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Aus der Klinik für Nephrologie und Hypertensiologie
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. med. Kai-Uwe Eckardt
Vergleich verschiedener Kalziumantagonisten hinsich tlich ihrer Auswirkung auf die intrarenale Hämodynamik
bei Patienten mit arterieller Hypertonie
Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Kristina Michaela Striepe
aus
Erlangen
Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Univ ersität
Erlangen-Nürnberg
Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Jürgen Schüttler
Referent: Prof. Dr. med. Roland E. Schmieder
Korreferent: PD Dr. med. Markus Schneider
Tag der mündlichen Prüfung: 13. Dezember 2012
Meinen Eltern in Liebe und Dankbarkeit
Inhaltsverzeichnis Zusammenfassung ................................... ......................................................... 1
Abstract .......................................... .................................................................... 3
1. Einleitung ..................................... .................................................................. 5
1.1 Renale Hämodynamik ............................ ...................................................... 6
1.1.1 Anatomische Grundlagen eines Glomerulums .... ............................... 6
1.1.2 Glomeruläre Filtrationsrate ................. ................................................. 7
1.1.3 Renaler Blutfluss............................ ..................................................... 10
1.1.4 Druckverlauf in den Nierengefäßen ........... ........................................ 10
1.1.5 Autoregulation der Niere .................... ................................................ 11
1.1.5.1 Tubuloglomeruläres Feedback ....................................................... 11
1.1.5.2 Bayliss-Effekt ................................................................................. 12
1.2 Hypertonie und ihre Risiken ................... .................................................. 12
1.2.1 Definition und Klassifikation der arteriellen Hypertonie .................. 12
1.2.2 Risikofaktoren für eine arterielle Hypertonie .................................... 14
1.2.3 Folgen eines dauerhaft erhöhten Blutdruckes . ................................ 14
1.2.3.1 Wesentliche Komplikationen der Hypertonie .................................. 14
1.2.3.2 Folgen der Hypertonie auf die Niere ............................................... 15
1.2.3.3 Bluthochdruck als Progressionsfaktor bei nierenkranken Patienten 16
1.3 Therapie der Hypertonie ....................... ..................................................... 17
1.3.1 Grundlagen der Bluthochdruckbehandlung ...... ............................... 17
1.3.2 Rolle der Kalziumkanalblocker bei der Hyperto niebehandlung ...... 18
1.3.3 Behandlung der Proteinurie .................. ............................................. 20
1.4 Ziele der Arbeit .............................. ............................................................. 21
2. Material und Methoden .......................... ...................................................... 23
2.1 Studiendesign ................................. ........................................................... 23
2.2 Ein- und Ausschlusskriterien .................. ................................................. 24
2.3 Clearance-Untersuchung ........................ .................................................. 26
2.3.1 Beschreibung und Verwendung der Clearance-Unt ersuchung ....... 26
2.3.2 Ziele der Clearance-Untersuchung ............ ........................................ 26
2.3.3 Ablauf der Clearance-Untersuchung ........... ...................................... 28
2.4 Messmethoden .................................. ......................................................... 30
2.4.1 Inulin ...................................... .............................................................. 30
2.4.2 Paraaminohippursäure ........................ ............................................... 30
2.5 Statistische Auswertungen ..................... .................................................. 31
3. Ergebnisse ..................................... .............................................................. 32
3.1 Studienpopulation ............................. ........................................................ 32
3.2 Blutdruckwerte ................................ ........................................................... 33
3.2.1 Systolischer Blutdruck ...................... ................................................. 33
3.2.2 Diastolischer Blutdruck ..................... ................................................. 34
3.2.3 Mittlerer arterieller Blutdruck ............. ................................................ 35
3.2.4 Herzfrequenz ................................ ....................................................... 35
3.3 Renale Hämodynamik ............................ .................................................... 35
3.3.1 Direkt ermittelte Messergebnisse ............ .......................................... 35
3.3.1.1 Glomeruläre Filtrationsrate ............................................................. 36
3.3.1.2 Renaler Plasmafluss ...................................................................... 36
3.3.1.3 Filtrationsfraktion ............................................................................ 37
3.3.2 Indirekt berechnete Parameter ............... ............................................ 37
3.3.2.1 Intraglomerulärer Druck .................................................................. 38
3.3.2.2 Widerstand im Vas afferens ........................................................... 38
3.3.2.3 Widerstand im Vas efferens ........................................................... 39
3.3.2.4 Quotient aus efferentem und afferentem Widerstand ..................... 40
3.4 Albumin-Kreatinin Quotient (Urin) ............. ............................................... 40
3.5 Unerwünschte Behandlungsereignisse ............ ....................................... 41
4. Diskussion ..................................... .............................................................. 42
4.1 Kritische Beurteilung der Methoden ............ ............................................. 42
4.1.1 Gomez-Formel ................................ ..................................................... 42
4.1.2 Inulin-Clearance ............................ ...................................................... 42
4.1.3 Paraaminohippursäure-Clearance .............. ....................................... 44
4.2 Blutdrucksenkender Effekt von Manidipin ....... ........................................ 44
4.2.1 Bewertung der Studienergebnisse ............. ....................................... 44
4.2.2 Ergebnisse anderer Studien .................. ............................................. 45
4.2.3 Diskussion des Studiendesigns ............... ......................................... 45
4.3 Renale Hämodynamik ............................ .................................................... 46
4.3.1 Bewertung der Studienergebnisse ............. ....................................... 46
4.3.2 Ergebnisse anderer Studien .................. ............................................. 46
4.3.3 Diskussion des Studiendesigns ............... ......................................... 47
4.4 Albuminurie ................................... ............................................................. 48
4.4.1 Bewertung der Studienergebnisse ............. ....................................... 48
4.4.2 Ergebnisse anderer Studien .................. ............................................. 48
4.4.3 Diskussion des Studiendesigns ............... ......................................... 50
4.5 Nebenwirkungen ................................ ........................................................ 50
4.5.1 Periphere Ödeme ............................. ................................................... 50
4.5.2 Herzfrequenz ................................ ....................................................... 51
4.6 Kardiovaskuläres Risiko ....................... .................................................... 52
4.6.1 Betrachtung des Gesamtrisikos ............... ......................................... 52
4.6.2 Diabetes mellitus als Risikofaktor .......... ........................................... 53
5. Bedeutung der Studie ........................... ....................................................... 54
5.1 Bedeutung von Manidipin in der Praxis ......... .......................................... 54
5.2 Ausblick ...................................... ................................................................ 54
6. Literaturverzeichnis ........................... .......................................................... 55
Abkürzungsverzeichnis ............................. ...................................................... 60
Verzeichnis der Vorveröffentlichungen.............. ............................................ 61
Danksagung ........................................ ............................................................. 62
- 1 -
Zusammenfassung
Hintergrund und Ziele
Kalziumantagonisten sind effektive Antihypertensiva und verzögern die Progression
von Nierenerkrankungen. Nach experimentellen Ergebnissen haben individuelle
Substanzen aus der dritten Generation der Kalziumantagonisten unterschiedliche
Auswirkungen auf die intraglomeruläre Hämodynamik. Es wird vermutet, dass dies auf
unterschiedliche Effekte auf die efferenten und afferenten Widerstandsgefäße des
Glomerulums zurückzuführen ist.
In dieser Arbeit wurde das etablierte Amlodipin mit Manidipin, als einem neuen
Vertreter der dritten Generation, hinsichtlich der unterschiedlichen Auswirkung auf die
intrarenale Hämodynamik beim Patienten mit arterieller Hypertonie verglichen. Neben
dem intraglomerulären Druck als primärem Zielparameter wurde zusätzlich die Wirkung
dieser beiden Kalziumantagonisten auf die Albuminurie und auf unerwünschte
Nebenwirkungen, wie zum Beispiel periphere Ödeme, untersucht.
Methoden
Die Studie wurde prospektiv randomisiert, doppelblind und mit zwei parallelen
Studienarmen durchgeführt. Insgesamt wurden 104 Patienten mit milder bis mäßiger
arterieller Hypertonie eingeschlossen.
Zur Ermittlung des intraglomerulären Druckes wurden die glomeruläre Filtrationsrate
und der renale Plasmafluss durch die renale Clearancemethode, basierend auf einer
konstanten Infusion von Inulin und Paraaminohippursäure, gemessen. Mit Hilfe der
Gomez-Formeln, die auf experimentellen Modellen beruhen, lassen sich mit diesen
Parametern der intraglomeruläre Druck sowie der Widerstand der afferenten und
efferenten Gefäße berechnen.
Ergebnisse und Beobachtungen
Die Studie zeigte einen signifikanten Anstieg des intraglomerulären Druckes unter der
Amlodipin-Therapie (p=0,009). Bei Patienten, die Manidipin einnahmen, ergab sich
hingegen ein nahezu unveränderter intraglomerulärer Druck (p=0,951). Am Ende der
Therapiephase bestand zwischen den beiden Gruppen ein signifikanter Unterschied
des intraglomerulären Druckes von 1,2 mmHg (p=0,04).
Hinsichtlich der Albuminurie kam es unter der Manidipin-Therapie zu einer Abnahme
der Albuminurie (p=0,053). Im Gegensatz dazu zeigte sich in der Amlodipin–Gruppe
eine signifikante Zunahme der Albuminurie (p=0,003). Beim Vergleich der beiden
Studienarme zeigte sich ein signifikanter Unterschied in der Veränderung der
Albuminurie (p<0,001). Bezüglich der unerwünschten Nebenwirkungen zeigte sich in
- 2 -
der Manidipin–Gruppe ein signifikant geringeres Auftreten von peripheren Ödemen als
in der Amlodipin–Gruppe (p=0,03).
Alle drei Ergebnisse spiegeln die Unterschiede von Manidipin und Amlodipin im
vaskulären Stromgebiet wider. Pathophysiologisch lässt sich der Unterschied wie folgt
erklären: Sinkt der Quotient aus efferentem und afferentem Widerstand (RE/RA), führt
dies zu einer Abnahme des intraglomerulären Druckes und damit des
Filtrationsdruckes, sowohl in der Niere (geringere Albuminurie) als auch im
systemischen Kreislauf (weniger Beinödeme).
Praktische Schlussfolgerungen
Entsprechend der genannten Studienergebnisse scheint Manidipin einen günstigeren
Effekt auf das vaskuläre Stromgebiet, inklusive der intrarenalen Hämodynamik, als
Amlodipin zu haben. Da Albuminurie als ein wichtiger kardiovaskulärer Risikofaktor
etabliert ist, ist eine Verminderung der Albuminurie ein wesentliches Ziel einer
antihypertensiven Therapie. Hier hat Manidipin Vorteile gegenüber Amlodipin.
Da sich die Studiendauer nur auf einen Zeitraum von vier Wochen beschränkte, muss
in einem nächsten Schritt die Auswirkung von Manidipin auf die renale Hämodynamik
über eine längere Einnahmezeit ermittelt werden. Ziel solcher Studien wäre es,
weitergehende Aussagen über den Einfluss von Manidipin, im Vergleich zu derzeit
etablierten Substanzen wie Amlodipin, auf das Fortschreiten von Nierenerkrankungen
treffen zu können.
- 3 -
Abstract
Background and objectives
Calcium channel blockers (CCBs) are effective antihypertensive drugs and have been
shown to attenuate the progression of renal diseases. According to experimental data,
individual substances within the class of third generation CCBs differ regarding their
effect on intraglomerular hemodynamics. This is thought to be due to differential effects
on afferent and efferent resistance vessels.
In this study the established drug amlodipine was compared with the novel CCB
manidipine regarding their effect on intrarenal hemodynamics in patients with arterial
hypertension. In addition to intraglomerular pressure we also examined the effect of
both drugs on albuminuria and on adverse reactions, indluding incidence of peripheral
edema.
Methods
The study was a prospective randomized, double–blind and parallel–group clinical trial
and included 104 patients with arterial hypertension grade 1 or 2.
In order to evaluate intraglomerular pressure, renal plasma flow and the glomerular
filtration rate were measured by applying the constant infusion input clearance
technique with para-aminohippuric acid and inulin. Subsequently, intraglomerular
pressure and resistance of afferent and efferent arterioles were calculated using to the
Gomez-formulas, which are based on experimental models.
Results
The intraglomerular pressure increased in the amlodipine group (p=0,009), while
intraglomerular pressure did not change in the manidipine group (p=0,951). There was
a significant difference after treatment in the two treatment regimes regarding the
intraglomerular pressure. The difference amounted to 1.2 mmHg (p=0,042).
Regarding albuminuria, manidipine reduced albuminuria (p=0,053), whereas
amlodipine caused a significant increase of albuminuria (p=0,003). There was a
significant difference after treatment in the two groups regarding albuminuria (p<0,001).
Finally, patients in the manidipine group had a significantly lower incidence of
peripheral edema compared to patients in the amlodipine group (p=0,03).
These three findings reflect differential effects of manidipine versus amlodipine on the
vasculature. The pathophysiologic explanation of these results is that a decrease in the
ratio of efferent to afferent arteriolar resistance (RE/RA) leads to a lower intravascular
- 4 -
pressure, both in the kidney (reduced albuminuria) and in the systemic vasculature
(lower frequency of edema).
Practical findings
In summary, manidipine appears to have a superior effect on the vascular bed,
including the renal circulation, compared to amlodipine. Albuminuria is a well
recognized cardiovascular risk factor, and it is thus a fundamental objective to reduce
albuminuria in these patients. Manidipine had superior effects on albuminuria in this
study.
This study was limited to a period of four weeks. A next step should be to determine
the effect of manidipine versus currently established drugs such as amlodipine on
intraglomerular hemodynamics, to assess its efficacy in retarding the progression of
renal diseases.
- 5 -
1. Einleitung
Hypertonie ist weltweit eine sehr häufige Erkrankung. Auch in Deutschland leidet ein
großer Teil der Bevölkerung an zu hohem Blutdruck. Laut des Bundes-
Gesundheitssurveys von 1998 sind 44 % der Frauen und 51 % der Männer von
arterieller Hypertonie betroffen (Janhsen et al. 2008).
Abb. 1-1: Prävalenz der Hypertonie nach Altersgruppen und Geschlecht (Janhsen et al.
2008)
Die Abbildung zeigt eine deutliche Zunahme der Hypertonie mit steigendem Alter. In
den jüngeren Altersgruppen findet man die Hypertonie vermehrt bei Männern. In den
höheren Altersstufen ist die Prävalenz zwischen Männern und Frauen jedoch nahezu
gleich (Janhsen et al. 2008).
Da ein dauerhaft erhöhter Blutdruck zu Schäden an den Gefäßen führen kann, können
gravierende Folgen unter anderem am Herz, am Gehirn, an den Nieren und an den
Augen auftreten. Eine unbehandelte Hypertonie kann tödliche Folgen haben,
- 6 -
ursächlich hierfür sind in 40 % der Fälle eine Herzinsuffizienz, in 20 % ein Schlaganfall,
in 15 % ein Herzinfarkt und in 10 % ein Nierenversagen (Deutsche Hochdruckliga
2009).
Die Häufigkeit der Erkrankung und die möglichen schwerwiegenden Folgeschäden
machen eine ständige Optimierung der antihypertensiven Therapie nach den neuesten
wissenschaftlichen Erkenntnissen notwendig.
1.1 Renale Hämodynamik
1.1.1 Anatomische Grundlagen eines Glomerulums
In jeder Niere sind etwa 800000 bis 1000000 Nephrone enthalten. Ein Nephron ist
aufgebaut aus einem Glomerulum und dem Tubulusapparat. Das Glomerulum besteht
aus einem zuführenden Gefäß (Vas afferens), aus dem die glomerulären Kapillaren
hervorgehen. Die glomerulären Kapillaren wiederum vereinigen sich am distalen Ende
zu einem abführenden Gefäß (Vas efferens). Das Glomerulum ist umgeben von der
sogenannten Bowman-Kapsel. Das Vas efferens bildet ein zweites Kapillarnetz, das
peritubulär verläuft.
Aufgabe des Glomerulums ist es, den Primärharn zu bilden. Es gibt drei wesentliche
Prozesse, die die Beschaffenheit des Urins bestimmen. Zum einen die Filtration, die
von den Glomerulumkapillaren in die Bowmansche Kapsel erfolgt. Weiterhin die
Reabsorption, die vom Tubulussystem in die peritubulären Kapillaren stattfindet. Und
als dritten Prozess die Sekretion, die Substanzen vom peritubulären Kapillargebiet in
das Lumen des Tubulussystems transportiert. Über das Tubulussystem kommt es
dann letztendlich zur Exkretion des Urins (Hall und Guyton 2011, Schmidt et al. 2005).
Abbildung 1-2 zeigt diese grundlegenden Prozesse eines Glomerulums mit seinem
zugehörigen Tubulussystem.
- 7 -
Abb. 1-2: Grundlegende Nierenprozesse, die die Zusammensetzung des Urins
bestimmen (Hall und Guyton 2011)
1.1.2 Glomeruläre Filtrationsrate
Wie viel Volumen pro Zeiteinheit von allen Glomerula beider Nieren filtriert werden
kann, wird mit der sogenannten glomerulären Filtrationsrate (GFR) angegeben. Die
GFR beträgt, je nach Alter, bei einem gesunden Erwachsenen ca. 100-120 ml/min.
Die GFR erhält man aus dem Produkt von effektivem Filtrationsdruck und dem
glomerulären kapillären Filtrationskoeffizienten Kf. Der effektive Filtrationsdruck setzt
sich zusammen aus dem hydrostatischen Druck in den Glomerulumkapillaren (PG),
dem hydrostatischen Druck in der Bowman-Kapsel (PB), dem kolloidosmotischen Druck
in den Glomerulumkapillaren (πG) und dem kolloidosmotischen Druck in der Bowman-
Kapsel (πB).
Daraus ergibt sich für die Bestimmung der GFR folgende Formel:
GFR = Kf x (PG-PB-πG+πB)
- 8 -
Abb. 1-3: Darstellung der Druckverhältnisse, die die Filtration bedingen (Hall und
Guyton 2011)
Unter physiologischen Bedingungen beträgt der hydrostatische Druck PG etwa
60 mmHg und PB etwa 18 mmHg. Der kolloidosmotische Druck πG ergibt Werte von
etwa 32 mmHg, πB ist vernachlässigbar gering. Daraus ergibt sich ein effektiver
Filtrationsdruck von ca. 10 mmHg (Hall und Guyton 2011, Schmidt et al. 2005).
Da die GFR durch viele Faktoren beeinfIusst wird, wird dies im Folgenden anhand
einiger Beispiele diskutiert.
Wenn Kf, der sich aus dem Produkt von hydraulischer Leitfähigkeit und Filtrationsfläche
zusammensetzt, abnimmt, so nimmt auch die GFR ab. Dies ist zum Beispiel bei
Erkrankungen wie Hypertonie oder Diabetes mellitus der Fall, da hier die glomeruläre
Kapillarmembran an Dicke zu- und die hydraulische Leitfähigkeit abnimmt (Hall und
Guyton 2011).
Ein weiterer Einflussfaktor kann PB sein. Steigt dieser an, was zum Beispiel die Folge
von Steinen im Urintrakt sein kann, dann fällt die GFR ab.
Bei einem Anstieg von πG nimmt die GFR ebenfalls ab.
Ein klinisch relevantes Beispiel für den Anstieg der glomerulären Filtrationsrate ist ein
massiver Anstieg der Blutglukose bei einem unkontrollierten Diabetes mellitus. Eine
erhöhte Glukosezufuhr an den Tubuli verursacht eine übermäßige Reabsorption von
- 9 -
Natrium zusammen mit Glukose. Dies wiederum führt über eine verminderte
Natriumchloridzufuhr an der Macula densa zu einer Vasodilatation der afferenten
Arteriole und folglich zu einer Zunahme des renalen Blutflusses (RBF) und der GFR.
Als weiterer Einflußfaktor für die GFR kann der hydrostatische Druck in den
Glomerulumkapillaren genannt werden. Steigt PG, resultiert eine steigende GFR.
PG wird durch mehrere Faktoren beeinflusst: So nimmt bei erhöhtem arteriellen
Blutdruck PG zu. Dieser Effekt wird jedoch durch autoregulatorische Mechanismen
(reflektorische Konstriktion des Vas afferens sowie Macula densa-vermittelte
Konstriktion des Vas afferens) meist verhindert. Bei Versagen der Autoregulation oder
bei medikamentös bedingter Dilatation des Vas afferens kommt es durch verstärkte
Übertragung des systemischen Blutdruckes in das renale Stromgebiet mit Anstieg von
PG zu einer Zunahme der GFR. Eine Konstriktion des Vas efferens führt durch eine
Widerstandserhöhung auch zu einer Zunahme von PG und damit zu einer
geringfügigen GFR-Erhöhung, wenn der RBF nicht zu stark vermindert wird. Hier muss
allerdings beachtet werden, dass eine sehr starke Konstriktion im Vas efferens zu
einem Anstieg des kolloidosmotischen Druckes führen kann, der dann den Anstieg des
hydrostatischen Druckes in den Glomerulumkapillaren übersteigt. Als Konsequenz
kann es hier zu einer Abnahme der GFR kommen.
Eine Konstriktion der afferenten Arteriole führt demnach zu einer Abnahme des renalen
Blutflusses und der GFR. Bei einer Konstriktion der efferenten Arteriole kommt es bei
einer geringen Vasokonstriktion zu einer leichten Zunahme der GFR und bei einer sehr
starken Vasokonstriktion zu einer Abnahme der GFR (Hall und Guyton 2011).
Tab. 1-1: Darstellung der Einflussfaktoren, die die glomeruläre Filtrationsrate erhöhen
Parameter GFR
Kf ↑ ↑
PB↓ ↑
πG↓ ↑
RBF↑ ↑
Arterieller Blutdruck ↑ ↑
Konstriktion Vas efferens ↑
Dilatation Vas afferens ↑
(nach Hall und Guyton 2011)
- 10 -
1.1.3 Renaler Blutfluss
Die Nieren sind die Organe des Körpers, die am besten durchblutet sind. Etwa 20 %
des Herzminutenvolumens fließen durch die Nieren, das entspricht etwa einem Liter
pro Minute.
Der RBF wird bestimmt durch den Druckgradienten über den renalen Blutgefäßen, der
sich aus der Differenz zwischen dem renalen Arteriendruck und dem renalen
Venendruck zusammensetzt, und dem gesamten renalen Gefäßwiderstand.
(nach Hall und Guyton 2011)
Kommt es zu einem Anstieg des Gefäßwiderstandes, so führt dies zu einer Abnahme
des RBF. Umgekehrt führt eine Abnahme des Gefäßwiderstandes zu einer Zunahme
des RBF (Hall und Guyton 2011, Schmidt et al. 2005).
Der RBF kann aus dem renalen Plasmafluss (RPF) und dem Hämatokrit (Ht) nach
folgender Formel berechnet werden:
RBF = RPF/(1-Ht)
(Schmidt et al. 2005)
1.1.4 Druckverlauf in den Nierengefäßen
In Aorta und Arteria renalis herrscht normalerweise ein sehr geringer Widerstand,
weshalb hier kaum ein Druckabfall stattfindet. In den dann folgenden Arteriae
interlobares liegt ein wesentlich höherer Widerstand vor, so dass es hier zu einem
deutlichen Druckabfall kommt. Den größten Widerstand und damit den größten
Druckabfall findet man in den Vasa afferentia. Die aus dem Vas afferens
hervorgehenden Glomerulumkapillaren weisen nahezu keinen Druckabfall auf, da sie
durch ihre Kürze und Parallelität nur einen sehr geringen Widerstand erzeugen. Ein
deutlicher Druckabfall findet wieder in den Vasa efferentia statt. Die dann folgenden
- 11 -
Gefäßabschnitte, peritubuläre Kapillaren und Venen, führen nur zu einem geringen
Druckabfall. (Hall und Guyton 2011, Schmidt et al. 2005)
1.1.5 Autoregulation der Niere
Die Autoregulation der Niere dient im Wesentlichen der Konstanthaltung des RBF und
der GFR. Die Niere ist in der Lage in einem Blutdruckbereich von 80 mmHg bis
180 mmHg die renale Durchblutung und die GFR weitgehend konstant zu halten.
Zwei wesentliche Effekte sind für die Autoregulation der Niere verantwortlich: das
tubuloglomeruläre Feedback (Macula densa-vermittelt) und die myogene
Vasokonstriktion des Vas afferens (sog. „Bayliss-Effekt“).
1.1.5.1 Tubuloglomeruläres Feedback
Das tubuloglomeruläre Feedback verbindet eine Veränderung der
Kochsalzkonzentration an der Macula densa mit der Kontrolle des renalen arteriellen
Widerstandes. Es besteht aus zwei Komponenten: einem afferenten arteriolaren und
einem efferenten arteriolaren Feedbackmechanismus. Der Feedbackmechanismus ist
abhängig vom juxtaglomerulären Komplex. Dieser besteht aus einer spezialisierten
Gruppe von Epithelzellen, der Macula densa, die sich im distalen Tubulus befinden.
Die Macula densa steht in einer engen Beziehung zur afferenten und efferenten
Arteriole.
Sinkt die GFR, so kommt es zu einer Steigerung der Kochsalz-Reabsorption. Folglich
gelangt weniger Kochsalz bis zur Macula densa. Eine Abnahme der Kochsalz-
Konzentration an der Macula densa bewirkt durch eine Dilatation am Vas afferens eine
Widerstandsabnahme, so dass eine Steigerung der GFR die Folge ist. Als weiterer
Effekt einer sinkenden Kochsalzkonzentration an der Macula densa ist ein Anstieg der
Reninfreisetzung zu nennen. Dies bewirkt dann eine Freisetzung von Angiotensin II
und damit eine Konstriktion im Vas efferens, so dass der hydrostatische Druck steigt
und die GFR zunimmt (Hall und Guyton 2011, Schmidt et al. 2005).
- 12 -
Abb. 1-4: Mechanismus des tubuloglomerulären Feedbacks (Hall und Guyton 2011)
1.1.5.2 Bayliss-Effekt
Die Gefäße der Niere antworten, wie die meisten anderen Gefäße im Körper, bei
einem Blutdruckanstieg mit einer myogenen Vasokonstriktion. Dieser Mechanismus
verhindert einen übermäßigen Anstieg des renalen Blutflusses und der GFR und wird
Bayliss-Effekt genannt. Dadurch kann die Niere vor Schäden durch eine Hypertonie
geschützt werden, da die Konstriktion der afferenten Arteriole eine Übertragung des
erhöhten arteriellen Druckes auf die Glomerulumkapillaren in einem bestimmten
Blutdruckbereich verhindert (Hall und Guyton 2011, Schmidt et al. 2005).
1.2 Hypertonie und ihre Risiken
1.2.1 Definition und Klassifikation der arteriellen Hypertonie
„Bei der Hypertonie liegen die Blutdruckwerte – im Gegensatz zu einer
situationsbedingten, physiologischen Blutdrucksteigerung – dauerhaft systolisch über
140 mmHg und/oder diastolisch über 90 mmHg.“ (Janhsen et al. 2008, Seite 8)
- 13 -
Grundsätzlich kann zwischen einer häufigen primären essentiellen und einer
selteneren sekundären Hypertonie unterschieden werden. Liegt eine sekundäre
Hypertonie vor, dann ist dies meist auf ein renales, endokrines, kardiopulmonales oder
neurogenes Grundleiden zurückzuführen (Kuhlmann et al. 2008).
Die deutsche Hochdruckliga hat anhand der gemessenen Blutdruckwerte eine
Klassifikation der Hypertonie erstellt. Mit Hilfe dieser Klassifikation kann eine Einteilung
der gemessenen Werte vorgenommen und der Schweregrad beurteilt werden. SBP
steht für den systolischen Blutdruck und DBP für den diastolischen Blutdruck.
Tab. 1-2: Einteilung der Hypertonie
Kategorie SBP (mmHg) DBP (mmHg)
Optimal < 120 < 80
Normal 120 - 129 80 - 84
Hochnormal 130 - 139 85 - 89
Grad 1
Leichte Hypertonie 140 - 159 90 – 99
Grad 2
Mittelschwere Hypertonie 160 - 179 100 - 109
Grad 3
Schwere Hypertonie ≥ 180 ≥110
Isoliert systolische Hypertonie ≥ 140 < 90
(Deutsche Hochdruckliga 2009)
Bei der in Tabelle 1-2 dargestellten Einteilung der Hypertonie ist allerdings zu
beachten, dass beim Vorliegen von Begleiterkrankungen bereits niedrigere
Blutdruckwerte als nicht mehr normal angesehen werden. Eine antihypertensive
Therapie kann demnach bereits bei hochnormalen Blutdruckwerten notwendig werden,
wenn andere Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, Endorganschäden oder
kardiovaskuläre Erkrankungen vorliegen.
- 14 -
1.2.2 Risikofaktoren für eine arterielle Hypertonie
Für die Entstehung einer primären arteriellen Hypertonie wird eine Kombination von
genetischer Prädisposition mit bestimmten Umweltfaktoren verantwortlich gemacht. Es
handelt sich also um ein multifaktorielles Geschehen.
Abb. 1-5: Entstehung der Hypertonie (Janhsen et al. 2008)
Wie Abbildung 1-5 zeigt, handelt es sich bei den wichtigsten vermeidbaren
Risikofaktoren um Übergewicht, hohe Kochsalzzufuhr, hohen Alkoholkonsum,
Bewegungsmangel, chronischen Disstress und niedrige Kaliumzufuhr.
1.2.3 Folgen eines dauerhaft erhöhten Blutdruckes
1.2.3.1 Wesentliche Komplikationen der Hypertonie
Die Endorganschäden, die durch die Hypertonie verursacht werden, betreffen im
Wesentlichen die Gefäße, das Gehirn, das Herz und die Nieren. Zu den
Gefäßerkrankungen zählen unter anderem die Arteriosklerose, die endotheliale
Dysfunktion und ein Gefäßumbau. Unter zerebrovaskulären Erkrankungen versteht
man beispielsweise Schlaganfälle und Hirnmassenblutungen. Ist das Herz betroffen, so
führt dies meist zu einer linksventrikulären Hypertrophie und zu einer koronaren
- 15 -
Herzkrankheit. Bei Mitbeteiligung der Nieren spricht man von einer hypertensiven
Nephropathie (Schmieder 2010).
Da sich diese Arbeit mit den Auswirkungen der Hypertonie auf die Nieren beschäftigt,
wird im Folgenden nun noch genauer auf die hypertensive Nephropathie eingegangen.
1.2.3.2 Folgen der Hypertonie auf die Niere
Ein unbehandelter Bluthochdruck kann zu einer hypertensiven Nephropathie führen.
Die hypertensive Nephropathie wiederum endet oft nach 15 bis 20 Jahren in einer
chronischen Nierenerkrankung (Schmieder 2010). Bluthochdruck ist die zweithäufigste
Ursache nach Diabetes mellitus für das Endstadium einer Nierenerkrankung (Hall und
Guyton 2011).
Diagnostisch gibt es für die hypertensive Nephropathie frühe Symptome: das Auftreten
einer milden Albuminurie und die Reduktion der GFR (Schmieder 2010).
Hypertonie kann zunächst zu einer „benignen“ Nephrosklerose führen. Diese tritt in den
kleineren Arteriae interlobares und in den afferenten Arteriolen auf. Die Nephrosklerose
beginnt mit dem Durchlassen von Plasma durch die Intimamembran der Gefäße.
Dieser Prozess hat Fibrinoidablagerungen zur Folge. Diese Ablagerungen führen zu
einer Verdickung der Gefäßwand und teilweise zu einem Verschluss der Gefäße. Die
Folge ist die Zerstörung der Nephrone. Tritt die Sklerose auch in den Glomeruli auf,
spricht man von Glomerulosklerose. Das Vorliegen einer benignen Nephrosklerose
zusammen mit einer schweren Hypertonie kann im Verlauf zu einer rasch
fortschreitenden malignen Nephrosklerose führen (Hall und Guyton 2011).
Ursache für die Proteinurie ist eine Schädigung der Glomerula, so dass der Filter,
durch den normalerweise keine Proteine in den Urin gelangen, durchlässig wird und
somit auch Proteine über den Urin ausgeschieden werden. Dies betrifft zunächst vor
allem das relativ kleine Protein Albumin. Normalerweise wird Albumin durch die
negative Fixladung des Filters zurückgehalten, diese kann jedoch bei der Zerstörung
des Glomerulums teilweise neutralisiert werden (Schmidt et al. 2005).
Mikroalbuminurie führt zu einem Anstieg des kardiovaskulären Risikofaktors und
verändert die Gefäßantwort. Aus diesem Grund ist es wichtig bei der antihypertensiven
Therapie Wirkstoffe zu verwenden, bei denen es zu einer Reduktion der
Mikroalbuminurie kommt. Denn so kann das kardiovaskuläre Risiko gesenkt werden
(Garg und Bakris 2002).
- 16 -
1.2.3.3 Bluthochdruck als Progressionsfaktor bei nierenkranken Patienten
Die Höhe des Blutdruckes kann als unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung
eines Nierenversagens - einer terminalen Niereninsuffizienz - angesehen werden (Klag
et al. 1996).
Die folgende Abbildung verdeutlicht, dass Patienten mit einer Nierenerkrankung
bezüglich der Progression der Erkrankung einem „Teufelskreis“ unterliegen. Durch die
sinkende Zahl der Nephrone kommt es zum einen zu einer relativen Hyperperfusion
und einer Hypertrophie der verbleibenden Nephrone. Dies ist ein kompensatorischer
Vorgang, um bei insgesamt reduzierter Nierenmasse noch eine ausreichende
Nierenfunktion („Entgiftung“) zu erhalten. Gleichzeitig ist das Fortschreiten jeder
Nierenerkrankung, unabhängig von deren Ursache, mit einer Erhöhung des
Blutdruckes assoziiert. Wenn auch die genaue Ursache hierfür noch unklar ist, scheint
eine verstärkte Natriumretention eine wichtige Rolle zu spielen (Hall und Guyton 2011).
Diese beiden Vorgänge, Blutdruckanstieg und Hyperperfusion/Hyperfiltration, bewirken
einen Anstieg des glomerulären Druckes und/oder der glomerulären Filtration. Es wird
vermutet, dass der Anstieg des Druckes und die Dehnung der kleinen Arteriolen und
Glomerula zu einer Sklerose der Glomerula führen. Diese wiederum verstärkt das
Fortschreiten der Nierenerkrankung (Hall und Guyton 2011).
Hypertonie ist demzufolge an der Progression von Nierenerkrankungen maßgeblich
beteiligt. Ansatzpunkte, um dem Fortschreiten der Nierenerkrankung
entgegenzuwirken, sind die Senkung des arteriellen und glomerulären Druckes (Hall
und Guyton 2011).
Abb. 1-6: „Teufelskreis“ der chronischen Nierenerkrankung, der zum Endstadium der
Nierenerkrankung führt (Hall und Guyton 2011)
- 17 -
1.3 Therapie der Hypertonie
1.3.1 Grundlagen der Bluthochdruckbehandlung
Um die oben genannten Folgen eines dauerhaft erhöhten Blutdruckes zu vermeiden,
muss eine konsequente Senkung des Blutdruckes angestrebt werden.
Eine wichtige Rolle bei der Therapie der Hypertonie spielt die Änderung der
Lebensgewohnheiten. Liegt eine milde Hypertonie vor, kann bereits eine Änderung der
Lebensgewohnheiten eine ausreichende Therapiemaßnahme darstellen. Hierzu
gehören zum Beispiel eine Reduktion des Körpergewichtes, sportliche Aktivität,
Alkohol- und Nikotinabstinenz und eine Änderung der Ernährungsgewohnheiten
(Deutsche Hochdruckliga 2009, Mancia et al. 2007).
So kann beispielsweise durch eine Reduktion des Gewichtes eine deutliche
Blutdrucksenkung erzielt werden: pro Kilogramm Gewichtsabnahme ist eine
Blutdruckabnahme von 1-2 mmHg möglich (Deutsche Hochdruckliga 2009).
Ebenso kann eine Verminderung der täglichen Kochsalzzufuhr um 4-5 g den Blutdruck
um 5 mmHg senken, besonders bei salzempfindlichen Patienten (Deutsche
Hochdruckliga 2009).
Wenn der Blutdruck durch diese Maßnahmen nicht in den Normbereich zu senken ist,
muss bei diesen Patienten eine medikamentöse Therapie erfolgen.
Der medikamentösen Therapie der Hypertonie liegen im Wesentlichen fünf
Basistherapeutika zugrunde: ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten,
Kalziumkanalblocker, Diuretika und Beta-Blocker.
Die aktuellen Leitlinien der Hochdruckliga empfehlen ab einem Ausgangsblutdruck, der
mehr als 20/10 mmHg über dem Zielblutdruck liegt, mit einer Kombinationstherapie zu
beginnen. Da dies bei den meisten behandlungsbedürftigen Hypertonikern der Fall ist,
reicht eine Monotherapie häufig nicht aus. Die Vorteile einer Kombinationstherapie
ergeben sich durch ihre unterschiedlichen Wirkmechanismen. Mit ihnen wird die
Wahrscheinlichkeit einer effektiven Blutdrucksenkung erhöht, die Kombinationspartner
können in einer niedrigeren, nebenwirkungsärmeren Dosierung gegeben werden und
der Zielblutdruck kann schneller erreicht werden (Deutsche Hochdruckliga 2009,
Mancia et al. 2007).
- 18 -
.
Abb. 1-7: Kombinationsmöglichkeiten der fünf Basistherapeutika (Vetter 2004)
In Abbildung 1-7 sind die synergistischen und die generell möglichen Kombinationen
der fünf Basistherapeutika dargestellt.
1.3.2 Rolle der Kalziumkanalblocker bei der Hypertoniebehandlung
Grundsätzlich sind die fünf in 1.3.1 genannten Basistherapeutika alle zur Therapie der
Hypertonie geeignet. Für alle diese fünf Basistherapeutika wurde eine
blutdrucksenkende Wirkung ebenso nachgewiesen wie eine Verminderung
kardiovaskulärer Komplikationen der Hypertonie (Deutsche Hochdruckliga 2009,
Mancia et al. 2007).
Die Auswahl eines Antihypertensivums zur Therapie richtet sich nach den
Begleiterkrankungen, die neben der Hypertonie noch vorliegen, der Verträglichkeit der
jeweiligen Substanzgruppe und den Kontraindikationen, die für diese Wirkgruppe
bekannt sind. Desweiteren ist bei der Wahl der Therapie darauf zu achten, dass es
sich um einen Wirkstoff handelt, der eine Progression von Nierenerkrankungen
aufhalten und verhindern kann.
Bei den Kalziumkanalblockern kann zwischen drei Typen unterschieden werden: den
Dihydropyridinen, den Benzothiazepinen und den Phenylalkylaminen. Zur Behandlung
der Hypertonie werden hauptsächlich die Dihydropyridine eingesetzt, da sie im
Gegensatz zu den beiden anderen Gruppen gefäßselektiv sind und keine Wirkung auf
die Herzfrequenz und die Herzleistung haben (Marzoll 2005).
- 19 -
Dihydropyridine sind potente antihypertensive Medikamente. Allerdings ist ihr Einsatz
vor allem bei nierenkranken Patienten umstritten. Viele Studien belegen ungünstige
Auswirkungen dieser Medikamentengruppe auf die renale Hämodynamik, so dass es
zu keiner nephroprotektiven Wirkung, sondern im Gegenteil sogar zu einer
Verschlechterung der Nierenfunktion kommen kann.
Eine nephroprotektive Wirkung zeigen besonders die ACE-Hemmer und Angiotensin-II-
Rezeptor-Antagonisten. So wurden schon viele Studien zur nephroprotektiven Wirkung
der ACE-Hemmer durchgeführt (Maschio et al. 1996, Lewis et al. 1993). Bei Patienten
mit einer diabetischen Nephropathie konnte auch für Angiotensin-II-Rezeptor-
Antagonisten eine nephroprotektive Wirkung nachgewiesen werden (Brenner et al.
2001, Lewis et al. 2001). Beim Vergleich von Valsartan, einem Angiotensin-II-
Rezeptor-Antagonisten, und Amlodipin konnte im Hinblick auf die renale Hämodynamik
festgestellt werden, dass Valsartan die GFR und den intraglomerulären Druck (Pglom)
unverändert lässt, während Amlodipin zu einer glomerulären Hyperfiltration und einem
Anstieg von Pglom führt (Delles et al. 2003). Mit dieser Studie konnte also die
überlegene Rolle der Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gegenüber Amlodipin im
Hinblick auf die renale Hämodynamik belegt werden.
Die Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker zeigen immer eine Dilatation der afferenten
Arteriole. Ob sie eine Wirkung auf die efferente Arteriole haben, scheint von dem Typ
des Kalziumkanalblockers abzuhängen (Hayashi et al. 1996).
Wirkstoffe, die im Wesentlichen nur an den afferenten Arteriolen der Glomerula eine
Vasodilatation bewirken, können zu einer glomerulären Hypertension führen, die
letztlich die Progression der Nierenerkrankungen beschleunigen kann. Bei der Gruppe
der Kalziumkanalblocker gibt es diesbezüglich große Unterschiede. Es konnte
mittlerweile bei mehreren Kalziumantagonisten eine vasodilatatorische Wirkung sowohl
auf die afferente als auch auf die efferente Arteriole nachgewiesen werden (Ozawa et
al. 1999, Tojo et al. 1992). So wird den älteren Kalziumkanalblockern vorwiegend eine
Wirkung auf die afferente Arteriole zugeschrieben. Bei den neueren
Kalziumkanalblockern, wie beispielsweise Efonidipin, wird auch eine Wirkung auf die
efferente Arteriole beschrieben (Hayashi et al. 1996).
Häufige therapielimitierende Nebenwirkungen einer Behandlung mit
Kalziumkanalblockern sind das Auftreten von Unterschenkelödemen, Kopfschmerzen,
„Flush“ und Schwindel. Kontraindikationen sind substanzabhängig und umfassen im
Wesentlichen das akute Koronarsyndrom, den AV-Block und die Herzinsuffizienz
(Kuhlmann et al. 2008).
- 20 -
In dieser Arbeit werden die beiden Kalziumkanalblocker Manidipin und Amlodipin
bezüglich ihrer blutdrucksenkenden und nephroprotektiven Wirkung miteinander
verglichen. Amlodipin als etablierter Vertreter der dritten Generation der
Kalziumkanalblocker findet schon länger Zeit Anwendung als blutdrucksenkendes
Medikament. Im Gegensatz dazu ist Manidipin, ein neuer Vertreter der dritten
Generation, in Deutschland erst seit 2004 zugelassen. Hinsichtlich ihrer
blutdrucksenkenden Wirkung zeigen die beiden Medikamente einen ähnlichen Effekt.
Allerdings scheint Manidipin gegenüber Amlodipin hinsichtlich des Auftretens von
Knöchelödemen, Verbesserung der Lebensqualität und Nebenwirkungen ein besseres
Verträglichkeitsprofil zu haben (Richy und Laurent 2010, Zanchetti et al. 2001). Die
Auswirkungen auf die renale Hämodynamik scheinen bei Amlodipin eher negativ zu
sein. So konnte unter Amlodipin-Therapie ein Anstieg von Pglom nachgewiesen werden
(Delles et al. 2003). Auch Inigo und seine Mitarbeiter stellten fest, dass Amlodipin
lediglich zu einer Vasodilatation am Vas afferens führt, was einen Anstieg der
Filtrationsfraktion und von Pglom bewirkt (Inigo et al. 2001). Es gibt jedoch auch Studien,
die eine günstigere Wirkweise von Amlodipin belegen. So zeigten Licata und seine
Mitarbeiter, dass es unter Amlodipin zu keinem Anstieg der Filtrationsfraktion (FF)
kommt (Licata et al. 1993).
1.3.3 Behandlung der Proteinurie
Obwohl Dihydropyridine den Blutdruck gleichermaßen wie Angiotensin-II-Rezeptor-
Antagonisten senken, konnte bei Amlodipin eine geringere Reduktion der Albuminurie
bei Patienten mit Typ 2 Diabetes und Albuminurie nachgewiesen werden als bei
Valsartan (Viberti und Wheeldon 2002). Auch beim Vergleich von Losartan und
Amlodipin kam es zu einer Reduktion der Albuminausscheidung unter Losartan,
Amlodipin dagegen hatte keine Auswirkung auf die Albuminausscheidung (Holdaas et
al. 1998). Ursache hierfür ist, dass die Vasodilatation an der afferenten Arteriole stärker
ist als an der efferenten Arteriole, was zu einem Anstieg des intraglomerulären Druckes
führt (Delles et al. 2003). Da neue Dihydropyridine auch die efferente Arteriole
dilatieren, soll im Rahmen dieser Arbeit überprüft werden, ob sich dies positiv auf die
Proteinurie auswirkt.
- 21 -
1.4 Ziele der Arbeit
Vor allem das Fortschreiten von Nierenerkrankungen gilt es durch eine optimale
antihypertensive Therapie zu verhindern. Das bedeutet, dass der Blutdruck
medikamentös so eingestellt werden muss, dass er innerhalb der erforderlichen
Zielwerte liegt. Desweiteren ist auch eine nephroprotektive Wirkung der eingesetzten
Medikamente wünschenswert. Eine Erhöhung des intraglomerulären Druckes, die
durch einige Antihypertensiva verursacht werden kann, führt zu einer Schädigung des
Glomerulums und damit zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion.
Aus diesem Grund war das primäre Ziel dieser Studie, die Auswirkungen einer
vierwöchigen Therapie bestehend aus Manidipin oder Amlodipin auf die renale
Hämodynamik bei Patienten mit einer milden bis mäßigen Hypertonie zu vergleichen.
Hierzu wurde entweder eine tägliche orale Dosis von 20 mg Manidipin oder eine
tägliche orale Dosis von 10 mg Amlodipin eingenommen. Im Rahmen dieser Arbeit
sollte also überprüft werden, ob Manidipin, ein neuer Dihydropyridin-
Kalziumkanalblocker, der ein besseres Nebenwirkungsprofil als andere Dihydropyridin-
Kalziumkanalblocker zu haben scheint, möglicherweise auch eine effektive
Therapieoption zur Verhinderung der Progression von Nierenerkrankungen darstellt.
In einem ersten Schritt wurde dazu die Auswirkung der vierwöchigen Therapie auf
direkt ermittelbare Messwerte untersucht. Zu den direkt ermittelbaren Messwerten
gehören die GFR, der RPF und die FF. Diese können mit Hilfe der sogenannten
Clearance-Untersuchung bestimmt werden.
Der zweite Schritt war es dann, die vierwöchige Therapie hinsichtlich der
Veränderungen bei indirekt berechneten Parametern zu überprüfen. Die indirekt
berechneten Parameter umfassen Pglom, RA und RE. Diese Werte werden mittels der
sogenannten Gomez-Formeln berechnet.
Durch Vergleichen dieser Parameter sollte die Auswirkung der beiden Medikamente
auf die renale Hämodynamik überprüft werden, um beurteilen zu können, ob Manidipin
dem etablierten Amlodipin überlegen ist und so das Fortschreiten einer
Nierenerkrankung günstig beeinflussen kann.
Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war es, die blutdrucksenkenden Effekte einer Therapie
mit Manidipin 20mg oder Amlodipin 10mg zu vergleichen. Anhand der Baselinewerte,
die vor Therapiebeginn gemessen wurden, und der nach der vierwöchigen Therapie
ermittelten Blutdruckwerte konnten dann die beiden Therapieformen diesbezüglich
einander gegenübergestellt werden.
- 22 -
Außerdem wurde überprüft, ob die neueren Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker
hinsichtlich der Proteinurie den älteren überlegen sind und zu einer Reduktion der
Proteinurie führen können.
Als ein weiterer Punkt wurden die beiden Vertreter der Kalziumantagonisten
hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Nebenwirkungen, wie zum Beispiel
periphere Ödeme, verglichen.
- 23 -
2. Material und Methoden
2.1 Studiendesign
Die in dieser Arbeit präsentierten Ergebnisse resultieren aus Untersuchungen, die im
Rahmen der sogenannten Mantra-Studie durchgeführt wurden. Es handelt sich hierbei
um eine doppelblinde Studie in der Phase IIIb. Sie wurde randomisiert und aktiv
kontrolliert durchgeführt. Etwa 100 Patienten sollten eingeschlossen werden, um bei
mindestens 84 Patienten die Studie abschließen zu können. Letztendlich haben sogar
104 Patienten die Studie komplett durchlaufen.
Während der gesamten Untersuchungszeit mussten die Patienten mindestens einmal
täglich zu Hause ihren Blutdruck kontrollieren und diesen protokollieren. Zu Beginn
jeder Visite wurde außerdem vom Studienpersonal eine Blutdruckmessung
durchgeführt. Die Compliance der Patienten wurde zu Beginn jeder Visite vom
Studienpersonal überprüft. Die Patienten wurden vor Studienbeginn ausführlich
aufgeklärt und unterschrieben eine Einverständniserklärung. Eine Zustimmung der
Ethikkommission der Universität Erlangen-Nürnberg zur Durchführung dieser Studie
lag ebenfalls vor.
Der Studienablauf und der Inhalt der einzelnen Visiten sind in Tab. 2-1 dargestellt.
Tab. 2-1: Darstellung des Studienablaufes
Week -4 Week -2 Week 0 Week 2 Week 4
Enrolment Enrolment Randomisation Intermediate Intermediate
Visit 1a Visit 1b Visit 2 Visit 3 Visit 4
Assessment of renal Haemodynamics
Assessment of renal Haemodynamics
Während der ersten Visite wurde geprüft, ob die Patienten die Einschlusskriterien für
die Studie erfüllen. Soweit keine Einwände gegen eine Studienteilnahme, diese werden
in Kapitel 2.2 näher erläutert, vorlagen, wurde mit einer zwei- bis vierwöchigen
Auswaschphase/Einschlussphase begonnen. Die Patienten nahmen in dieser Zeit
keine antihypertensiven Medikamente ein. Patienten, bei denen vor Studienbeginn
keine Therapie mit blutdrucksenkenden Medikamenten durchgeführt worden war,
durchliefen eine kürzere Einschlussphase, sie betrug hier nur zwei Wochen. Bei
- 24 -
Patienten, die vorher antihypertensiv behandelt wurden, dauerte die Auswaschphase
vier Wochen.
Gab es nach Beendigung dieser Auswaschphase in einer zweiten Visite weiterhin
keine Gründe, die gegen einen Einschluss in die Studie sprachen, wurde bei den
Patienten eine erste Clearance-Untersuchung durchgeführt. Anschließend erfolgte eine
doppelblinde Randomisierung der Teilnehmer. Es gab zwei parallele Studiengruppen,
in die die Patienten randomisiert wurden. Die Patienten erhielten dann entweder eine
tägliche orale Dosis Manidipin 20 mg oder eine tägliche orale Dosis Amlodipin 10 mg.
Diese Medikation wurde dann von den Studienteilnehmern für vier Wochen jeden
Morgen nach dem Frühstück mit etwas Wasser eingenommen.
Abb. 2-1: Darstellung der beiden Studienarme
Insgesamt wurden 54 Studienteilnehmer in die Manidipin-Gruppe randomisiert und 50
Studienteilnehmer in die Amlodipin-Gruppe.
Nach einer zweiwöchigen Einnahmephase der Studienmedikation kamen die Patienten
zu einer kurzen Visite in das Studienzentrum. Dort wurde dann eine Blutdruckkontrolle
durchgeführt und die Verträglichkeit des Medikamentes beurteilt.
Die Einnahme dieser Monotherapie war nach insgesamt vier Wochen abgeschlossen.
Nach diesen vier Wochen wurde eine zweite Clearance-Untersuchung bei den
Patienten durchgeführt.
2.2 Ein- und Ausschlusskriterien
Wichtigstes Einschlusskriterium war das Vorliegen einer milden bis mäßigen,
unkomplizierten essentiellen Hypertonie. Der diastolische Durchschnittswert im Sitzen
- 25 -
musste zwischen 90 und 110 mmHg liegen, der systolische Durchschnittswert im
Sitzen durfte 180 mmHg nicht überschreiten.
Weitere Voraussetzung für die Studienteilnahme war ein Alter zwischen 18 und 65
Jahren. Außer Bluthochdruck durfte kein Anhaltspunkt für eine andere signifikante
kardiovaskuläre Erkrankung vorliegen.
Desweiteren durfte bei den Patienten, um an der Studie teilnehmen zu können, keine
maligne oder sekundäre Hypertonie vorliegen. Ebenso wurden nur Teilnehmer
eingeschlossen, bei denen keine Komplikationen der Hypertonie vorlagen, wie zum
Beispiel eine hypertensive Retinopathie Grad 3–4, eine hypertensive Enzephalopathie
oder zerebrovaskuläre Ereignisse.
Ein weiteres Ausschlusskriterium für die Studienteilnahme war das Vorliegen einer
signifikanten Erkrankung der Leber, der Lunge, der Niere oder signifikante
endokrinologische, metabolische oder hämatologische Erkrankungen. Ein Diabetes
mellitus Typ 2 war kein generelles Ausschlusskriterium.
Zudem war es nicht erlaubt, begleitend eine andere antihypertensive Therapie
durchzuführen. Auch eine bekannte Allergie gegen Kalziumkanalblocker, ACE-
Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten galt als Ausschlusskriterium für
die Teilnahme an der Studie. Falls bis 28 Tage vor Studieneintritt eine Medikation im
Rahmen einer anderen Studie eingenommen worden war, konnten die Patienten
ebenfalls nicht an der Studie teilnehmen.
Ein Studieneinschluss war auch nicht zulässig, wenn die bestehende antihypertensive
Medikation zur Auswaschphase nicht ohne gesundheitliche Bedenken abgesetzt
werden konnte. Das heißt, wenn die Patienten dauerhaft auf die Einnahme von
antihypertensiven Medikamenten angewiesen waren.
Erfüllten die Patienten die Kriterien, dann wurden nach der Blutdruckmessung und der
Erfassung der bisherigen Krankengeschichte eine Blut- und Urinuntersuchung sowie
ein 12-Kanal-EKG durchgeführt. Im Labor durften die folgenden Abweichungen von
den Normwerten nicht vorliegen: Serumkreatinin > 1,5 mg/dl, Serumkalium > 10 %
über der Norm, Aspartataminotransferase > 3 fach erhöht und Gesamtbilirubin > 2 fach
über dem normalen Limit. Insulin bedürftige Diabetiker und Patienten mit einem
schlecht eingestellten Diabetes mellitus (HbA1c > 7,5 %) wurden ebenfalls von der
Studie ausgeschlossen.
- 26 -
2.3 Clearance-Untersuchung
2.3.1 Beschreibung und Verwendung der Clearance-Untersuchung
Als renale Clearance einer Substanz bezeichnet man das Plasmavolumen, das in einer
bestimmten Zeit komplett von dieser Substanz durch die Nieren gereinigt werden kann.
Wird eine Substanz frei filtriert und weder reabsorbiert noch sezerniert, so ist die Rate,
mit der sie über den Urin ausgeschieden wird, gleich der Nierenfiltrationsrate dieser
Substanz. Auf diese Weise kann die GFR gemessen werden. Eine solche Substanz
stellt zum Beispiel Inulin dar. Inulin ist ein aus Fruktosemolekülen aufgebautes
Polysaccharid, das nicht im Körper produziert wird und aus den Wurzeln von
bestimmten Pflanzen gewonnen wird (Hall und Guyton 2011).
Mit einer Substanz, die frei filtriert und tubulär sezerniert wird, das heißt, die bei einer
Nierenpassage komplett aus dem Plasma gereinigt wird, kann der RPF bestimmt
werden. Eine Substanz, die komplett über die Nieren eliminiert wird, ist nicht bekannt.
Zur Bestimmung des RPF wird Paraaminohippursäure (PAH) verwendet, die zu 90 %
aus dem Plasma gereinigt wird (Hall und Guyton 2011).
Die renale Clearance-Untersuchung mit Inulin und PAH ist eine aufwendige
Untersuchungsmethode zur Bestimmung der GFR und des RPF. Deshalb findet sie
hauptsächlich zu Forschungszwecken Anwendung und kaum in der Praxis.
2.3.2 Ziele der Clearance-Untersuchung
Ziel der Clearance-Untersuchung war es, die Nierenfunktionsparameter GFR und RPF
zu bestimmen. Dazu wurden die Tracer Inulin und PAH verwendet. Die Eigenschaften
der beiden Tracer sind in Kapitel 2.3.1 beschrieben. Mit diesen beiden Parametern
kann dann die FF ermittelt werden. Diese erhält man durch den Quotienten aus GFR
und RPF.
Aus den auf diese Weise direkt gemessenen Parametern GFR, RPF und FF kann
anhand der sogenannten Gomez-Formeln der Filtrationsdruck über den
Glomerulumkapillaren (∆PF), der glomeruläre hydrostatische Druck (Pglom), der
afferente (RA) und der efferente (RE) Widerstand in den Glomerulumarterien berechnet
werden. Dazu werden die gemessenen Werte von Blutdruck, GFR, RPF, Hämatokrit
und Plasmaproteinkonzentration benötigt (Guidi et al. 2001, Gomez 1951).
- 27 -
∆PF = GFR / KFG
Pglom = PB + πG + ∆PF
πG = 5 x [TP / FF x ln (1 / (1 – FF) - 2]
RBF=RPF/1-Ht
RA = [(MAP – Pglom) / RBF] x 1328
RE = {GFR / [KFG x (RBF – GFR)]} x 1328
∆PF Filtrationsdruck über den Glomerulumkapillaren
FF Filtrationsfraktion
GFR Glomeruläre Filtrationsrate
Ht Hämatokrit
KFG Filtrationskoeffizient
MAP Mittlerer Blutdruck
PB Hydrostatischer Druck in der Bowman-Kapsel
πG Onkotischer Druck in den Glomerulumkapillaren
Pglom Glomerulärer hydrostatischer Druck
RA Afferenter Widerstand
RBF Renaler Blutfluss
RE Efferenter Widerstand
RPF Renaler Plasmafluss
TP Gesamte Proteinkonzentration
1328 Umrechnungsfaktor in dyn*sec*cm-5
Abb. 2-2: Darstellung der Gomez-Formeln (nach Guidi et al. 2001, Gomez 1951)
Die in Abbildung 2-2 dargestellten Gomez-Formeln beruhen auf einer Reihe von
Annahmen:
1) der intrarenale Gefäßwiderstand teilt sich in drei Komponenten auf, den afferenten
(RA), den efferenten (RE) und den venösen Widerstand,
2) es wird vorausgesetzt, dass der hydrostatische Druck in den kleinen Venen, im
Interstitium, im renalen Tubulussystem und in der Bowman-Kapsel mit einer Größe von
10 mmHg in einem Gleichgewicht steht,
3) der Filtrationskoeffizient KFG wird für zwei Nieren auf 0,0821 mL/sec * mmHg
geschätzt und
- 28 -
4) es wird ein Filtrationsgleichgewicht entlang der Glomerulumkapillaren vorausgesetzt
(Guidi et al. 2001, Gomez 1951).
2.3.3 Ablauf der Clearance-Untersuchung
Zur Bestimmung von GFR und RPF wurde die konstante Infusionstechnik ohne
Urinsammeln angewendet, wie sie von Cole et al. vorgeschlagen wurde (Cole et al.
1972).
Die Nierenfunktionsprüfung wurde mit Hilfe der Tracer Inulin (Inutest, Fresenius, Linz,
Österreich) und Paraaminohippursäure (PAH) (Clinalfa, Basel, Schweiz) durchgeführt.
Eine Inulin-Ampulle zu 20 ml enthielt 5 mg Inulin und eine PAH-Ampulle zu 10 ml
enthielt 2 g PAH.
Die Dosierung der Testsubstanzen wurde im Vorfeld ermittelt. Unter Verwendung der
Cockroft-Gault-Formel wurde die zu erwartende GFR („estimated GFR“),
ausgerechnet. Anhand dieser und unter Berücksichtigung der erforderlichen
Plasmakonzentration konnte dann der benötigte Bolus und die Erhaltungsdosis von
Inulin und PAH ermittelt werden.
Faktor = 72 bei Kreatinin in mg/dl
Bei Frauen ist das Ergebnis mit 0,85 zu multiplizieren
Abb. 2-3: Formel zur Abschätzung der Kreatininclearance nach Cockroft und Gault
(Cockcroft und Gault 1976)
Der Ablauf der Clearance-Untersuchungen erfolgte immer nach dem gleichen
zeitlichen Ablauf. Am Tag der zweistündigen Clearance-Untersuchung kamen die
Patienten um 8.30 h auf die klinische Forschungsstation CRC (Clinical Research
Center). Die Patienten hatten am Tag der Untersuchung morgens ihre
Studienmedikation nicht eingenommen und waren nüchtern. Zunächst wurden durch
das Studienpersonal gesundheitliche Bedenken ausgeschlossen, eine Änderung der
Medikation erfragt und eventuell neu aufgetretene Ausschlusskriterien überprüft.
- 29 -
Nach einer Spontanurinabgabe, die zur Untersuchung ins Labor gebracht wurde,
wurde im Sitzen in einem zweiminütigen Abstand der Blutdruck gemessen. Hierbei
wurden jeweils vier Messungen durchgeführt, von denen die erste jeweils nicht
gewertet wurde. Die Messung erfolgte an dem Arm, an dem in Ruhe höhere
Blutdruckwerte gemessen wurden. Am gleichen Arm folgten dann zwei weitere
Messungen im Stehen in zweiminütigem Abstand. Zur Blutdruckmessung wurde ein
Blutdruckmessgerät der Marke Dinamap (Pro 100 V 2, Chiro Med, Medizin-Technik
GmbH) verwendet.
Die Durchführung der Nierenfunktionsprüfung erfolgte bei strenger Bettruhe und unter
ruhiger Atmosphäre. Den Patienten wurde jeweils an beiden Armen eine Braunüle
gelegt. Eine Braunüle diente zur Blutabnahme, über die andere wurden die Infusionen
verabreicht. Die gesamte Infusionsdauer betrug wie in Abb. 2-4 dargestellt 120
Minuten.
Bevor die Infusionen gestartet wurden erfolgte die Blutabnahme zum Zeitpunkt 0.
Anschließend wurden die Infusionen der beiden Tracersubstanzen angeschlossen und
die Blutdruckmanschette angelegt. Das Starten der Infusionen erfolgte zeitgleich mit
dem Starten des Blutdruckmessgerätes. Der Blutdruck wurde alle 15 Minuten
gemessen. Nach der 15-minütigen Bolusgabe beider Tracer wurde den Patienten eine
konstante Infusionsmenge von Inulin und PAH verabreicht. Der Bolus dient dem
schnelleren Erreichen eines Steady-States. Das Erreichen des Steady-States zwischen
der Infusionsmenge und der renalen Ausscheidung der beiden Tracer ist die
Voraussetzung zur Bestimmung der Nierenfunktionsparameter. 110 Minuten nach
Clearance-Beginn geht man von einem Erreichen des Steady-States aus (Delles et al.
2003). Neben den beiden Testsubstanzen lief während der gesamten Untersuchung
eine Kochsalz-Infusion (NaCl 0,9 %) mit einer Geschwindigkeit von 250 ml pro Stunde.
110 Minuten nach Infusionsstart wurde die Blutdruckmessung auf einen zweiminütigen
Abstand umgestellt und es erfolgte die Blutabnahme zum Zeitpunkt 110 Minuten. Nach
insgesamt 115 Minuten erfolgte die nächste Blutabnahme und nach 120 Minuten die
letzte Blutabnahme. Der Inulin- und PAH-Spiegel wurde dann aus diesen drei
Blutentnahmen gemittelt. Nach diesen 120 Minuten wurden die Infusionen gestoppt,
die Blutdruckmanschette wieder entfernt und die beiden Venenkatheter gezogen.
Der zeitliche Ablauf der Clearance-Untersuchung ist schematisch in Abbildung 2-4
zusammengefasst.
- 30 -
Zeitpunkte der Blutabnahmen
Abb. 2-4: Ablauf einer Clearance-Untersuchung
2.4 Messmethoden
Nachdem den Patienten zu den in 2.3.3 genannten Zeitpunkten Blut abgenommen
wurde, erfolgte die Zentrifugation der gewonnenen Blutproben bei 4°C und 4000 U/min
(Modell Kendro Heraeus Megafuge 1.0R). Anschließend wurde der Überstand in zuvor
beschriftete Caps pipettiert, und zwar für jeden Zeitpunkt in zweifacher Ausführung. Am
Schluss wurden die Blutproben in den Caps bei -20°C bis zur Messung der Werte
eingefroren.
2.4.1 Inulin
Inulin ist wie oben erwähnt ein aus Fruktosemolekülen aufgebautes Polysaccharid. Die
Inulin-Messung erfolgte indirekt. Inulin wurde hierfür zunächst in seine
Einzelbestandteile, die Fruktosemoleküle, gespalten. Die Fruktose kann dann mittels
einer enzymatischen Methode quantifiziert werden. Die Methode ist im Detail
dargestellt bei Rosenbaum und Mitarbeiter (Rosenbaum und Kramer 1973).
2.4.2 Paraaminohippursäure
PAH wurde nach der Methode von Smith und Mitarbeitern gemessen (Smith et al.
1945).
- 31 -
2.5 Statistische Auswertungen
Alle statistischen Auswertungen wurden unter Verwendung der SPSS 16.0 Software
durchgeführt.
Vor der Anwendung des t-Tests, der sich zum Vergleich der Mittelwerte eignet, wurde
der sog. Kolmogoroff-Smirnov-Test durchgeführt (Weiß 2010). Dieser dient der
Überprüfung, ob die Daten von einer Normalverteilung abweichen (Weiß 2010). So
konnten signifikante Abweichungen von der Normalverteilung ausgeschlossen werden.
Waren die Werte normalverteilt, dann wurde der t-Test angewendet. Der gepaarte t-
Test wurde verwendet, um die Baseline-Werte der einzelnen Gruppen mit den Werten
nach 28 Tagen zu vergleichen. Der Vergleich der beiden Gruppen miteinander zu
einem bestimmten Zeitpunkt wurde mit Hilfe des ungepaarten t-Tests durchgeführt.
Ein zweiseitiger P-Wert <0,05 wurde als signifikant beurteilt. Die Werte wurden als
Mittelwert ± Standardabweichung angegeben.
Eine Ausnahme stellten die Werte für den Albumin-Kreatinin Quotienten im Urin
(UACR) dar. Diese sind nicht normalverteilt und wurden deshalb mit dem Mann-
Whitney-U-Test analysiert. Vor der statistischen Analyse wurden die UACR-Werte
logarithmisch transformiert. Die Werte wurden als Median und Interquartilsbereich
angegeben.
- 32 -
3. Ergebnisse
Im folgenden Kapitel werden die Ergebnisse dargestellt. Von beiden Studienarmen
werden immer jeweils die Werte vor Therapie und nach vierwöchiger
Medikamenteneinnahme angegeben. Danach werden die beiden Gruppen miteinander
verglichen.
3.1 Studienpopulation
Die Mantra-Studie wurde insgesamt an 104 Patienten durchgeführt. Das Alter betrug in
der Manidipin-Gruppe im Mittel 50,5 Jahre und in der Amlodipin-Gruppe im Mittel 50,7
Jahre. Unter den Patienten waren 85 Männer und 19 Frauen.
Die Baseline-Werte der in die Studie eingeschlossenen Patienten sind in Tabelle 3-1
dargestellt.
Tab. 3-1: Darstellung der Baseline-Werte der Studienpopulation
Manidipin Amlodipin p-value
Geschlecht (-) 44 ♂, 10 ♀ 41 ♂, 9 ♀ n.s.
Alter (Jahre) 50,5 ± 12 50,7 ± 9 n.s.
BMI (kg/m2) 27,7 ± 3,5 27,0 ± 3,3 n.s.
SBP (mmHg) 150 ± 10 148 ± 9 n.s.
DBP (mmHg) 93 ± 8 93 ± 9 n.s.
HF (Schläge/min) 71 ± 10 72 ± 11 n.s.
RPF (ml/min) 616 ± 141 621 ± 130 n.s.
GFR (ml/min) 141 ± 18 140 ± 18 n.s.
FF (%) 23,6 ± 3,8 23,1 ± 3,9 n.s.
Pglom (mmHg) 69,5 ± 3,9 68,6 ± 4,4 n.s.
RA (dyn*sec*cm-5) 3389 ± 1383 2987 ± 925 n.s.
RE (dyn*sec*cm-5) 2557 ± 494 2488 ± 505 n.s.
RE/RA (-) 0,83 ± 0,3 0,90 ± 0,3 n.s.
UACR (mg/g Kreatinin) 12,7 ± 17 14,3 ± 33 n.s.
- 33 -
3.2 Blutdruckwerte
Die Auswertung der Blutdruckmessungen der beiden Patientengruppen ergab die im
Folgenden dargestellten Ergebnisse:
Tab. 3-2: Darstellung der Blutdruck- und Herzfrequenzergebnisse
SBP
(mmHg)
DBP
(mmHg)
MAP
(mmHg)
HF
(Schläge/min)
Manidipin Baseline 150 ± 10 93 ± 8 112 ± 6 71 ± 10
28 Tage 143 ± 12 90 ± 7 107 ± 7 73 ± 11
Amlodipin Baseline 148 ± 9 93 ± 9 111 ± 7 72 ± 11
28 Tage 133 ± 10 85 ± 9 101 ± 8 73 ± 13
3.2.1 Systolischer Blutdruck
In der Manidipin-Gruppe betrug der systolische Blutdruck (SBP) nach der
Auswaschphase und vor Beginn der Hypertonietherapie im Mittel 150±10 mmHg. Der
Blutdruck konnte nach 28 Tagen Therapie mit 20 mg Manidipin auf 143±12 mmHg
gesenkt werden. In der Manidipin-Gruppe ergab sich bezüglich des systolischen
Blutdruckes eine Differenz zwischen Baseline und Tag 28 von 6,76 mmHg (p<0,001).
In der Amlodipin-Gruppe betrug der Baseline-Wert des systolischen Blutdruckes
148±9 mmHg. In dieser Gruppe sank der Blutdruck nach der vierwöchigen Einnahme
von 10 mg Amlodipin auf 133±10 mmHg. Die Differenz zwischen Ausgangswert und
Endwert betrug 15,70 mmHg (p<0,001).
In beiden Studienarmen konnte der systolische Blutdruck gesenkt werden. Allerdings
wurde in der Amlodipin-Gruppe eine ausgeprägtere Senkung des Blutdruckes erzielt
als in der Manidipin-Gruppe (p<0,001).
- 34 -
Abb. 3-1: Darstellung des systolischen Blutdruckes (SBP)
3.2.2 Diastolischer Blutdruck
Der diastolische Druck (DBP) verhielt sich in der Manidipin-Gruppe wie folgt: der
Baseline-Wert lag bei 93±8 mmHg und fiel im Verlauf der Therapie um 3,39 mmHg auf
90±7 mmHg (p<0,001).
Die Patientengruppe, die Amlodipin einnahm, hatte vor Therapiebeginn ebenfalls einen
diastolischen Wert von 93±9 mmHg. Dieser konnte unter der Therapie auf 85±9 mmHg
gesenkt werden (p<0,001).
Der diastolische Blutdruck konnte wie der systolische Blutdruck in beiden Gruppen im
Therapieverlauf gesenkt werden. Auch beim diastolischen Blutdruck erzielte Amlodipin
eine größere Senkung des Blutdruckes als Manidipin (p<0,001).
Abb. 3-2: Darstellung des diastolischen Blutdruckes (DBP)
- 35 -
3.2.3 Mittlerer arterieller Blutdruck
Der mittlere arterielle Blutdruck (MAP) verringerte sich in der Manidipin-Gruppe
signifikant von 112±6 mmHg auf 107±7 mmHg (p<0,001). Bei der Amlodipin-Gruppe
betrug der mittlere arterielle Blutdruck am Ausgangspunkt 111±7 mmHg und fiel dann
während der Therapie auf 101±8 mmHg ab (p<0,001).
Es zeigte sich eine signifikant größere Senkung des mittleren arteriellen Blutdruckes in
der Amlodipin-Gruppe als in der Manidipin- Gruppe (p<0,001).
3.2.4 Herzfrequenz
Die Herzfrequenz (HF) lag bei der Manidipin-Gruppe zu Beginn bei 71±10 Schlägen
pro Minute, nach den 28 Tagen Behandlung mit Manidipin stieg sie leicht auf 73±11
Schläge pro Minute (p=0,049). In der Amlodipin-Gruppe betrug die Herzfrequenz
anfangs 72±11 Schläge pro Minute und nach der Behandlung mit Amlodipin 73±13
Schläge pro Minute (p=0,292).
Beim Vergleich der beiden Studienarme miteinander konnte kein signifikanter
Unterschied festgestellt werden (p=0,627).
3.3 Renale Hämodynamik
3.3.1 Direkt ermittelte Messergebnisse
Mit Hilfe der Inulin-Clearance wurde die GFR der Patienten vor und nach der Therapie
bestimmt. Die RPF-Werte erhielt man anhand der Bestimmung der PAH-Clearance.
Aus diesen beiden Werten wurde dann durch Division der GFR durch den RPF die FF
berechnet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3-3 dargestellt.
Tab. 3-3: Darstellung der direkt ermittelten Parameter
RPF (ml/min) GFR (ml/min) FF (%)
Manidipin Baseline 616 ± 141 141 ± 18 23,6 ± 3,8
28 Tage 597 ± 146 142 ± 19 24,6 ± 3,9
Amlodipin Baseline 621 ± 130 140 ± 18 23,1 ± 3,9
28 Tage 603 ± 115 144 ± 16 24,5 ± 3,9
- 36 -
3.3.1.1 Glomeruläre Filtrationsrate
Die Manidipin-Gruppe wies vor Beginn der Therapie eine GFR von 141±18 ml/min auf.
Nach der 28-tägigen Therapie veränderte sich diese mit 142±19 ml/min kaum
(p=0,467). Der Ausgangswert der GFR betrug bei der Amlodipin-Gruppe
140±18 ml/min und stieg unter der Therapie nur leicht auf 144±16 ml/min an (p=0,081).
In beiden Studienarmen kam es demnach zu keiner signifikanten Veränderung der
GFR. Auch im Vergleich der beiden Gruppen untereinander konnte kein signifikanter
Unterschied festgestellt werden (p=0,30).
Abb. 3-3: Darstellung der glomerulären Filtrationsrate (GFR)
3.3.1.2 Renaler Plasmafluss
Anhand der Bestimmung der PAH-Clearance konnte bei den Patienten, die Manidipin
einnahmen, vor Therapiebeginn ein RPF von 616±141 ml/min ermittelt werden. Dieser
lag nach der Einnahme von Manidipin bei 597±146 ml/min (p=0,169). In der Amlodipin-
Gruppe ergab sich bei dem RPF ein Baseline-Wert von 621±130 ml/min, nach der
Therapie betrug dieser dann 603±115 ml/min (p=0,318).
Es konnte also in keiner der beiden Gruppen eine signifikante Veränderung des RPF
während der 28-tägigen Therapie festgestellt werden. Der Vergleich der beiden
Gruppen miteinander ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen der Manidipin-
und der Amlodipin-Therapie (p=0,89).
- 37 -
Abb. 3-4: Darstellung des renalen Plasmaflusses (RPF)
3.3.1.3 Filtrationsfraktion
Die aus den GFR- und RPF-Werten berechnete FF ergab in der Manidipin-Gruppe
einen Startwert von 23,6±3,8 % und einen Endwert nach der Behandlung mit Manidipin
von 24,6±3,9 % (p=0,017). In der Amlodipin-Gruppe lag die FF vor
Medikamenteneinnahme bei 23,1±3,9 % und nach Abschluss der Studie bei
24,5±3,9 % (p=0,018).
Bezüglich der FF gab es also in beiden Gruppen einen signifikanten Anstieg unter der
jeweiligen Therapie. Ein Unterschied zwischen den beiden Gruppen konnte nicht
festgestellt werden (p=0,74).
3.3.2 Indirekt berechnete Parameter
Mit Hilfe der Gomez-Formeln wurden dann die aus der Inulin- und PAH-Clearance
gewonnenen Werte zur Berechnung der indirekt ermittelbaren Parameter verwendet.
Tab. 3-4: Darstellung der indirekt berechneten Parameter
Pglom (mmHg)
RA
(dyn*sec*cm -5)
RE
(dyn*sec*cm -5)
RE/RA
(-)
Manidipin Baseline 69,5 ± 3,9 3389 ± 1383 2557 ± 494 0,83 ± 0,3
28 Tage 69,5 ± 3,6 3055 ± 1192 2701 ± 524 1,00 ± 0 ,3
Amlodipin Baseline 68,6 ± 4,4 2987 ± 925 2488 ± 505 0,90 ± 0,3
28 Tage 70,2 ± 4,0 2320 ± 739 2737 ± 590 1,27 ± 0, 4
- 38 -
3.3.2.1 Intraglomerulärer Druck
Pglom blieb während der Therapie in der Manidipin-Gruppe unverändert, während es in
der Amlodipin-Gruppe zu einem signifikanten Anstieg kam. Pglom betrug vor der
Einnahme von Manidipin bei den Patienten dieser Gruppe 69,5 ±3,9mmHg. Nach der
Behandlung zeigte sich mit 69,5±3,6 mmHg ein unveränderter Pglom (p=0,951). In der
Amlodipin-Gruppe lag der Baseline-Wert für den Druck, der im Glomerulum herrscht,
bei 68,6±4,4 mmHg. Dieser Druck stieg während der Amlodipin-Einnahme auf
70,2±4,0 mmHg, so dass es zu einem signifikanten Anstieg kam (p=0,009).
Beim Vergleich der beiden Gruppen nach der Therapie miteinander konnte ein
signifikanter Unterschied in der Veränderung von Pglom festgestellt werden, dieser
betrug 1,2 mmHg (p=0,042).
Abb. 3-5: Darstellung des intraglomerulären Druckes (Pglom)
3.3.2.2 Widerstand im Vas afferens
Anhand der Gomez-Formel wurde außerdem der Widerstand, der im Vas afferens
vorlag, bestimmt. Die Patienten, die mit Manidipin behandelt wurden, hatten vor
Therapiebeginn einen RA von 3389±1383 dyn*sec*cm-5. Unter der Behandlung fiel RA
während der 28 Tage um 334 und betrug damit anschließend 3055±1192 dyn*sec*cm-5
(p=0,018). In der Amlodipin-Gruppe sank RA von 2987±925 dyn*sec*cm-5 um 667 auf
damit 2320±739 dyn*sec*cm-5 (p<0,001). In beiden Gruppen kam es also zu einer
Verringerung von RA unter der Therapie.
Unter der Amlodipin-Therapie kam es signifikant zu einer ausgeprägteren Reduktion
von RA als unter der Manidipin Therapie (p<0,001).
- 39 -
Abb. 3-6: Darstellung des Widerstandes im Vas afferens (RA)
3.3.2.3 Widerstand im Vas efferens
Der Widerstand im Vas efferens betrug bei den Studienteilnehmern der Manidipin-
Gruppe vor der Einnahme 2557±494 dyn*sec*cm-5. Manidipin bewirkte eine Zunahme
des Widerstandes um 144, so dass RE nach der vierwöchigen Therapie
2701±524 dyn*sec*cm-5 betrug (p=0,012). Unter der Therapie mit Amlodipin kam es
ebenfalls zu einer Zunahme von RE um 249 von 2488±505 dyn*sec*cm-5 auf
2737±590 dyn*sec*cm-5 (p=0,002).
RE stieg also in beiden Gruppen an und es gab keinen signifikanten Unterschied
(p=0,35) zwischen den beiden Studienarmen.
Abb. 3-7: Darstellung des Widerstandes im Vas efferens (RE)
- 40 -
3.3.2.4 Quotient aus efferentem und afferentem Widerstand
Von besonderer Bedeutung ist der Quotient aus dem Widerstand der efferenten und
der afferenten Arteriole (RE/RA), da aus diesem letztlich der Druck im Glomerulum
resultiert. Unter der Manidipin-Therapie kam es zu einem Anstieg des Quotienten von
0,83±0,3 auf 1,0±0,3 (p=0,001). Auch in der Amlodipin-Gruppe nahm der Quotient aus
RE und RA zu, von 0,9±0,3 auf 1,27±0,4 (p<0,001).
Die Veränderung von RE/RA im Amlodipin-Arm war signifikant ausgeprägter als in der
Manidipin-Gruppe (p=0,002).
Abb. 3-8: Darstellung des Quotienten aus afferentem und efferentem Widerstand
(RE/RA)
3.4 Albumin-Kreatinin Quotient (Urin)
Patienten, die mit Manidipin behandelt wurden, zeigten eine Verminderung des
Quotienten aus Albumin zu Kreatinin im Urin (UACR) unter der Therapie, die nahezu
signifikant war (6,0 (4,0-10,0) vs. 4,0 (3,3-9,0) mg/g Kreatinin, p=0,053). Diese Daten
stehen auch in Einklang mit den oben genannten Daten des intraglomerulären Druckes
und RE/RA. Die Amlodipin-Gruppe zeigte dagegen einen signifikanten Anstieg des
Quotienten unter der Medikamenteneinnahme (5,0 (3,0-10,0) vs. 7,0 (4,0-14,0) mg/g
Kreatinin, p=0,003).
Beim Vergleich der beiden Studienarme miteinander zeigte sich ein signifikanter
Unterschied in der Veränderung des Quotienten (p<0,001), bei Manidipin konnte eine
Senkung erzielt werden, während es unter Amlodipin zu einer Zunahme der
Albuminausscheidung kam.
- 41 -
3.5 Unerwünschte Behandlungsereignisse
Hinsichtlich der peripheren Ödeme zeigte sich in der Studie ein signifikant geringeres
Auftreten in der Manidipin–Gruppe als in der Amlodipin–Gruppe (2 (3,6 %) gegenüber
10 (17,5 %), p=0,03). Patienten, die mit Manidipin behandelt wurden, wiesen demnach
nur in 3,6 % der Fälle periphere Ödeme auf. Im Amlodipin–Arm entwickelten jedoch
17,5 % der Patienten periphere Ödeme.
Unterschiede bezüglich anderer typischer Nebenwirkungen gab es zwischen den
beiden Gruppen nicht.
- 42 -
4. Diskussion
4.1 Kritische Beurteilung der Methoden
4.1.1 Gomez-Formel
Eine Herausforderung bei der Beurteilung der renalen Hämodynamik stellt sicherlich
die Tatsache dar, dass beim Menschen der intraglomeruläre Druck nicht direkt
gemessen werden kann. Aus diesem Grund wurden 1951 von Domingo M. Gomez
Formeln entwickelt, mittels derer - anhand von direkt ermittelbaren Parametern - der
intraglomeruläre Druck sowie der Gefäßwiderstand der afferenten und der efferenten
Arteriole berechnet werden können. Das Hauptproblem dieser Formeln ist, wie in
Kapitel 2.3.2 beschrieben, dass sie auf einer Reihe von Annahmen beruhen (Guidi et
al. 2001, Gomez 1951). Da eine direkte Messung des intraglomerulären Druckes am
Menschen nicht möglich ist, wurden die Gomez-Formeln bisher nur am Tiermodell
validiert. Trotz dieser Einschränkung wurden die Gomez-Formeln schon oft zur
Beurteilung der renalen Hämodynamik beim Menschen herangezogen, da sie die
einzige Möglichkeit darstellen, den glomerulären Filtrationsdruck beim Menschen
abzuschätzen.
So konnte Delles et al. mit Hilfe der Gomez-Formeln zeigen, dass eine Therapie mit
Valsartan Pglom unverändert lässt, während eine Therapie mit Amlodipin zu einem
Anstieg von Pglom führt (Delles et al. 2003).
In der Studie von Schmidt et al. wurde die Auswirkung von Aldosteron auf die renalen
Blutgefäße beim Menschen untersucht. Zuvor konnte nur tierexperimentell ein
vasokonstriktorischer Effekt von Aldosteron an der afferenten und efferenten Arteriole
nachgewiesen werden (Arima et al. 2003). Schmidt et al. konnten unter zu Hilfenahme
der Gomez–Formeln diese Ergebnisse am Menschen bestätigen (Schmidt et al. 2006).
Die Gomez–Formeln sind demnach eine wissenschaftlich anerkannte Methode, um die
renale Hämodynamik beim Menschen beurteilen zu können.
4.1.2 Inulin-Clearance
Zur Bestimmung der GFR gibt es viele verschiedene Methoden. Die GFR kann
einerseits anhand des Serumkreatinins und einiger klinischer Parameter geschätzt
werden oder andererseits mit Hilfe einer Clearance-Untersuchung gemessen werden.
Die Schätzung der GFR anhand der Cockcroft-Gault-Formel oder der MDRD-Formel
findet vor allem im klinischen Alltag Anwendung, da die GFR mit diesen Formeln
- 43 -
einfach und schnell ermittelbar ist (Keller und Geberth 2007). Allerdings liefern diese
Formeln nicht immer valide Ergebnisse.
So konnten Baptista et al. in seiner Studie zeigen, dass sowohl die Cockcroft-Gault–
als auch die MDRD-Formel bei kritisch kranken Patienten die gemessene Clearance
unterschätzen. Dies kann zu fehlerhaften Dosierungen von Medikamenten führen. Es
sollte deshalb zur genauen Medikamentendosierung die gemessene Clearance
bestimmt werden (Baptista et al. 2011).
Wird die GFR mit Hilfe einer renalen Clearance-Untersuchung gemessen, dann ist dies
meist sehr aufwendig, liefert jedoch die genauesten Ergebnisse. Hierbei kann die GFR
unter kontrollierten Bedingungen exakt ermittelt werden und muss nicht anhand von
Formeln berechnet werden.
Insgesamt kann man also sagen, dass die auf der Basis der oben genannten Formeln
geschätzte GFR schnell, jedoch ungenau im Vergleich zur Clearance-bestimmten GFR
ist.
Die GFR kann mit verschiedenen Substanzen gemessen werden. In dieser Arbeit
wurde eine Bestimmung der Clearance mit Hilfe von Inulin durchgeführt.
Die Durchführung der Clearance-Untersuchung mit Inulin hat jedoch auch Nachteile.
Ein Nachteil ist, wie bereits erwähnt, dass es sich hierbei um eine in der Praxis sehr
aufwendige Methode handelt. Da Inulin nicht im Körper gebildet wird, müssen die
Patienten zunächst unter Überwachung eine Infusion mit dem Tracer erhalten.
Anschließend wird in einem zweiten Schritt aus den gewonnenen Blutproben die Inulin-
Konzentration ermittelt. Damit ist dieses Verfahren sehr zeit- und auch
kostenaufwendig. Zudem sind in der Literatur allergische Reaktionen auf Inulin
beschrieben. Diese scheinen zwar selten zu sein, können jedoch vorkommen (Chandra
und Barron 2002, Gay-Crosier et al. 2000).
Eine einfacher durchzuführende Methode ist die Bestimmung der endogenen Kreatinin-
Clearance. Da Kreatinin ständig von der Muskulatur abgegeben wird, muss es nicht
erst infundiert werden (Schmidt et al. 2005). Allerdings kann es hier zu einer
Überschätzung der renalen GFR kommen, was besonders im kritischen Bereich der
„noch normalen“ Nierenfunktion auftritt (Keller und Geberth 2007). Ursache hierfür ist,
dass eine geringe Menge an Kreatinin vom Tubulus sezerniert wird, so dass die Menge
des ausgeschiedenen Kreatinins geringfügig die gefilterte Menge übersteigt (Hall und
Guyton 2011). Ein weiterer Nachteil ist die Abhängigkeit der Kreatinin-Produktion von
der Muskelmasse des Patienten. Wird zum Beispiel weniger Kreatinin produziert, dann
kann eine leichte Abnahme der GFR übersehen werden (Schmidt et al. 2005).
- 44 -
Außerdem muss bei diesem Verfahren der Urin gesammelt werden, was eine mögliche
Fehlerquelle darstellt.
Anstelle von Inulin können auch radioaktive Substanzen, wie 51Cr-EDTA, 131J-
Iothalamat, 99mTc-DTPA, verwendet werden (Keller und Geberth 2007). Hier werden
die Patienten jedoch radioaktiver Strahlung ausgesetzt, die, wenn auch sehr gering,
theoretisch negative gesundheitliche Folgen haben kann.
Insgesamt kann man sagen, dass die Inulin-Methode weiterhin der „Goldstandard“ zur
Bestimmung der GFR ist.
4.1.3 Paraaminohippursäure-Clearance
Es gibt keine Substanz, die genau den Anforderungen entspricht, die eine Substanz
zur Bestimmung des RPF erfüllen müsste. Wie in 2.3.1 dargestellt kann aber unter zu
Hilfenahme von PAH der RPF bestimmt werden. PAH kann zwar nicht zu 100 % aus
dem Plasma gereinigt werden, sie kann jedoch zur Schätzung des RPF dienen, da
PAH zu etwa 90% aus dem Plasma eliminiert wird. Diese 90 % werden als
Extraktionsanteil bezeichnet (Hall und Guyton 2011).
Hier muss jedoch beachtet werden, dass sich die Extraktion bei verschiedenen
Patientengruppen unterscheiden kann. Bei einer geschädigten Niere ist die
Extraktionsfraktion vermindert, da die defekten Tubuli hier das PAH nicht mehr im
gleichen Umfang wie gesunde Tubuli sezernieren können (Hall und Guyton 2011). In
der Mantra-Studie gab es zwischen den beiden Gruppen keinen signifikanten
Unterschied hinsichtlich der Nierenfunktion. Das heißt der Vergleich der beiden
Gruppen ist valide, unabhängig von dem genauen Extraktionsanteil der PAH.
Trotz der Limitierung, die dieser Methode zu Grunde liegt, ist die PAH-Clearance nach
wie vor der „Goldstandard“ zur Bestimmung des RPF.
4.2 Blutdrucksenkender Effekt von Manidipin
4.2.1 Bewertung der Studienergebnisse
Beim Vergleich der blutdrucksenkenden Wirkung einer Therapie mit 20 mg Manidipin
oder 10 mg Amlodipin zeigt sich in der Mantra-Studie eine signifikant stärkere
Blutdrucksenkung unter der Amlodipin-Therapie. Unter der Manidipin-Therapie sank
der systolische Blutdruck lediglich um 7 mmHg, der diastolische Blutdruck um 3 mmHg.
Im Studienarm, in dem Amlodipin eingenommen wurde, sank der systolische Blutdruck
um 15 mmHg und der diastolische Blutdruck um 8 mmHg. Demnach kam es sowohl
- 45 -
hinsichtlich des systolischen Blutdruckes (p<0,001), als auch des diastolischen
Blutdruckes (p<0,001) unter der Amlodipin-Therapie zu einer stärkeren Senkung als
unter der Manidipin-Therapie.
4.2.2 Ergebnisse anderer Studien
Hinsichtlich des blutdrucksenkenden Effekts von Manidipin zeigen andere Studien
folgende Ergebnisse:
Vergleicht man die Ergebnisse der Mantra-Studie mit den Ergebnissen der Studie von
Otero (Otero und Claros 2005), so sieht man, dass in der Otero-Studie ein größerer
blutdrucksenkender Effekt von Manidipin erzielt wurde als in der Mantra-Studie. In der
Mantra-Studie sank der systolische Blutdruck unter Manidipin von 150 auf 143 mmHg,
der diastolische von 93 auf 90 mmHg. In der Studie von Otero hingegen sank der
systolische Blutdruck von 164 auf 141 mmHg, der diastolische von 97,5 auf
84,5 mmHg. Dies könnte zum einen an den höheren Baselinewerten in der Studie von
Otero liegen. Es müsste nun in weiteren Studien geprüft werden, ob Manidipin in
höheren Blutdruckbereichen auch eine größere Wirkung erreicht als bei niedrigeren
Blutdruckwerten. Ein weiterer Unterschied der beiden Studien liegt darin, dass in der
Mantra-Studie 20 mg Manidipin über vier Wochen gegeben wurden. In der Studie von
Otero erhielten die Patienten 10 mg Manidipin über 24 Wochen.
In der MARIMBA–Studie wurden 20 mg Manidipin und 10 mg Amlodipin über einen
Zeitraum von 12 ± 2 Wochen verabreicht. In beiden Studienarmen ergab sich eine
ähnliche blutdrucksenkende Wirkung (Martinez-Martin 2009).
In einer weiteren Studie, in der Manidipin und Amlodipin miteinander verglichen
wurden, konnte in beiden Studiengruppen eine signifikante Senkung des systolischen
und diastolischen Blutdruckes nachgewiesen werden. Beim Vergleich der beiden
Studienarme miteinander zeigte sich jedoch kein signifikanter Unterschied. In dieser
Studie wurde über 48 Wochen eine tägliche Dosis von 10 - 20 mg Manidipin
beziehungsweise von 5 - 10 mg Amlodipin verabreicht (Zanchetti et al. 2001).
Somit zeigen andere Studien einen vergleichbar guten blutdrucksenkenden Effekt von
Manidipin und Amlodipin.
4.2.3 Diskussion des Studiendesigns
Die verabreichte Dosis von Manidipin und Amlodipin in der Mantra-Studie hat sich an
vorangegangenen Studien, in denen Manidipin eine ähnliche blutdrucksenkende
Wirkung wie Amlodipin zeigt, orientiert. Die niedrigere Blutdrucksenkung von Manidipin
- 46 -
verglichen mit Amlodipin in der Mantra-Studie lässt sich deshalb vermutlich nicht auf
die verabreichte Dosis zurückführen. In den meisten Studien werden zwischen 10 und
20 mg Manidipin eingenommen. Da in der Mantra–Studie eine Dosis von 20 mg
gewählt wurde, scheint hier nicht die Ursache für den schlechteren
blutdrucksenkenden Effekt zu liegen.
Eine mögliche Ursache für die geringere Blutdrucksenkung von Manidipin im Vergleich
zu Amlodipin in der Mantra-Studie könnte die Dauer der Medikamenteneinnahme sein.
In den oben genannten Studien wurde die Studienmedikation jeweils über einen
deutlich längeren Zeitraum eingenommen als dies in der Mantra-Studie erfolgte. Es
wäre demnach sinnvoll eine erneute Durchführung der Studie mit einer längeren
Einnahmephase der Medikation zu planen. So könnte überprüft werden, ob Manidipin
seine volle blutdrucksenkende Wirkung erst nach einer gewissen Einnahmezeit
entfaltet. Diese Vermutung liegt aufgrund der anderen Studienergebnisse nahe.
Auch in der Studie von Mancia, in der ein guter blutdrucksenkender Effekt von
Manidipin nachgewiesen werden konnte, wurde Manidipin über 24 Wochen
eingenommen (Mancia et al. 2000).
4.3 Renale Hämodynamik
4.3.1 Bewertung der Studienergebnisse
Hinsichtlich der renalen Hämodynamik lässt sich zusammenfassend sagen, dass in der
Mantra-Studie ein signifikanter Unterschied bezüglich des intraglomerulären Druckes
zwischen Manidipin und Amlodipin gefunden werden konnte (p=0,042).
Amlodipin zeigte einen signifikanten Anstieg des RE/RA-Quotienten. Dieser Anstieg
resultierte aus einer stärkeren Vasodilatation der afferenten Arteriole. Folglich kam es
wie zuvor in Kap. 1.1.2 beschrieben aufgrund des Zusammenspiels zwischen
afferenter und efferenter Arteriole zu einem Anstieg des intraglomerulären Druckes.
Unter der Therapie mit Manidipin kam es zu einem geringeren Anstieg des RE/RA–
Quotienten, so dass es hier zu keiner Änderung des intraglomerulären Druckes kam.
Manidipin scheint demnach diesbezüglich einer Therapie mit Amlodipin überlegen zu
sein.
4.3.2 Ergebnisse anderer Studien
Bei Kalziumkanalblockern ist die Unterscheidung zwischen den älteren und neueren
Substanzgruppen entscheidend. Bei den neueren Kalziumkanalblockern der dritten
- 47 -
Generation, zu der auch Manidipin gehört, zeigen die meisten Studien einen günstigen
Effekt auf die renale Hämodynamik. Dieser günstige Effekt scheint aus einer neben der
L-Typ Calciumkanal-Blockade zusätzlichen Blockade der T-Typ Calciumkanäle zu
resultieren (Marzoll 2005).
Es ist bekannt, dass L-Typ Kalziumkanalblocker zu einer Dilatation an der afferenten
Arteriole führen. Dies ist der Wirkmechanismus der älteren Kalziumkanalblocker
(Hayashi et al. 1996). Neuere Kalziumkanalblocker scheinen hingegen zu einer
Blockierung sowohl der L- als auch der T-Typ-Calciumkanäle zu führen. Dies bewirkt
eine Vasodilatation der afferenten und efferenten Arteriole. T-Typ Calciumkanäle
scheinen an der afferenten und auch an der efferenten Arteriole vorhanden zu sein
(Hayashi et al. 2007).
Mehrere tierexperimentelle Studien konnten bereits belegen, dass Manidipin - als
Vertreter einer neueren Generation der Kalziumantagonisten - zu einer Abnahme des
intraglomerulären Druckes führt. Dies scheint an der Wirkung auf die afferente und
efferente Arteriole zu liegen. Tojo zeigte, dass bei hypertensiven Ratten eine Infusion
mit Manidipin sowohl die afferente als auch die efferente Arteriole dilatiert (Tojo et al.
1992). Auch Arima konnte bei einer tierexperimentellen Studie zeigen, dass Manidipin
eine Dilatation der afferenten und auch der efferente Arteriole bewirkt (Arima et al.
1996). Eine weitere Studie konnte diese Aussage ebenfalls belegen (Rodicio 1996).
Ein Anstieg des intraglomerulären Druckes, als Folge einer alleinigen Dilatation der
afferenten Arteriole, fördert die glomeruläre Hyperfiltration und die Proteinurie (Delles
et al. 2003). Aus diesem Grund könnten sich T-Typ Kalziumkanalblocker, die zu einer
Dilatation der afferenten und efferenten Arteriole und damit nicht zu einem Anstieg des
intraglomerulären Druckes führen, positiv auf die Progression von Nierenerkrankungen
auswirken.
Zudem scheint die Blockade der T-Typ Calciumkanäle weitere günstige Auswirkungen
zu haben. So kommt es beispielsweise zu einer Unterdrückung sowohl entzündlicher
Prozesse als auch des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und des sympathischen
Nervensystems. Diese Mechanismen schützen vermutlich vor Nierenschädigung
(Hayashi et al. 2007).
4.3.3 Diskussion des Studiendesigns
Den meisten verfügbaren Ergebnissen liegen jedoch nur tierexperimentelle Daten zu
Grunde. Denn wie in Kap. 4.1.1 beschrieben, ist eine direkte Messung des
intraglomerulären Druckes beim Menschen nicht möglich.
- 48 -
In der Mantra-Studie sollte nun mit Hilfe der Gomez-Formeln überprüft werden, ob die
auf diese Weise berechneten Daten ähnliche Ergebnisse liefern wie die
tierexperimentellen Studien.
Es konnte, wie in Kap. 4.3.1 beschrieben, gezeigt werden, dass eine Therapie mit
Manidipin zu keinem Anstieg des intraglomerulären Druckes führt, sondern diesen
unter der Therapie unverändert lässt. Somit steht dieses Ergebnis im Einklang mit den
meisten tierexperimentell durchgeführten Studien.
Demnach scheinen die Gomez-Formeln eine sinnvolle Methode darzustellen, um die
beim Menschen nicht direkt ermittelbaren intraglomerulären Druckverhältnisse zu
bestimmen.
4.4 Albuminurie
4.4.1 Bewertung der Studienergebnisse
Hinsichtlich des UACR-Quotienten ließ sich eine Verminderung unter der Manidipin-
Therapie feststellen. Das heißt, Patienten, die Manidipin einnahmen, zeigten eine
nahezu signifikante Reduktion der Albuminausscheidung. Im Gegensatz dazu trat bei
Patienten, die in der Amlodipin-Gruppe waren, ein signifikanter Anstieg des UACR-
Quotienten auf. Hier nahm die Albuminausscheidung demnach zu.
Da die Albuminurie ein wesentlicher Progressionsfaktor für Nierenerkrankungen ist,
macht dies in diesem Zusammenhang die Überlegenheit von Manidipin deutlich.
4.4.2 Ergebnisse anderer Studien
Mikroalbuminurie ist ein wichtiger Prognosefaktor für Endorganschäden und
kardiovaskuläre Erkrankungen bei diabetischen und nicht-diabetischen Patienten mit
arterieller Hypertonie (Garg und Bakris 2002).
Die Prävalenz der Mikroalbuminurie bei nichtdiabetischen Patienten mit essentieller
Hypertonie schwankt zwischen 5 % und 40 %. Die Prävalenz ist abhängig von der
Dauer des erhöhten Blutdruckes und von der Lipidabnormalität (Garg und Bakris
2002).
Ursächlich für die Mikroalbuminurie scheint eine Abnahme des Widerstandes in der
afferenten Arteriole ohne eine gleichzeitige Veränderung in der efferenten Arteriole zu
sein. Dies führt zu einem Anstieg des intraglomerulären Druckes und fördert eine
glomeruläre Hyperfiltration und Proteinurie (Delles et al. 2003).
- 49 -
Da die Albuminausscheidung ein wesentlicher Marker sowohl für die kardiovaskuläre
als auch für die nicht-kardiovaskuläre Mortalität in der Allgemeinbevölkerung zu sein
scheint (Hillege et al. 2002) und ein steigendes Niveau der Albuminurie mit einer
steigenden Rate an Nierenfunktionsverlust assoziiert zu sein scheint (van der Velde et
al. 2009), ist es ein wesentliches Ziel der antihypertensiven Therapie die Albuminurie
zu reduzieren.
Das Ergebnis der Mantra-Studie steht bezüglich einer Reduktion der
Albuminausscheidung unter Manidipin–Therapie im Einklang mit den meisten Studien.
So zeigte Martinez-Martin, dass bei Patienten mit Diabetes mellitus, die trotz einer
Maximaldosis eines ACE-Hemmers unter einer unkontrollierten Hypertonie und
Mikroalbuminurie litten, Manidipin zu einer größeren Reduktion der
Albuminausscheidung führte als Amlodipin (Martinez-Martin und Saiz-Satjes 2008).
Auch in einer weiteren Studie von Martinez-Martin kam es bei Patienten mit
metabolischem Syndrom zu einer signifikanten Senkung der Albuminausscheidung
unter Manidipin-Therapie, jedoch nicht unter Amlodipin-Therapie (Martinez-Martin
2009).
Im Gegensatz dazu scheint Amlodipin zu einer Zunahme der Albuminurie zu führen.
In der GUARD-Studie untersuchten Bakris et al. den Effekt einer Kombinationstherapie
aus einem ACE-Hemmer (Benazepril) und entweder einem Dihydropyridin–
Kalziumkanalblocker (Amlodipin) oder einem Hydrochlorothiazid-Diuretikum (HCTZ).
Die Kombination aus Benazepril und HCTZ zeigte einen größeren Abfall der
Mikroalbuminurie als die Kombination aus Benazepril und Amlodipin. Hinsichtlich der
Senkung des systolischen Blutdruckes zeigten beide Studienarme einen
vergleichbaren Effekt, während der diastolische Blutdruck unter der Therapie mit
Amlodipin stärker gesenkt wurde (Bakris et al. 2008). Auch in dieser Studie zeigt
demnach Amlodipin eine eher schlechte Senkung der Albuminausscheidung.
In einer weiteren Studie konnte gezeigt werden, dass Patienten, die neben einem ACE-
Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und einem Diuretikum mit
einem Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker behandelt wurden, eine signifikant höhere
Albuminausscheidung hatten, als Patienten, die mit keinem Dihydropyridin
Kalziumkanalblocker behandelt wurden. In dieser Studie wurde überwiegend Amlodipin
als Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker verabreicht (Hummel et al. 2010).
Die Gruppe der Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker scheint hinsichtlich ihrer
Auswirkung auf die Albuminurie inhomogen zu sein. Deshalb ist es wichtig die
einzelnen Wirkstoffe zu unterscheiden.
- 50 -
Eine Therapie mit Manidipin scheint hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die
Albuminurie einer Therapie mit Amlodipin überlegen zu sein.
4.4.3 Diskussion des Studiendesigns
Die Mantra-Studie zeigt, dass der entscheidende Faktor für die Reduktion der
Mikroalbuminurie nicht die blutdrucksenkende Wirkung zu sein scheint, sondern ein
geringerer intraglomerulärer Druck. Denn unter der Manidipin-Therapie kam es zu
einem geringeren Abfall des Blutdruckes, jedoch zu keinem Anstieg des
intraglomerulären Druckes. Hingegen kam es bei Patienten, die im Amlodipin-Arm
waren, zwar zu einer stärkeren Abnahme des Blutdruckes, jedoch zu einem
signifikanten Anstieg des intraglomerulären Druckes. Da der intraglomeruläre Druck
aus dem Zusammenspiel der afferenten und efferenten Arteriole resultiert, wäre auch
bei gleicher Blutdrucksenkung von Manidipin und Amlodipin nicht die gleiche
Auswirkung auf die Albuminurie zu erwarten gewesen.
In der MARIMBA-Studie erzielten Manidipin und Amlodipin zwar eine ähnliche
blutdrucksenkende Wirkung, jedoch kam es unter der Manidipin-Therapie zu einer
signifikanten Reduktion der Albuminurie. In der Amlodipin–Gruppe konnte die
Albuminurie trotz gleicher Blutdruckwirkung nicht signifikant gesenkt werden (Martinez-
Martin 2009).
So zeigen Patienten mit Mikroalbuminurie höhere Blutdruckwerte als Patienten ohne
Mikroalbuminurie (Pontremoli 1996).
4.5 Nebenwirkungen
Entscheidend für die Anwendung in der Praxis ist sicherlich auch das
Nebenwirkungsprofil. Hier hat Manidipin im Vergleich zu anderen Kalziumantagonisten
Vorteile.
4.5.1 Periphere Ödeme
In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass es bei der Behandlung mit
Manidipin zu einem signifikant geringeren Auftreten von peripheren Ödemen kommt als
bei einer Behandlung mit Amlodipin. Auch Richy und Laurent konnten in ihrer Studie
zeigen, dass im Vergleich zu Amlodipin Knöchelödeme in der Manidipin–Gruppe
signifikant seltener waren (Richy und Laurent 2010).
- 51 -
Eine mögliche Erklärung für das seltenere Auftreten von Knöchelödemen kann die
verminderte Aktivierung des sympathischen Nervensystems durch Manidipin sein
(Richy und Laurent 2010).
Das günstige Nebenwirkungsprofil bezieht sich jedoch nicht nur auf die Knöchelödeme.
Generell scheint es bei einer Therapie mit Manidipin ein signifikant geringeres relatives
Risiko für das Auftreten eines unerwünschten Behandlungsereignisses als bei anderen
Kalziumkanalblockern zu geben (Richy und Laurent 2010). Zanchetti spricht von einer
Verbesserung der Lebensqualität bei Patienten, die Manidipin einnehmen, im Vergleich
zu Patienten mit einer Amlodipin-Therapie (Zanchetti et al. 2001).
4.5.2 Herzfrequenz
Ein weiterer wichtiger Punkt bezüglich des Nebenwirkungsprofils ist die Auswirkung auf
die Herzfrequenz. Es konnte gezeigt werden, dass die Herzfrequenz ein wichtiger
kardiovaskulärer Risikofaktor in der Allgemeinbevölkerung ist. Der Anstieg der
Herzfrequenz ist potentiell ungünstiger, wenn bereits zwei zusätzliche Risikofaktoren,
wie Diabetes und Hypertonie bestehen (Mancia et al. 2000, Kannel et al. 1987, Palatini
und Julius 1997).
In der Mantra–Studie kam es in beiden Therapiegruppen zu einem leichten Anstieg der
Herzfrequenz. Der Unterschied zwischen den Gruppen war nicht signifikant. Der
Anstieg der Herzfrequenz in der Manidipin-Gruppe betrug lediglich 2 Schläge pro
Minute, von 71 auf 73 Schläge pro Minute. Dieser Anstieg ist demnach nur sehr gering.
Der Anstieg der Herzfrequenz resultiert aus einer Baroreflex-vermittelten Aktivierung
des sympathischen Nervensystems. Da Manidipin zur Gruppe der lang wirksamen
Kalziumkanalblockern gehört, kommt es im Gegensatz zu schnell wirksamen
Kalziumkanalblockern zu einer verminderten sympathischen Gegenregulation (Marzoll
2005).
In einer anderen Studien kam es zu keinem Anstieg der Herzfrequenz, weder bei der
Amlodipin– noch bei der Manidipin–Therapie (Zanchetti et al. 2001).
Auch Mancia zeigte, dass kein Anstieg der Herzfrequenz bei der Einnahme von
Manidipin zu verzeichnen ist (Mancia et al. 2000).
Somit stehen die Ergebnisse der Mantra-Studie hier im Einklag mit den Ergebnissen
der anderen Studien.
- 52 -
4.6 Kardiovaskuläres Risiko
4.6.1 Betrachtung des Gesamtrisikos
Wie bereits in der Einleitung erwähnt, kann die Hypertoniebehandlung nicht losgelöst
von anderen Risikofaktoren durchgeführt werden. Die Therapie muss immer unter
Berücksichtigung des kardiovaskulären Gesamtrisikos erfolgen. So ist auch das
Hauptziel der Behandlung die Reduktion des kardiovaskulären Gesamtrisikos
(Deutsche Hochdruckliga 2009, Mancia et al. 2007).
Anhand Abb. 4-1 wird ersichtlich, dass bereits bei normalen Blutdruckwerten ein
deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bestehen kann, wenn beispielsweise
mehrere Risikofaktoren oder Endorganschäden vorliegen. Bei stark erhöhten
Blutdruckwerten kann bereits ein zusätzlicher Risikofaktor zu einem sehr stark
erhöhten kardiovaskulären Gesamtrisiko führen.
Abb. 4-1: Kardiovaskuläres Gesamtrisiko
(Deutsche Hochdruckliga 2009, Mancia et al. 2007)
So zeigte beispielsweise die HOPE-Studie, dass ein kardiovaskuläres Ereignis bei
Patienten mit Niereninsuffizienz häufiger ist als bei Patienten ohne Niereninsuffizienz.
Zudem haben Patienten mit Niereninsuffizienz ein wesentlich höheres Risiko für einen
kardiovaskulären Tod und für die Gesamtmortalität (Mann et al. 2001).
Abhängig von den Begleiterkrankungen muss auch das entsprechende
Antihypertensivum, beziehungsweise eine Kombination aus verschiedenen
Wirkgruppen der Antihypertensiva ausgewählt werden.
Um das Hauptziel der antihypertensiven Therapie, die Reduktion des kardiovaskulären
Gesamtrisikos, zu erreichen, ist häufig eine Kombinationstherapie notwendig. Otero
- 53 -
stellte fest, dass die Kombinationstherapie aus Manidipin 10 mg und Enalapril 30 mg,
einem Vertreter der ACE-Hemmer, einen additiven antihypertensiven Effekt hat.
Zudem scheint die Kombination besser zu sein im Hinblick auf Morbidität und Mortalität
als die klassischen Kombinationen mit Diuretika und beta-Blockern (Otero 2007).
4.6.2 Diabetes mellitus als Risikofaktor
Da es bei Patienten mit Diabetes mellitus im Verlauf der Erkrankung häufig zu einer
Nierenschädigung kommt, wird im Folgenden gesondert auf diesen Risikofaktor
eingegangen. Wegen der häufigen Nierenschädigung ist es hier besonders wichtig bei
der Auswahl des Antihypertensivums nicht nur auf die günstige Beeinflussung des
Glukosestoffwechsels zu achten, sondern auch auf eine nephroprotektive Wirkung.
Abb. 4-1 verdeutlicht, dass bei Patienten mit Diabetes mellitus bereits hochnormale
Blutdruckwerte zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko führen. Aus diesem Grund
ist der angestrebte Zielblutdruck bei Patienten mit Diabetes mellitus und Bluthochdruck
auch niedriger als bei Hypertonikern ohne zusätzliches kardiovaskuläres Risiko
(Deutsche Hochdruckliga 2009, Mancia et al. 2007).
Die HOPE-Studie konnte zeigen, dass ACE-Hemmer die hohe Rate an
kardiovaskulären Erkrankungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz reduzieren (Mann
et al. 2001). Dies ist vor allem auch bei Patienten mit Diabetes mellitus ein wichtiges
Ziel, da es hier im Verlauf, wie oben erwähnt, häufig zu einer Nierenschädigung
kommt.
Manidipin scheint bei der Bluthochdruckbehandlung von Diabetikern ein geeignetes
Antihypertensivum zu sein. In einer Studie mit Patienten, die an Diabetes mellitus und
Bluthochdruck erkrankt waren, konnte gezeigt werden, dass eine tägliche
Monotherapie mit Manidipin ein effektives antihypertensives Regime ist. Neben der
guten Blutdrucksenkung hatte Manidipin auch einen positiven Effekt auf den
Glukosestoffwechsel (Otero und Claros 2005).
In einer weiteren Studie ergab sich, dass die Wirksamkeit von Manidipin der
Wirksamkeit von Enalapril bei hypertensiven Diabetikern hinsichtlich des
blutdrucksenkenden Effekts und der metabolischen Neutralität entspricht (Mancia et al.
2000).
In der Mantra-Studie konnte bereits gezeigt werden, dass Manidipin den
intraglomerulären Druck unbeeinflusst lässt. Bei weiteren Studien zur
nephroprotektiven Wirkung von Manidipin sollten deshalb aufgrund des besonderen
Risikofaktors auch gezielt Patienten mit Diabetes mellitus einbezogen werden.
- 54 -
5. Bedeutung der Studie
5.1 Bedeutung von Manidipin in der Praxis
Manidipin scheint gegenüber anderen blutdrucksenkenden Wirkstoffen deutliche
Vorteile in der Auswirkung auf die renale Hämodynamik zu haben. Wie in Kapitel 4.3
beschrieben, zeigt Manidipin in den Studien ein günstiges Wirkungsprofil auf den
intraglomerulären Druck. Dies ist wichtig, um dem Fortschreiten von
Nierenerkrankungen entgegenzuwirken.
Zudem zeigt Manidipin im Vergleich zu anderen Kalziumantagonisten ein günstiges
Nebenwirkungsprofil, wie zum Beispiel ein selteneres Auftreten von peripheren
Ödemen.
5.2 Ausblick
Im Rahmen dieser Studie erfolgte die Medikamenteneinnahme über einen Zeitraum
von vier Wochen. Hierbei konnte ein positiver Einfluss von Manidipin auf die
Nierenfunktion nachgewiesen werden.
In einem nächsten Schritt werden nun längere Studien notwendig sein, um darüber
hinaus eine Aussage über die Beeinflussung der Progression von Nierenerkrankungen
machen zu können. Es sind also Langzeitstudien notwendig, um zu belegen, dass
Manidipin die Nierenfunktion besser erhalten kann als andere Kalziumantagonisten der
dritten Generation.
Zudem ist ein nächster entscheidender Schritt die Durchführung weiterer Studien mit
Manidipin in Kombinationstherapie. Viele Patienten mit Hypertonie benötigen zur
optimalen Blutdruckeinstellung die Kombination mehrerer Wirkgruppen. Hier muss
getestet werden, ob Manidipin auch als Kombinationspartner den Erhalt der
Nierenfunktion günstig beeinflussen kann.
Die hier durchgeführte Studie ebnet somit den Weg für eine effektive Therapie beim
hypertonen Menschen, die die häufig mit dem Krankheitsbild verbundenen renalen
Folgeerkrankungen positiv beeinflussen und gegebenenfalls sogar verhindern kann.
- 55 -
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50. van der Velde, M., N. Halbesma, F. T. de Charro, S. J. Bakker, D. de Zeeuw, P. E. de Jong and R. T. Gansevoort (2009). "Screening for albuminuria identifies individuals at increased renal risk." Journal of the American Society of Nephrology : JASN 20(4): 852-862.
51. Vetter, C. (2004). "Abschied vom Stufenschema." Deutsches Ärzteblatt 1-2:
18+19. 52. Viberti, G. and N. M. Wheeldon (2002). "Microalbuminuria reduction with
valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect." Circulation 106(6): 672-678.
53. Weiß, C. (2010). Basiswissen Medizinische Statistik, 5. Auflage, Springer
Medizin Verlag Heidelberg, 354 Seiten. 54. Zanchetti, A., S. Omboni, P. La Commare, R. De Cesaris and P. Palatini
(2001). "Efficacy, tolerability, and impact on quality of life of long-term treatment with manidipine or amlodipine in patients with essential hypertension." Journal of cardiovascular pharmacology 38(4): 642-650.
- 60 -
Abkürzungsverzeichnis
Abb.
BMI
ClKrea
Abbildung
Body Mass Index
Kreatininclearance
DBP Diastolischer Blutdruck
ΔPf Filtrationsdruck über den Glomerulumkapillaren
FF Filtrationsfraktion
GFR Glomeruläre Filtrationsrate
HF Herzfrequenz
Ht Hämatokrit
Kf Glomerulärer Filtrationskoeffizient
KFG Filtrationskoeffizient
MAP
PAH
Mittlerer Blutdruck
Paraaminohippursäure
PB Hydrostatischer Druck in der Bowman-Kapsel
πB Kolloidosmotischer Druck in der Bowman-Kapsel
PG Hydrostatischer Druck in den Glomerulumkapillaren
πG Kolloidosmotischer Druck in den Glomerulumkapillaren
Pglom Intraglomerulärer Druck
RA Widerstand des Vas afferens
RBF Renaler Blutfluss
RE
RE/RA
Widerstand des Vas efferens
Quotient aus efferentem und afferentem Widerstand
RPF Renaler Plasmafluss
SBP Systolischer Blutdruck
Tab. Tabelle
TP
UACR
Gesamte Proteinkonzentration
Albumin-Kreatinin Quotient (Urin)
- 61 -
Verzeichnis der Vorveröffentlichungen
C. Ott, M. P. Schneider, U. Raff, M. Ritt, K. Striepe, M. Alberici and R. E. Schmieder
(2012): “Effects of Manidipine versus Amlodipine on Intrarenal Hemodynamics in
Patients with Arterial Hypertension” Brithish Journal of Clinical Pharmacology (epub
ahead of print).
- 62 -
Danksagung
Mein besonderer Dank gilt meinem Doktorvater Herrn Prof. Dr. R.E. Schmieder für die
freundliche Aufnahme in das Team, die fachliche Unterstützung und Förderung sowie
die kontinuierliche Betreuung. Mir hat die Arbeit auf der klinischen Forschungsstation
CRC immer sehr viel Spaß gemacht!
Bei Herrn PD Dr. Markus Schneider möchte ich mich ganz herzlich für die Korrektur
dieser Arbeit, die vielen guten Ratschläge und Anregungen sowie die gute Betreuung
während dieser Zeit bedanken.
Herrn Dr. Christian Ott möchte ich für die zahlreichen fachlichen Ratschläge und seine
freundliche Unterstützung während dieser Zeit danken.
Desweiteren möchte ich mich bei allen Kolleginnen und Kollegen der klinischen
Forschungsstation CRC der Medizinischen Klinik 4 in Erlangen und Nürnberg
bedanken, ohne deren Hilfe diese Arbeit nicht möglich gewesen wäre. Besonders
möchte ich auch Frau Sadhana Duhme und Frau Ulrike Heinritz für die nette Aufnahme
in das Team, die gute Einarbeitung in die Clearance-Technik und auch für die privaten
Unternehmungen danke sagen.
Mein ganz besonderer Dank gilt aber meiner Familie. Auf die Unterstützung meiner
Eltern und meiner Schwester Stefanie konnte ich mich immer verlassen.