Ataxien:Klinische Clues und Diagnosestrategien

Matthis SynofzikNeurologische Klinik & Hertie‐Institut für Klinische Hirnforschung, Tübingen

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Übersicht

Was istAtaxie?

Ursachen

„sporadische“Ataxien

dominanteAtaxien

1. Was ist Ataxie?

2. Ursachen von Ataxien

3. „sporadische“ Ataxien

4. autosomal‐dominante Ataxien

5.  autosomal‐rezessive AtaxienrezessiveAtaxien

Was ist Ataxie?

ataxia (= griech. Unordnung) = unpräzise, überschießend, unkontrolliert

= Koordinationsstörung bei zielgerichteten Bewegungen

Was istAtaxie?

Ursachen

„sporadische“Ataxien

dominanteAtaxien

rezessiveAtaxien

Differentialdiagnostik der Ataxien

Ataxie‐Ursachen1) erworben• toxisch  z.B. Alkohol

• medikamentös  z.B. Phenytoin

• vaskulär  z.B. PICA‐Infarkt• entzündlich  z.B. viral• autoimmun  z.B. MS, Miller‐Fisher• paraneoplastisch  z.B. Ovarial‐Ca• Raumforderung  z.B. Medulloblastom• nutritiv z.B. Vitamin B1 Mangel

2) genetisch• dominant• rezessiv (metabolisch & nicht‐metabolisch)• X‐chromosomal• mitochondrial (mtDNA)

3) „sporadisch“• Sporadisch  (=Ausschlußdiagnose)• MSA‐C

don‘t miss it!

Was istAtaxie?

Ursachen

„sporadische“Ataxien

dominanteAtaxien

rezessiveAtaxien

Fall 1: rasch progrediente Ataxie

• 72‐jähriger Patient• Gangunsicherheit ↑seit 3 Jahren

• Befund:– Cerebelläre Dysarthrie– Extremitätenataxie– Stand‐ und Gangataxie– Bradykinese– „Polymini‐Myoklonus“– Inkontinenz

Was istAtaxie?

Ursachen

„sporadische“Ataxien

dominanteAtaxien

rezessiveAtaxien

Fall 1:  rasch progrediente Ataxie mit extrapyramidaler & vegetativer Beteiligung

Multi‐System‐Atrophie vom cerebellären Typ (MSA‐C)

Was istAtaxie?

Ursachen

„sporadische“Ataxien

dominanteAtaxien

rezessiveAtaxien

hot cross bun sign

Schlüssel zur Diagnose MSA:• rasche Progredienz• Nicht-Ataxie-Symptome- Potenzstörungen- REM-Schlafverhaltensstörung

Die Nicht‐Ataxie‐Symptome sind der Schlüssel zur Diagnose bei degenerativen Ataxien!

Differentialdiagnose

Differentialdiagnose

Differentialdiagnose

AtaxieVegetativ

AtaxieVegetativParkinson

AtaxieWas istAtaxie?

Ursachen

„sporadische“Ataxien

dominanteAtaxien

rezessiveAtaxien

Autosomal‐dominanter Stammbaum

Was istAtaxie?

Ursachen

„sporadische“Ataxien

dominanteAtaxien

rezessiveAtaxien

Autosomal‐dominant… aber welche ??? Subtype Chromosome Gene Pathogenic mechanism Age of

onset Phenotype

SCA1 6p23 Ataxin-1 (CAG)>38 4 – 74 ADCA I SCA2 12q24.1 Ataxin-2 (CAG)>32 1 – 65 ADCA I SCA3 14q32.1 Ataxin-3 (CAG)>54 5 – 70 ADCA I SCA4 16q22.1 19 – 72 ADCA I + III SCA5 11 SPTBN2 Beta-III-spectrin 10 – 68 ADCA III SCA6 19q13 CACNA1A (CAG)>19, P/Q-Ca-

channel 30 – 71 ADCA III

SCA7 3p12-13 Ataxin-7 (CAG)>37 0 – 70 ADCA II SCA8 13q21 Ataxin-8? (CTG)107-127 in

3’UTR? 1 – 73 ADCA I

SCA10 22q13 Ataxin-10 (ATTCT)>550 in intron9 26 – 45 ADCA I + III SCA11 15q14-21.3 TTBK2 Tau tubulin kinase 2 15 – 43 ADCA III SCA12 5q31-33 PP2A-

PR55ß (CAG)>65 in 5’-UTR 8 – 55 ADCA I

SCA13 19q13 KCNC3 Potassium channel 0 – 45 ADCA I SCA14 19q13.4-qter PKCγ Protein kinase 12 – 42 ADCA III SCA15 3p ITPR1 Deletion 10 – 50 ADCA III SCA16 3p not 8q ITPR1 Deletion 20 – 66 ADCA III SCA17 6q27 TATA-BP (CAG)>43,transcription

factor 6 – 48 ADCA I

SCA18 7q 12 – 25 ADCA I SCA19 1p 11 – 45 ADCA I SCA20 11q12.2-12.3 Duplication 19-64 ADCA I

Palatal myoclonus SCA21 7p 7 – 30 ADCA I SCA22 1p 10 – 46 ADCA III? SCA23 20p ADCA I SCA24 ADCA I SCA25 2p21-p13 1 – 39 ADCA I / HMSN SCA26 19p13.3 ADCA III SCA27 13q34 FGF-14 Fibroblast growth factor 27 – 40 ADCA I SCA28 18p11.22-

q11.2 AFG3L2 ADCA I

SCA29 3p26 Congenital SCA30 4q34.3-35.1 45 – 76 ADCA III DRPLA 12p13 Atrophin-1 (CAG)>49 0 – 62 ADCA I

40 spinocerebelläre Ataxien= SCA

aber:1) Häufigkeiten2) phänotypische Marker

Was istAtaxie?

Ursachen

„sporadische“Ataxien

dominanteAtaxien

rezessiveAtaxien

SCA111% SCA2

8%

SCA329%

SCA622%

SCA71%

SCA81%

SCA141%

SCA15/162%

SCA171%

Genort unbekannt

24%

Was istAtaxie?

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„sporadische“Ataxien

dominanteAtaxien

rezessiveAtaxien

SCA 1,2,3 und 6: >70% aller dominanten Ataxien!

Häufigkeiten: einer der Schlüssel zu dominanten Ataxien

Fall 2: Ataxie + verlangsamte horizontale Augenbewegungen

• 32-jährige Frau• Gangunsicherheit seit 26. LJ• Familienanamnese: dominant

• Befunde: cerebelläre Ataxie verlangsamte horizontale

Augenbewegungen

Was istAtaxie?

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„sporadische“Ataxien

dominanteAtaxien

rezessiveAtaxien

SCA2!

Phänotypische Marker können bei SCAs helfen

(ponto‐)cerebelläreAtrophie

Parkinsonismus+ SCA2 + 3 (+FXTAS)

Chorea+ SCA 17

verlangsamte Sakkaden+ SCA2

(ponto‐)cerebelläreAtrophie

(ponto‐)cerebelläreAtrophie

Was istAtaxie?

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„sporadische“Ataxien

dominanteAtaxien

rezessiveAtaxien

Autosomal‐rezessiver Stammbaum(in westlichen Gesellschaften)

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rezessiveAtaxien

v.a. wenn Krankheitsbeginn < 40 Lj.!

autosomal-rezessive Ataxien

> 100 ARCAs…

aber:1) Häufigkeiten2) phänotypische Marker3) Serum‐Marker

Fogel & Perlman, 2007

Häufigkeiten: einer der Schlüssel zu rezessiven Ataxien

Was istAtaxie?

Ursachen

„sporadische“Ataxien

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rezessiveAtaxien

?

• 40‐jährige Frau• Progrediente Gang‐unsicherheit seit 

22. LJ• Epilepsie mit GTCAs seit 16.LJ• Familienanamnese: leer

• Befunde: Zunahme der Gang‐

unsicherheit bei Augenschluß Dysarthrie Externe Ophthalmoplegie ASR‐Ausfall Vibration: 3/8 EMG: Keine SNAPs

Fall 3: Ataxie + Ophthalmoplegie

Was istAtaxie?

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„sporadische“Ataxien

dominanteAtaxien

rezessiveAtaxien

wenn Ataxie + sensible axonale PNP + PEO: 80% ! (Schulte et al., 2009)

Mitochondriale Polymerase Gamma (POLG)

Fall 4: Ataxie + verlangsamte vertikale Augenbewegungen

• 35-jährige Frau• progrediente Gangunsicherheit

und Dysarthrie seit 32. LJ• Familienanamnese: leer

• Befunde: Ataxie Dysarthrie Faciale Dystonie verlangsamte vertikale

Augenbewegungen

Niemann Pick Typ C wenn frühbeginnende Ataxie + VSGP + kognitive Defizite: 40% ! (Schicks et al., 2011)

viele sehr, sehr seltene rezessive Ataxien…

Was istAtaxie?

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rezessiveAtaxien

viele, extrem selteneAtaxien!

NGS Ataxie-Panel:> 120 Gene

Zusammenfassung: Differentialdiagnostik Ataxien

1. Schließe sekundäre Ursachen aus direkte Behandlungskonsequenz!

2. „Sporadische Ataxie“: nur wenn alles ausgeschlossen (inkl. Genetik)! MSA: schnellerer Verlauf; Potenzstörungen, REM-Schlafverhaltenstörung

3. Dominante Ataxien (=SCAs) SCA1, 2,3 und 6: >70% aller dominanten Ataxien! verlangsamte horizontale Sakkaden SCA2

4. Rezessive Ataxien meist „sporadisch“!• FRDA >25% aller rezessiven Ataxien• ARSACS pontine Streifen• POLG Ataxie+ sensible axonale PNP + cPEO• NPC Ataxie + kognitive Defizite+ verlangsame vertikale Sakkaden• zunehmende Anzahl extremst seltener Ataxien Genetik-Panels sind die Zukunft!

5. Nicht-Ataxie-Symptome sind der diagnostische Schlüssel zu degenerativen Ataxien ! extrem umfassende Untersuchung + Protokollierung

Danke für Ihre Aufmerksamkeit!

Diagnostisches Work‐up der Ataxien

Anamnese• Erkrankungsbeginn: Akuität; Alter ( < oder > 25. Lebensjahr?)• Verlauf: progredient, schubförmig, episodisch• Medikamente + Noxen• Familienanamnese• Nicht‐Ataxie Symptome (Epilepsie, kog Defizite, DM, Hypakusis, Katarakt, Durchfälle, Splenomegalie)

MRT• Fehlbildung? (dünnes corpus callosum, Arnold‐Chiari, cerebelläre Hypoplasie, etc.)• Atrophien? (nicht nur Cerebellum!)• Signalalterationen? (hot cross bun, MCP sign, Pons)

Labor• alle: Vitamin B12, AFP, Laktat, VLCFA, lysosomale Enzyme• >25 Lj: GAD‐II‐AK, Hashimoto, Gliadin, paraneoplast AK• < 25 Lj.: Vitamin E, ß‐Lipoprotein, Albumin, Cholesterin, Phytansäure, • Liquor mit Laktat 

Differential‐diagnostik

degenerativeAtaxien

aut‐domAtaxien

aut‐rezAtaxien

work‐up

Genetik• Ataxie Gen‐Panel