Embed Size (px)
Citation preview
AΣΘΜΑ
httpwwwmyasthmagrτο-άσθμα-στην-ελλάδα
Άσθμα μια νόσος
που αφορά ~1000000
Έλληνες
bull httpwwwhtsorggrassetsfilespneumonologika_themataguidelines_for_adult_asthmapdf
η Παγκόσμια Πρωτοβουλία για το Άσθμα
Global Initiative for Asthma
(GINA)
GINA
httpwwwginasthmaorgdocuments4
httpwwwmyasthmagrτο-άσθμα-στην-ελλάδα
httpwwwmyasthmagrτο-άσθμα-στην-ελλάδα
Asthma has no cure
Αναπνευστικό σύστημα Όργανα- ιστοί απαραίτητα για την αναπνοή
Αεραγωγοί Ρινικές κοιλότητες Στόμα Ρινικά τριχίδια Σάλιο Επιγλωττίδα Λάρυγγας Τραχεία Βρόγχοι
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicshlwsystem
Υγραίνουν και θερμαίνουν τον εισπνεόμενο αέρα
Εμποδίζει τροφή και νερό να εισέλθουν στους πνεύμονες
Δεσμεύουν σωματίδια (gt10 μm) και μικροοργανισμούς
Μουκοειδές επιθήλιο ndash βλέννα εκατομμύρια βλεφαρίδων (κροσσών) που πάλλονται ρυθμικά ~1000 φορές min Απομάκρυνση ουσιών με βήχα πτύελα
Πνεύμονες Αγγεία ndash Φλέβες Μυϊκό σύστημα Διάφραγμα - μυες
Διαχωρίζει θώρακα από κοιλιά
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicshlwsystem
organs and tissues that help you breathe
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicsasthma
αυξημένη βλέννα
κολλώδες - παχύρευστο
υγρό
στένωση των αεραγωγών
μειώνει την
οξυγόνωση
Nat
Rev
Imm
unol
201
5 Ja
n 1
5(1)
57-
65
goblet cells secrete Mucus
(βλέννα)
a viscous fluid
composed primarily
of highly
glycosylated proteins
called mucins
bull Έγκαιρη διάγνωση
bull Ταυτοποίηση των παραγόντων που ενεργοποιούν το άσθμα
bull Σοβαρότητα
bull Θεραπευτική προσέγγιση
Σημαντικά βήματα
Συμπτώματα στο Άσθμα
bull Σφίξιμο- πόνος στο στήθος
bull Βήχας
bull Δύσπνοια (shortness of breath)
bull Ασθματικό Συριγμό
bull Υποτονικότητα --- Κόπωση
bull Γαστρεντερική δυσφορία
Κλινικές Εκδηλώσεις bull Άλλα βασικά διαγνωστικά στοιχεία
είναι
bull ο περιορισμός της ροής του αέρα bull η απόφραξη της μύτης και άλλων αεραγωγών bull η διόγκωση των πνευμόνων bull η εκπνοή είναι ιδιαίτερα δύσκολη και
παρατεταμένη Στους ασθματικούς ασθενείς με σημαντική
απόφραξη των αεραγωγών μπορούν να παρατηρηθούν
bull ταχύπνοια bull ταχυκαρδία bull κυάνωση bull υποξαιμία
Τα συμπτώματα του άσθματος
επιδεινώνονται κατά
τη διάρκεια της νύχτας
με αποτέλεσμα
τη μείωση της
πνευμονικής λειτουργίας
το πρωί
Ερεθίσματα που μπορεί να πυροδοτήσουν
μια ασθματική προσβολή
triggers Indoor
Outdoor
1 Αλλεργιογόνα
bull μύκητες bull γύρη
bull φολίδες δέρματος και bull τρίχες από κατοικίδια ζώα (σκύλοι και γάτες)
bull εκκρίσεις από κατσαρίδες
bull ορισμένα προσθετικά τροφίμων
ndash θειώδεις ενώσεις που χρησιμοποιούνται ως συντηρητικά
bull χρωστική ταρτραζίνη
bull ακάρεα οικιακής σκόνης που βρίσκεται στα χαλιά βιβλία κλινοσκεπάσματα και μαξιλάρια (ιδιαίτερα από πούπουλα)
httpwwwphadiacomenProductsAllergy-testing-productsImmunoCAP-Allergen-InformationMitesAllergensDermatophagoides-pteronyssinus
httpwwwiatronetgrygeiaallergiologiaarticle127akarea-oikiakis-skonishtml
2 Ερεθιστικά
bull καπνός τσιγάρου ξύλων bull χρώματα αρώματα
bull αερολύματα προωθητικά αερολυμάτων bull οικιακά απορρυπαντικά
bull μαγειρικό λίπος
bull περιβαλλοντολογικοί ρυπαντές ΝΟ SO2 O3 bull ομίχλη ισχυροί άνεμοι bull εξατμίσεις αυτοκινήτων και bull μεταβολές της θερμοκρασίας πίεσης και υγρασίας
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
3 Σύνδρομο γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης όταν τα όξινα υγρά του στομάχου παλινδρομούν στον οισοφάγο και από εκεί υπάρχει κίνδυνος να περάσουν και στους κατώτερους αεραγωγούς προκαλώντας ερεθισμό φλεγμονή ασθματική προσβολή
4 Λοιμώξεις κοινό κρυολόγημα ιγμορίτιδα γρίπη διάφορες λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος γιατί μπορούν να ερεθίσουν τη μύτη τις παραρρινικές κοιλότητες το λάρυγγα τους αεραγωγούς
5 Φάρμακα
bull aspirin bull other NSAIDs (ΜΣΑΦ) bull nonselective beta-blockers
bull Αντιβηχικά που περιέχουν κωδεϊνη που τείνουν να εξαλείψουν τον παραγωγικό βήχα ή άλλα σκευάσματα που ξηραίνουν τη βλέννα σε τέτοιο σημείο που είναι δύσκολο να
αφαιρεθεί και η συνεχής παρουσία της στους πνεύμονες μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό
ο βήχας είναι επιθυμητός γιατί απομακρύνει τη βλέννα από τους πνεύμονες
Voltaren X
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
6 Exercise-induced asthma
Βρογχόσπασμος σε συσχέτιση με απελευθέρωση ισταμίνης
Πρόκληση bull αερόβια άσκηση
bull Διάρκεια αρκετών λεπτών
η ευαισθησία κάποιου σε κάποιο ερέθισμα μπορεί
να μεταβάλλεται με τις καταστάσεις Πχ μερικοί ασθματικοί ασθενείς εμφανίζουν ασθματικές προβολές που προκαλούνται από σωματική άσκηση μόνο μετά από μια ιογενή λοίμωξη ή κατά τη διάρκεια της άνοιξης λόγω της γύρης που αιωρείται στον αέρα
Ισχυρά συναισθήματα όπως συγκινησιακό stress κλάμα γέλιο φόβος θυμός έντονη ανησυχία θλίψη
7 Στρες
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
httpwwwmyasthmagrτο-άσθμα-στην-ελλάδα
Άσθμα μια νόσος
που αφορά ~1000000
Έλληνες
bull httpwwwhtsorggrassetsfilespneumonologika_themataguidelines_for_adult_asthmapdf
η Παγκόσμια Πρωτοβουλία για το Άσθμα
Global Initiative for Asthma
(GINA)
GINA
httpwwwginasthmaorgdocuments4
httpwwwmyasthmagrτο-άσθμα-στην-ελλάδα
httpwwwmyasthmagrτο-άσθμα-στην-ελλάδα
Asthma has no cure
Αναπνευστικό σύστημα Όργανα- ιστοί απαραίτητα για την αναπνοή
Αεραγωγοί Ρινικές κοιλότητες Στόμα Ρινικά τριχίδια Σάλιο Επιγλωττίδα Λάρυγγας Τραχεία Βρόγχοι
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicshlwsystem
Υγραίνουν και θερμαίνουν τον εισπνεόμενο αέρα
Εμποδίζει τροφή και νερό να εισέλθουν στους πνεύμονες
Δεσμεύουν σωματίδια (gt10 μm) και μικροοργανισμούς
Μουκοειδές επιθήλιο ndash βλέννα εκατομμύρια βλεφαρίδων (κροσσών) που πάλλονται ρυθμικά ~1000 φορές min Απομάκρυνση ουσιών με βήχα πτύελα
Πνεύμονες Αγγεία ndash Φλέβες Μυϊκό σύστημα Διάφραγμα - μυες
Διαχωρίζει θώρακα από κοιλιά
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicshlwsystem
organs and tissues that help you breathe
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicsasthma
αυξημένη βλέννα
κολλώδες - παχύρευστο
υγρό
στένωση των αεραγωγών
μειώνει την
οξυγόνωση
Nat
Rev
Imm
unol
201
5 Ja
n 1
5(1)
57-
65
goblet cells secrete Mucus
(βλέννα)
a viscous fluid
composed primarily
of highly
glycosylated proteins
called mucins
bull Έγκαιρη διάγνωση
bull Ταυτοποίηση των παραγόντων που ενεργοποιούν το άσθμα
bull Σοβαρότητα
bull Θεραπευτική προσέγγιση
Σημαντικά βήματα
Συμπτώματα στο Άσθμα
bull Σφίξιμο- πόνος στο στήθος
bull Βήχας
bull Δύσπνοια (shortness of breath)
bull Ασθματικό Συριγμό
bull Υποτονικότητα --- Κόπωση
bull Γαστρεντερική δυσφορία
Κλινικές Εκδηλώσεις bull Άλλα βασικά διαγνωστικά στοιχεία
είναι
bull ο περιορισμός της ροής του αέρα bull η απόφραξη της μύτης και άλλων αεραγωγών bull η διόγκωση των πνευμόνων bull η εκπνοή είναι ιδιαίτερα δύσκολη και
παρατεταμένη Στους ασθματικούς ασθενείς με σημαντική
απόφραξη των αεραγωγών μπορούν να παρατηρηθούν
bull ταχύπνοια bull ταχυκαρδία bull κυάνωση bull υποξαιμία
Τα συμπτώματα του άσθματος
επιδεινώνονται κατά
τη διάρκεια της νύχτας
με αποτέλεσμα
τη μείωση της
πνευμονικής λειτουργίας
το πρωί
Ερεθίσματα που μπορεί να πυροδοτήσουν
μια ασθματική προσβολή
triggers Indoor
Outdoor
1 Αλλεργιογόνα
bull μύκητες bull γύρη
bull φολίδες δέρματος και bull τρίχες από κατοικίδια ζώα (σκύλοι και γάτες)
bull εκκρίσεις από κατσαρίδες
bull ορισμένα προσθετικά τροφίμων
ndash θειώδεις ενώσεις που χρησιμοποιούνται ως συντηρητικά
bull χρωστική ταρτραζίνη
bull ακάρεα οικιακής σκόνης που βρίσκεται στα χαλιά βιβλία κλινοσκεπάσματα και μαξιλάρια (ιδιαίτερα από πούπουλα)
httpwwwphadiacomenProductsAllergy-testing-productsImmunoCAP-Allergen-InformationMitesAllergensDermatophagoides-pteronyssinus
httpwwwiatronetgrygeiaallergiologiaarticle127akarea-oikiakis-skonishtml
2 Ερεθιστικά
bull καπνός τσιγάρου ξύλων bull χρώματα αρώματα
bull αερολύματα προωθητικά αερολυμάτων bull οικιακά απορρυπαντικά
bull μαγειρικό λίπος
bull περιβαλλοντολογικοί ρυπαντές ΝΟ SO2 O3 bull ομίχλη ισχυροί άνεμοι bull εξατμίσεις αυτοκινήτων και bull μεταβολές της θερμοκρασίας πίεσης και υγρασίας
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
3 Σύνδρομο γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης όταν τα όξινα υγρά του στομάχου παλινδρομούν στον οισοφάγο και από εκεί υπάρχει κίνδυνος να περάσουν και στους κατώτερους αεραγωγούς προκαλώντας ερεθισμό φλεγμονή ασθματική προσβολή
4 Λοιμώξεις κοινό κρυολόγημα ιγμορίτιδα γρίπη διάφορες λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος γιατί μπορούν να ερεθίσουν τη μύτη τις παραρρινικές κοιλότητες το λάρυγγα τους αεραγωγούς
5 Φάρμακα
bull aspirin bull other NSAIDs (ΜΣΑΦ) bull nonselective beta-blockers
bull Αντιβηχικά που περιέχουν κωδεϊνη που τείνουν να εξαλείψουν τον παραγωγικό βήχα ή άλλα σκευάσματα που ξηραίνουν τη βλέννα σε τέτοιο σημείο που είναι δύσκολο να
αφαιρεθεί και η συνεχής παρουσία της στους πνεύμονες μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό
ο βήχας είναι επιθυμητός γιατί απομακρύνει τη βλέννα από τους πνεύμονες
Voltaren X
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
6 Exercise-induced asthma
Βρογχόσπασμος σε συσχέτιση με απελευθέρωση ισταμίνης
Πρόκληση bull αερόβια άσκηση
bull Διάρκεια αρκετών λεπτών
η ευαισθησία κάποιου σε κάποιο ερέθισμα μπορεί
να μεταβάλλεται με τις καταστάσεις Πχ μερικοί ασθματικοί ασθενείς εμφανίζουν ασθματικές προβολές που προκαλούνται από σωματική άσκηση μόνο μετά από μια ιογενή λοίμωξη ή κατά τη διάρκεια της άνοιξης λόγω της γύρης που αιωρείται στον αέρα
Ισχυρά συναισθήματα όπως συγκινησιακό stress κλάμα γέλιο φόβος θυμός έντονη ανησυχία θλίψη
7 Στρες
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
bull httpwwwhtsorggrassetsfilespneumonologika_themataguidelines_for_adult_asthmapdf
η Παγκόσμια Πρωτοβουλία για το Άσθμα
Global Initiative for Asthma
(GINA)
GINA
httpwwwginasthmaorgdocuments4
httpwwwmyasthmagrτο-άσθμα-στην-ελλάδα
httpwwwmyasthmagrτο-άσθμα-στην-ελλάδα
Asthma has no cure
Αναπνευστικό σύστημα Όργανα- ιστοί απαραίτητα για την αναπνοή
Αεραγωγοί Ρινικές κοιλότητες Στόμα Ρινικά τριχίδια Σάλιο Επιγλωττίδα Λάρυγγας Τραχεία Βρόγχοι
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicshlwsystem
Υγραίνουν και θερμαίνουν τον εισπνεόμενο αέρα
Εμποδίζει τροφή και νερό να εισέλθουν στους πνεύμονες
Δεσμεύουν σωματίδια (gt10 μm) και μικροοργανισμούς
Μουκοειδές επιθήλιο ndash βλέννα εκατομμύρια βλεφαρίδων (κροσσών) που πάλλονται ρυθμικά ~1000 φορές min Απομάκρυνση ουσιών με βήχα πτύελα
Πνεύμονες Αγγεία ndash Φλέβες Μυϊκό σύστημα Διάφραγμα - μυες
Διαχωρίζει θώρακα από κοιλιά
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicshlwsystem
organs and tissues that help you breathe
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicsasthma
αυξημένη βλέννα
κολλώδες - παχύρευστο
υγρό
στένωση των αεραγωγών
μειώνει την
οξυγόνωση
Nat
Rev
Imm
unol
201
5 Ja
n 1
5(1)
57-
65
goblet cells secrete Mucus
(βλέννα)
a viscous fluid
composed primarily
of highly
glycosylated proteins
called mucins
bull Έγκαιρη διάγνωση
bull Ταυτοποίηση των παραγόντων που ενεργοποιούν το άσθμα
bull Σοβαρότητα
bull Θεραπευτική προσέγγιση
Σημαντικά βήματα
Συμπτώματα στο Άσθμα
bull Σφίξιμο- πόνος στο στήθος
bull Βήχας
bull Δύσπνοια (shortness of breath)
bull Ασθματικό Συριγμό
bull Υποτονικότητα --- Κόπωση
bull Γαστρεντερική δυσφορία
Κλινικές Εκδηλώσεις bull Άλλα βασικά διαγνωστικά στοιχεία
είναι
bull ο περιορισμός της ροής του αέρα bull η απόφραξη της μύτης και άλλων αεραγωγών bull η διόγκωση των πνευμόνων bull η εκπνοή είναι ιδιαίτερα δύσκολη και
παρατεταμένη Στους ασθματικούς ασθενείς με σημαντική
απόφραξη των αεραγωγών μπορούν να παρατηρηθούν
bull ταχύπνοια bull ταχυκαρδία bull κυάνωση bull υποξαιμία
Τα συμπτώματα του άσθματος
επιδεινώνονται κατά
τη διάρκεια της νύχτας
με αποτέλεσμα
τη μείωση της
πνευμονικής λειτουργίας
το πρωί
Ερεθίσματα που μπορεί να πυροδοτήσουν
μια ασθματική προσβολή
triggers Indoor
Outdoor
1 Αλλεργιογόνα
bull μύκητες bull γύρη
bull φολίδες δέρματος και bull τρίχες από κατοικίδια ζώα (σκύλοι και γάτες)
bull εκκρίσεις από κατσαρίδες
bull ορισμένα προσθετικά τροφίμων
ndash θειώδεις ενώσεις που χρησιμοποιούνται ως συντηρητικά
bull χρωστική ταρτραζίνη
bull ακάρεα οικιακής σκόνης που βρίσκεται στα χαλιά βιβλία κλινοσκεπάσματα και μαξιλάρια (ιδιαίτερα από πούπουλα)
httpwwwphadiacomenProductsAllergy-testing-productsImmunoCAP-Allergen-InformationMitesAllergensDermatophagoides-pteronyssinus
httpwwwiatronetgrygeiaallergiologiaarticle127akarea-oikiakis-skonishtml
2 Ερεθιστικά
bull καπνός τσιγάρου ξύλων bull χρώματα αρώματα
bull αερολύματα προωθητικά αερολυμάτων bull οικιακά απορρυπαντικά
bull μαγειρικό λίπος
bull περιβαλλοντολογικοί ρυπαντές ΝΟ SO2 O3 bull ομίχλη ισχυροί άνεμοι bull εξατμίσεις αυτοκινήτων και bull μεταβολές της θερμοκρασίας πίεσης και υγρασίας
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
3 Σύνδρομο γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης όταν τα όξινα υγρά του στομάχου παλινδρομούν στον οισοφάγο και από εκεί υπάρχει κίνδυνος να περάσουν και στους κατώτερους αεραγωγούς προκαλώντας ερεθισμό φλεγμονή ασθματική προσβολή
4 Λοιμώξεις κοινό κρυολόγημα ιγμορίτιδα γρίπη διάφορες λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος γιατί μπορούν να ερεθίσουν τη μύτη τις παραρρινικές κοιλότητες το λάρυγγα τους αεραγωγούς
5 Φάρμακα
bull aspirin bull other NSAIDs (ΜΣΑΦ) bull nonselective beta-blockers
bull Αντιβηχικά που περιέχουν κωδεϊνη που τείνουν να εξαλείψουν τον παραγωγικό βήχα ή άλλα σκευάσματα που ξηραίνουν τη βλέννα σε τέτοιο σημείο που είναι δύσκολο να
αφαιρεθεί και η συνεχής παρουσία της στους πνεύμονες μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό
ο βήχας είναι επιθυμητός γιατί απομακρύνει τη βλέννα από τους πνεύμονες
Voltaren X
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
6 Exercise-induced asthma
Βρογχόσπασμος σε συσχέτιση με απελευθέρωση ισταμίνης
Πρόκληση bull αερόβια άσκηση
bull Διάρκεια αρκετών λεπτών
η ευαισθησία κάποιου σε κάποιο ερέθισμα μπορεί
να μεταβάλλεται με τις καταστάσεις Πχ μερικοί ασθματικοί ασθενείς εμφανίζουν ασθματικές προβολές που προκαλούνται από σωματική άσκηση μόνο μετά από μια ιογενή λοίμωξη ή κατά τη διάρκεια της άνοιξης λόγω της γύρης που αιωρείται στον αέρα
Ισχυρά συναισθήματα όπως συγκινησιακό stress κλάμα γέλιο φόβος θυμός έντονη ανησυχία θλίψη
7 Στρες
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
httpwwwmyasthmagrτο-άσθμα-στην-ελλάδα
httpwwwmyasthmagrτο-άσθμα-στην-ελλάδα
Asthma has no cure
Αναπνευστικό σύστημα Όργανα- ιστοί απαραίτητα για την αναπνοή
Αεραγωγοί Ρινικές κοιλότητες Στόμα Ρινικά τριχίδια Σάλιο Επιγλωττίδα Λάρυγγας Τραχεία Βρόγχοι
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicshlwsystem
Υγραίνουν και θερμαίνουν τον εισπνεόμενο αέρα
Εμποδίζει τροφή και νερό να εισέλθουν στους πνεύμονες
Δεσμεύουν σωματίδια (gt10 μm) και μικροοργανισμούς
Μουκοειδές επιθήλιο ndash βλέννα εκατομμύρια βλεφαρίδων (κροσσών) που πάλλονται ρυθμικά ~1000 φορές min Απομάκρυνση ουσιών με βήχα πτύελα
Πνεύμονες Αγγεία ndash Φλέβες Μυϊκό σύστημα Διάφραγμα - μυες
Διαχωρίζει θώρακα από κοιλιά
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicshlwsystem
organs and tissues that help you breathe
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicsasthma
αυξημένη βλέννα
κολλώδες - παχύρευστο
υγρό
στένωση των αεραγωγών
μειώνει την
οξυγόνωση
Nat
Rev
Imm
unol
201
5 Ja
n 1
5(1)
57-
65
goblet cells secrete Mucus
(βλέννα)
a viscous fluid
composed primarily
of highly
glycosylated proteins
called mucins
bull Έγκαιρη διάγνωση
bull Ταυτοποίηση των παραγόντων που ενεργοποιούν το άσθμα
bull Σοβαρότητα
bull Θεραπευτική προσέγγιση
Σημαντικά βήματα
Συμπτώματα στο Άσθμα
bull Σφίξιμο- πόνος στο στήθος
bull Βήχας
bull Δύσπνοια (shortness of breath)
bull Ασθματικό Συριγμό
bull Υποτονικότητα --- Κόπωση
bull Γαστρεντερική δυσφορία
Κλινικές Εκδηλώσεις bull Άλλα βασικά διαγνωστικά στοιχεία
είναι
bull ο περιορισμός της ροής του αέρα bull η απόφραξη της μύτης και άλλων αεραγωγών bull η διόγκωση των πνευμόνων bull η εκπνοή είναι ιδιαίτερα δύσκολη και
παρατεταμένη Στους ασθματικούς ασθενείς με σημαντική
απόφραξη των αεραγωγών μπορούν να παρατηρηθούν
bull ταχύπνοια bull ταχυκαρδία bull κυάνωση bull υποξαιμία
Τα συμπτώματα του άσθματος
επιδεινώνονται κατά
τη διάρκεια της νύχτας
με αποτέλεσμα
τη μείωση της
πνευμονικής λειτουργίας
το πρωί
Ερεθίσματα που μπορεί να πυροδοτήσουν
μια ασθματική προσβολή
triggers Indoor
Outdoor
1 Αλλεργιογόνα
bull μύκητες bull γύρη
bull φολίδες δέρματος και bull τρίχες από κατοικίδια ζώα (σκύλοι και γάτες)
bull εκκρίσεις από κατσαρίδες
bull ορισμένα προσθετικά τροφίμων
ndash θειώδεις ενώσεις που χρησιμοποιούνται ως συντηρητικά
bull χρωστική ταρτραζίνη
bull ακάρεα οικιακής σκόνης που βρίσκεται στα χαλιά βιβλία κλινοσκεπάσματα και μαξιλάρια (ιδιαίτερα από πούπουλα)
httpwwwphadiacomenProductsAllergy-testing-productsImmunoCAP-Allergen-InformationMitesAllergensDermatophagoides-pteronyssinus
httpwwwiatronetgrygeiaallergiologiaarticle127akarea-oikiakis-skonishtml
2 Ερεθιστικά
bull καπνός τσιγάρου ξύλων bull χρώματα αρώματα
bull αερολύματα προωθητικά αερολυμάτων bull οικιακά απορρυπαντικά
bull μαγειρικό λίπος
bull περιβαλλοντολογικοί ρυπαντές ΝΟ SO2 O3 bull ομίχλη ισχυροί άνεμοι bull εξατμίσεις αυτοκινήτων και bull μεταβολές της θερμοκρασίας πίεσης και υγρασίας
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
3 Σύνδρομο γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης όταν τα όξινα υγρά του στομάχου παλινδρομούν στον οισοφάγο και από εκεί υπάρχει κίνδυνος να περάσουν και στους κατώτερους αεραγωγούς προκαλώντας ερεθισμό φλεγμονή ασθματική προσβολή
4 Λοιμώξεις κοινό κρυολόγημα ιγμορίτιδα γρίπη διάφορες λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος γιατί μπορούν να ερεθίσουν τη μύτη τις παραρρινικές κοιλότητες το λάρυγγα τους αεραγωγούς
5 Φάρμακα
bull aspirin bull other NSAIDs (ΜΣΑΦ) bull nonselective beta-blockers
bull Αντιβηχικά που περιέχουν κωδεϊνη που τείνουν να εξαλείψουν τον παραγωγικό βήχα ή άλλα σκευάσματα που ξηραίνουν τη βλέννα σε τέτοιο σημείο που είναι δύσκολο να
αφαιρεθεί και η συνεχής παρουσία της στους πνεύμονες μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό
ο βήχας είναι επιθυμητός γιατί απομακρύνει τη βλέννα από τους πνεύμονες
Voltaren X
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
6 Exercise-induced asthma
Βρογχόσπασμος σε συσχέτιση με απελευθέρωση ισταμίνης
Πρόκληση bull αερόβια άσκηση
bull Διάρκεια αρκετών λεπτών
η ευαισθησία κάποιου σε κάποιο ερέθισμα μπορεί
να μεταβάλλεται με τις καταστάσεις Πχ μερικοί ασθματικοί ασθενείς εμφανίζουν ασθματικές προβολές που προκαλούνται από σωματική άσκηση μόνο μετά από μια ιογενή λοίμωξη ή κατά τη διάρκεια της άνοιξης λόγω της γύρης που αιωρείται στον αέρα
Ισχυρά συναισθήματα όπως συγκινησιακό stress κλάμα γέλιο φόβος θυμός έντονη ανησυχία θλίψη
7 Στρες
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
httpwwwmyasthmagrτο-άσθμα-στην-ελλάδα
Asthma has no cure
Αναπνευστικό σύστημα Όργανα- ιστοί απαραίτητα για την αναπνοή
Αεραγωγοί Ρινικές κοιλότητες Στόμα Ρινικά τριχίδια Σάλιο Επιγλωττίδα Λάρυγγας Τραχεία Βρόγχοι
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicshlwsystem
Υγραίνουν και θερμαίνουν τον εισπνεόμενο αέρα
Εμποδίζει τροφή και νερό να εισέλθουν στους πνεύμονες
Δεσμεύουν σωματίδια (gt10 μm) και μικροοργανισμούς
Μουκοειδές επιθήλιο ndash βλέννα εκατομμύρια βλεφαρίδων (κροσσών) που πάλλονται ρυθμικά ~1000 φορές min Απομάκρυνση ουσιών με βήχα πτύελα
Πνεύμονες Αγγεία ndash Φλέβες Μυϊκό σύστημα Διάφραγμα - μυες
Διαχωρίζει θώρακα από κοιλιά
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicshlwsystem
organs and tissues that help you breathe
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicsasthma
αυξημένη βλέννα
κολλώδες - παχύρευστο
υγρό
στένωση των αεραγωγών
μειώνει την
οξυγόνωση
Nat
Rev
Imm
unol
201
5 Ja
n 1
5(1)
57-
65
goblet cells secrete Mucus
(βλέννα)
a viscous fluid
composed primarily
of highly
glycosylated proteins
called mucins
bull Έγκαιρη διάγνωση
bull Ταυτοποίηση των παραγόντων που ενεργοποιούν το άσθμα
bull Σοβαρότητα
bull Θεραπευτική προσέγγιση
Σημαντικά βήματα
Συμπτώματα στο Άσθμα
bull Σφίξιμο- πόνος στο στήθος
bull Βήχας
bull Δύσπνοια (shortness of breath)
bull Ασθματικό Συριγμό
bull Υποτονικότητα --- Κόπωση
bull Γαστρεντερική δυσφορία
Κλινικές Εκδηλώσεις bull Άλλα βασικά διαγνωστικά στοιχεία
είναι
bull ο περιορισμός της ροής του αέρα bull η απόφραξη της μύτης και άλλων αεραγωγών bull η διόγκωση των πνευμόνων bull η εκπνοή είναι ιδιαίτερα δύσκολη και
παρατεταμένη Στους ασθματικούς ασθενείς με σημαντική
απόφραξη των αεραγωγών μπορούν να παρατηρηθούν
bull ταχύπνοια bull ταχυκαρδία bull κυάνωση bull υποξαιμία
Τα συμπτώματα του άσθματος
επιδεινώνονται κατά
τη διάρκεια της νύχτας
με αποτέλεσμα
τη μείωση της
πνευμονικής λειτουργίας
το πρωί
Ερεθίσματα που μπορεί να πυροδοτήσουν
μια ασθματική προσβολή
triggers Indoor
Outdoor
1 Αλλεργιογόνα
bull μύκητες bull γύρη
bull φολίδες δέρματος και bull τρίχες από κατοικίδια ζώα (σκύλοι και γάτες)
bull εκκρίσεις από κατσαρίδες
bull ορισμένα προσθετικά τροφίμων
ndash θειώδεις ενώσεις που χρησιμοποιούνται ως συντηρητικά
bull χρωστική ταρτραζίνη
bull ακάρεα οικιακής σκόνης που βρίσκεται στα χαλιά βιβλία κλινοσκεπάσματα και μαξιλάρια (ιδιαίτερα από πούπουλα)
httpwwwphadiacomenProductsAllergy-testing-productsImmunoCAP-Allergen-InformationMitesAllergensDermatophagoides-pteronyssinus
httpwwwiatronetgrygeiaallergiologiaarticle127akarea-oikiakis-skonishtml
2 Ερεθιστικά
bull καπνός τσιγάρου ξύλων bull χρώματα αρώματα
bull αερολύματα προωθητικά αερολυμάτων bull οικιακά απορρυπαντικά
bull μαγειρικό λίπος
bull περιβαλλοντολογικοί ρυπαντές ΝΟ SO2 O3 bull ομίχλη ισχυροί άνεμοι bull εξατμίσεις αυτοκινήτων και bull μεταβολές της θερμοκρασίας πίεσης και υγρασίας
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
3 Σύνδρομο γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης όταν τα όξινα υγρά του στομάχου παλινδρομούν στον οισοφάγο και από εκεί υπάρχει κίνδυνος να περάσουν και στους κατώτερους αεραγωγούς προκαλώντας ερεθισμό φλεγμονή ασθματική προσβολή
4 Λοιμώξεις κοινό κρυολόγημα ιγμορίτιδα γρίπη διάφορες λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος γιατί μπορούν να ερεθίσουν τη μύτη τις παραρρινικές κοιλότητες το λάρυγγα τους αεραγωγούς
5 Φάρμακα
bull aspirin bull other NSAIDs (ΜΣΑΦ) bull nonselective beta-blockers
bull Αντιβηχικά που περιέχουν κωδεϊνη που τείνουν να εξαλείψουν τον παραγωγικό βήχα ή άλλα σκευάσματα που ξηραίνουν τη βλέννα σε τέτοιο σημείο που είναι δύσκολο να
αφαιρεθεί και η συνεχής παρουσία της στους πνεύμονες μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό
ο βήχας είναι επιθυμητός γιατί απομακρύνει τη βλέννα από τους πνεύμονες
Voltaren X
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
6 Exercise-induced asthma
Βρογχόσπασμος σε συσχέτιση με απελευθέρωση ισταμίνης
Πρόκληση bull αερόβια άσκηση
bull Διάρκεια αρκετών λεπτών
η ευαισθησία κάποιου σε κάποιο ερέθισμα μπορεί
να μεταβάλλεται με τις καταστάσεις Πχ μερικοί ασθματικοί ασθενείς εμφανίζουν ασθματικές προβολές που προκαλούνται από σωματική άσκηση μόνο μετά από μια ιογενή λοίμωξη ή κατά τη διάρκεια της άνοιξης λόγω της γύρης που αιωρείται στον αέρα
Ισχυρά συναισθήματα όπως συγκινησιακό stress κλάμα γέλιο φόβος θυμός έντονη ανησυχία θλίψη
7 Στρες
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Asthma has no cure
Αναπνευστικό σύστημα Όργανα- ιστοί απαραίτητα για την αναπνοή
Αεραγωγοί Ρινικές κοιλότητες Στόμα Ρινικά τριχίδια Σάλιο Επιγλωττίδα Λάρυγγας Τραχεία Βρόγχοι
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicshlwsystem
Υγραίνουν και θερμαίνουν τον εισπνεόμενο αέρα
Εμποδίζει τροφή και νερό να εισέλθουν στους πνεύμονες
Δεσμεύουν σωματίδια (gt10 μm) και μικροοργανισμούς
Μουκοειδές επιθήλιο ndash βλέννα εκατομμύρια βλεφαρίδων (κροσσών) που πάλλονται ρυθμικά ~1000 φορές min Απομάκρυνση ουσιών με βήχα πτύελα
Πνεύμονες Αγγεία ndash Φλέβες Μυϊκό σύστημα Διάφραγμα - μυες
Διαχωρίζει θώρακα από κοιλιά
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicshlwsystem
organs and tissues that help you breathe
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicsasthma
αυξημένη βλέννα
κολλώδες - παχύρευστο
υγρό
στένωση των αεραγωγών
μειώνει την
οξυγόνωση
Nat
Rev
Imm
unol
201
5 Ja
n 1
5(1)
57-
65
goblet cells secrete Mucus
(βλέννα)
a viscous fluid
composed primarily
of highly
glycosylated proteins
called mucins
bull Έγκαιρη διάγνωση
bull Ταυτοποίηση των παραγόντων που ενεργοποιούν το άσθμα
bull Σοβαρότητα
bull Θεραπευτική προσέγγιση
Σημαντικά βήματα
Συμπτώματα στο Άσθμα
bull Σφίξιμο- πόνος στο στήθος
bull Βήχας
bull Δύσπνοια (shortness of breath)
bull Ασθματικό Συριγμό
bull Υποτονικότητα --- Κόπωση
bull Γαστρεντερική δυσφορία
Κλινικές Εκδηλώσεις bull Άλλα βασικά διαγνωστικά στοιχεία
είναι
bull ο περιορισμός της ροής του αέρα bull η απόφραξη της μύτης και άλλων αεραγωγών bull η διόγκωση των πνευμόνων bull η εκπνοή είναι ιδιαίτερα δύσκολη και
παρατεταμένη Στους ασθματικούς ασθενείς με σημαντική
απόφραξη των αεραγωγών μπορούν να παρατηρηθούν
bull ταχύπνοια bull ταχυκαρδία bull κυάνωση bull υποξαιμία
Τα συμπτώματα του άσθματος
επιδεινώνονται κατά
τη διάρκεια της νύχτας
με αποτέλεσμα
τη μείωση της
πνευμονικής λειτουργίας
το πρωί
Ερεθίσματα που μπορεί να πυροδοτήσουν
μια ασθματική προσβολή
triggers Indoor
Outdoor
1 Αλλεργιογόνα
bull μύκητες bull γύρη
bull φολίδες δέρματος και bull τρίχες από κατοικίδια ζώα (σκύλοι και γάτες)
bull εκκρίσεις από κατσαρίδες
bull ορισμένα προσθετικά τροφίμων
ndash θειώδεις ενώσεις που χρησιμοποιούνται ως συντηρητικά
bull χρωστική ταρτραζίνη
bull ακάρεα οικιακής σκόνης που βρίσκεται στα χαλιά βιβλία κλινοσκεπάσματα και μαξιλάρια (ιδιαίτερα από πούπουλα)
httpwwwphadiacomenProductsAllergy-testing-productsImmunoCAP-Allergen-InformationMitesAllergensDermatophagoides-pteronyssinus
httpwwwiatronetgrygeiaallergiologiaarticle127akarea-oikiakis-skonishtml
2 Ερεθιστικά
bull καπνός τσιγάρου ξύλων bull χρώματα αρώματα
bull αερολύματα προωθητικά αερολυμάτων bull οικιακά απορρυπαντικά
bull μαγειρικό λίπος
bull περιβαλλοντολογικοί ρυπαντές ΝΟ SO2 O3 bull ομίχλη ισχυροί άνεμοι bull εξατμίσεις αυτοκινήτων και bull μεταβολές της θερμοκρασίας πίεσης και υγρασίας
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
3 Σύνδρομο γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης όταν τα όξινα υγρά του στομάχου παλινδρομούν στον οισοφάγο και από εκεί υπάρχει κίνδυνος να περάσουν και στους κατώτερους αεραγωγούς προκαλώντας ερεθισμό φλεγμονή ασθματική προσβολή
4 Λοιμώξεις κοινό κρυολόγημα ιγμορίτιδα γρίπη διάφορες λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος γιατί μπορούν να ερεθίσουν τη μύτη τις παραρρινικές κοιλότητες το λάρυγγα τους αεραγωγούς
5 Φάρμακα
bull aspirin bull other NSAIDs (ΜΣΑΦ) bull nonselective beta-blockers
bull Αντιβηχικά που περιέχουν κωδεϊνη που τείνουν να εξαλείψουν τον παραγωγικό βήχα ή άλλα σκευάσματα που ξηραίνουν τη βλέννα σε τέτοιο σημείο που είναι δύσκολο να
αφαιρεθεί και η συνεχής παρουσία της στους πνεύμονες μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό
ο βήχας είναι επιθυμητός γιατί απομακρύνει τη βλέννα από τους πνεύμονες
Voltaren X
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
6 Exercise-induced asthma
Βρογχόσπασμος σε συσχέτιση με απελευθέρωση ισταμίνης
Πρόκληση bull αερόβια άσκηση
bull Διάρκεια αρκετών λεπτών
η ευαισθησία κάποιου σε κάποιο ερέθισμα μπορεί
να μεταβάλλεται με τις καταστάσεις Πχ μερικοί ασθματικοί ασθενείς εμφανίζουν ασθματικές προβολές που προκαλούνται από σωματική άσκηση μόνο μετά από μια ιογενή λοίμωξη ή κατά τη διάρκεια της άνοιξης λόγω της γύρης που αιωρείται στον αέρα
Ισχυρά συναισθήματα όπως συγκινησιακό stress κλάμα γέλιο φόβος θυμός έντονη ανησυχία θλίψη
7 Στρες
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Αναπνευστικό σύστημα Όργανα- ιστοί απαραίτητα για την αναπνοή
Αεραγωγοί Ρινικές κοιλότητες Στόμα Ρινικά τριχίδια Σάλιο Επιγλωττίδα Λάρυγγας Τραχεία Βρόγχοι
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicshlwsystem
Υγραίνουν και θερμαίνουν τον εισπνεόμενο αέρα
Εμποδίζει τροφή και νερό να εισέλθουν στους πνεύμονες
Δεσμεύουν σωματίδια (gt10 μm) και μικροοργανισμούς
Μουκοειδές επιθήλιο ndash βλέννα εκατομμύρια βλεφαρίδων (κροσσών) που πάλλονται ρυθμικά ~1000 φορές min Απομάκρυνση ουσιών με βήχα πτύελα
Πνεύμονες Αγγεία ndash Φλέβες Μυϊκό σύστημα Διάφραγμα - μυες
Διαχωρίζει θώρακα από κοιλιά
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicshlwsystem
organs and tissues that help you breathe
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicsasthma
αυξημένη βλέννα
κολλώδες - παχύρευστο
υγρό
στένωση των αεραγωγών
μειώνει την
οξυγόνωση
Nat
Rev
Imm
unol
201
5 Ja
n 1
5(1)
57-
65
goblet cells secrete Mucus
(βλέννα)
a viscous fluid
composed primarily
of highly
glycosylated proteins
called mucins
bull Έγκαιρη διάγνωση
bull Ταυτοποίηση των παραγόντων που ενεργοποιούν το άσθμα
bull Σοβαρότητα
bull Θεραπευτική προσέγγιση
Σημαντικά βήματα
Συμπτώματα στο Άσθμα
bull Σφίξιμο- πόνος στο στήθος
bull Βήχας
bull Δύσπνοια (shortness of breath)
bull Ασθματικό Συριγμό
bull Υποτονικότητα --- Κόπωση
bull Γαστρεντερική δυσφορία
Κλινικές Εκδηλώσεις bull Άλλα βασικά διαγνωστικά στοιχεία
είναι
bull ο περιορισμός της ροής του αέρα bull η απόφραξη της μύτης και άλλων αεραγωγών bull η διόγκωση των πνευμόνων bull η εκπνοή είναι ιδιαίτερα δύσκολη και
παρατεταμένη Στους ασθματικούς ασθενείς με σημαντική
απόφραξη των αεραγωγών μπορούν να παρατηρηθούν
bull ταχύπνοια bull ταχυκαρδία bull κυάνωση bull υποξαιμία
Τα συμπτώματα του άσθματος
επιδεινώνονται κατά
τη διάρκεια της νύχτας
με αποτέλεσμα
τη μείωση της
πνευμονικής λειτουργίας
το πρωί
Ερεθίσματα που μπορεί να πυροδοτήσουν
μια ασθματική προσβολή
triggers Indoor
Outdoor
1 Αλλεργιογόνα
bull μύκητες bull γύρη
bull φολίδες δέρματος και bull τρίχες από κατοικίδια ζώα (σκύλοι και γάτες)
bull εκκρίσεις από κατσαρίδες
bull ορισμένα προσθετικά τροφίμων
ndash θειώδεις ενώσεις που χρησιμοποιούνται ως συντηρητικά
bull χρωστική ταρτραζίνη
bull ακάρεα οικιακής σκόνης που βρίσκεται στα χαλιά βιβλία κλινοσκεπάσματα και μαξιλάρια (ιδιαίτερα από πούπουλα)
httpwwwphadiacomenProductsAllergy-testing-productsImmunoCAP-Allergen-InformationMitesAllergensDermatophagoides-pteronyssinus
httpwwwiatronetgrygeiaallergiologiaarticle127akarea-oikiakis-skonishtml
2 Ερεθιστικά
bull καπνός τσιγάρου ξύλων bull χρώματα αρώματα
bull αερολύματα προωθητικά αερολυμάτων bull οικιακά απορρυπαντικά
bull μαγειρικό λίπος
bull περιβαλλοντολογικοί ρυπαντές ΝΟ SO2 O3 bull ομίχλη ισχυροί άνεμοι bull εξατμίσεις αυτοκινήτων και bull μεταβολές της θερμοκρασίας πίεσης και υγρασίας
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
3 Σύνδρομο γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης όταν τα όξινα υγρά του στομάχου παλινδρομούν στον οισοφάγο και από εκεί υπάρχει κίνδυνος να περάσουν και στους κατώτερους αεραγωγούς προκαλώντας ερεθισμό φλεγμονή ασθματική προσβολή
4 Λοιμώξεις κοινό κρυολόγημα ιγμορίτιδα γρίπη διάφορες λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος γιατί μπορούν να ερεθίσουν τη μύτη τις παραρρινικές κοιλότητες το λάρυγγα τους αεραγωγούς
5 Φάρμακα
bull aspirin bull other NSAIDs (ΜΣΑΦ) bull nonselective beta-blockers
bull Αντιβηχικά που περιέχουν κωδεϊνη που τείνουν να εξαλείψουν τον παραγωγικό βήχα ή άλλα σκευάσματα που ξηραίνουν τη βλέννα σε τέτοιο σημείο που είναι δύσκολο να
αφαιρεθεί και η συνεχής παρουσία της στους πνεύμονες μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό
ο βήχας είναι επιθυμητός γιατί απομακρύνει τη βλέννα από τους πνεύμονες
Voltaren X
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
6 Exercise-induced asthma
Βρογχόσπασμος σε συσχέτιση με απελευθέρωση ισταμίνης
Πρόκληση bull αερόβια άσκηση
bull Διάρκεια αρκετών λεπτών
η ευαισθησία κάποιου σε κάποιο ερέθισμα μπορεί
να μεταβάλλεται με τις καταστάσεις Πχ μερικοί ασθματικοί ασθενείς εμφανίζουν ασθματικές προβολές που προκαλούνται από σωματική άσκηση μόνο μετά από μια ιογενή λοίμωξη ή κατά τη διάρκεια της άνοιξης λόγω της γύρης που αιωρείται στον αέρα
Ισχυρά συναισθήματα όπως συγκινησιακό stress κλάμα γέλιο φόβος θυμός έντονη ανησυχία θλίψη
7 Στρες
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Πνεύμονες Αγγεία ndash Φλέβες Μυϊκό σύστημα Διάφραγμα - μυες
Διαχωρίζει θώρακα από κοιλιά
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicshlwsystem
organs and tissues that help you breathe
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicsasthma
αυξημένη βλέννα
κολλώδες - παχύρευστο
υγρό
στένωση των αεραγωγών
μειώνει την
οξυγόνωση
Nat
Rev
Imm
unol
201
5 Ja
n 1
5(1)
57-
65
goblet cells secrete Mucus
(βλέννα)
a viscous fluid
composed primarily
of highly
glycosylated proteins
called mucins
bull Έγκαιρη διάγνωση
bull Ταυτοποίηση των παραγόντων που ενεργοποιούν το άσθμα
bull Σοβαρότητα
bull Θεραπευτική προσέγγιση
Σημαντικά βήματα
Συμπτώματα στο Άσθμα
bull Σφίξιμο- πόνος στο στήθος
bull Βήχας
bull Δύσπνοια (shortness of breath)
bull Ασθματικό Συριγμό
bull Υποτονικότητα --- Κόπωση
bull Γαστρεντερική δυσφορία
Κλινικές Εκδηλώσεις bull Άλλα βασικά διαγνωστικά στοιχεία
είναι
bull ο περιορισμός της ροής του αέρα bull η απόφραξη της μύτης και άλλων αεραγωγών bull η διόγκωση των πνευμόνων bull η εκπνοή είναι ιδιαίτερα δύσκολη και
παρατεταμένη Στους ασθματικούς ασθενείς με σημαντική
απόφραξη των αεραγωγών μπορούν να παρατηρηθούν
bull ταχύπνοια bull ταχυκαρδία bull κυάνωση bull υποξαιμία
Τα συμπτώματα του άσθματος
επιδεινώνονται κατά
τη διάρκεια της νύχτας
με αποτέλεσμα
τη μείωση της
πνευμονικής λειτουργίας
το πρωί
Ερεθίσματα που μπορεί να πυροδοτήσουν
μια ασθματική προσβολή
triggers Indoor
Outdoor
1 Αλλεργιογόνα
bull μύκητες bull γύρη
bull φολίδες δέρματος και bull τρίχες από κατοικίδια ζώα (σκύλοι και γάτες)
bull εκκρίσεις από κατσαρίδες
bull ορισμένα προσθετικά τροφίμων
ndash θειώδεις ενώσεις που χρησιμοποιούνται ως συντηρητικά
bull χρωστική ταρτραζίνη
bull ακάρεα οικιακής σκόνης που βρίσκεται στα χαλιά βιβλία κλινοσκεπάσματα και μαξιλάρια (ιδιαίτερα από πούπουλα)
httpwwwphadiacomenProductsAllergy-testing-productsImmunoCAP-Allergen-InformationMitesAllergensDermatophagoides-pteronyssinus
httpwwwiatronetgrygeiaallergiologiaarticle127akarea-oikiakis-skonishtml
2 Ερεθιστικά
bull καπνός τσιγάρου ξύλων bull χρώματα αρώματα
bull αερολύματα προωθητικά αερολυμάτων bull οικιακά απορρυπαντικά
bull μαγειρικό λίπος
bull περιβαλλοντολογικοί ρυπαντές ΝΟ SO2 O3 bull ομίχλη ισχυροί άνεμοι bull εξατμίσεις αυτοκινήτων και bull μεταβολές της θερμοκρασίας πίεσης και υγρασίας
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
3 Σύνδρομο γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης όταν τα όξινα υγρά του στομάχου παλινδρομούν στον οισοφάγο και από εκεί υπάρχει κίνδυνος να περάσουν και στους κατώτερους αεραγωγούς προκαλώντας ερεθισμό φλεγμονή ασθματική προσβολή
4 Λοιμώξεις κοινό κρυολόγημα ιγμορίτιδα γρίπη διάφορες λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος γιατί μπορούν να ερεθίσουν τη μύτη τις παραρρινικές κοιλότητες το λάρυγγα τους αεραγωγούς
5 Φάρμακα
bull aspirin bull other NSAIDs (ΜΣΑΦ) bull nonselective beta-blockers
bull Αντιβηχικά που περιέχουν κωδεϊνη που τείνουν να εξαλείψουν τον παραγωγικό βήχα ή άλλα σκευάσματα που ξηραίνουν τη βλέννα σε τέτοιο σημείο που είναι δύσκολο να
αφαιρεθεί και η συνεχής παρουσία της στους πνεύμονες μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό
ο βήχας είναι επιθυμητός γιατί απομακρύνει τη βλέννα από τους πνεύμονες
Voltaren X
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
6 Exercise-induced asthma
Βρογχόσπασμος σε συσχέτιση με απελευθέρωση ισταμίνης
Πρόκληση bull αερόβια άσκηση
bull Διάρκεια αρκετών λεπτών
η ευαισθησία κάποιου σε κάποιο ερέθισμα μπορεί
να μεταβάλλεται με τις καταστάσεις Πχ μερικοί ασθματικοί ασθενείς εμφανίζουν ασθματικές προβολές που προκαλούνται από σωματική άσκηση μόνο μετά από μια ιογενή λοίμωξη ή κατά τη διάρκεια της άνοιξης λόγω της γύρης που αιωρείται στον αέρα
Ισχυρά συναισθήματα όπως συγκινησιακό stress κλάμα γέλιο φόβος θυμός έντονη ανησυχία θλίψη
7 Στρες
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicshlwsystem
organs and tissues that help you breathe
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicsasthma
αυξημένη βλέννα
κολλώδες - παχύρευστο
υγρό
στένωση των αεραγωγών
μειώνει την
οξυγόνωση
Nat
Rev
Imm
unol
201
5 Ja
n 1
5(1)
57-
65
goblet cells secrete Mucus
(βλέννα)
a viscous fluid
composed primarily
of highly
glycosylated proteins
called mucins
bull Έγκαιρη διάγνωση
bull Ταυτοποίηση των παραγόντων που ενεργοποιούν το άσθμα
bull Σοβαρότητα
bull Θεραπευτική προσέγγιση
Σημαντικά βήματα
Συμπτώματα στο Άσθμα
bull Σφίξιμο- πόνος στο στήθος
bull Βήχας
bull Δύσπνοια (shortness of breath)
bull Ασθματικό Συριγμό
bull Υποτονικότητα --- Κόπωση
bull Γαστρεντερική δυσφορία
Κλινικές Εκδηλώσεις bull Άλλα βασικά διαγνωστικά στοιχεία
είναι
bull ο περιορισμός της ροής του αέρα bull η απόφραξη της μύτης και άλλων αεραγωγών bull η διόγκωση των πνευμόνων bull η εκπνοή είναι ιδιαίτερα δύσκολη και
παρατεταμένη Στους ασθματικούς ασθενείς με σημαντική
απόφραξη των αεραγωγών μπορούν να παρατηρηθούν
bull ταχύπνοια bull ταχυκαρδία bull κυάνωση bull υποξαιμία
Τα συμπτώματα του άσθματος
επιδεινώνονται κατά
τη διάρκεια της νύχτας
με αποτέλεσμα
τη μείωση της
πνευμονικής λειτουργίας
το πρωί
Ερεθίσματα που μπορεί να πυροδοτήσουν
μια ασθματική προσβολή
triggers Indoor
Outdoor
1 Αλλεργιογόνα
bull μύκητες bull γύρη
bull φολίδες δέρματος και bull τρίχες από κατοικίδια ζώα (σκύλοι και γάτες)
bull εκκρίσεις από κατσαρίδες
bull ορισμένα προσθετικά τροφίμων
ndash θειώδεις ενώσεις που χρησιμοποιούνται ως συντηρητικά
bull χρωστική ταρτραζίνη
bull ακάρεα οικιακής σκόνης που βρίσκεται στα χαλιά βιβλία κλινοσκεπάσματα και μαξιλάρια (ιδιαίτερα από πούπουλα)
httpwwwphadiacomenProductsAllergy-testing-productsImmunoCAP-Allergen-InformationMitesAllergensDermatophagoides-pteronyssinus
httpwwwiatronetgrygeiaallergiologiaarticle127akarea-oikiakis-skonishtml
2 Ερεθιστικά
bull καπνός τσιγάρου ξύλων bull χρώματα αρώματα
bull αερολύματα προωθητικά αερολυμάτων bull οικιακά απορρυπαντικά
bull μαγειρικό λίπος
bull περιβαλλοντολογικοί ρυπαντές ΝΟ SO2 O3 bull ομίχλη ισχυροί άνεμοι bull εξατμίσεις αυτοκινήτων και bull μεταβολές της θερμοκρασίας πίεσης και υγρασίας
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
3 Σύνδρομο γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης όταν τα όξινα υγρά του στομάχου παλινδρομούν στον οισοφάγο και από εκεί υπάρχει κίνδυνος να περάσουν και στους κατώτερους αεραγωγούς προκαλώντας ερεθισμό φλεγμονή ασθματική προσβολή
4 Λοιμώξεις κοινό κρυολόγημα ιγμορίτιδα γρίπη διάφορες λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος γιατί μπορούν να ερεθίσουν τη μύτη τις παραρρινικές κοιλότητες το λάρυγγα τους αεραγωγούς
5 Φάρμακα
bull aspirin bull other NSAIDs (ΜΣΑΦ) bull nonselective beta-blockers
bull Αντιβηχικά που περιέχουν κωδεϊνη που τείνουν να εξαλείψουν τον παραγωγικό βήχα ή άλλα σκευάσματα που ξηραίνουν τη βλέννα σε τέτοιο σημείο που είναι δύσκολο να
αφαιρεθεί και η συνεχής παρουσία της στους πνεύμονες μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό
ο βήχας είναι επιθυμητός γιατί απομακρύνει τη βλέννα από τους πνεύμονες
Voltaren X
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
6 Exercise-induced asthma
Βρογχόσπασμος σε συσχέτιση με απελευθέρωση ισταμίνης
Πρόκληση bull αερόβια άσκηση
bull Διάρκεια αρκετών λεπτών
η ευαισθησία κάποιου σε κάποιο ερέθισμα μπορεί
να μεταβάλλεται με τις καταστάσεις Πχ μερικοί ασθματικοί ασθενείς εμφανίζουν ασθματικές προβολές που προκαλούνται από σωματική άσκηση μόνο μετά από μια ιογενή λοίμωξη ή κατά τη διάρκεια της άνοιξης λόγω της γύρης που αιωρείται στον αέρα
Ισχυρά συναισθήματα όπως συγκινησιακό stress κλάμα γέλιο φόβος θυμός έντονη ανησυχία θλίψη
7 Στρες
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
httpwwwnhlbinihgovhealthhealth-topicstopicsasthma
αυξημένη βλέννα
κολλώδες - παχύρευστο
υγρό
στένωση των αεραγωγών
μειώνει την
οξυγόνωση
Nat
Rev
Imm
unol
201
5 Ja
n 1
5(1)
57-
65
goblet cells secrete Mucus
(βλέννα)
a viscous fluid
composed primarily
of highly
glycosylated proteins
called mucins
bull Έγκαιρη διάγνωση
bull Ταυτοποίηση των παραγόντων που ενεργοποιούν το άσθμα
bull Σοβαρότητα
bull Θεραπευτική προσέγγιση
Σημαντικά βήματα
Συμπτώματα στο Άσθμα
bull Σφίξιμο- πόνος στο στήθος
bull Βήχας
bull Δύσπνοια (shortness of breath)
bull Ασθματικό Συριγμό
bull Υποτονικότητα --- Κόπωση
bull Γαστρεντερική δυσφορία
Κλινικές Εκδηλώσεις bull Άλλα βασικά διαγνωστικά στοιχεία
είναι
bull ο περιορισμός της ροής του αέρα bull η απόφραξη της μύτης και άλλων αεραγωγών bull η διόγκωση των πνευμόνων bull η εκπνοή είναι ιδιαίτερα δύσκολη και
παρατεταμένη Στους ασθματικούς ασθενείς με σημαντική
απόφραξη των αεραγωγών μπορούν να παρατηρηθούν
bull ταχύπνοια bull ταχυκαρδία bull κυάνωση bull υποξαιμία
Τα συμπτώματα του άσθματος
επιδεινώνονται κατά
τη διάρκεια της νύχτας
με αποτέλεσμα
τη μείωση της
πνευμονικής λειτουργίας
το πρωί
Ερεθίσματα που μπορεί να πυροδοτήσουν
μια ασθματική προσβολή
triggers Indoor
Outdoor
1 Αλλεργιογόνα
bull μύκητες bull γύρη
bull φολίδες δέρματος και bull τρίχες από κατοικίδια ζώα (σκύλοι και γάτες)
bull εκκρίσεις από κατσαρίδες
bull ορισμένα προσθετικά τροφίμων
ndash θειώδεις ενώσεις που χρησιμοποιούνται ως συντηρητικά
bull χρωστική ταρτραζίνη
bull ακάρεα οικιακής σκόνης που βρίσκεται στα χαλιά βιβλία κλινοσκεπάσματα και μαξιλάρια (ιδιαίτερα από πούπουλα)
httpwwwphadiacomenProductsAllergy-testing-productsImmunoCAP-Allergen-InformationMitesAllergensDermatophagoides-pteronyssinus
httpwwwiatronetgrygeiaallergiologiaarticle127akarea-oikiakis-skonishtml
2 Ερεθιστικά
bull καπνός τσιγάρου ξύλων bull χρώματα αρώματα
bull αερολύματα προωθητικά αερολυμάτων bull οικιακά απορρυπαντικά
bull μαγειρικό λίπος
bull περιβαλλοντολογικοί ρυπαντές ΝΟ SO2 O3 bull ομίχλη ισχυροί άνεμοι bull εξατμίσεις αυτοκινήτων και bull μεταβολές της θερμοκρασίας πίεσης και υγρασίας
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
3 Σύνδρομο γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης όταν τα όξινα υγρά του στομάχου παλινδρομούν στον οισοφάγο και από εκεί υπάρχει κίνδυνος να περάσουν και στους κατώτερους αεραγωγούς προκαλώντας ερεθισμό φλεγμονή ασθματική προσβολή
4 Λοιμώξεις κοινό κρυολόγημα ιγμορίτιδα γρίπη διάφορες λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος γιατί μπορούν να ερεθίσουν τη μύτη τις παραρρινικές κοιλότητες το λάρυγγα τους αεραγωγούς
5 Φάρμακα
bull aspirin bull other NSAIDs (ΜΣΑΦ) bull nonselective beta-blockers
bull Αντιβηχικά που περιέχουν κωδεϊνη που τείνουν να εξαλείψουν τον παραγωγικό βήχα ή άλλα σκευάσματα που ξηραίνουν τη βλέννα σε τέτοιο σημείο που είναι δύσκολο να
αφαιρεθεί και η συνεχής παρουσία της στους πνεύμονες μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό
ο βήχας είναι επιθυμητός γιατί απομακρύνει τη βλέννα από τους πνεύμονες
Voltaren X
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
6 Exercise-induced asthma
Βρογχόσπασμος σε συσχέτιση με απελευθέρωση ισταμίνης
Πρόκληση bull αερόβια άσκηση
bull Διάρκεια αρκετών λεπτών
η ευαισθησία κάποιου σε κάποιο ερέθισμα μπορεί
να μεταβάλλεται με τις καταστάσεις Πχ μερικοί ασθματικοί ασθενείς εμφανίζουν ασθματικές προβολές που προκαλούνται από σωματική άσκηση μόνο μετά από μια ιογενή λοίμωξη ή κατά τη διάρκεια της άνοιξης λόγω της γύρης που αιωρείται στον αέρα
Ισχυρά συναισθήματα όπως συγκινησιακό stress κλάμα γέλιο φόβος θυμός έντονη ανησυχία θλίψη
7 Στρες
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Nat
Rev
Imm
unol
201
5 Ja
n 1
5(1)
57-
65
goblet cells secrete Mucus
(βλέννα)
a viscous fluid
composed primarily
of highly
glycosylated proteins
called mucins
bull Έγκαιρη διάγνωση
bull Ταυτοποίηση των παραγόντων που ενεργοποιούν το άσθμα
bull Σοβαρότητα
bull Θεραπευτική προσέγγιση
Σημαντικά βήματα
Συμπτώματα στο Άσθμα
bull Σφίξιμο- πόνος στο στήθος
bull Βήχας
bull Δύσπνοια (shortness of breath)
bull Ασθματικό Συριγμό
bull Υποτονικότητα --- Κόπωση
bull Γαστρεντερική δυσφορία
Κλινικές Εκδηλώσεις bull Άλλα βασικά διαγνωστικά στοιχεία
είναι
bull ο περιορισμός της ροής του αέρα bull η απόφραξη της μύτης και άλλων αεραγωγών bull η διόγκωση των πνευμόνων bull η εκπνοή είναι ιδιαίτερα δύσκολη και
παρατεταμένη Στους ασθματικούς ασθενείς με σημαντική
απόφραξη των αεραγωγών μπορούν να παρατηρηθούν
bull ταχύπνοια bull ταχυκαρδία bull κυάνωση bull υποξαιμία
Τα συμπτώματα του άσθματος
επιδεινώνονται κατά
τη διάρκεια της νύχτας
με αποτέλεσμα
τη μείωση της
πνευμονικής λειτουργίας
το πρωί
Ερεθίσματα που μπορεί να πυροδοτήσουν
μια ασθματική προσβολή
triggers Indoor
Outdoor
1 Αλλεργιογόνα
bull μύκητες bull γύρη
bull φολίδες δέρματος και bull τρίχες από κατοικίδια ζώα (σκύλοι και γάτες)
bull εκκρίσεις από κατσαρίδες
bull ορισμένα προσθετικά τροφίμων
ndash θειώδεις ενώσεις που χρησιμοποιούνται ως συντηρητικά
bull χρωστική ταρτραζίνη
bull ακάρεα οικιακής σκόνης που βρίσκεται στα χαλιά βιβλία κλινοσκεπάσματα και μαξιλάρια (ιδιαίτερα από πούπουλα)
httpwwwphadiacomenProductsAllergy-testing-productsImmunoCAP-Allergen-InformationMitesAllergensDermatophagoides-pteronyssinus
httpwwwiatronetgrygeiaallergiologiaarticle127akarea-oikiakis-skonishtml
2 Ερεθιστικά
bull καπνός τσιγάρου ξύλων bull χρώματα αρώματα
bull αερολύματα προωθητικά αερολυμάτων bull οικιακά απορρυπαντικά
bull μαγειρικό λίπος
bull περιβαλλοντολογικοί ρυπαντές ΝΟ SO2 O3 bull ομίχλη ισχυροί άνεμοι bull εξατμίσεις αυτοκινήτων και bull μεταβολές της θερμοκρασίας πίεσης και υγρασίας
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
3 Σύνδρομο γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης όταν τα όξινα υγρά του στομάχου παλινδρομούν στον οισοφάγο και από εκεί υπάρχει κίνδυνος να περάσουν και στους κατώτερους αεραγωγούς προκαλώντας ερεθισμό φλεγμονή ασθματική προσβολή
4 Λοιμώξεις κοινό κρυολόγημα ιγμορίτιδα γρίπη διάφορες λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος γιατί μπορούν να ερεθίσουν τη μύτη τις παραρρινικές κοιλότητες το λάρυγγα τους αεραγωγούς
5 Φάρμακα
bull aspirin bull other NSAIDs (ΜΣΑΦ) bull nonselective beta-blockers
bull Αντιβηχικά που περιέχουν κωδεϊνη που τείνουν να εξαλείψουν τον παραγωγικό βήχα ή άλλα σκευάσματα που ξηραίνουν τη βλέννα σε τέτοιο σημείο που είναι δύσκολο να
αφαιρεθεί και η συνεχής παρουσία της στους πνεύμονες μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό
ο βήχας είναι επιθυμητός γιατί απομακρύνει τη βλέννα από τους πνεύμονες
Voltaren X
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
6 Exercise-induced asthma
Βρογχόσπασμος σε συσχέτιση με απελευθέρωση ισταμίνης
Πρόκληση bull αερόβια άσκηση
bull Διάρκεια αρκετών λεπτών
η ευαισθησία κάποιου σε κάποιο ερέθισμα μπορεί
να μεταβάλλεται με τις καταστάσεις Πχ μερικοί ασθματικοί ασθενείς εμφανίζουν ασθματικές προβολές που προκαλούνται από σωματική άσκηση μόνο μετά από μια ιογενή λοίμωξη ή κατά τη διάρκεια της άνοιξης λόγω της γύρης που αιωρείται στον αέρα
Ισχυρά συναισθήματα όπως συγκινησιακό stress κλάμα γέλιο φόβος θυμός έντονη ανησυχία θλίψη
7 Στρες
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
bull Έγκαιρη διάγνωση
bull Ταυτοποίηση των παραγόντων που ενεργοποιούν το άσθμα
bull Σοβαρότητα
bull Θεραπευτική προσέγγιση
Σημαντικά βήματα
Συμπτώματα στο Άσθμα
bull Σφίξιμο- πόνος στο στήθος
bull Βήχας
bull Δύσπνοια (shortness of breath)
bull Ασθματικό Συριγμό
bull Υποτονικότητα --- Κόπωση
bull Γαστρεντερική δυσφορία
Κλινικές Εκδηλώσεις bull Άλλα βασικά διαγνωστικά στοιχεία
είναι
bull ο περιορισμός της ροής του αέρα bull η απόφραξη της μύτης και άλλων αεραγωγών bull η διόγκωση των πνευμόνων bull η εκπνοή είναι ιδιαίτερα δύσκολη και
παρατεταμένη Στους ασθματικούς ασθενείς με σημαντική
απόφραξη των αεραγωγών μπορούν να παρατηρηθούν
bull ταχύπνοια bull ταχυκαρδία bull κυάνωση bull υποξαιμία
Τα συμπτώματα του άσθματος
επιδεινώνονται κατά
τη διάρκεια της νύχτας
με αποτέλεσμα
τη μείωση της
πνευμονικής λειτουργίας
το πρωί
Ερεθίσματα που μπορεί να πυροδοτήσουν
μια ασθματική προσβολή
triggers Indoor
Outdoor
1 Αλλεργιογόνα
bull μύκητες bull γύρη
bull φολίδες δέρματος και bull τρίχες από κατοικίδια ζώα (σκύλοι και γάτες)
bull εκκρίσεις από κατσαρίδες
bull ορισμένα προσθετικά τροφίμων
ndash θειώδεις ενώσεις που χρησιμοποιούνται ως συντηρητικά
bull χρωστική ταρτραζίνη
bull ακάρεα οικιακής σκόνης που βρίσκεται στα χαλιά βιβλία κλινοσκεπάσματα και μαξιλάρια (ιδιαίτερα από πούπουλα)
httpwwwphadiacomenProductsAllergy-testing-productsImmunoCAP-Allergen-InformationMitesAllergensDermatophagoides-pteronyssinus
httpwwwiatronetgrygeiaallergiologiaarticle127akarea-oikiakis-skonishtml
2 Ερεθιστικά
bull καπνός τσιγάρου ξύλων bull χρώματα αρώματα
bull αερολύματα προωθητικά αερολυμάτων bull οικιακά απορρυπαντικά
bull μαγειρικό λίπος
bull περιβαλλοντολογικοί ρυπαντές ΝΟ SO2 O3 bull ομίχλη ισχυροί άνεμοι bull εξατμίσεις αυτοκινήτων και bull μεταβολές της θερμοκρασίας πίεσης και υγρασίας
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
3 Σύνδρομο γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης όταν τα όξινα υγρά του στομάχου παλινδρομούν στον οισοφάγο και από εκεί υπάρχει κίνδυνος να περάσουν και στους κατώτερους αεραγωγούς προκαλώντας ερεθισμό φλεγμονή ασθματική προσβολή
4 Λοιμώξεις κοινό κρυολόγημα ιγμορίτιδα γρίπη διάφορες λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος γιατί μπορούν να ερεθίσουν τη μύτη τις παραρρινικές κοιλότητες το λάρυγγα τους αεραγωγούς
5 Φάρμακα
bull aspirin bull other NSAIDs (ΜΣΑΦ) bull nonselective beta-blockers
bull Αντιβηχικά που περιέχουν κωδεϊνη που τείνουν να εξαλείψουν τον παραγωγικό βήχα ή άλλα σκευάσματα που ξηραίνουν τη βλέννα σε τέτοιο σημείο που είναι δύσκολο να
αφαιρεθεί και η συνεχής παρουσία της στους πνεύμονες μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό
ο βήχας είναι επιθυμητός γιατί απομακρύνει τη βλέννα από τους πνεύμονες
Voltaren X
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
6 Exercise-induced asthma
Βρογχόσπασμος σε συσχέτιση με απελευθέρωση ισταμίνης
Πρόκληση bull αερόβια άσκηση
bull Διάρκεια αρκετών λεπτών
η ευαισθησία κάποιου σε κάποιο ερέθισμα μπορεί
να μεταβάλλεται με τις καταστάσεις Πχ μερικοί ασθματικοί ασθενείς εμφανίζουν ασθματικές προβολές που προκαλούνται από σωματική άσκηση μόνο μετά από μια ιογενή λοίμωξη ή κατά τη διάρκεια της άνοιξης λόγω της γύρης που αιωρείται στον αέρα
Ισχυρά συναισθήματα όπως συγκινησιακό stress κλάμα γέλιο φόβος θυμός έντονη ανησυχία θλίψη
7 Στρες
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Συμπτώματα στο Άσθμα
bull Σφίξιμο- πόνος στο στήθος
bull Βήχας
bull Δύσπνοια (shortness of breath)
bull Ασθματικό Συριγμό
bull Υποτονικότητα --- Κόπωση
bull Γαστρεντερική δυσφορία
Κλινικές Εκδηλώσεις bull Άλλα βασικά διαγνωστικά στοιχεία
είναι
bull ο περιορισμός της ροής του αέρα bull η απόφραξη της μύτης και άλλων αεραγωγών bull η διόγκωση των πνευμόνων bull η εκπνοή είναι ιδιαίτερα δύσκολη και
παρατεταμένη Στους ασθματικούς ασθενείς με σημαντική
απόφραξη των αεραγωγών μπορούν να παρατηρηθούν
bull ταχύπνοια bull ταχυκαρδία bull κυάνωση bull υποξαιμία
Τα συμπτώματα του άσθματος
επιδεινώνονται κατά
τη διάρκεια της νύχτας
με αποτέλεσμα
τη μείωση της
πνευμονικής λειτουργίας
το πρωί
Ερεθίσματα που μπορεί να πυροδοτήσουν
μια ασθματική προσβολή
triggers Indoor
Outdoor
1 Αλλεργιογόνα
bull μύκητες bull γύρη
bull φολίδες δέρματος και bull τρίχες από κατοικίδια ζώα (σκύλοι και γάτες)
bull εκκρίσεις από κατσαρίδες
bull ορισμένα προσθετικά τροφίμων
ndash θειώδεις ενώσεις που χρησιμοποιούνται ως συντηρητικά
bull χρωστική ταρτραζίνη
bull ακάρεα οικιακής σκόνης που βρίσκεται στα χαλιά βιβλία κλινοσκεπάσματα και μαξιλάρια (ιδιαίτερα από πούπουλα)
httpwwwphadiacomenProductsAllergy-testing-productsImmunoCAP-Allergen-InformationMitesAllergensDermatophagoides-pteronyssinus
httpwwwiatronetgrygeiaallergiologiaarticle127akarea-oikiakis-skonishtml
2 Ερεθιστικά
bull καπνός τσιγάρου ξύλων bull χρώματα αρώματα
bull αερολύματα προωθητικά αερολυμάτων bull οικιακά απορρυπαντικά
bull μαγειρικό λίπος
bull περιβαλλοντολογικοί ρυπαντές ΝΟ SO2 O3 bull ομίχλη ισχυροί άνεμοι bull εξατμίσεις αυτοκινήτων και bull μεταβολές της θερμοκρασίας πίεσης και υγρασίας
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
3 Σύνδρομο γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης όταν τα όξινα υγρά του στομάχου παλινδρομούν στον οισοφάγο και από εκεί υπάρχει κίνδυνος να περάσουν και στους κατώτερους αεραγωγούς προκαλώντας ερεθισμό φλεγμονή ασθματική προσβολή
4 Λοιμώξεις κοινό κρυολόγημα ιγμορίτιδα γρίπη διάφορες λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος γιατί μπορούν να ερεθίσουν τη μύτη τις παραρρινικές κοιλότητες το λάρυγγα τους αεραγωγούς
5 Φάρμακα
bull aspirin bull other NSAIDs (ΜΣΑΦ) bull nonselective beta-blockers
bull Αντιβηχικά που περιέχουν κωδεϊνη που τείνουν να εξαλείψουν τον παραγωγικό βήχα ή άλλα σκευάσματα που ξηραίνουν τη βλέννα σε τέτοιο σημείο που είναι δύσκολο να
αφαιρεθεί και η συνεχής παρουσία της στους πνεύμονες μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό
ο βήχας είναι επιθυμητός γιατί απομακρύνει τη βλέννα από τους πνεύμονες
Voltaren X
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
6 Exercise-induced asthma
Βρογχόσπασμος σε συσχέτιση με απελευθέρωση ισταμίνης
Πρόκληση bull αερόβια άσκηση
bull Διάρκεια αρκετών λεπτών
η ευαισθησία κάποιου σε κάποιο ερέθισμα μπορεί
να μεταβάλλεται με τις καταστάσεις Πχ μερικοί ασθματικοί ασθενείς εμφανίζουν ασθματικές προβολές που προκαλούνται από σωματική άσκηση μόνο μετά από μια ιογενή λοίμωξη ή κατά τη διάρκεια της άνοιξης λόγω της γύρης που αιωρείται στον αέρα
Ισχυρά συναισθήματα όπως συγκινησιακό stress κλάμα γέλιο φόβος θυμός έντονη ανησυχία θλίψη
7 Στρες
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Κλινικές Εκδηλώσεις bull Άλλα βασικά διαγνωστικά στοιχεία
είναι
bull ο περιορισμός της ροής του αέρα bull η απόφραξη της μύτης και άλλων αεραγωγών bull η διόγκωση των πνευμόνων bull η εκπνοή είναι ιδιαίτερα δύσκολη και
παρατεταμένη Στους ασθματικούς ασθενείς με σημαντική
απόφραξη των αεραγωγών μπορούν να παρατηρηθούν
bull ταχύπνοια bull ταχυκαρδία bull κυάνωση bull υποξαιμία
Τα συμπτώματα του άσθματος
επιδεινώνονται κατά
τη διάρκεια της νύχτας
με αποτέλεσμα
τη μείωση της
πνευμονικής λειτουργίας
το πρωί
Ερεθίσματα που μπορεί να πυροδοτήσουν
μια ασθματική προσβολή
triggers Indoor
Outdoor
1 Αλλεργιογόνα
bull μύκητες bull γύρη
bull φολίδες δέρματος και bull τρίχες από κατοικίδια ζώα (σκύλοι και γάτες)
bull εκκρίσεις από κατσαρίδες
bull ορισμένα προσθετικά τροφίμων
ndash θειώδεις ενώσεις που χρησιμοποιούνται ως συντηρητικά
bull χρωστική ταρτραζίνη
bull ακάρεα οικιακής σκόνης που βρίσκεται στα χαλιά βιβλία κλινοσκεπάσματα και μαξιλάρια (ιδιαίτερα από πούπουλα)
httpwwwphadiacomenProductsAllergy-testing-productsImmunoCAP-Allergen-InformationMitesAllergensDermatophagoides-pteronyssinus
httpwwwiatronetgrygeiaallergiologiaarticle127akarea-oikiakis-skonishtml
2 Ερεθιστικά
bull καπνός τσιγάρου ξύλων bull χρώματα αρώματα
bull αερολύματα προωθητικά αερολυμάτων bull οικιακά απορρυπαντικά
bull μαγειρικό λίπος
bull περιβαλλοντολογικοί ρυπαντές ΝΟ SO2 O3 bull ομίχλη ισχυροί άνεμοι bull εξατμίσεις αυτοκινήτων και bull μεταβολές της θερμοκρασίας πίεσης και υγρασίας
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
3 Σύνδρομο γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης όταν τα όξινα υγρά του στομάχου παλινδρομούν στον οισοφάγο και από εκεί υπάρχει κίνδυνος να περάσουν και στους κατώτερους αεραγωγούς προκαλώντας ερεθισμό φλεγμονή ασθματική προσβολή
4 Λοιμώξεις κοινό κρυολόγημα ιγμορίτιδα γρίπη διάφορες λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος γιατί μπορούν να ερεθίσουν τη μύτη τις παραρρινικές κοιλότητες το λάρυγγα τους αεραγωγούς
5 Φάρμακα
bull aspirin bull other NSAIDs (ΜΣΑΦ) bull nonselective beta-blockers
bull Αντιβηχικά που περιέχουν κωδεϊνη που τείνουν να εξαλείψουν τον παραγωγικό βήχα ή άλλα σκευάσματα που ξηραίνουν τη βλέννα σε τέτοιο σημείο που είναι δύσκολο να
αφαιρεθεί και η συνεχής παρουσία της στους πνεύμονες μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό
ο βήχας είναι επιθυμητός γιατί απομακρύνει τη βλέννα από τους πνεύμονες
Voltaren X
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
6 Exercise-induced asthma
Βρογχόσπασμος σε συσχέτιση με απελευθέρωση ισταμίνης
Πρόκληση bull αερόβια άσκηση
bull Διάρκεια αρκετών λεπτών
η ευαισθησία κάποιου σε κάποιο ερέθισμα μπορεί
να μεταβάλλεται με τις καταστάσεις Πχ μερικοί ασθματικοί ασθενείς εμφανίζουν ασθματικές προβολές που προκαλούνται από σωματική άσκηση μόνο μετά από μια ιογενή λοίμωξη ή κατά τη διάρκεια της άνοιξης λόγω της γύρης που αιωρείται στον αέρα
Ισχυρά συναισθήματα όπως συγκινησιακό stress κλάμα γέλιο φόβος θυμός έντονη ανησυχία θλίψη
7 Στρες
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Ερεθίσματα που μπορεί να πυροδοτήσουν
μια ασθματική προσβολή
triggers Indoor
Outdoor
1 Αλλεργιογόνα
bull μύκητες bull γύρη
bull φολίδες δέρματος και bull τρίχες από κατοικίδια ζώα (σκύλοι και γάτες)
bull εκκρίσεις από κατσαρίδες
bull ορισμένα προσθετικά τροφίμων
ndash θειώδεις ενώσεις που χρησιμοποιούνται ως συντηρητικά
bull χρωστική ταρτραζίνη
bull ακάρεα οικιακής σκόνης που βρίσκεται στα χαλιά βιβλία κλινοσκεπάσματα και μαξιλάρια (ιδιαίτερα από πούπουλα)
httpwwwphadiacomenProductsAllergy-testing-productsImmunoCAP-Allergen-InformationMitesAllergensDermatophagoides-pteronyssinus
httpwwwiatronetgrygeiaallergiologiaarticle127akarea-oikiakis-skonishtml
2 Ερεθιστικά
bull καπνός τσιγάρου ξύλων bull χρώματα αρώματα
bull αερολύματα προωθητικά αερολυμάτων bull οικιακά απορρυπαντικά
bull μαγειρικό λίπος
bull περιβαλλοντολογικοί ρυπαντές ΝΟ SO2 O3 bull ομίχλη ισχυροί άνεμοι bull εξατμίσεις αυτοκινήτων και bull μεταβολές της θερμοκρασίας πίεσης και υγρασίας
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
3 Σύνδρομο γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης όταν τα όξινα υγρά του στομάχου παλινδρομούν στον οισοφάγο και από εκεί υπάρχει κίνδυνος να περάσουν και στους κατώτερους αεραγωγούς προκαλώντας ερεθισμό φλεγμονή ασθματική προσβολή
4 Λοιμώξεις κοινό κρυολόγημα ιγμορίτιδα γρίπη διάφορες λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος γιατί μπορούν να ερεθίσουν τη μύτη τις παραρρινικές κοιλότητες το λάρυγγα τους αεραγωγούς
5 Φάρμακα
bull aspirin bull other NSAIDs (ΜΣΑΦ) bull nonselective beta-blockers
bull Αντιβηχικά που περιέχουν κωδεϊνη που τείνουν να εξαλείψουν τον παραγωγικό βήχα ή άλλα σκευάσματα που ξηραίνουν τη βλέννα σε τέτοιο σημείο που είναι δύσκολο να
αφαιρεθεί και η συνεχής παρουσία της στους πνεύμονες μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό
ο βήχας είναι επιθυμητός γιατί απομακρύνει τη βλέννα από τους πνεύμονες
Voltaren X
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
6 Exercise-induced asthma
Βρογχόσπασμος σε συσχέτιση με απελευθέρωση ισταμίνης
Πρόκληση bull αερόβια άσκηση
bull Διάρκεια αρκετών λεπτών
η ευαισθησία κάποιου σε κάποιο ερέθισμα μπορεί
να μεταβάλλεται με τις καταστάσεις Πχ μερικοί ασθματικοί ασθενείς εμφανίζουν ασθματικές προβολές που προκαλούνται από σωματική άσκηση μόνο μετά από μια ιογενή λοίμωξη ή κατά τη διάρκεια της άνοιξης λόγω της γύρης που αιωρείται στον αέρα
Ισχυρά συναισθήματα όπως συγκινησιακό stress κλάμα γέλιο φόβος θυμός έντονη ανησυχία θλίψη
7 Στρες
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
1 Αλλεργιογόνα
bull μύκητες bull γύρη
bull φολίδες δέρματος και bull τρίχες από κατοικίδια ζώα (σκύλοι και γάτες)
bull εκκρίσεις από κατσαρίδες
bull ορισμένα προσθετικά τροφίμων
ndash θειώδεις ενώσεις που χρησιμοποιούνται ως συντηρητικά
bull χρωστική ταρτραζίνη
bull ακάρεα οικιακής σκόνης που βρίσκεται στα χαλιά βιβλία κλινοσκεπάσματα και μαξιλάρια (ιδιαίτερα από πούπουλα)
httpwwwphadiacomenProductsAllergy-testing-productsImmunoCAP-Allergen-InformationMitesAllergensDermatophagoides-pteronyssinus
httpwwwiatronetgrygeiaallergiologiaarticle127akarea-oikiakis-skonishtml
2 Ερεθιστικά
bull καπνός τσιγάρου ξύλων bull χρώματα αρώματα
bull αερολύματα προωθητικά αερολυμάτων bull οικιακά απορρυπαντικά
bull μαγειρικό λίπος
bull περιβαλλοντολογικοί ρυπαντές ΝΟ SO2 O3 bull ομίχλη ισχυροί άνεμοι bull εξατμίσεις αυτοκινήτων και bull μεταβολές της θερμοκρασίας πίεσης και υγρασίας
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
3 Σύνδρομο γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης όταν τα όξινα υγρά του στομάχου παλινδρομούν στον οισοφάγο και από εκεί υπάρχει κίνδυνος να περάσουν και στους κατώτερους αεραγωγούς προκαλώντας ερεθισμό φλεγμονή ασθματική προσβολή
4 Λοιμώξεις κοινό κρυολόγημα ιγμορίτιδα γρίπη διάφορες λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος γιατί μπορούν να ερεθίσουν τη μύτη τις παραρρινικές κοιλότητες το λάρυγγα τους αεραγωγούς
5 Φάρμακα
bull aspirin bull other NSAIDs (ΜΣΑΦ) bull nonselective beta-blockers
bull Αντιβηχικά που περιέχουν κωδεϊνη που τείνουν να εξαλείψουν τον παραγωγικό βήχα ή άλλα σκευάσματα που ξηραίνουν τη βλέννα σε τέτοιο σημείο που είναι δύσκολο να
αφαιρεθεί και η συνεχής παρουσία της στους πνεύμονες μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό
ο βήχας είναι επιθυμητός γιατί απομακρύνει τη βλέννα από τους πνεύμονες
Voltaren X
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
6 Exercise-induced asthma
Βρογχόσπασμος σε συσχέτιση με απελευθέρωση ισταμίνης
Πρόκληση bull αερόβια άσκηση
bull Διάρκεια αρκετών λεπτών
η ευαισθησία κάποιου σε κάποιο ερέθισμα μπορεί
να μεταβάλλεται με τις καταστάσεις Πχ μερικοί ασθματικοί ασθενείς εμφανίζουν ασθματικές προβολές που προκαλούνται από σωματική άσκηση μόνο μετά από μια ιογενή λοίμωξη ή κατά τη διάρκεια της άνοιξης λόγω της γύρης που αιωρείται στον αέρα
Ισχυρά συναισθήματα όπως συγκινησιακό stress κλάμα γέλιο φόβος θυμός έντονη ανησυχία θλίψη
7 Στρες
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
httpwwwphadiacomenProductsAllergy-testing-productsImmunoCAP-Allergen-InformationMitesAllergensDermatophagoides-pteronyssinus
httpwwwiatronetgrygeiaallergiologiaarticle127akarea-oikiakis-skonishtml
2 Ερεθιστικά
bull καπνός τσιγάρου ξύλων bull χρώματα αρώματα
bull αερολύματα προωθητικά αερολυμάτων bull οικιακά απορρυπαντικά
bull μαγειρικό λίπος
bull περιβαλλοντολογικοί ρυπαντές ΝΟ SO2 O3 bull ομίχλη ισχυροί άνεμοι bull εξατμίσεις αυτοκινήτων και bull μεταβολές της θερμοκρασίας πίεσης και υγρασίας
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
3 Σύνδρομο γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης όταν τα όξινα υγρά του στομάχου παλινδρομούν στον οισοφάγο και από εκεί υπάρχει κίνδυνος να περάσουν και στους κατώτερους αεραγωγούς προκαλώντας ερεθισμό φλεγμονή ασθματική προσβολή
4 Λοιμώξεις κοινό κρυολόγημα ιγμορίτιδα γρίπη διάφορες λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος γιατί μπορούν να ερεθίσουν τη μύτη τις παραρρινικές κοιλότητες το λάρυγγα τους αεραγωγούς
5 Φάρμακα
bull aspirin bull other NSAIDs (ΜΣΑΦ) bull nonselective beta-blockers
bull Αντιβηχικά που περιέχουν κωδεϊνη που τείνουν να εξαλείψουν τον παραγωγικό βήχα ή άλλα σκευάσματα που ξηραίνουν τη βλέννα σε τέτοιο σημείο που είναι δύσκολο να
αφαιρεθεί και η συνεχής παρουσία της στους πνεύμονες μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό
ο βήχας είναι επιθυμητός γιατί απομακρύνει τη βλέννα από τους πνεύμονες
Voltaren X
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
6 Exercise-induced asthma
Βρογχόσπασμος σε συσχέτιση με απελευθέρωση ισταμίνης
Πρόκληση bull αερόβια άσκηση
bull Διάρκεια αρκετών λεπτών
η ευαισθησία κάποιου σε κάποιο ερέθισμα μπορεί
να μεταβάλλεται με τις καταστάσεις Πχ μερικοί ασθματικοί ασθενείς εμφανίζουν ασθματικές προβολές που προκαλούνται από σωματική άσκηση μόνο μετά από μια ιογενή λοίμωξη ή κατά τη διάρκεια της άνοιξης λόγω της γύρης που αιωρείται στον αέρα
Ισχυρά συναισθήματα όπως συγκινησιακό stress κλάμα γέλιο φόβος θυμός έντονη ανησυχία θλίψη
7 Στρες
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
2 Ερεθιστικά
bull καπνός τσιγάρου ξύλων bull χρώματα αρώματα
bull αερολύματα προωθητικά αερολυμάτων bull οικιακά απορρυπαντικά
bull μαγειρικό λίπος
bull περιβαλλοντολογικοί ρυπαντές ΝΟ SO2 O3 bull ομίχλη ισχυροί άνεμοι bull εξατμίσεις αυτοκινήτων και bull μεταβολές της θερμοκρασίας πίεσης και υγρασίας
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
3 Σύνδρομο γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης όταν τα όξινα υγρά του στομάχου παλινδρομούν στον οισοφάγο και από εκεί υπάρχει κίνδυνος να περάσουν και στους κατώτερους αεραγωγούς προκαλώντας ερεθισμό φλεγμονή ασθματική προσβολή
4 Λοιμώξεις κοινό κρυολόγημα ιγμορίτιδα γρίπη διάφορες λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος γιατί μπορούν να ερεθίσουν τη μύτη τις παραρρινικές κοιλότητες το λάρυγγα τους αεραγωγούς
5 Φάρμακα
bull aspirin bull other NSAIDs (ΜΣΑΦ) bull nonselective beta-blockers
bull Αντιβηχικά που περιέχουν κωδεϊνη που τείνουν να εξαλείψουν τον παραγωγικό βήχα ή άλλα σκευάσματα που ξηραίνουν τη βλέννα σε τέτοιο σημείο που είναι δύσκολο να
αφαιρεθεί και η συνεχής παρουσία της στους πνεύμονες μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό
ο βήχας είναι επιθυμητός γιατί απομακρύνει τη βλέννα από τους πνεύμονες
Voltaren X
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
6 Exercise-induced asthma
Βρογχόσπασμος σε συσχέτιση με απελευθέρωση ισταμίνης
Πρόκληση bull αερόβια άσκηση
bull Διάρκεια αρκετών λεπτών
η ευαισθησία κάποιου σε κάποιο ερέθισμα μπορεί
να μεταβάλλεται με τις καταστάσεις Πχ μερικοί ασθματικοί ασθενείς εμφανίζουν ασθματικές προβολές που προκαλούνται από σωματική άσκηση μόνο μετά από μια ιογενή λοίμωξη ή κατά τη διάρκεια της άνοιξης λόγω της γύρης που αιωρείται στον αέρα
Ισχυρά συναισθήματα όπως συγκινησιακό stress κλάμα γέλιο φόβος θυμός έντονη ανησυχία θλίψη
7 Στρες
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
3 Σύνδρομο γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης όταν τα όξινα υγρά του στομάχου παλινδρομούν στον οισοφάγο και από εκεί υπάρχει κίνδυνος να περάσουν και στους κατώτερους αεραγωγούς προκαλώντας ερεθισμό φλεγμονή ασθματική προσβολή
4 Λοιμώξεις κοινό κρυολόγημα ιγμορίτιδα γρίπη διάφορες λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος γιατί μπορούν να ερεθίσουν τη μύτη τις παραρρινικές κοιλότητες το λάρυγγα τους αεραγωγούς
5 Φάρμακα
bull aspirin bull other NSAIDs (ΜΣΑΦ) bull nonselective beta-blockers
bull Αντιβηχικά που περιέχουν κωδεϊνη που τείνουν να εξαλείψουν τον παραγωγικό βήχα ή άλλα σκευάσματα που ξηραίνουν τη βλέννα σε τέτοιο σημείο που είναι δύσκολο να
αφαιρεθεί και η συνεχής παρουσία της στους πνεύμονες μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό
ο βήχας είναι επιθυμητός γιατί απομακρύνει τη βλέννα από τους πνεύμονες
Voltaren X
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
6 Exercise-induced asthma
Βρογχόσπασμος σε συσχέτιση με απελευθέρωση ισταμίνης
Πρόκληση bull αερόβια άσκηση
bull Διάρκεια αρκετών λεπτών
η ευαισθησία κάποιου σε κάποιο ερέθισμα μπορεί
να μεταβάλλεται με τις καταστάσεις Πχ μερικοί ασθματικοί ασθενείς εμφανίζουν ασθματικές προβολές που προκαλούνται από σωματική άσκηση μόνο μετά από μια ιογενή λοίμωξη ή κατά τη διάρκεια της άνοιξης λόγω της γύρης που αιωρείται στον αέρα
Ισχυρά συναισθήματα όπως συγκινησιακό stress κλάμα γέλιο φόβος θυμός έντονη ανησυχία θλίψη
7 Στρες
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
4 Λοιμώξεις κοινό κρυολόγημα ιγμορίτιδα γρίπη διάφορες λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος γιατί μπορούν να ερεθίσουν τη μύτη τις παραρρινικές κοιλότητες το λάρυγγα τους αεραγωγούς
5 Φάρμακα
bull aspirin bull other NSAIDs (ΜΣΑΦ) bull nonselective beta-blockers
bull Αντιβηχικά που περιέχουν κωδεϊνη που τείνουν να εξαλείψουν τον παραγωγικό βήχα ή άλλα σκευάσματα που ξηραίνουν τη βλέννα σε τέτοιο σημείο που είναι δύσκολο να
αφαιρεθεί και η συνεχής παρουσία της στους πνεύμονες μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό
ο βήχας είναι επιθυμητός γιατί απομακρύνει τη βλέννα από τους πνεύμονες
Voltaren X
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
6 Exercise-induced asthma
Βρογχόσπασμος σε συσχέτιση με απελευθέρωση ισταμίνης
Πρόκληση bull αερόβια άσκηση
bull Διάρκεια αρκετών λεπτών
η ευαισθησία κάποιου σε κάποιο ερέθισμα μπορεί
να μεταβάλλεται με τις καταστάσεις Πχ μερικοί ασθματικοί ασθενείς εμφανίζουν ασθματικές προβολές που προκαλούνται από σωματική άσκηση μόνο μετά από μια ιογενή λοίμωξη ή κατά τη διάρκεια της άνοιξης λόγω της γύρης που αιωρείται στον αέρα
Ισχυρά συναισθήματα όπως συγκινησιακό stress κλάμα γέλιο φόβος θυμός έντονη ανησυχία θλίψη
7 Στρες
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
5 Φάρμακα
bull aspirin bull other NSAIDs (ΜΣΑΦ) bull nonselective beta-blockers
bull Αντιβηχικά που περιέχουν κωδεϊνη που τείνουν να εξαλείψουν τον παραγωγικό βήχα ή άλλα σκευάσματα που ξηραίνουν τη βλέννα σε τέτοιο σημείο που είναι δύσκολο να
αφαιρεθεί και η συνεχής παρουσία της στους πνεύμονες μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό
ο βήχας είναι επιθυμητός γιατί απομακρύνει τη βλέννα από τους πνεύμονες
Voltaren X
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
6 Exercise-induced asthma
Βρογχόσπασμος σε συσχέτιση με απελευθέρωση ισταμίνης
Πρόκληση bull αερόβια άσκηση
bull Διάρκεια αρκετών λεπτών
η ευαισθησία κάποιου σε κάποιο ερέθισμα μπορεί
να μεταβάλλεται με τις καταστάσεις Πχ μερικοί ασθματικοί ασθενείς εμφανίζουν ασθματικές προβολές που προκαλούνται από σωματική άσκηση μόνο μετά από μια ιογενή λοίμωξη ή κατά τη διάρκεια της άνοιξης λόγω της γύρης που αιωρείται στον αέρα
Ισχυρά συναισθήματα όπως συγκινησιακό stress κλάμα γέλιο φόβος θυμός έντονη ανησυχία θλίψη
7 Στρες
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
6 Exercise-induced asthma
Βρογχόσπασμος σε συσχέτιση με απελευθέρωση ισταμίνης
Πρόκληση bull αερόβια άσκηση
bull Διάρκεια αρκετών λεπτών
η ευαισθησία κάποιου σε κάποιο ερέθισμα μπορεί
να μεταβάλλεται με τις καταστάσεις Πχ μερικοί ασθματικοί ασθενείς εμφανίζουν ασθματικές προβολές που προκαλούνται από σωματική άσκηση μόνο μετά από μια ιογενή λοίμωξη ή κατά τη διάρκεια της άνοιξης λόγω της γύρης που αιωρείται στον αέρα
Ισχυρά συναισθήματα όπως συγκινησιακό stress κλάμα γέλιο φόβος θυμός έντονη ανησυχία θλίψη
7 Στρες
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
6 Exercise-induced asthma
Βρογχόσπασμος σε συσχέτιση με απελευθέρωση ισταμίνης
Πρόκληση bull αερόβια άσκηση
bull Διάρκεια αρκετών λεπτών
η ευαισθησία κάποιου σε κάποιο ερέθισμα μπορεί
να μεταβάλλεται με τις καταστάσεις Πχ μερικοί ασθματικοί ασθενείς εμφανίζουν ασθματικές προβολές που προκαλούνται από σωματική άσκηση μόνο μετά από μια ιογενή λοίμωξη ή κατά τη διάρκεια της άνοιξης λόγω της γύρης που αιωρείται στον αέρα
Ισχυρά συναισθήματα όπως συγκινησιακό stress κλάμα γέλιο φόβος θυμός έντονη ανησυχία θλίψη
7 Στρες
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Ισχυρά συναισθήματα όπως συγκινησιακό stress κλάμα γέλιο φόβος θυμός έντονη ανησυχία θλίψη
7 Στρες
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
body mass index (BMI) 25 - 30 38 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΜΗ αλλεργικό άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
8 Παχυσαρκία
9 Εγκυμοσύνη-καισαρική 20 μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα πιθανόν λόγω έκθεσης σε κάποια βακτήρια κατά την καισαρική τομή
10 Γενετικό προφίλ
20-100 γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος
εμπλέκονται στα μονοπάτια Th2 inflammation T-reg cell function HLA locusimmunity IgE response of B cells
httpemedicinemedscapecomarticle2068244-overview
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
11 Αλλεργική υπερευαισθησία (Atopy ) επηρεάζει τμήματα του σώματος ΠΟΥ ΔΕΝ έρχονται σε επαφή με τα αλλεργιογόνα
1 Έκζεμα (atopic dermatitis) 2 Αλλεργική επιπεφυκίτιδα (allergic conjunctivitis) 3 Αλλεργική ρινίτιδα (hay fever) ~ 25 ατόμων λόγω της παρουσίας ΙgE στο αίμα οδηγούν
σε φλεγμονή των αεραγωγών και ενδεχομένως σε άσθμα
httpwwwmedicalnewstodaycominfoasthmawhat-causes-asthmaphp
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
κύτταρα και χημικοί μεταβιβαστές στο άσθμα
Τα κύτταρα bull που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία
bull παράγουν και εκλύουν διάφορους χημικούς μεταβιβαστές
που είτε έχουν άμεσες τοξικές δράσεις είτε με τη σειρά τους κινητοποιούν άλλα κύτταρα με αποτέλεσμα τη διαιώνιση του φαύλου κύκλου της φλεγμονώδους
διαδικασίας
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Ane
mia
pro
gres
s in
mol
ecul
ar m
echa
nism
s an
d th
erap
ies
Vi
jay G
San
kara
n amp
Mitc
hell
J Wei
ss
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Τα μαστοκύτταρα bull παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας μετά
από έκθεση σε αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα άμεσο βρογχόσπασμο
Με τη σύνδεση του αλλεργιογόνου στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων (στους υποδοχείς της IgE)
ακολουθεί έκλυση διαφόρων χημικών μεταβιβαστών όπως
bull ισταμίνη
bull ηωσινόφιλοι και ουδετερόφιλοι χημειοτακτικοί παράγοντες
bull λευκοτριένια
bull προσταγλανδίνες
bull παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF)
Η σημασία των μαστοκυττάρων στη φλεγμονώδη διαδικασία διαπιστώθηκε με την
εύρεση μεγάλου αριθμού αποκοκκιοποιημένων μαστοκυττάρων στους αεραγωγούς ασθματικών ατόμων που πέθαναν από ασθματικές κρίσεις
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
bull Τα ηωσινοφιλα
βρίσκονται bull στο περιφερικό αίμα bull στο βρογχικό βλεννογόνο bull στις βρογχικές εκκρίσεις ασθματικών ασθενών ο αριθμός των έχει συσχετισθεί με το βαθμό υπεραντιδραστικότητας
των βρόγχων bull μπορεί να ελευθερώσουν χημικούς μεταβιβαστές
bull Τα μακροφάγα
βρίσκονται φυσιολογικά στον αυλό των μεγάλων και μικρών αεραγωγών παράγουν και εκλύουν ένα αριθμό χημικών μεταβιβαστών bull λευκοτριένια bull PAF bull και ηωσινοφιλικοί και ουδετεροφιλικοί χημειοτακτικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και ενίσχυση της φλεγμονώδους διαδικασίας
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Τα ουδετερόφιλα ndashπολυμορφοπύρηνα μπορεί να ελευθερώσουν διαφόρους χημικούς
μεταβιβαστές που προέρχονται από τα λιπίδια ιδιαίτερα
bull προσταγλανδίνες bull PAF bull λευκοτριένια και bull θρομβοξάνη που συμβάλουν στη βρογχική
υπεραντιδραστικότητα και τη φλεγμονώδη διαδικασία
Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν τα ΙgE αντισώματα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Τα Τ-λεμφοκυτταρα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες IL-4 IL-5 ιντερφερόνη-γ (INF-γ) που συμμετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής των IgEs
Ρυθμίζουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος αφού οι διάφορες κυτοκίνες ελέγχουν bull την παραγωγή ηωσινόφιλων
bull τη διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων
bull την ενεργοποίηση της χημειοταξίας των κυττάρων και την αποκοκκιοποίηση
B cell activation and Humoral Immunity
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Τα βοηθητικά (helper) Th2 κύτταρα παίζουν laquoκεντρικό ρόλοraquo στο αλλεργικό άσθμα (1) Η παρουσίαση του αντιγόνου από το
δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσιαστικό APC) στα λεμφοκύτταρα (naiumlve CD4+ T) επάγει την ενεργοποίησή τους τα οποία διαφοροποιούνται
(2) σεTh2 cells ή (3) σε άλλα Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1 Th17 or
Treg) (4) Δευτερογενής έκθεση στο αλλεργιογόνο
οδηγεί σε Th2 ενεργοποίηση (5) και μετανάστευση στους πνεύμονες (6) Έκκριση ιντερλευκινών (IL-4 IL-5 and IL-13)
διέγερση των B κυττάρων και έκκριση IgEs Kυτταροκίνες και IgEs ενεργοποιούν τη φυσική ανοσία (innate immune system ) πχ ηωσινόφιλα μαστοκύτταρα
Απελευθέρωση προφλεγμονωδών ουσιών σύσπαση λείων μυϊκών ινών υπερέκκριση βλέννας οίδημα αναδιάταξη των αεραγωγών
(7) Ομοιόσταση και επιβίωση των Τ κυττάρων μνήμης στους λεμφαδένες και στους πνεύμονες
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Ο βαθμός υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών
μπορεί να μετρηθεί με εισπνοές ισταμίνης ή μεταχολίνης και με βάση το βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότητας καθορίζεται η σοβαρότητα της νόσου καθώς και η απαιτούμενη θεραπευτική αντιμετώπιση
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
χημικός μεταβιβαστής στην παθογενεση του ασθματος τρια (3) κριτήρια
bull 1) Θα πρέπει να μπορεί να προκαλεί τις παθοφυσιολογικές μεταβολές που
προσδιορίζουν το άσθμα bull 2) θα πρέπει να παράγεται στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια ενός ασθματικού
επεισοδίου και να μπορεί να μετρηθεί στα βιολογικά υγρά του σώματος bull 3) τα συμπτώματα του άσθματος θα πρέπει να βελτιώνονται ή να εξασθενούν με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών των χημικών μεταβιβαστών ή αναστολέων των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους Οι σημαντικότεροι χημικοί μεταβιβαστές περιλαμβάνουν την ισταμίνη και διάφορα μεταβολικά προϊόντα του αραχιδονικού οξέος όπως λευκοτριένια προσταγλανδίνες βραδυκινίνη PAF
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Σημαντικό πρώτο βήμα στη φλεγμονώδη διαδικασία θεωρείται και η προσκόλληση των κυττάρων (που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία) στις επιφάνειες των αγγείων αφού επιτρέπει τη διείσδυση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών στο
εξωκυτταρικό περιβάλλον στον τόπο της φλεγμονής bull Τη διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνουν bull γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες των βασεόφιλων
κοκκιοκυττάρων λεμφοκυττάρων ουδετερόφιλων μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων bull ιντεγκρίνες και bull σελεκτίνες
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Νευρικοί Μηχανισμοί
Μεταβολές των μουσκαρινικών υποδοχέων
ή αύξηση της χολινεργικής ευαισθησίας
μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του τόνου του ΠΝΣ
και αντανακλαστικά βρογχόσπασμο
στους ασθματικούς ασθενείς
Διάφορα νευροπεπτίδια η ουσία Ρ και η νευροκινίνη Α
που βρίσκονται στα νεύρα των αεραγωγών
του ανθρώπου προκαλούν βρογχόσπασμο στους ασθματικούς ασθενείς
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Νευρικοί Μηχανισμοί
οι νευρικοί μηχανισμοί παίζουν ρόλο και στη φλεγμονώδη διαδικασία προκαλώντας την έκκριση βλέννας την έξοδο πλάσματος από τα αγγεία (μηχανισμός ημικρανίας) τη χημειοταξία των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων την προσκόλληση των ουδετερόφιλων τη διέγερση των λεμφοκυττάρων
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Η διάγνωση του άσθματος συνήθως βασίζεται
bull στο ιστορικό
bull τις κλινικές εκδηλώσεις
bull τις αντικειμενικές μετρήσεις της πνευμονικήςλειτουργίας
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
bull Σε περίπτωση ΜΗ ανταπόκρισης στη θεραπεία bull Laboratory tests bull Ανάλυση αίματος ndash
bull αριθμός WBCs bull λευκοκυταρικός τύπος bull ύπαρξη ηωσινοφίλων ndashαλλεργίες
bull ΙgEs bull Skin allergen testingradioallergosorbent test Ταυτοποίηση
αλλεργιογόνων bull ΤΚ ερυθρων ndash CRP bull Καλλιέργεια ndashΑνάλυση πτυέλων ή και βλέννας (ταυτοποίηση
μικροοργανισμών για σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση) bull Τέστ Σωστής Λειτουργίας θυρεοειδούς (ειδικά σε υποψία αγχώδους
κατάστασης)
Κλινική ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας πραγματοποιούνται με ειδικές συσκευές τα σπιρόμετρα
Η συνηθέστερη δοκιμασία είναι
ο βιαίως (προκλητός) εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 1ο sec FEV1 (forced expiratory volume) Ο ασθενής εισπνέει όσο πιο βαθιά μπορεί και αμέσως
μετά εκπνέει όσο πιο δυνατά και πλήρως μπορεί στο στόμιο του σπιρόμετρου
Ένας άλλος όγκος που συχνά μετρείται είναι
η προκλητή ζωτική χωρητικότητα FVC (forced vital capacity) που αποτελεί μια εκτίμηση του μέγιστου εκπνεόμενου
αέραμε μέγιστη προσπάθεια μετά από μέγιστη εισπνοή bull Ο FEV1 συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό του ολικού
όγκου του εκπνεόμενου αέρα δηλαδή ως ο λόγος
FEV1 FVC bull Τα φυσιολογικά άτομα μπορούν να εκπνεύσουν σε ένα
1sec τουλάχιστον το 75 της ολικής χωρητικότητας
httpwwwpneumonologistgrpagesGreekkyria_nosimatacopdhtml httpwwwpneumonologistgrpagesGreekergastspirohtml
μειωμένες τιμές σε όλους τους
δείκτες συνεπάγονται
επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Μέτρηση αναπνοής στο σπίτι
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
αποτελεσματική αντιμετώπιση του άσθματος
bull 1) η εκπαίδευση του ασθενούς bull bull 2) ο έλεγχος των εκλυτικών παραγόντων και bull bull 3) η φαρμακοθεραπεία bull
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Η εκπαίδευση του ασθενούς και των μελών της οικογενείας
καλή κατανόηση της νόσου διευκολύνοντας τον αυτοέλεγχο και την έγκαιρη
αναγνώριση των συμπτωμάτων την κατάλληλη χρήση των φαρμάκων τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή
(compliance)
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Η φαρμακοθεραπεία αποβλέπει
bull 1) Στη διατήρηση φυσιολογικής δραστηριότητας περιλαμβανομένης της σωματικής άσκησης
bull 2) Στη διατήρηση φυσιολογικής ή περίπου φυσιολογικής πνευμονικής λειτουργίας
bull 3) Στην πρόληψη των χρόνιων συμπτωμάτων
bull 4) Στην πρόληψη των περιοδικών ασθματικών εξάρσεων (κρίσεων) bull 5) Στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
χρησιμοποιούμενα φάρμακα
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
The β2-αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν στις λειες μυικές ίνες των αγγείων του βρογχικού δένδρου του εντέρου της μήτρας αλλα και στο ηπαρ διεγείροντας τη γλυκονεογένεση
httplivertoxnihgovBeta2AdrenergicAgonistshtm
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Οι β-Αδρενεργικοί Διεγέρτες διακρίνονται σε
bull 1) σε β1-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν αύξηση της συσταλτικότητας και αγωγιμότητας του μυοκαρδίου
bull 2) σε εκλεκτικούς β2-διεγέρτες οι οποίοι προκαλούν βρογχοδιαστολή
bull και
bull 3) σε μη εκλεκτικούς αδρενεργικούς διεγέρτες οι οποίοι διεγείρουν τόσο τους α- όσο και τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς όπως πχ η αδρεναλίνη (σπάνια χρησιμοποιείται)
Αδρεναλίνη
Νορ-Αδρεναλίνη
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Όσον αφορά τη διάρκεια δράσης τους οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες
διακρίνονται
1) Σε βραχείας διάρκειας δράσης [short-acting β2 agonists (SABA) ] περιλαμβάνουν την αλβουτερόλη βιτολτερόλη προφάρμακο που υδρολύεται βραδέως στους πνεύμονες προς καλτερόλη
ορσιπεναλίνη (Alupentreg) σαλβουταμόλη (Aerolinreg) [από το 1975 (~ 25 euro)]
μεταπροτερενόλη πιρβουτερόλη
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn51022-70-9
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn23031-32-5
Dracanylreg
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
και
2) Σε μακράς διάρκειας δράσης [long-acting β2 agonists (LABA) ] που περιλαμβάνουν
σαλμετερόλη (Sereventreg) οφείλεται στη σύνδεση της λιπόφιλης πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου με μια
περιοχή που βρίσκεται έξω από τον υποδοχέα αλλά που γειτονεύει με το ενεργό κέντρο του Στη θέση αυτή συγκρατείται το φάρμακο με αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή διέγερση του υποδοχέα
φορμοτερόλη (Foradilreg)
κλενβουτερόλη (Spiropentreg)
φαινοτερόλη (Berotecreg)
httpchemsisnlmnihgovchemidplusrn94749-08-3
Postepy Hig Med Dosw (online) 2004 58 372-380
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
bull οι β2-αδρενεργικοί διεγέρτες συνδέονται με τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν τροποποίηση της διαμόρφωσής των
bull ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης που
προκαλεί αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων (cΑΜΡ) και μείωση των κυτοσολικών ιόντων ασβεστίου (Ca) με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
httpwwwukyedu~mtpadrenergic_07htm
ldquoχάλαση rdquo των λείων μυϊκών ινών
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Οι β-αδρενεργικοί διεγέρτες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα υποδορίως ή με εισπνοές
Όταν χορηγούνται από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πολύ μεγαλύτερες δόσεις συγκριτικά με τις εισπνοές λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης-διόδου
Η υποδόρια χορήγηση είναι λιγότερο συχνή
και συνήθως προτιμώνται
οι εισπνεόμενοι δραστικοί και εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί
διεγέρτες ταχύτερη έναρξη δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
bull Τα βραχείας-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν την έναρξη δράσης μέσα σε λίγα λεπτά και
τη μέγιστη δράση σε 30 με 90 λεπτά bull τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα εμφανίζουν
βραδύτερη έναρξη δράσης (10 με 20 λεπτά) και βραδύτερη μέγιστη δράση (2 με 4 ώρες)
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
bull Οι ταχείας-δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες προκαλούν βρογχοδιαστολή για περίπου 4 με 6 ώρες και προστασία από διάφορα ερεθίσματα για περίπου 2 με 4 ώρες
bull Αντίθετα τα μακράς-διάρκειας δράσης φάρμακα παρέχουν βρογχοδιαστολή και βρογχοπροστασία μέχρι 12 ώρες και πιθανά 24 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση
bull Οι βραχείας-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικοί διεγέρτες
χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των οξέων ασθματικών κρίσεων
ενώ bull η χρήση των μακράς-διάρκειας δράσης β-αδρενεργικών διεγερτών περιορίζεται στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος ΌΧΙ σε ασθματικές κρίσεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Ανεπιθύμητες ενέργειες
bull οφείλονται κυρίως στη διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων στους σκελετικούς μύες και τους λείους μύες των αγγείων
προκαλώντας bull τρόμο bull αντανακλαστική ταχυκαρδία bull ταχυπαλμία
ενεργοποίηση της Na+ K+-ATPάσης στους σκελετικούς μύες μπορεί να προκαλέσει bull υποκαλιαιμία bull γλυκονεογένεση και bull αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (πιθανά με αύξηση της υποκαλιαιμίας)
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΧΡΗΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ
ΤΑΧΥΦΥΛΑΞΙΑ ndash ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ από τους β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ β2-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΚΑΙ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΟΥΧΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ή ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΦΛΕΓΝΟΝΗΣ (χορήγηση ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΧΡΩΜΟΓΛΥΚΙΚΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ)
ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Γ ΗΛΟΝΙΔΗΣ
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Μεθυλοξανθίνες- Θεοφυλλίνη
bull Οι μεθυλοξανθίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οξέος και χρόνιου άσθματος για gt50 χρόνια
Η διφυλλίνη (διυδρο-ξυπροπυλο- θεοφυλλίνη) καφεΐνη και θεοβρωμίνη (που βρίσκεται στη σοκολάτα) είναι Μεθυλοξανθίνες με πολύ ασθενέστερες βρογχοδιασταλτικές ιδιότητες από τη θεοφυλλίνη η ενπροφυλλίνη (3-προπυλο-ξανθίνη) αν και δραστικότερη εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες στο
καρδιοαγγειακό σύστημα
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
θεοφυλλίνη
Η βρογχοδιασταλτική δράση οφείλεται μερικώς
bull στην αναστολή του ενζύμου φωσφοδιεστεράση με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κυκλικού αδενυλικού οξέος (cAMP) που προκαλεί χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους
bull σταθεροποίηση των μαστοκυττάρων
bull bull ανοσορυθμιστική δράση γιατί αναστέλλει τη μετακίνηση
των Τ-λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία του αίματος στους αεραγωγούς
bull
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
httpwwwmedscapecomviewarticle77076
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
θεοφυλλίνη
είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα της αδενοσίνης
bull Η ελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών που διεγείρεται από
την αδενοσίνη bull η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων bull η επαγωγή της ιντερλευκίνης ΙL-1β από την ΙL-1α bull η σύνθεση και έκλυση του παράγοντα ΤΝF-α και bull η έκλυση κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλονται από τη θεοφυλλίνη bull bull
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Άλλες φαρμακολογικές δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν
bull ελευθέρωση κατεχολαμινών
bull αυξημένο κλάσμα εξώθησης του αίματος από τη δεξιά και
αριστερή κοιλία
bull μειωμένη κόπωση των διαφραγματικών μυών που μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής
bull μειωμένη διαπερατότητα των αγγείων και bull αυξημένη βλεννοβλεφαριδική κάθαρση
Η αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης είναι ασθενέστερη από αυτήν που επιτυγχάνεται με τα εισπνεόμενα
γλυκοκορτικοειδή
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της θεοφυλλίνης
απαιτείται η καλή γνώση των φαρμακοκινητικών της ιδιοτήτων
Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης και όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα δε θα πρέπει να το αλλάξει με άλλο σκεύασμα αφού τα διάφορα σκευάσματα θεοφυλλίνης παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στο ρυθμό και ποσό
απορρόφησης του φαρμάκου Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα θεοφυλλίνης άμεσης απελευθέρωσης λόγω της ταχείας απορρόφησης του φαρμάκου Αυτό σε συνδυασμό με τη μεγάλη μεταβλητότητα όσον αφορά την κάθαρση της θεοφυλλίνης
έχει ως αποτέλεσμα τη σύντομη και απρόβλεπτη διάρκεια δράσης Η θεοφυλλίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη και η φαρμακοκινητική της εξαρτάται σημαντικά από διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν
το μεταβολισμό της στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το 90 του φαρμάκου
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
bull Σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους σχεδόν το bull 50 της δόσης της θεοφυλλίνης απεκκρίνεται χημικά αμετάβλητο στα
ούρα
bull Η Ν-απομεθυλίωση και υδροξυλίωση είναι οι κυριότερες μεταβολικοί οδοί και
bull ελέγχονται από αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που περιλαμβάνουν το CYP1Α2 CYP2Ε1 και CYP3Α3
bull Σε θεραπευτικά επίπεδα οι δύο μεταβολικοί οδοί μπορούν να κορεσθούν και άτομα με μεγάλη κάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της θεοφυλλίνης
περιλαμβάνουν bull την ηλικία bull συνυπάρχουσες ασθένειες bull και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Στους παράγοντες που προκαλούν μείωση της κάθαρσης της θεοφυλλίνης περιλαμβάνονται
bull η ηλικία (κάτω του 1 έτους ------ πάνω των 60 ετών) bull συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια bull χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια bull ιογενή πνευμονία bull πυρετό bull υποθυρεοειδισμό bull ηπατοπάθειες bull παχυσαρκία και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχή σε πρωτεΐνες
Στους παράγοντες που προκαλούν επαγωγή του μεταβολισμού και αύξηση της
κάθαρσης περιλαμβάνονται bull ο υπερθυρεοειδισμός bull κυστική ίνωση bull κάπνισμα bull κρέας ψημένο στα κάρβουνα και bull δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες και φτωχή σε υδατάνθρακες
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Η σοβαρότητα της τοξικότητας από υπερδοσολογία θεοφυλλίνης διαφέρει μεταξύ της εφάπαξ και της χρόνιας δοσολογίας bull Οι ασθενείς με εφάπαξ υπερδοσολογία εμφανίζουν υπόταση υποκαλιαιμία και μειωμένα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό και με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση σπασμών και θάνατο
bull Οι ασθενείς με χρόνια υπερδοσολογία εμφανίζουν συχνά γενικούς σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες με συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης
στον ορό που κυμαίνονται από 40 έως 70 μgmL
bull Ασθενείς άνω των 60 ετών βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σοβαρής τοξικότητας Η αντιμετώπιση της τοξικότητας περιλαμβάνει bull τη χορήγηση από το στόμα ενεργού άνθρακα bull φαινοβαρβιτάλης ή διαζεπάμης για την αντιμετώπιση των σπασμών bull αντιαρρυθμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των καρδιακών αρρυθμιών που
απειλούν τη ζωή και bull αιμοδιήθηση με ενεργό άνθρακα για την ταχύτερη απομάκρυνση του φαρμάκου από
το σώμα
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
bull Η θεοφυλλίνη συνεχίζει να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του χρόνιου άσθματος
bull Μερικοί ασθματικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με την προσθήκη θεοφυλλίνης εμφανίζουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερες ασθματικές κρίσεις ενώ απαιτούν μικρότερες δόσεις εισπνεόμενων β2-αδρενεργικών διεγερτών
bull
bull Η θεοφυλλίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με το χρωμογλυκικό νάτριο στη θεραπεία του ήπιου και μέτριου άσθματος στα παιδιά όμως τα δύο φάρμακα δεν εμφανίζουν προσθετική δράση όταν συνδυάζονται
bull Η θεοφυλλίνη είναι επίσης αποτελεσματική για τη θεραπεία των νυχτερινών συμπτωμάτων του άσθματος και μια εφάπαξ δόση ενός σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας
bull Όμως οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί διεγέρτες προφυλάσσουν καλύτερα από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας και εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με τη θεοφυλλίνη
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του άσθματος
inactive
CORTISONE
με αναγωγή στο ηπαρ της 11-κετονομάδας προς υδροξυλομάδα
active metabolite
hydrocortisone acetate
gt 40 έτη
βραδύς ρυθμός έναρξης και τερματισμού της δράσης τους
Έτσι μετά από εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 40 mg πρεδνιζολόνης παρατηρείται
έναρξη βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας σε 3 ώρες η μέγιστη δράση εμφανίζεται σε 9 με 12 ώρες και
η δράση τερματίζεται βαθμιαία σε 36 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου
Γλυκοκορτικοειδή
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC3951203pdfnihms516488pdf
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Glucocorticoid receptor signaling in health and disease Kadmiel M1 Cidlowski JA
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Glucocorticoid Receptor Signaling Σύνδεση των κορικοστεροειδών με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα Αλλαγή διαμόρφωσης φωσφορυλίωση (P) Απομάκρυνση των συνοδών πρωτεϊνών Μετατόπιση στον πυρήνα Έλεγχος έκφρασης γονιδίων Με απευθείας σύνδεση με GREs (Glucocorticoid Responsive Elements) Με απευθείας σύνδεση με nGREs (negative GREs) Με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων Ή συνθετικά (composite) με απευθείας σύνδεση με GREs αλλά και με σύνδεση μέσω άλλων μεταγραφικών παραγόντων
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30
Activated cytoplasmic GR is also known to exert its actions via nongenomic mechanisms
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Trends Pharmacol Sci 2013 Sep34(9)518-30 Τα γλυκοκορτικοειδή Καταστελλουν παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής όπως GM-CSF IFN-γ TNF-α ισταμίνη βραδυκινίνη λευκοτριένια προσταγλανδίνες θρομβοξάνη και άλλους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ηωσινόφιλων μονοκυττάρων και βασεόφιλων Αναστέλλουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Ρόλος γλυκοκορτικοειδών
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Απορροφούνται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα αλλά
η ταυτόχρονη χορήγηση
αντιόξινων μπορεί
να επηρεάσει την απορρόφηση της πρεδνιζόνης
μακρολιδικά αντιβιοτικά (πχ ερυθρομυκίνη) μειώνουν την κάθαρση
ενώ
τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ( φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη) και
η ριφαμπικίνη αυξάνουν την κάθαρσή τους
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Όταν απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα για τον έλεγχο των χρόνιων συμπτωμάτων του άσθματος
τότε θα πρέπει να χορηγείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να επανεκτιμάται
περιοδικά η όλη πορεία της θεραπείας
για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Εισπνεόμενα Γλυκοκορτικοειδή με συσκευές εισπνοής
και περιλαμβάνουν bull τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Becotidereg)
bull bull τη φλουνισολίδη (Bronalidereg) και
bull Το ακετονίδιο της τριαμκινολόνης
bull η βουδεσονίδη (Pulmicortreg) και
bull η προπιονική φλουτικαζόνη (Flixotidereg)
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Συνήθως η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών
συνδυάζεται με τη βρογχοδιασταλτική δράση των βραχείας-δράσης εισπνεόμενων
β2-αδρενεργικών διεγερτών και
τα δύο είδη φαρμάκων συγχορηγούνται
για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος
Για τη μείωση της εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματοφαρυγγική περιοχή που έχει ως αποτέλεσμα
τη μείωση της συχνότητας και σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται
η χρήση συσκευών εισπνοών με spacers
Αμέσως μετά τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ακολουθεί πλύσιμο του στόματος με νερό ή στοματικό διάλυμα
που μειώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Mark A Giembycz and Robert Newton httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC4335793pdfbiolrep-07-16pdf
LABAs and
PDE4 inhibitors enhance
the clinical efficacy
of
glucocorticoids
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο Νατριούχος nedocromil (Lomudalreg) gt 20 χρόνια Tiladereg
αποτελεσματική προφυλακτική δράση κατά της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων αναστέλλουν την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ηωσινόφιλα μακροφάγα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και τροποποίηση του πνευμονογαστρικού αντανακλαστικού Τα φάρμακα επίσης αναστέλλουν τη χημειοταξία των χημικών μεταβιβαστών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς και την έκλυση φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων που επάγουν τη βρογχοσύσπαση διαμέσου χολινεργικών οδών
δεν είναι αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το στόμα ή ενδοφλεβίως
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Χρωμογλυκικό Νάτριο (Lomudalreg) gt 20 χρόνια reg
Αναστέλλει την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών από τα ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Αντιφλεγμονώδη φάρμακα Νατριούχος laquonedocromilraquo ) (Tiladereg)
Σταθεροποιητής των μαστοκυττάρων
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
bull Λόγω της έλλειψης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
bull το χρωμογλυκικό νάτριο συχνά εθεωρείτο ως το
ασφαλέστερο αντιφλεγμονώδες φάρμακο κατά του άσθματος
ιδιαίτερα σε παιδιά και σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Χολινεργικό σύστημα bull για gt 40 έτη
bull Το ΠΝΣ αντίθετα με το ΣΝΣ είναι κυρίως υπεύθυνο για τον έλεγχο
του εύρους των αεραγωγών
bull διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων
bull ενεργοποιεί μια ανασταλτική G πρωτεΐνη
bull που μειώνει τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης
bull οδηγώντας σε μείωση του cAMP
bull σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων bull
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Χολινεργικό σύστημα
Ένας άλλος μηχανισμός δράσης υποστηρίζει την
bull ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C με τη μεσολάβηση μιας G πρωτεΐνης bull που οδηγεί σε ελευθέρωση ενδοκυτταρικού Ca από ενδοκυτταρικά αποθέματα με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών
των βρόγχων
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων
χρήσιμα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε αυξημένη χολινεργική διέγερση
αλλά λιγότερο αποτελεσματικά από τους β2-αδρενεργικούς διεγέρτες και τη θεοφυλλίνη
τα αντιχολινεργικά φάρμακα
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
bull Οι Μ1-υποδοχείς βρίσκονται στις τελικές απολήξεις των παρασυμπαθητικών προγαγγλιακών νεύρων και η διέγερσή τους διευκολύνει τη χολινεργική μεταβίβαση
bull Οι Μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις μεταγαγγλιακές τελικές νευρικές απολήξεις και η διέγερσή τους αναστέλλει την ελευθέρωση της ακετυλοχολίνης Πιστεύεται ότι η μη φυσιολογική λειτουργία ή η έλλειψη των Μ2-υποδοχέων ευθύνεται για την εμφάνιση των ασθματικών συμπτωμάτων που επάγονται από τους β-αποκλειστές (πχ προπρανολόλη)
bull Οι Μ3-υποδοχείς εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και διευκολύνουν τη χολινεργική μετάδοση
httpwwwginasthmaorg
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
An ideal antimuscarinic drug would inhibit the M1 and M3 receptors
Leukotriene B4
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
bull The short-acting Μuscarinic Αntagonist (SAMA) ipratropium bromide
bull long-acting Μuscarinic Αntagonists (LAMAs) tiotropium bromide bull aclinidium bromide bull umeclidinium bromide and bull glycopyrronium are currently available or under development in Europe and USA
Ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (naturally occurring tertiary ammonium compounds such atropine)
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου εμφανίζουν συστηματική δράση
bull ταχυκαρδία
bull θαμπή όραση
bull δυσκολία στην κατάποση
bull ερυθρότητα προσώπου
bull ξηροστομία
bull ερεθισμό του λάρυγγα και πικρή γεύση
bull γαστροεντερικό ερεθισμό
Δεν είναι λιποδιαλυτές Μειωμένες παρενέργειες (κατακράτηση ούρων ναυτία δισκοιλιότητα κεφαλαλγία) αφού δεν περνούν βιολογικές μεμβράνες
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Λευκοτριένια
επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και όταν χορηγηθούν ενδοδερμικά είναι 100X δραστικότερα από την ισταμίνη όσον αφορά τη βρογχοσυσπαστική δράση Έχουν χημειοτακτικές ιδιότητες για ουδετερόφιλα ηωσινόφιλα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων τη σύσπαση των λείων μυικών ινών Το αποτέλεσμα των παραπάνω ιδιοτήτων είναι ότι προκαλούν
φλεγμονή έκκριση βλέννας σύσπαση των βρόγχων και οίδημα των αεραγωγών στους πνεύμονες httpwwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0952327803000759
The role of leukotrienes in asthma
(cysteinyl)
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
bull 1) Οι ανταγωνιστές (αποκλειστές) των υποδοχέων των λευκοτριενίων
Η νατριούχος μοντελουκάστη (Singulairreg) είναι ένα αντιασθματικό φάρμακο που βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος και βοηθά στην πρόληψη των ασθματικών κρίσεων
bull 2) οι αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων
αναστέλλουν εκλεκτικά την 5-λιποξυγενάση το αρχικό ένζυμο-κλειδί της οδού των λευκοτριενίων
it inhibits leukotriene LTB4 LTC4 LTD4 and LTE4 formation Both the R(+) and S(-) enantiomers are pharmacologically active ζιλευτόνη
Αναστολείς Λευκοτριενίων
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
X Επαγωγή της
φλεγμονώδους διαδικασίας
Respir Res 2014 Aug 2615100 doi 101186s12931-014-0100-7 Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitisnasal polyps with and without aspirin hypersensitivity Machado-Carvalho L1 Roca-Ferrer J Picado C
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Milgrom H Berger W Nayak A Gupta N Pollard S McAlary M Taylor AF Rohane P Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) Pediatrics 2001 108E36
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
bull Anti-IgE θεραπεία Ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που laquoμπλοκαρειraquo την αλληλεπίδραση του ανθρώπινουIgE με τον υποδοχέα του FcεR1 που εκφράζεται από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι μια ΚΑΛΗ θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
bull 1) Χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις και με
μεγάλο ρυθμό ροής
bull 2) Χορήγηση ενός εισπνεόμενου β2-αδρενεργικού διεγέρτη
Χορηγείται σαλβουταμόλη σε δόσεις 2 με 5 mg 20 με 50 δυνατές εισπνοές των 100 μgδόση
bull 3) Χορήγηση κορτικοστεροειδών πχ υδροκορτιζόνη ενδοφλεβίως 3 με 4 mgkg (συνήθως 200 mg) ή πρεδνιζολόνη από του στόματος 06 mgkg (συνήθως 40 με 60 mg) Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή εμφανίζουν έναρξη δράσης 1 με 2 ώρες και μέγιστη δράση 6 με 8 ώρες μετά τη χορήγησή τους
10-15 mg ως δόση συντήρησης
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
bull 4) Σε περίπτωση ύπαρξης χαρακτηριστικών σημείων που απειλούν τη ζωή όπως bull κυάνωση bull βραδυκαρδία bull σύγχυση bull εξάντληση ή bull απώλεια της συνείδησης bull μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως σε δόση 250 mg σε διάστημα 30 min ή ένας β2-αδρενεργικός διεγέρτης όπως η σαλβουταμόλη σε
δόσεις 200 mg για διάστημα 10 min ιδιαίτερα αν ο ασθενής ήδη λαμβάνει θεοφυλλίνη από το στόμα
Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των ενδοφλεβίως χορηγούμενων β2- αδρενεργικών διεγερτών περιλαμβάνουν καρδιοαγγειακές δράσεις όπως τρόμο και ταχυκαρδία και μεταβολικές δράσεις όπως υποκαλιαιμία
bull 5) Χορήγηση αντιβιοτικών ενδείκνυνται μόνο αν υπάρχουν ενδείξεις βακτηριακής λοίμωξης
Άμεση Αντιμετώπιση Οξέος Σοβαρού Άσθματος
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
~15 min πριν Εισπνεόμενο μικρής δράσης β2- αγωνιστή (SABA)
Χρήση ημερησίως Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
Ανταγωνιστή υποδοχέα λευκοτριενίων Σταθεροποιητή των μαστοκυττάρων
Θεραπευτική προσέγγιση άσθματος
httpemedicinemedscapecomarticle1938228-overview
πριν την προγραμματισμένη άσκηση
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Για τη χορήγηση των φαρμάκων με εισπνοές υπό μορφή αερολυμάτων
χρησιμοποιούνται
bull 1) Νεφελοποιητές (nebulizers)
bull 2) δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
bull 3) συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματική χορήγηση των αερολυμάτων
bull το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος bull η πυκνότητα και το σχήμα τους bull η διασπορά τους bull Η υγροσκοπική φύση του φαρμάκου και bull Τα ηλεκτρικά φορτία που αναπτύσσονται μεταξύ των σωματιδίων του αερολύματος
Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς στους οποίους χορηγούνται τα
αερολύματα περιλαμβάνουν το ρυθμό εισπνοής τον όγκο του εισπνεόμενου αέρα τη συγκράτηση της αναπνοής μετά τη διαδικασία της εισπνοής τη συχνότητα της αναπνοής τον όγκο των πνευμόνων όταν αρχίζει η φάση της εισπνοής καθώς και ανατομικές αλλοιώσεις και στένωση των αεραγωγών
Η χρήση βοηθητικών συσκευών όπως αυτές που αυξάνουν τον όγκο
(spacer) στις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών μπορούν επίσης να επηρεάσουν την απελευθέρωση του φαρμάκου όταν χορηγείται διαμέσου της αναπνευστικής οδού
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
Υπάρχουν δύο είδη
με πεπιεσμένο αέρα
με υπερήχους
παράγουν τα αερολύματα με έναν πιεζοηλεκτρικό μετασχηματιστή που δονείται σε υψηλή συχνότητα (1 με 3 MHz)
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Νεφελοποιητές (Nebulizers)
bull ΝΕΚΡΟ ΟΓΚΟ το ποσό του υγρού που δε μετατρέπεται σε αερόλυμα και το οποίο μπορεί να αποτελεί μέχρι και το 75 του αερολύματος και το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στον ασθενή
bull αναποτελεσματικές μέθοδοι για την απελευθέρωση των φαρμάκων και συνήθως
bull απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοών
bull Το κύριο πλεονέκτημα των νεφελοποιητών είναι ότι απαιτείται μικρός συντονισμός από τον ασθενή και οι συσκευές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε βρέφη και μικρά παιδιά
bull Τα κύρια μειονεκτήματά τους σχετίζονται με την αναποτελεσματικότητά τους και τη δυσφορία που προκαλούν
bull Οι νεφελοποιητές είναι ακριβοί απαιτούν πηγή ηλεκτρικής ενέργειας και απαιτούν κάποιο χρονικό διάστημα για τη χρήση τους
bull Επιπλέον θα πρέπει να καθαρίζονται μετά τη χρησιμοποίησή τους για την αποφυγή μόλυνσης και πιθανής λοίμωξης
bull Ακόμη τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με τους νεφελοποιητές θα πρέπει να είναι υδατοδιαλυτά
Επιπλέον μπορούν να εμφανισθούν μηχανικά προβλήματα ή το φάρμακο να υποστεί χημική διάσπαση λόγω της θερμότητας και των δονήσεων που αναπτύσσονται ιδιαίτερα με τους νεφελοποιητές που
λειτουργούν με υπέρηχους
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Οι δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών (MDIs)
bull ένα μειονέκτημα προωθητικά αέρια οι χλωροφθοράνθρακες
bull Οι συσκευές αυτές έχουν απλοποιήσει την απελευθέρωση των εισπνεομένων φαρμάκων αφού είναι φορητές και ευκολόχρηστες
bull Ατυχώς η τεχνική εισπνοής παίζει σημαντικό ρόλο για την κατάλληλη χρήση τους αφού απαιτείται συντονισμός χεριών και πνευμόνων για τη συγκράτηση της αναπνοής
bull Επίσης η χρήση τους βελτιώνει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες και μειώνει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Inhaler (MDI) MDI with a spacer and mask
Οι διατάξεις επέκτασης του όγκου μειώνουν
το συντονισμό που απαιτείται με τις δοσιμετρικές συσκευές εισπνοών
επιτρέποντας έτσι τη χρήση τους και
από μικρά παιδιά αλλά και από ηλικωμένους
Τα πλεονεκτήματα από τη χρησιμοποίηση του spacer
αντισταθμίζουν το επιπλέον κόστος
και το σχετικά μεγάλο μέγεθος της συσκευής
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Συσκευές Εισπνοών Ξηρής Σκόνης (DPIs) bull Rotahaler
bull Turbuhaler
bull Diskhaler
bull Οι συσκευές αυτές ενεργοποιούν την αναπνοή
bull η αυξημένη ροή του εισπνεόμενου αέρα που απαιτείται με τις συσκευές DPIs
bull η αδυναμία τους να χρησιμοποιηθούν με spacers αυξάνει την εναπόθεση του φαρμάκου στο στόμα και το φάρυγγα
bull Αυτό σε συνδυασμό με την αυξημένη εναπόθεση του φαρμάκου στους
πνεύμονες που οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους για τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα ιδιαίτερα τα κορτικοστεροειδή
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
httpwwwdddmagcomnews201409muscle-chip-mimics-asthma-may-help-test-drugset_cid=4169675ampet_rid=45512524amplocation=top
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
Nat Rev Immunol 2015 Jan 15(1)57-65 doi 101038nri3786 Type 2 inflammation in asthmamdash present in most absent in many Fahy JV1
