppe 5 Ceftarolin (Zinforo®)• Wirksam gegen MRSA• Komplizierte Haut‐ und Weichteilinfektionen, Pneumonien, MRSA‐Infektionen

Monobactame z.B. Aztreonam

Carbapeneme z.B. Imipenem (Zienam®)

• hohe antibakterielle Aktivität• breites Wirkspektrum: grampositive + gramnegative Bakterien, Anaerobier

• keine Resorption nach oraler Gabe ‐> nur i.v.• Inaktivierung durch Enzyme im Bürstensaum der proximalen Nierentubuli fixe Kombination mit Enzyminhibitor Cilastatin

• Reserve‐Antibiotikum; lebensbedrohliche, polymikrobielle Infektionen z.B. eitrige Peritonitis

‐Lactam‐AntibiotikaMonobactame, Carbapeneme


THFS

DHFS

PABS

(Reduktase)

(Einbau in DHFS)

DNA

mRNA

50S

30S

Ribosomen


wichtige Reserve‐Antibiotika gegen multiresistente Staphylokokken und Enterokokken

Vancomycin Teicoplanin

isoliert aus Streptomyces‐Arten (1955) isoliert aus Actinomyces‐Art

Glykopeptid‐AntibiotikaStruktur

keine Resorption aus dem Magen‐Darm‐Trakt• i.v.‐Applikation• oral zur Behandlung der „pseudomembranösenEnterocolitis“ (Clostridium difficile)

UAWs• Nephrotoxizität• Ototoxizität• (Überempfindlichkeitsreaktionen)

hemmen Zellwandaufbau grampositiver Bakterien durch Bindung an D‐Alanyl‐D‐Alanin: Hemmung der Quervernetzung

• keine Penetration durch äußere Membran gramnegativer Bakterien keine antibakterielle Aktivität!

Glykopeptid‐AntibiotikaMechanismus, Kinetik, UAWs

erworbene Resistenz bei Enterokokken durch Ersatz des endständigen D‐Alanins durch Milchsäure

blockiert Pyruvyltransferase = Enzym, das am Aufbau der Peptidoglykane beteiligt ist

Reserve‐Antibiotikum bei Staphylococcus aureus‐Infektionen

Fosfomycin‐trometamol (Monuril®) bei unkomplizierten Harnwegsinfekte bei Frauen

Fosfomycin Phosphoenolpyruvat

FosfomycinStruktur, Mechanismus, Indikation


THFS

DHFS

PABS

(Reduktase)

(Einbau in DHFS)

DNA

mRNA

50S

30S

Ribosomen

Struktur und Funktion der ZellmembranLipopeptidePolymyxin B, Colistin

Störung und Permeabilisierung der Cytoplasmamembran durch Interaktion mit Phospholipiden (Bindung an Lipid A = innerer Bereich von LPS an der äußeren Zellmembran gramnegativer Keime)

bakterizide Wirkung auch auf nicht proliferierende Keime

gute Wirksamkeit gegen gramnegative Erreger (Pseudomonas, Enterobacter)

UAWs

• Nephrotoxizität

• Neurotoxizität

derzeit keine systemische Anwendung, neu Derivate mit geringerem nephrotoxischen Potential in Entwicklung als Reserve gegen multiresistente gramnegative Erreger

• Oral: Darmdekontamination (Colistin)

• Inhalativ: Atemwegsinfektionen durch Pseudomonas (Colistin)

Polymyxine

Polymyxin B Colistin

Mechanismus noch nicht vollständig geklärt: Bindet an Cytoplasmamembran• Bildung von Ionenkanäle Permeabilisierung und Depolarisation der Zellmembran

• Dysfunktion der Protein‐, DNA und RNA‐Synthese

• Störung der Membranfluidität

bakterizide Wirkung gegen grampositive Erreger (auch MRSA und Vancomycin‐resistente Enterokokken)

„Spezifität“ gegenüber bakterieller Zellmembran steht vermutlich im Zusammenhang mit höherem Anteil saurer Phospholipide (Phosphatidylglycerol (PG) and Cardiolipin (CL)), die für die Wirkung entscheidend sind (grampositive Erreger mit wenig PG sind wenig empfindlich gegenüber Daptomycin)

UAWs• Reaktionen an Injektionsstelle

• Myopathie (regelmäßige Überwachung!)

Indikation: komplizierte Haut‐und Weichteilinfektionen, Endokarditis (S. aureus)

Lipopeptide

Daptomycin

Antibiotika ‐ Proteinsynthese



THFS

DHFS

PABS

(Reduktase)

(Einbau in DHFS)

DNA

mRNA

50S

30S

Ribosomen

Proteinsynthese• Blockade der 50S‐Untereinheit; Hemmung der TranslokationMakrolide, Lincosamide

Proteinsynthese• Fehlsteuerung derSyntheseAminoglykoside

Proteinsynthese• Blockade der 30S‐Unter‐einheit (Akzeptorposition)Tetracycline

Proteinsynthese• Blockade der Peptidyl‐transferasestelle der 50S‐Untereinheit; Kein funktions‐tüchtiger InitiationskomplexOxazolidinone

Hemmstoffe der Proteinsynthese

Oxazolidinone

binden an Peptidyltransferasestelle

Tobramycin

Gentamicin, Amikacin, Tobramycin, (Streptomycin)

isoliert aus Streptomyces (Endung –mycin) oder Micromonospora‐Arten (Endung –micin)

Bindung an 30S‐Untereinheit der Ribosomen: Bildung von Nonsense‐Proteinen (Bakterizid!)

breites Wirkspektrum (unter aeroben Bedingungen):• Staphylokokken• A‐Streptokokken• gramnegative Bakterien

AminoglykosideStruktur, Mechanismus

Penetration durch Verdrängung von Ca/Mg im neutralen/basischen Milieu

Penetration nach Aufnahme von H+ (nur bei oxidativer Energiegewinnung!)

Unwirksam in saurem und/oder anaeroben Milieu (z.B. Sepsisherd!)

Plasmid‐vermittelte Resistenz

• Bildung von Acetyltransferasen, Adenyltransferasen, Phosphotransferasen

• Modifikation von NH2‐/ OH‐Gruppen

• Aminoglykoside können keine positive Ladung mehr annehmen (keine Aufnahme in Bakterien)

AminoglykosideResistenz

keine Resorption nach oraler Gabe

systemisch (i.v. Kurzinfusion, i.m.)• bei akut lebensbedrohlichen Infekten, Sepsis (meist in Kombination mit ‐Lactamen) • Endocarditis• Infektionen durch Pseudomonas, Mykobakterien• (bei Tuberkulose: Streptomycin in Kombination mit anderen Antituberkulotika)

lokal (Augentropfen, Salben), z.B. Kanamytrex® (Kanamycin), Refobacin® (Gentamicin)

in Knochenzementen (Gentamicin)

UAWs (geringe therapeutische Breite!)• Nephrotoxizität (aktive Aufnahme in proximale Tubuluszellen)

• Ototoxizität (Aufnahme in Haarzellen des Innenohrs!)

Einmal‐täglich Dosierung• Konzentrationsabhängige Bakterizidie, post‐antibiotischer Effekt• Einmalig hohe Konzentrationen weniger toxisch als langanhaltende Exposition gegenüber

niedrigen Konzentrationen (Sättigung des Transports)

Kontraindikation• Schwangerschaft• Vorschädigung des Innenohrs• fortgeschrittene Niereninsuffizienz

AminoglykosideIndikation, UAWs

isoliert aus Streptomyces‐Arten

Blockade der Anlagerung der Aminoacyl‐ tRNA an ribosomale Akzeptorstelle: Bakteriostase

breites Wirkspektrum• grampositive Erreger• gramnegative Bakterien• Zellwandlose (z.B. Mykoplasmen)• intrazellulär lokalisierte Erreger (z.B. Chlamydien)• einige Protozoen

Indikationen• Atemwegsinfektionen• Harnwegsinfektionen• Akne• Lyme‐Borreliose• Cholera / Pest• Malaria (Chloroquin‐resistente Plasmodien)

TetrazyklineStruktur, Wirkung, Indikation

UAWs• Knochen‐ und Zahnschädigung• Phototoxizität• Leberschäden• Gastrointestinale Störungen• Allergien

Interaktionen• Komplexbildung mit Metallionen verminderte Resorption bei gleichzeitiger

Einnahme von Antacida, Eisen‐Präparate, Milch!

Kontraindikationen• Schwangerschaft• Kinder < 9 Jahre

TetrazyklineUAWs, Interaktionen, KI


Blockade der Translokation der Peptidyl‐ tRNA von Akzeptorstelle zur Donorstelle: Bakteriostase

breites Wirkspektrum• grampositive Erreger• gramnegative Bakterien• Anaerobier (z.B. Bacteroides)• Zellwandlose (z.B. Mykoplasmen)• Schraubenförmige (z.B. Borellien)• Intrazellulär lokalisierte Erreger (z.B. Chlamydien)

Indikation• Atemwegsinfektionen (Bronchitis, Pneumonie, Otitis media, Sinusitis)

• Scharlach, Prophylaxe des rheuma. Fiebers (hämolysierende A‐Streptokokken)

• Sexuell übertragbare Infektionen• äußerlich gegen Akne• u.v.m.

Makrolid‐AntibiotikaStruktur, Wirkung, Indikation

Erythromycin• oral oder i.v.• Base ist magensäure‐labil geringe Bioverfügbarkeit• Pro‐drugs: Esterverbindung (Stearat, Succinat)

Clarithromycin (Klacid®)

Roxithromycin (Rulid®)

Azithromycin (Zithromax®)

• lange Halbwertszeit (10‐40h) + Anreicherung im Gewebe• 3‐Tage Therapie (bessere Compliance)

UAWs• sehr gute Verträglichkeit• UAWs selten (gastrointestinale Störungen, Allergie, QT‐Verlängerung)

CAVE: Interaktionen mit anderen Medikamenten durch Hemmung von CYP 3A4!!

Makrolid‐AntibiotikaDerivate, UAWs, Interaktionen

Clindamycin(Sobelin®)


bakteriostatisch

Wirkmechanismus wie Makrolide: Bakteriostase

Wirkspektrum• grampositive Erreger (Staphylokokken) • anaerob wachsende gramnegative Stäbchen (z.B. Bacterioides fragilis)

Indikation• akute Infektionen mit Anaerobierbeteiligung (z.B. Peritonitis, Leberabszess…)• gute Penetration in Weichteil‐ und Knochengewebe, daher Einsatz bei Osteomyelitis, Furunkeln, Abszessen, Tonsillitis (v.a. bei Penicillin‐Allergie)

• Endokarditis‐Prophylaxe

UAWs• Diarrhö, pseudomembranöse Enterokolitis• Überempfindlichkeitsreaktionen, Blutbildveränderungen

LincosamideStruktur, Mechanismus, Wirkspektrum

Linezolid(Zyvoxid®)

Erstmals 1987 als neue synthetische AB‐Klasse beschrieben, seit 2002 zugelassen (Linezolid)

Wirkmechanismus: binden an Petpidyltransferasestelle in der 50S Untereinheit verhindern Bildung eines funktionstüchtigen Initiationskomplexes

Wirkspektrum: grampositive Erreger

Indikation• Im Krankenhaus erworbene Pneumonien durch grampositive (multiresistente) Erreger• Schwere Haut‐und Weichteilinfektionen durch Staphylokokken u. Streptokokken

UAWs• Gastrointestinale Störungen• Kopfschmerz• Exanthem• Hepatotoxizität• Myelosuppression (wöchentliche Blutbildkontrollen)• Periphere und optische Neuropathie (mit Erblindung!)• Lactazidose• Im Tierversuch: hemmt Fertilität männlicher Ratten

Interaktionen• Hemmt Monoaminoxidase: Interaktion mit Serotonin‐Wiederaufnahmehemmern, trizyklischenAntidepressiva, Triptanen, Sympathomimetika, Tyramin)

Oxazolidinone (Linezolid)Struktur, Mechanismus, Wirkspektrum

Antibiotika – Folsäure‐Metabolismus



THFS

DHFS

PABS

(Reduktase)

(Einbau in DHFS)

DNA

mRNA

50S

30S

Ribosomen

Folsäure‐Metabolismus

Trimethoprim

Sulfonamide

Überträger aktiver C1‐Fragmente

Tetrahydrofolsäure‐Synthese

Sulfonamide Struktur, Mechanismus, Wirkspektrum

1935 Entdeckung der antibakteriellen Aktivität von Prontosil rubrum

Kompetitive Verdrängung der p‐Aminobenzoesäure aus Syntheseweg

(ursprünglich) breites Wirkspektrum• grampositive Erreger• gramnegative Bakterien• wirksam gegen sonst häufig resistente Nocardien, Chlamydien, Yersinien,

Mykobakterien• Protozoen (Toxoplasmose, Malaria)

plasmid‐vermittelte Resistenzentwicklung• z.B. durch übermäßige Produktion von p‐Aminobenzoesäure

Einsatz fast ausschließlich in Kombination mit Dihydrofolat‐Reduktase‐Hemmern

• Sulfamethoxazol + Trimethoprim: Harnwegsinfekte• Sulfadiazin + Pyrimethamin: Toxoplasmose• Sulfadoxin + Pyrimethamin: Malaria

Antibiotika – DNA



THFS

DHFS

PABS

(Reduktase)

(Einbau in DHFS)

DNA

mRNA

50S

30S

Ribosomen

Struktur und Funktion der DNAChinoloneNitrofuranNitroimidazole

DNA‐abhängige RNA‐PolymeraseRifampicin

FluorchinoloneStruktur, Mechanismus

Hemmung bakterieller Topoisomerasen

• Topoisomerase II = Gyrase („Gyrase‐Hemmer“!)

• Topoisomerase IV (Trennung von zwei verbundenen DNA‐Molekülen nach Replikation)


Gruppe I Norfloxacin

oral v.a. bei • Harnwegsinfekten

Gruppe II Ciprofloxacin (Ciprobay®)

oral, i.v. • Harnwegsinfekte• Atemwegsinfekte• Haut‐, Weichteil‐ und Knocheninfekte• systemische Infektionen, Sepsis

Ofloxacin (Tarivid®) (= Racemat)oral, i.v. • Anwendung wie Ciprofloxacin

Gruppe III Levofloxacin (Tavanic®) (=linksdrehendes Enatiomer des Ofloxacins)

oral, i.v. • Anwendung wie Ciprofloxacin, zusätzlich bei Pneumokokken

Gruppe IV Moxifloxacin (Avalox®)

oral, i.v. • Atemwegsinfekte

v.a. gramnegative Erreger

FluorchinoloneWirkspektrum, Indikation

verbesserte Aktivität gegenüber • grampositiven Erregern• Atypischen Erregern (Chlamydien, Mykoplasmen)• Anaerobier

UAWs • Magen‐Darm‐Störungen

• Störungen des Nervensystems (Erregbarkeit, Verwirrtheit, Halluzinationen, Krämpfe)

• Phototoxizität (Sonnenbaden vermeiden!!)

• Knorpelzellschäden (Sehnenscheidenentzündung, Sehnenrisse)

• Kardiotoxizität (QT‐Zeit‐Verlängerung)

Kontraindikation• Schwangerschaft

• Stillzeit

• Wachstumsalter (< 16 Jahre)

Interaktionen• Chelatbildung mit zwei‐ oder dreiwertigen Metallionen (Fe, Zn, Ca, Mg, Al)

• Interaktionen mit anderen Medikamenten durch Hemmung von CYP 1A2!!

FluorchinoloneUAWs, Kontraindikationen, Interaktionen

Nitroimidazole, z.B. Metronidazol (Clont®)

Wirkmechanismus• Reduktion der Nitro‐Gruppe zu reaktiven Zwischenprodukten

• DNA‐Schädigung durch Adduktbildung bzw. DNA‐Strangbrüche

• Nitro‐Reduktion erfolgt unter anaeroben Bedingungen, menschliche Zellen durch oxidativen Stoffwechsel weitgehend geschützt

mutagene und kanzerogene Wirkung: Anwendungsbeschränkung (Dauer, Dosis)

Indikation• Anaerobier‐Infektionen• Triple‐Therapie zur Eradikation von Helicobacter pylori• Trichomonaden• Lamblien• Amöben

NitroimidazoleStruktur, Mechanismus

Antibiotika – Antituberkulotika


Robert KochEntdeckung des Tuberkelbazillus

1882

Tuberkulose

weltweit 1.3 Millionen Tote / Jahr durch Tuberkulose (WHO Global Tuberculosis Report 2013)

Besonderheiten von Mykobakterien• hydrophobe Zellwand

• langsames Wachstum

• intrazelluläre Langzeitpersistenz in Makrophagen

• Resistenzbildung

• unterschiedliche Krankheitsstadien

Anforderungen an Therapie• ununterbrochener Einsatz von Antituberkulotika

• (6‐9 Monate, Langzeittherapie bis zu 24 Monate)

• Kombinationstherapie

• Stufentherapie (Intensiv‐ + Stabilisierungsphase)

Therapiebeispiel• Initialbehandlung (2 Monate): Isoniazid + Pyrazinamid + Rifampicin + Ethambutol

• Stabilisierungsphase (4 Monate): Isoniazid + Rifampicin

Tuberkulose

TuberkuloseAngriffspunkte der Antituberkulotika

Antituberkulotika

Rifampicin Isoniazid Pyrazinamid Ethambutol Streptomycin

Mechanismus Hemmt DNA‐abhängige RNA Polymerase

Hemmung der Mykolsäuresynthese(Zellwand von Mykobakterien)

Störung von Stoffwechsel /Zellwandsynthese

Hemmung der Proteinbiosynthese

Wirkung Auch gegen fastruhende Mykobakterien

Auch gegenPersister(phagozytierteMykobakterien)

Indikation Alle Formen der Tuberkulose

TuberkuloseChemopräventionder Tuberkulose

Tuberkulose Initialbehandlung der Tuberkulose

ReserveOffene Tuberkulose

Rifampicin (Rifa®)

Wirkung• hemmt DNA‐abhängige RNA‐Polymerase und damit RNA und Protein‐Synthese

• bakterizid gegen proliferierende Mykobakterien

• als einziges Mittel wirksam gegen fast ruhende Mykobakterien

Indikation• alle Formen und Stadien der Tuberkulose (in Kombination)

• Lepra

• Reserveantibiotikum bei schwer sanierbaren Infektionen mit Staph. Aureus, Enterokokken, Meningokokken (gute Diffusion!)

UAWs• Lebertoxizität

• Gastrointestinale Störungen

Wechselwirkung mit anderen AM durch Enzyminduktion!

AntituberkulotikaRifampicin

Isoniazid (Isozid®)

Wirkmechanismus• Aktivierung durch bakterielle

Peroxidase/Katalase• Bindung an NAD• Blockade von Enzymen der NADH‐abhängigen

Biosynthese von Mykolsäure (Bestandteil der Zellwand von Mykobakterien)

Kinetik• orale Bioverfügbarkeit 90%• Inaktivierung durch N‐Acetyltransferasen

(schnelle und langsame Acetylierer!)

Indikation• Tuberkulose (nur in Kombination)• Chemoprävention der Tuberkulose z.B. bei

Kontaktpersonen von Patienten mit offener Tuberkulose

UAWs• Lebertoxizität• Neurotoxizität (Parästhesien)

AntituberkulotikaIsoniazid

Pyrazinamid (Pyrafat®)

Wirkmechanismuswie Isoniazid

Indikation• Tuberkulose (besonders wirksam gegen phagozytierte Tuberkelbakterien: Intensivbehandlung zur

Reduktion von „Persistern“)

UAWs• Lebertoxizität

AntituberkulotikaPyrazinamid

Ethambutol (Myambutol®)

Wirkmechanismus:• Störung des Stoffwechsel und der Zellwandsynthese

• bakteriostatisch auf proliferierende Tuberkelbakterien

Kinetik• orale Bioverfügbarkeit 90%

• Diffundiert gut ins Körpergewebe

Indikation:• Initialbehandlung der Tuberkulose

UAWs• bei Überdosierung: N. opticus‐Schäden

AntituberkulotikaEthambutol

Streptomycin

erstes „Tuberkulostatikum“ (1944)

Aminoglykosid

Wirkmechanismus:

• Hemmung der Proteinbiosynthese

Indikation:

• Reserve bei Resistenz oder Kontraindikation gegen andere Antituberkulotika

• Offene Tuberkulose (bakterizide Wirkung auf extrazelluläre Erreger in neutralem, sauerstoffreichen Milieu)

UAWs

• Ototoxizität


AntituberkulotikaStreptomycin

Bedaquilin

Zulassung (FDA) 2012

Neues Antituberkulotikum gegen multiresistente Tuberkulosebakterien

Wirkmechanismus:

• hemmt spezifisch die bakterielle Adenosintriphosphat‐Synthase, die für die Energiegewinnung sowohl proliferierender als auch ruhender Erreger essentiell ist bakterizide Wirkung

AntituberkulotikaBedaquilin

1. Für einen optimalen therapeutischen Effekt und zur Vermeidungunerwünschter Arzneimittelwirkungen müssen Aminoglykosidemehrmals täglich appliziert werden.

2. Die Kombination von ‐Lactam‐Antibiotika und Aminoglykoside ist imGegensatz zur Kombination von ‐Lactam‐Antibiotika und ‐Lactamase‐Inhibitoren nicht sinnvoll.

3. Benzylpenicillin (Penicillin G) wirkt im allgemeinen nicht gegen Gram‐negative Erreger, da es die äußere Membran Gram‐negative Erreger nichtüberwinden kann.

4. Glykopeptid‐Antibiotika wie Vancomycin werden aus dem Magen‐Darm‐Trakt nicht resorbiert, könne aber oral zur Behandlung einerpseudomembranösen Enterocolitis eingesetzt werden.

5. Aminoglykoside wirken bevorzugt in einem sauren, anaeroben Milieu, dasie unter diesen Bedingungen die bakterielle Zellmembran/Zellwand gutüberwinden können.

LernkontrolleRichtig oder Falsch?


1. Zur Behandlung bakterieller Infektionen in der Schwangerschaft können ‐Lactame und Aminoglykoside problemlos eingesetzt werden, währendTetrazykline, Makrolide und Fluorchinolone kontraindiziert sind.

2. Makrolid‐Antibiotika (z.B. Erythromycin) sind potente Cytochrom P450Induktoren.

3. Eine bedeutende unerwünschte Wirkung von Clindamycin ist diepseudomembranöse Colitis, die durch Schädigung der bakteriellen Darmfloraund Überwucherung mit Clostridium difficile entsteht.

4. Wegen ihrer schädigenden Wirkung auf Knorpelzellen dürfen Fluorchinolonebei Kindern und Jugendlichen nicht eingesetzt werden.

5. Für die medikamentöse Behandlung der Tuberkulose wird eine zwei‐monatigeInitialbehandlung mit Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutolgefolgt von einer 4‐monatigen Kontinuitätsphase mit Isoniazid und Rifampicinempfohlen.

Antiinfektiva – Antimykotika


Pilzzelle

Zellwand

Zytoplasmamembran

FlucytosinN

N

F

NH2

HO

N

N

NH2

HO

N

N

F

OH

HO

N

N

OH

HO

Cyt

osin

Dea

min

ase

DN

S/R

NS-

Stof

fwec

hsel

Mitose-Spindel

Griseofulvin

Azolez. B. Clotrimazol

CNN

Cl

Synthese

Ergosterin

Polyen-Antimykotika

z.B.

Amphotericin B

Nystatin

AntimykotikaAngriffspunkte

Amphothericin B, Nystatin, Natamycin

Anlagerung an Ergosterin in der Zellmembran der Pilze aufgrund hydrophober Wechselwirkungen

Bildung von Poren in der Zellmembran

Efflux von Elektrolyten und cytoplasmatischenStoffen

fungistatisch bis fungizid

Polyen‐AntimykotikaStruktur, Mechanismus

Wirkspektrum• alle Erreger tiefer Organmykosen (z.B. Candida, Cryptococcen, Aspergillus)

• einige Protozoen (z.B. Amöben, Leishmanien)

• keine Resistenz

Kinetik• keine Resorption bei oraler oder lokaler Applikation • Infusion, meist als liposomales Amphotericin B (AmBisome®)

UAWs• Unverträglichkeitsreaktionen (50‐80% aller Patienten): Fieber, Kopfschmerz, Übelkeit, Blutbildveränderungen

• Nephrotoxizität• Neurotoxizität• Anämie• Leberfunktionsstörungen

Polyen‐AntimykotikaWirkspektrum, Indikation, UAWs

Indikation• systemisch bei Organmykosen (Amphotericin B® pro infusione, AmBisome®)

• bei lokalen Candida albicans Infektionen (Nystatin‐Lederle®, Candio‐Hermal®, Ampho‐Moronal®)

Kontraindikation• Schwere Leber‐und Niereninsuffizienz

Hemmstoffe der Ergosterolsynthese



Hemmung der Ergosterol‐Synthese durch Hemmung von 14‐Demethylase (pilzspezifisches Cytochrom‐P450‐Isoenzym, CYP51A1)

CAVE: Arzneimittelinteraktionen durch Enzymhemmung bei gleichzeitiger Einnahme von Azolen und Arzneimitteln, die durch CYP‐Isoenzyme metabolisiert werden (z.B. Ciclosporin, Digoxin, Warfarin)

Azol‐AntimykotikaMechanismus, Interaktionen

Azol‐Eisen‐Protoporphyrin‐Komplex

breites Wirkspektrum (Dermatophyten, Hefen, Schimmelpilze)

Anwendung der verschiedenen Azole richtet sich nach• physiko‐chemischen Eigenschaften

• Pharmakokinetik

• Pharmakologisch‐toxikologischen Wirkungen

• Clotrimazol (Canesten®) lokale Therapie von Pilzinfektionen (z.B. Vaginalcandidosen, Windel‐Dermatitis)

• Ketoconazol (Terzolin®) lokale Therapie von Pilzinfektionen (z.B. Schuppen‐Shampoos)

• Itraconazol (Sempera®) oberflächliche MykosenSystemmykosen (z.B. Candidose, Aspergillose)

• Fluconazol (Diflucan®) oberflächliche MykosenSystemmykosen (z.B. Candidose, Kryptokokken v.a. bei AIDS; NICHT gegen Aspergillosen)

• Miconazol (Daktar®) lokale Therapie von Pilzinfektionen

• Voriconazol (Vfend®) bei lebensbedrohlichen Systemmykosen

Azol‐AntimykotikaWirkspektrum, Indikation

Präparate, Indikation

UAWs • gastrointestinale Störungen

• zentralnervöse Störungen

• allergische Reaktionen

• Leberfunktionsstörungen

• Sehstörungen (v.a. bei Voriconazol)

• endokrine Störungen (Gynäkomastie, Oligospermie, Menstruationsstörungen) durch Interaktion mit CYPs

Kontraindikation• Schwangerschaft (teratogenes Potential)

• Stillzeit

Azol‐AntimykotikaUAWs

AllylamineMechanismus, Indikation

Mechanismus• Hemmung der Ergosterol‐Synthese der Pilze durch Hemmung der Squalenepoxidase

Wirkspektrum• Dermatophyten

• (Aspergillus)

• Nicht wirksam gegen Candida (Resistenz)

Präparate, Indikation• Naftifin (Exoderil®) ausschließlich topische Anwendung (hoher First‐Pass Effekt)

• Terbinafin (Lamisil®) Systemische Behandlung therapieresistenter Pilzinfektionen der Füße

Flucytosin (Ancotil®)

fungistatischbis fungizid

• Biotransformation zum wirksamen Metaboliten 5‐FU findet selektiv in Pilzzellen statt

• keine Cytosin‐Desaminase beim Menschen!

FlucytosinMechanismus

FlucytosinWirkspektrum, Kinetik, Indikation, UAWs

Wirkspektrum• Candida (Primärresistenz 5‐10%)

• Aspergillen (Primärresistenz 40%)

• Sekundärresistenzen unter Therapie häufig!

Kinetik• gute orale Bioverfügbarkeit (Aber: orale Anwendung obsolet s. UAWs)

• gute Verteilung im Gewebe (auch Liquor)

• überwiegend renale Ausscheidung (unverändert, 90‐95% der Dosis)

Indikation• Schwere Organmykosen (z.B. durch Kryptokokken, Candida) meist i.v. in Kombination mit Amphothericin B

UAWs• gastrointestinale Störungen (bakterielle Darmflora kann 5‐FC in 5‐FU umwandeln)

• Lebertoxizität

• hämatologische Störungen (schwere Knochenmarksdepression Blutbildkontrollen!!)

Kontraindikation• Schwangerschaft

GriseofulvinMechanismus, Indikation, UAWs

Mechanismus• selektive Aufnahme durch Pilz‐spezifische Transporter

• Hemmung der Mikrotubuli

Indikation• oral bei Haut‐ und Nagelmykosen durch Dermatophyten (lagert sich in neugebildetes Keratin von Haut,

Haaren und Nägeln ein: „imprägnierender Effekt“

UAWs• gastrointestinale Störungen

• Neurotoxizität

• Photosensibilisierung

Kontraindikation• Schwangerschaft (teratogen!)

EchinocandineMechanismus, Indikation, UAWs

Caspofungin, Anidulafungin, Micafungin

Mechanismus• Hemmung der ‐(1,3)‐D‐Glucan‐Synthase

• Hemmung der Bildung von ‐(1,3)‐D‐Glucan (essentieller Bestandteil der Zellwand von Pilzen)

Indikation• i.v. bei invasiver Candidiasis

• i.v. Reserve bei Aspergillose (nur Caspofungin)

UAWs• überwiegend unspezifisch


1. Polyen‐Antimykotika lagern sich aufgrund hydrophober Wechselwirkungen amErgosterin in der Zellmembran der Pilze an und führen dort zur Bildung vonPoren in der Zellmembran.

2. Echinocandine wie Caspofungin hemmen die Bildung von ‐(1,3)‐D‐Glucan,einem essentiellen Bestandteil der Zellmembran von Pilzen.

3. Als potente Inhibitoren von Cytochrom P450 Enzymen können Azol‐Antimykotika zu klinisch relevanten Interaktionen mit weiteren Arzneimittelnführen.

4. Flucytosin wird durch die humane Cytosin‐Desaminase in den aktivenMetabolit 5‐Fluoruracil umgewandelt.

Antiinfektiva – Virustatika


Virustatika zur Behandlung von Herpesinfektionen Nucleosid‐Analoga

Aciclovir (Zovirax®)

Spezifisch wirksam gegen • Herpes simplex Virus• Variezella zoster Virus

Indikation• Herpes simplex und Herpes zoster Infektionen

(insbesondere bei immunsupprimierten Patienten)

UAWs• Nephrotoxizität (Kristalle in Tubuli)• Neurologische + gastrointestinale Störungen

Aciclovir (Zovirax®)

Spezifisch wirksam gegen • Herpes simplex Virus• Variezella zoster Virus

Indikation• Herpes simplex und Herpes zoster Infektionen

(insbesondere bei immunsupprimierten Patienten)

UAWs• Nephrotoxizität (Kristalle in Tubuli)• Neurologische + gastrointestinale Störungen

Virustatika zur Behandlung von Herpesinfektionen Nucleosid‐Analoga

Penciclovir bzw. Famciclovir (prodrug)

wirksam gegen • Herpes simplex Virus• Variezella zoster Virus

Indikation• Herpes zoster und Herpes genitalis Infektionen

UAWs• Neurologische + gastrointestinale Störungen

Virustatika zur Behandlung von Herpesinfektionen Wirkmechanismus

• Epstein‐Barr‐Virus • Cytomegalie‐Virus keine Thymidinkinase Keine Wirkung gegen EBV‐

und CMV‐Infektionen

Virustatika zur Behandlung von CMV‐Infektionen

Ganciclovir

Indikation• Cytomegalie‐Virus Infektionen

UAWs• Hämatotoxizität (Blutbildkontrollen!)• Kanzerogen, teratogen, hemmt Spermatogenese

Cidofovir

Indikation• AIDS Patienten mit Cytomegalie‐Virus Retinitis

UAWs• Nephrotoxizität• Hämatotoxizität• Kanzerogen, teratogen

Deoxycytidin‐5´phosphatCidofovir

DeoxyguanosinGanciclovir

Replikationszyklus des Retrovirus HIV‐1 und Angriffspunkte für antiretrovirale AM

Eintrittsinhibitoren („Entry Inhibitors“)

Attachment‐Inhibitoren

z. Zt. In klinischer Prüfung

Anheftung Korezeptorbindung Fusion

Korezeptor‐Antagonisten: Maraviroc

Mechanismus

• Selektiver Antagonist des CCR5‐Rezeptors

• Hemmung der Aufnahme R5‐troper Viren (häufige Variante, infiziert bevorzugt Makrophagen)


Eintrittsinhibitoren („Entry Inhibitors“)Korezeptorantagonisten


Eintrittsinhibitoren („Entry Inhibitors“)Fusions‐Inhibitoren

Fusions‐Inhibitoren: Enfuvirtid Peptid aus 36 Aminosäuren Wirkmechanismus

• Bindung an das virale Glykoprotein gp41• Keine Fusion des Virus mit der Zellmembran der CD4‐Wirtszelle

Kinetik• Spaltung durch Peptidasen im Magen‐Darm‐Trakt: subkutane Injektion

UAWs• Gut verträglich!

Strukturanaloga des Thymidins

Strukturanaloga des Cytidins

Strukturanaloga der Purin‐Basen

Hemmstoffe der Reversen TranskriptaseNukleosid‐Analoga (NRTI)

Mechanismus• 3´‐OH‐Gruppe der Deoxyribose fehlt

• bei Einbau in DNA Kettenabbruch und Hemmung der viralen Replikation

Bsp. Zidovudin (Retrovir®)

Mechanismus• antivirale Aktivität erst durch intrazelluläre

Phosphorylierung zum 5´‐Triphosphat durch wirtseigene Kinasen (besonders aktiv in T‐Lymphocyten)

Resistenz• multiple Mutationsschritte machen Reverse

Transkriptase unempfindlich (~ 6 Monate nach Therapiebeginn)

Präparate• mono • fixe Kombination mit Lamivudin (+ Abacavir)

UAWs• Knochenmarksschädigung• Neurotoxizität: Kopfschmerz (50%!)• Myopathien

Hemmstoffe der Reversen TranskriptaseNukleotid‐Analoga (NRTI)

Tenofovir mit am häufigsten eingesetztes antiretrovirales AM

Mechanismus• nach Umwandlung in Diphosphat dATP Analogon

Präparate• mono • fixe Kombination mit Emtricitabin (+ Efavirenz)

1 x täglich bessere Compliance!

UAWs• Gute Verträglichkeit

Nicht‐NukleosidischeHemmstoffe der Reversen Transkriptase (NNRTI)

Bsp. Efavirenz (Sustiva®)

Präparate• mono • fixe Kombination mit Tenofovir (+ Emtricitabin)

UAWs• ZNS Symptome• Hautausschläge• Teratogen (KI bei Schwangerschaft)

Mechanismus• Allosterische Hemmung der Reversen Transkriptase

Integrase‐Inhibitoren

Raltegravir

Mechanismus• Hemmt kovalente Integration der viralen DNA in Wirts‐DNA

Resistenz• Mutationen reduzieren Empfindlichkeit der Integrase

UAWs• in klin. Studien gut verträglich

Protease‐InhibitorenMechanismus, Struktur

virale RNA codiert für Polyproteine „gag“ und „gag‐pol“

Spaltung von „gag“ und „gag‐pol“ durch virale Protease

• Strukturproteine (Matrix, Kapsid, Nucleokapsid)

• Enzyme (Protease, reverse Transkriptase, RNase H, Integrase)

Hemmung der Protease

• Funktionslose Polyproteine werden synthetisiert, aber keine infektiösen Viren

Resistenzentwicklung

• Veränderung der Aminosäuresequenz der viralen Protease

UAWs• gastrointestinale Störungen• Lebertoxizität• Veränderungen im Lipidstoffwechsel, Umverteilung des

Körperfettes („Spinnenbeine“, „Trommelbauch“, „Stiernacken“)

• Kristallurie, Nierensteinbildung• Neurologische Störungen• Blutbildveränderungen

Interaktionen• AM, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden

Protease‐InhibitorenResistenz, UAWs, Interaktionen

Therapieempfehlungen bei HIV

Marker zur Beurteilung des Therapie‐Erfolgs • Viruslast (Anzahl HIV‐RNA‐Kopien im Blut)

• Anzahl CD4‐positiver Zellen im peripheren Blut

Initiale Therapie = Kombinationstherapie (HAART = highly active antiretroviral therapy)• zwei Nucleosid‐Analoga (z.B. Zidovudin/Lamivudin; Tenofovir/Emtricitabin)

+ Protease‐Inhibitor (z.B. Lopinavir) oder NNRTI (z.B. Efavirenz) • weniger Resistenz• weniger UAWs

Behandlung von asymptomatische Patienten bei einer • Viruslast > 5.000 – 10.000 Kopien / ml Blut oder• CD4+ Zellen < 350 / µl Blut oder• deutlichen Verschlechterung

Behandlung von Patienten mit HIV‐assoziierten Symptomen bzw. AIDS

Behandlung von schwangeren HIV‐infizierten Patientinnen mit Zidovudin vermindert Risiko einer Transmission von HIV auf das Kind

Postexpositionsprophylaxe (z.B. bei Nadelstichverletzungen mit kontaminiertem Blut)2‐3 antivirale Substanzen für mind. 4 Wochen

Amantadin

Wirkmechanismus

• Hemmung der Ionenkanalfunktion des M2‐Proteins der Influenza A‐Viren und damit

• Hemmung des „uncoatings“ (Freisetzung der Virus‐Nucleinsäure ins Cytoplasma der Wirtszelle)

Indikation

• Prophylaxe und frühzeitigen Behandlung von Influenza A

• Aviäre H5N1 –Viren besitzen primär resistentes M2‐Protein (Aminosäureaustausch) keine Wirksamkeit von Amantadin

Unerwünschte Wirkungen

• Zentralnervöse Symptome


Virustatika zur Therapie der InfluenzaAmantadin

Zanamivir (Relenza®), Oseltamivir (Tamiflu®)

Wirkmechanismus

• Hemmung der Neuraminidase (Glykoprotein auf Oberfläche von Influenza‐Viren

• Hemmung der Freisetzung von Viruspartikeln aus infizierten Zellen

Indikation

• Influenza A und B

• Zanamivir: inhalativ; Oseltamivir: oral

UAWs

• Übelkeit, Erbrechen (Oseltamivir)

Virustatika zur Therapie der InfluenzaNeuroaminidase‐Inhibitoren

Telbivudin

Indikation

• Chronische Hepatitis B

UAWs


• ZNS‐Symptome

Virustatika zur Behandlung der Hepatitis BNucleosid‐Analoga

Adefovir

Indikation


UAWs


Ribavirin

Wirkmechanismus

• Hemmung der GTP‐Synthese: Blockade der Nucleinsäure‐Synthese

Indikation

• Chronische Hepatitis C (in Kombination mit Interferon‐)

• Atemwegsinfektionen durch Respiratory Syncytial Virus (RSV)

Virustatika zur Behandlung der Hepatitis CRibavirin + Interferon

Interferon

Hochaktive Proteine (Zytokine) aus Leukozyten

Wirkmechanismus

• induziert die Synthese einer Vielzahl von Proteinen, die mit der Virusvermehrung „interferieren“, z.B. durch Hemmung der Bildung von Hüllproteinen, Degradation der Virus mRNA

• Antiviral

• Immunmodulatorisch (Aktivierung zytotoxischer Lymphozyten)

Indikation

• Chronische Hepatitis C (meist als Pegyliertes Interferon, da längere t1/2)


Telaprevir, Boceprevir

Wirkmechanismus

• Hemmung der posttranslationalen Spaltung von nichtstrukturellen Proteinen aus Polyprotein

Indikation

• Chronische Hepatitis C (in Kombination mit Ribavirin und Interferon‐)

UAWs


• ZNS‐Symptome

Interaktionen

• Interaktionen durch Enzymhemmung (CYP3A4)

Virustatika zur Behandlung der Hepatitis CProtease‐Inhibitoren

Virustatika zur Behandlung der Hepatitis C

NS5A-Inhibitoren DaclatasvirElbasvirLedipasvirOmbitasvirPibrentasvirVelpatasvir

Protease-InhibitorenGlecaprevirGrazoprevirParitaprevirSimeprevirVoxilaprevir

Nicht-nukleosidische Polymerase (NS5B)-Inhibitoren DasabuvirNukleos(t)idische Polymerase (NS5B)-Inhibitoren Sofosbuvir

Jeweils in Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie (häufig Fix-Kombinationen), abhängig von HCV-Genotyp und Ausmaß der Leberschädigung

Typischerweise werden zwei spezifische Inhibitoren kombiniert

Therapiedauer liegt i.d.R. bei 12 Wochen

Die verschiedenen Medikamente unterscheiden sich bezüglich ihrer genotypischen antiviralen Effektivität und Resistenzbarriere.

Cave: Leber‐und Nierenfunktion, AM‐Interaktionen

dauerhafte virologische Ansprechraten liegen zwischen 90–100 %

Sicherheit und Verträglichkeit: sehr gut.

Virustatika zur Behandlung der Hepatitis CTherapie Allgemein

Virustatika zur Behandlung der Hepatitis CBeispiel für Kombinationen


Protease-InhibitorenGlecaprevirGrazoprevirParitaprevirSimeprevirVoxilaprevir


NS3/4A-Proteaseinhibitor Grazoprevir + NS5A-Hemmer Elbasvir zur Behandlung der HCV-Genotypen 1 und 4.



Protease-InhibitorenGlecaprevirGrazoprevirParitaprevirSimeprevirVoxilaprevir*


Kombination aus Sofosbuvir + Velpatasvir zur Behandlung der HCV-Genotypen 1-6. * Neue Kombination aus Sofosbuvir + Velpatasvir + neu entwickeltem makrozyklischen Proteaseinhibitor Voxilaprevir:

Keine Vorteile gegenüber anderen Kombinationen belegt.



1. Die spezifische Wirkung von Aciclovir gegen Herpes simplex und Variecellazoster Viren beruht auf der Umwandlung in Aciclovir‐Monophosphat durch dievirale Thymidinkinase dieser Viren.

2. Enfuvirtid bindet an das virale Glykoprotein gp41 und unterbindet damit dieFusion des Virus mit der Zellmembran der Wirtszelle

3. Nucleosidische Reverse Transkriptase‐Inhibitoren (z.B. Zidovudin) entfaltenihre antivirale Aktivität erst durch intrazelluläre Phosphorylierung zum 5´‐Triphosphat durch wirtseigene Kinasen.

4. Lopinavir hemmt die kovalente Integration der viralen DNA in Wirts‐DNA,während Raltegravir die virale Protease inhibiert.

5. Für die medikamentöse Behandlung der chronischen Hepatitis C sind Protease‐Inhibitoren (Telaprevir, Boceprevir) in Kombination mit Ribavirin undInterferon‐Mittel der Wahl.

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