Acta Otolaryngol 83: 195-199, 1977

ATP-ANWENDUNG BE1 INNENOHRERKRANKUNGEN IN DER KLINIK UND IM EXPERIMENT

H. Jakobi, H. Spinar, K.-D. Kuhl, P. Lotz und E.-J. Haberland

Aus der Universitats-Hals- Nasen-Ohrenklinik, Halle/Saale, DDR

Abstrakt. I. a. ATP-infusionen mit Glukose und Hya- luronidase haben bei 267 Pat. mit verschiedenen Tnnen- ohrerkrankungen - zumeist Horsturzen - auch noch bei Spatf2llen gute klinische Ergebnisse gebracht. Zu- letzt wurde in resistenten Fallen zusatzlich hyperbarer 0, erfolgreich eingesetzt. Der Versuch, horsturzahnliche Bedinguiigen am Meerschweinchen als Modell zu schaf- fen, mialang, weil ein Horsturz beim Menschen nicht dem Hypoxiezustand beim Tier entspricht. Solange der Nachweis einer ATP-vermehrung in den Zellen der Cochlea nach i. a. ATP-infusion nicht gelingt, mu8 fur die unzweifelhaften klinischen Erfolge ein unspezifischer Mechanismus angenommen werden.

Die Zahl der Patienten mit Horsturz nimmt dauernd zu. Auch wir benutzten zur Behandlung die verschiedensten konservativen und chirur- gischen Methoden, teils mit teils ohne Erfolg. Da die Atiologie des Horsturzes immer noch unklar ist, wird meist eine polypragmatische Behandlung angesetzt. Unsere Erfahrungen an Patienten wiesen vor allem darauf hin, da13 der Horsturz eine funktionelle vasculiire Innen- ohrstorung ist, wie es Calearo & Giordano (1959), Pfaltz (1950), Van Dishoeck (1966), Ne- veling (1967), Plester (1971) u. a. schon annah- men. Die Durchblutungsstorung der Cochlea- gefal3e ist sicherlich das Hauptmoment des Horsturzes, obgleich wir wissen, dafi auch eine multiple Genese vorliegen kann oder sogar an- dere als primare Durchblutungsstorungen im Vordergrund stehen konnen. Deshalb fanden vor allem Vasodilatantien, Anticoagulantien und Gaben von energiereichen Phosphatge- rnischen in der Therapie Anwendung.

Aus der angiologischen Forschung ist seit 1947 durch De Bakey et al. bekannt, dafi in

ischaemischen Gebieten Vasodilatantien per os, i . m. oder i. v. einen unerwunschten Blutentzug, das ,,borrowing-lending" genannte Phanomen erzeugen. Um dies zu vermeiden, empfiehlt man wiederholte intraarterielle Infusionen. Bei peri- pheren und zentralen Durchblutungsstorungen hatten sich i. a. ATP-infusionen als erfolgreich erwiesen. Unter Berucksichtigung der Faktoren:

1. der Horsturz ist eine Durchblutungsstorung des Innenohres, und

2. die Art. auditiva interna ist keine Endarterie (Hansen, 1969) sondern zeigt Verbindungen zu Mittelohrgefafien. Demnach ist sie fur das Carotisblut erreichbar,

haben Morl et al. aus unserer Klinik folgendes ATP-Gemisch zur Horsturztherapie eingefiihrt:

80 mg Adenosintriphosphat I50 IE Hyaluronidase

8 g Glucose zu 50 ml physiologischer Kochsalzlosung

aufgefullt. Mit Hilfe eines Dauerinfusionsgerates wird in die Art. carotis in 30 min infundiert, und zwar jeweils auf der erkrankten Seite. Der Einstich erfolgt nach Tranquilizer-Praemedika- tion und in geringer Lokalanaesthesie. Taglich wird 1 x behandelt, in der Regel 5-10 Tage lang, auch Wiederholungen der Infusionsserie konnen erfolgen. Morl et at. haben wahrend der Infu- sionen die zentrale Durchblutungssteigerung mittels dreier Verfahren gemessen; und zwar durch die Schadelrheographie, die Ophthalmo- dynamographie und die Pulsschreibung an der

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Abb. 1. Die Infiisionssituation rnit Gel-it und Patienten.

Art. temporalis superficialis. Neben dem nach- weislich 3-4 ma1 hoheren BlutdurchfluB wird unmittelbar fur den lnnenohrstoffwechsel ATP und Glukose zugefuhrt. Besteht noch eine Rest- funktion der Haarzellen (Erhaltungsumsatz) im ischaemischen Bereich, werden moglicherweise beide Substanzen - unter Erleichterung der Permeabilitat mittels Hyaluronidase - der Zelle angeboten, um in ADP und AMP unter hoher Energiegewinnung umgewandelt zu werden.

Neuerdings haben wir zusammen mit Sta- winski (Jakobi et al., 1975) zur Starkung des Innenohrstoffwechsels auch noch zusatzlich Sauerstoff unter Uberdruck den Pat. mit besten Erfolgen verabfolgt.

Gleichzeitig mit ATP und 0,-Uberdruck wur- den bisher 18 Pat. behandelt. Es waren Pat., bei denen entweder die alleinige 0,-uberdruck- therapie oder die i. a. ATP-infusionen - zu- meist nach vorheriger polypragmatischer Be- handlung andernorts - versagt hatten. Der Uberdruck betragt I ,5 atii, die Einleitung dauert 10, die eigentliche Behandlungszeit 20, wahrend die Dekompressionszeit 6 min betragt. Auch

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hier gab es 10 Sitzungen, jeweils I pro Tag. Danach erfolgten unmittelbar die i . a . ATP- infusionen in ublicher Weise. Wahrend der 0,-anreichungsphase im lnnenohr sol1 theore- tisch der ATP-zerfall erfolgen.

Die von uns nach ATP-behandlung klinisch festgestellten Horverbesserungen Dei Horstiir- Zen, aber teilweise auch bei anderen Innenohr- storungen, die hier nicht genauer analysiert werden sollen, finden eigentlich nur hypothe- tische Erklarungen. So waren tierexperimentelle Befunde dringend vonnoten. Wenn es uns auch moglich war, stets nach Kuhl et al. einen endo- lymphatischen Hydrops beim Meerschweinchen zu erzeugen, so sind tierische MP mit Audio- grammen von Menschen noch schlecht vergleich- bar. AuBerdem gibt es eine Reihe weiterer of- fener Fragen.

Beginnend mit der Hamodynamik scheint es unwahrscheinlich, daB ein in die A. carotis communis oder interna eingebrachtes Medika- ment die A. auditiva interna und somit das In- nenohr erreichen kann, da der wohl anatomisch geschlossene Circulus arteriosus Willisii des Ge-

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ATP-Anwendung bei Innenohrerkrankungen 197

Horonstieg 9 ut m d i g ohne Rest ad

integr

1 29 30 19 11

2 5 16 33 23

3 1 3 9 19

L 6 5 7 8

5 - 3 8 21

6 - 1 5 5

ATP - Infusionen - 267 Pat

gesomt

89

77 32

26

32

11

1 Hdrsturr 3.Wo.; 2 . n. 3 Wo., 3. n . l Johr L . Meniire

5. F'&qr.Hypncusis int., 6. Toxische InnenohrschiKkn (Operotlonslobyrlnthosen, Grippe)

hirns funktionell nicht wirksam wird. Diese Tat- sdche ist leicht an dem Verbleib von Kontrast- mitteln, die zur angiographischen Darstellung der Hirngefafleverwendet werden, zu uberprufen. So fand Hubner bei der Auswertung von 200 Carotisangiogrammen lediglich in 4 Fallen eine Darstellung der A. basilaris iiber den Ramus communicans posterior.

Umstritten bleibt weiterhin, ob das energie- reiche ATP oder dessen Spaltprodukte A D P und AMP eine Stoffwechselverbesserung im ischaemischen Innenohr bringen konnen, oder ob es sich u m einen unspezifischen Effekt auf das Gefansystem handelt, der mit einer durch Schadelrheographie, Ophthalmodynamographie und Arteriatemporalis-Pulsschreibung klinisch nachgewiesenen BIutfluBerhohung verbunden ist und somit eine Stoffwechselsituation im Innen- ohr schafft, welche die klinisch objektivierbaren Horverbesserungen erklaren kann. Nach Vo- steen ist das ATP nicht in der Lage, in eine Zelle infolge schlechter Membranpermeabilitat ein- zudringen. Es erfolgt ferner ein zu schneller Abbau des ATP durch Einstellung der ortlichen Gleichgewichtsverhiiltnisse.

Um diese Frage moglichst zu klaren, ahmten wir die klinische Situation im Tierexperiment an 58 Meerschweinchen nach.

METHODIK

Die Meerschweinchen wurden in tiefer Urethan- narkose nach Muskelrelaxation tracheotomiert und mittels einer Kleintierrespirationspumpe mit

ADD. 2. Horergebnisse unserer ATP-Infusionen bei Horstiirzen und einigen anderen Innenohrerkran- kungen.

Luft kunstlich beatmet. Nach Freilegung der Bulla wurden die Mikrophonpotentiale von der Basalwindung der Cochlea nach Anbohren der Scala tympani und Einkleben einer Silberdraht- elektrode mittels Histoakryl abgeleitet und nach einer entsprechenden Verstarkung mit einem Differentialverstarker uber einen Pegelschreiber auf Wachspapier ubertragen. Die fur diese Ver- suche erforderliche indifferente Gegenelektrode befand sich in der Nackenmuskulatur. Sicht- kontrollen erfolgten an einem parallel geschal- teten Oszilloskop. Beschallt wurden die Tiere im freien Schallfeld mit automatisch unter- brochenen gefilterten Tonimpulsen von 1 800 Hz und einer Intensitat von 80 dB. Nach einer Vorregistrierung iiber einen Zeitraum von 15 min - gleiche Potentialhohe vorausgesetzt - wurde das Verhalten der M P unter einer Hy- poxamie von 3 min Dauer und die Wiederholung nach Weiterbestimmung registriert.

Die Ausgangspotentialhohe wurde auch bei mehrfacher Versuchswiederholung in Vorver- suchen erreicht. Im Hauptversuch wurde die apnoische Phase von 3 min wiederholt und es wurde einer Gruppe von 15 Tieren eine ATP- Infusion in die A. carotis communis der operier- ten Seite unmittelbar vor der apnoischen Pause verabreicht. Dazu wurden 5 ml der in der Kli- nik verwendeten und schon beschriebenen ATP- Stammlosung mittels einer Mikropipette mil einem Spitzendurchmesser von 20-30 p m in- jiziert. Die Mikropipette wurde deshalb so klein gehalten, damit das Lumen der Arterie nicht ausgefullt und der Blutstrom nicht blockiert wird.

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ausgewertete Zeitabschnitte und Amplitudendifferenzen + - - ,- _ _ _ _ - - _ _ _ _ _ _ _ - I - - - 1 --,--I------ -+

I I I I I

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:-:[-\ 1: _. -10

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' //- Ahb. Zeitdiagramni ableitung 3. Amplituden- beim der Meer- MP-

und nach einer Apnoe.

apnoische Pause 7 -13 t I schweinchen vor, wahrcnd .- &

0 1 2 3 L 5 Zeit I min

Un tersuch ungsgrupp en 1. 15 Tieren wurden 5 ml der klinisch verwen-

deten ATP-Losung vor und wahrend einer Apnoe verabreicht.

2. 10 Tieren wurden 5 ml der klinisch verwen- deten ATP-Losung vor, wahrend und nach einer Apnoe verabreicht.

3. 9 Tieren wurden 5 ml einer ADP-Losung vor, wahrend und nach einer Apnoe verabreicht.

4. I 1 Tieren wurden 5 ml einer 40Oi,igen Glu- kose-Losung vor, wahrend und nach einer Apnoe verabreicht.

ERGEBNISSE

Die erhaltenen Werte, die mit der MP-Amplitu- den-Zeitverlaufen der Vorversuche verglichen werden, zeigten keine statistisch zit sichernden Verbesserungen der Innenohrleistung wahrend der Hypoxie und somit stehen unsere experimen- tellen Ergebnisse im Gegensatz zu denen von Faltynek & Vesely (l966), die durch intravenose Verabreichung von ATP und A M P eir,en giinstigen Effekt bei experimentellem Sauer- stoffmangel oder nach einer 10-miniitigen Larm- belastung am Meerschueinchen beobachteten. Zur statistischen Absicherung verwendeten wir den F- und den t-Test.

Auf Grund dieser tierexperitrentellen Ergeb- nisse mochten wir uns der Meinung von Vo- steen (1961, 1973), Daniilidis (1972), u. a. an- schlieBen und glauben, da13 es sich auch bei einer intraarteriellen Verabreichung von ATP um einen auf das GefaIjsystem unspezifisch wir- kenden Effekt handelt, der klinisch genutzt,

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dennoch zu einer fur die tctroffenen Patienten segensreichen Therapie wird. Als Vorausset- zung - und dies sei an dieser Stelle noch einmal betont - ist der das Leben der SinneszelIe er- haltende Reststoffwechsel notwendig, der bei einer Energiebilanzverbesserung, ungeachtet der weiteren widerspruchlichen Ursacheii einer Funktionsminderung zu einem Leistungsanstieg des Hor- und Gleichgewichtsorgans selbst noch Monate nach Storungseintritt fiihrt.

Kritisch ware zu verrnerken, daB in unseren Tierexperimenten Bedingungen der Narkose vorlagen, wahrend der Pat. nur mit Tranquilizern vorbehandelt die i. a. ATP-Infusion erhalt. Die Reflexsituation ist also eine ganz andere. Die experimentelle Hypoxamie wirkt auf den ge- samten Organismus, wahrend dem akuten Hor- sturz ein ortliches Geschehen zugrunde liegt. Nicht alle akuten Horsturze und erst recht nicht alle anderen Innenohrerkrankungen sind ge- faI3bedingt und Stoffwechselschaden, wie wir schon eingangs erwahnten.

Unsere Modellversuche entsprechen nicht den Bedingungen des akuten Horsturzes, weil ja Horen und Durchblutung bei den Tieren als normal vorausgesetzt werden konnen. Wir be- muhen uns auBerdem auf biocheinischeni Wege ATP in der Cochlea nachzuweisen. Leider ist uns bisher infolge Mangels einiger Reagenzien der Nachweis des ATP in der Cochlea nach Lowry nicht gelungen. So bleiben iminer noch Wissenslucken offen, aber der klinische Wert der i. a. ATP-infusionen mit und ohne 0,- Uberdruckzufuhr bei Horstiirzen scheint uns nachgewiesen zu sein.

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A TP-Anwendung bei Innenohrerkrankungen 199

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SUMMARY

Intra-arterial ATP infusions with glucose and hyaluro- nidase were successful in 267 patients suffering from various inner ear disturbances but particularly in sudden deafness. Good clinical results were noted not only in early-treated but also in later cases. Recently, we have also used ATP with hyperbaric oxygen, being success- ful in cases which were previously treated without im- provement. Investigations in guinea-pigs, using artificial hypoxia as a model for human sudden deafness, failed because the patterns are not the same. So long as an increase of ATP in the cochlear cells cannot be dem- onstrated after the i.a. infusions, only an unspecific mechanism can be held responsible for the undoubted clinical successes.

RESUME

Depuis 6 ans nous employons avec succes intra-arterielles infusions de ATP avec glycose et hyaluronidase chez 267 patients pour traitement des maladies d’oreille interne. Nous informons de la methode et de bien resultat comme aussi des constatations en experiences sur I’animaux et discutons des aspects patho-physiologiques.

LITERATUR

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Prof. Dr med. H . Jakobi UniversitatJ k linik H N 0 HallelSaale 402 D D R

DISCUSSION

B. Kellerhals-M. Morimoto-C. R. Pfaltz

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