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1 Aus der Medizinischen Klinik 1 Gastroenterologie, Pneumologie, Endokrinologie der Friedrich Alexander Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. med. Markus F. Neurath Non-invasive Diagnostik von Ösophagusvarizen bei Patienten mit Leberzirrhose Inaugural Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg vorgelegt von Yama Mangal aus Kabul Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Aus der Medizinischen Klinik 1 Gastroenterologie ... · für den Patienten zu minimieren, wurden non - invasive Methoden enwtickelt. Ziel ist es, das Auftreten von Ösophagusvarizen

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Aus der Medizinischen Klinik 1 Gastroenterologie, Pneumologie, Endokrinologie

der Friedrich Alexander Universität Erlangen-Nürnberg

Direktor: Prof. Dr. med. Markus F. Neurath

Non-invasive Diagnostik von Ösophagusvarizen bei Patienten mit Leberzirrhose

Inaugural–Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde

der Medizinischen Fakultät der

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

vorgelegt von Yama Mangal

aus Kabul

Gedruckt mit Erlaubnis der

Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

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Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-

Nürnberg Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Jürgen Schüttler Referent: Prof. Dr. med. Christoph Herold Korreferent: Prof. Dr. med. Thomas Bernatik Tag der mündlichen Prüfung: 09. März 2011

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Meinen Eltern gewidmet

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Inhaltsverzeichnis 1 Zusammenfassung 5

1.1 Hintergrund und Ziele 5 1.2 Methoden 5 1.3 Ergebnisse und Beobachtungen 6 1.4 Praktische Schlussfolgerung 7 1 Conclusion 8 1.1 Background and aims 8 1.2 Methods 8 1.3 Results and observations 9 1.4 Conclusion 9 2 Einleitung 10 3 Literaturübersicht 11

3.1 Leberzirrhose 11 3.2 Portale Hypertension 13 3.3 Ösophagusvarizen 15 3.4 Gastrische Varizen 17 3.5 Prädiktoren von Ösophagusvarizen 18

4 Problemstellung / Hypothese 22 5 Patienten und Methoden 23

6 Ergebnisse 25

7 Diskussion 27 8 Literaturverzeichnis 30

9 Anhang

Danksagung/Lebenslauf 42

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1 Zusammenfassung

1.1 Hintergrund und Ziele

Ösophagusvarizen stellen eine lebensbedrohliche Komplikation der Leberzirrhose dar,

weswegen sich Patienten mit Leberzirrhose regelmäßigen endoskopischen

Screeninguntersuchungen unterziehen sollten. Um die dadurch erhöhten Belastungen

für den Patienten zu minimieren, wurden non - invasive Methoden enwtickelt. Ziel ist es,

das Auftreten von Ösophagusvarizen bei Patienten mit Leberzirrhose vorherzusagen.

Diese retrospektive Studie soll einen non-invasiven Marker anhand einer ausgewählten

Patientenkohorte der Universität Erlangen/Nürnberg untersuchen und den prädiktiven

Vorhersagewert in Bezug auf gastroösophageale Varizen kritisch überprüfen. Giannini

und Kollegen fanden im Jahr 2003 heraus, daß es eine Korrelation zwischen dem

Quotienten aus Thrombozytenzahl und bipolaren Milzdurchmesser gibt, der das

Auftreten von Ösophagusvarizen vorherzusagen vermag. Ab einem bestimmten Cut-off-

Wert, so die Autoren besteht ein negativer Vorhersagewert von 100% bezüglich der

Diagnose von Ösophagusvarizen.

1.2 Methoden

In diese Studie wurden retrospektiv 219 Patienten mit Leberzirrhose einbezogen, bei

denen im Rahmen einer Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) an der Med. Klinik I des

Universitätsklinikum Erlangen Ösophagusvarizen diagnostiziert wurden. Es wurden

lediglich Patienten einbezogen, die sich einer elektiven Untersuchung unterzogen und

bei denen im Vorfeld keine Therapie der Ösophagusvarizen erfolgte. Ferner wurden

Patienten mit Transjugulären intrahepatischen portosystemischen Stent Shunts (TIPSS),

akuter Hepatitis oder Medikation zur Primärprophylaxe von Varizenblutungen

ausgeschlossen. Bei den Patienten wurden laborchemische Untersuchungen zum

Zeitpunkt der jeweiligen ÖGD ausgewertet, wobei die Parameter Thrombozytenzahl,

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Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT), Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT),

gammaGT, Bilirubin, Thromboplastinzeit und Albumin ausgewertet wurden. Die

Ultraschalluntersuchungen wurden mittels Siemens ELEGRA-Systemen durchgeführt,

wobei zur Ermittlung des Milzdurchmessers der größte Abstand zwischen Unter- und

Oberpol der Milz gemessen wurde. Ferner erfolgte eine komplette Oberbauchsonografie

inklusive einer Farbdoppleruntersuchungen der Vena lienalis und Vena portae. Die

Ösophagogastroduodenoskopien erfolgten mit Videoendoskopen.

1.3 Ergebnisse und Beobachtungen

In der Giannini-Untersuchung lag bei Patienten ohne Ösophagusvarizen der Anhaltewert

(cut-off Wert) größer als 909, bei Patienten mit Varizen kleiner als 909.

In der Untersuchung unseres Patientenkollektivs lag bei 183 (84%) der 219 Patienten

mit Leberzirrhose und Ösophagusvarizen der Quotient aus Thrombozytenzahl und

Milzdurchmesser unter dem von Giannini und Kollegen beschriebenen cut-off-Wert von

909. Bei 36 Patienten (16%) lag er über dem cut-off-Wert, trotz diagnostizierter

Leberzirrhose und Ösophagusvarizen. Der Thrombozytenzahl / Milzdurchmesser cut off

Wert von 909 steht in unsere Studie für einen negativen Vorhersagewert von 84%,

bezüglich der Diagnose von Ösöphagusvarizen.

21 dieser Patienten zeigten ein hepatozelluläres Karzinom, 5 Patienten hatten eine

sonografisch nachweisbare Pfortaderthrombose, eine Patientin war schon zum

Zeitpunkt der Ösophagogastroduodenoskopie invasiv beatmet worden. Bei 9 Patienten

fanden wir ösophagogastrale Varizen („Downhill“-Varizen).

Die Thrombozytenzahlen der Patienten mit ösophagogastralen Varizen lagen signifikant

höher als die der übrigen Patienten (p<0.05). Die Milzgröße der Patienten mit

ösophagogastralen Varizen lag signifikant niedriger als bei den verbleibenden Patienten,

wobei das Signifikanzniveau hier niedriger lag (p<0.5).

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1.4 Praktische Schlussfolgerung

Der Quotient aus Thrombozytenzahl und Milzdurchmesser ist nur bedingt in der Lage

vorherzusagen, ob sich bei Patienten mit Leberzirrhose Ösöphagusvarizen entwickeln

oder nicht. Bei Patienten mit gastroösophagealen Varizen hingegen ist er offenbar nicht

anzuwenden, wie unsere Studie zeigte. Gründe dafür könnten durch Shunts verursachte

Störungen in der portalen Hämodynamik sein.

In Anbetracht der Tatsache, dass in ärmeren Ländern eine Endoskopie für viele

Menschen finanziell nicht möglich ist, stellt der Quotient offenbar eine sinnvolle, non-

invasive, kostensparende und belastungsarme Ergänzung zur traditionellen Diagnostik

von Ösophagusvarizen dar.

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1 Conclusion

1.1 Background and aims

The presence of esophageal varices is a life threatening complication of liver cirrhosis.

Therefore cirrhotic patients have to undergo endoscopic screening for the presence of

esophageal varices. To reduce the physical stress for these patients, a non - invasive

predictor of esophageal varices in cirrhotic patients is necessary. Giannini and

colleagues found out that a correlation between platelet count and bipolar spleen

diameter ratio can predict the presence of esophageal varices in patients with liver

cirrhosis. They researched an index with a cut-off value of 909, which had a negative

predictive value of 100% for the presence of esophageal varices.

Aim of this retrospective study was to further evaluate this ratio in a patient cohort at the

University of Erlangen-Nuremberg.

1.2 Materials and methods

We retrospectively examined 219 patients with liver cirrhosis with esophageal varices

which had not been treated before. Patients with TIPSS, acute hepatitis and primary

prophylaxis of variceal bleeding were excluded. Parameters evaluated included

Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT), Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT),

gamma-glutamyl transferase (gamma GT), bilirubin, partial thromboplastin time and

albumin.

Furthermore an ultrasonographic measurement of the spleen diameter was carried out.

spleen bipolar diameter . The upper abdomen as well as vena lienalis and vena porta

were examined by sonographie and colour Doppler sonography. The

esophagogastroduodenoscopy was carried out with an endoscope.

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1.3 Results and observations

Patients without esophageal varices have a cut-off value greater than 909. In patients

with varices the value is lower than 909.

84 % (183 patients) of the patients with liver cirrhosis and esophageal varices had an

platelet count /spleen diameter ratio below the cut off value of 909.

16 % (36 patients) were above the cut off value, despite of having liver cirrhosis and

esophageal varices. In our study the platelet count / spleen diameter ratio cut off value

of 909 had a 84% negative predictive value for a diagnosis of esophageal varices.

21 of the patients had a hepatocellular carcinoma, 5 patients a thrombosis of the vena

portae and 9 patients showed esophagogastric varices (“Downhill-Varices”). Morerover

we recognized varieties in platelet count in each Child Pugh stages. Differences in

spleen diameter could not be found.

1.4 Conclusion

The platelet count / spleen diameter ratio can partly predict the incidence of varices in

patients with liver cirrhosis. On the other hand this method fails to predict

esophagogastric varices in this patientcollective.

Given the fact that a lot of people in emerging nations do not have the chance to get an

endoscopic screening, the ratio represents a useful, economical and non – invasive tool

for the diagnosis of esophagus varices.

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2 Einleitung

Ösophagusvarizen stellen eine ernste Komplikation der portalen Hypertension bei

Patienten mit Leberzirrhose dar. Ösophagusvarizenblutungen machen etwa 30% aller

Blutungsereignisse im oberen Gastrointestinaltrakt aus. 46,50

Mehr als 90% aller an Leberzirrhose erkrankten Patienten entwickeln im

Krankheitsverlauf Ösophagusvarizen. Von diesen erleiden 30% eine Varizenblutung. 38,

42, 87 Die Mortalität durch Ösophagusvarizen ist größer als durch andere

gastrointestinale Blutungen.12, 16, 41 Bis zu 30% der Initialblutungen verlaufen tödlich,

etwa 70% er Überlebenden erleiden Rezidivblutungen 6, 14, 19, 26, 46 und die 1-Jahr

Überlebensrate nach stattgegefundener Varizenblutung liegt bei 32 %. 40, 49

Neben der Endoskopie, die bis heute den Goldstandard bei der Diagnostik von

Ösophagusvarizen darstellt, wurden verschiedene Prädiktoren zur Risikostratifizierung

von Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt identifiziert 86 Dazu gehören

Leberfunktionsstörung,57,87 gestörte Hämostase 21, 74, 84, Druckverhältnisse in Varizen 60

oder bakterielle Infektionen.

Potenziellen Schwachstellen, die die endoskopische Diagnostik 46, 87 und die daraus

resultierende Therapieentscheidung mit sich bringt, sind zum Beipspiel unterschiedliche

Ergebnisse basierend auf der Erfahrung und dem Urteilsvermögen des Untersuchers.

Giannini et al. publizierten im Jahr 2003 eine Studie über einen non - invasiven Marker

(Quotient aus Thrombozytenzahl / bipolarer Milzdurchmesser), der in der Lage ist

Ösophagusvarizen bei Patienten mit Leberzirrhose vorherzusagen. 35

In der vorliegenden Arbeit soll diese Methode retrospektiv auf klinische Genauigkeit und

Anwendbarkeit überprüft werden.

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3 Literaturübersicht

3.1 Leberzirrhose

Die Leberzirrhose ist das irreversible Endstadium verschiedenster Lebererkrankungen

mit Funktionseinschränkungen und verschiedenen resultierenden Komplikationen wie

Portale Hypertension, Aszites, Hepatische Enzephalopathie und Leberkarzinom.52

Es handelt sich dabei um einen diffusen, sich über die ganze Leber verbreitenden

fibrotischen Prozess. Die normale Läppchenarchitektur ist nicht mehr nachweisbar,

sondern durch knötchenartige Bindegewebsproliferate ersetzt. 2

Durch den zirrhotischen Umbau der Leber, d.h einerseits durch Nekrosen des

Leberparenchyms und andererseits durch noduläre Regeneration und Fibrogenese ist

die Durchblutung der Leber gestört, was zu abnormer Blutzirkulation im

Splanchnikussystem führt. 4, 43, 81 Der Körper versucht als pathophysiologische Reaktion

durch Druckerhöhung im Pfortaderkreislauf (Portale Hypertension) den Rückstau im

System zu kontrollieren. 44

Die so entstandene Portale Hypertension ist wiederum Ursache für zahlreiche neue

Komplikationen wie Kollateralkreisläufe, gastrointestinale Blutungen, Aszites,

Splenomegalie und portosystemische Enzephalopathie, die letztendlich zum Tode

führen können. 51

So kommt es bei einer dekompensierten Leberzirrhose, das heißt, die Leber ist nicht

mehr in der Lage Ammoniak zu entgiften, zu einem Anstieg der Ammoniakkonzentration

im Blut. Die hepatische Enzephalopathie ist die Folge und führt zu einer tiefen

Bewußtlosigkeit (coma hepaticum) und häufig zum Tod des Patienten. 52

Um eine gezielte Stadieneinteilung der Leberzirrhose und daraus resultierend das OP-

Risiko von Zirrhose Patienten abschätzen zu können, wurde der sogenannte Child Pugh

Score entwickelt. 48, 70, 71

So haben etwa Patienten mit kompensierter äthylischer Zirrhose (Child Pugh A) und

disziplinierter Lebensführung eine Überlebenswahrscheinlchkeit von 15-20 Jahren

während Patienten mit dekompensierter Zirrhose (Child Pugh B, C) kaum mehr als 1 - 3

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Jahre überleben.

Potentielle Komplikationen der Leberzirrhose, wie gastrointestinale Varizenblutungen,

Koagulopathien, Aszites, hepatische Enzephalopathie oder Hepatozelluläres Karzinom,

gefährden den Patienten und müssen frühzeitig erkannt und beherrscht werden, um den

Patienen zu einer besseren Lebensqualität und längeren Überlebenszeit zu verhelfen.

Die Behandlung sollte deshalb gezielt das Fortschreiten der Erkrankung verhindern,

Komplikationen beherrscht und eine vollwertige Ernährung sichergestellt werden.88 Eine

Lebertransplantation sollte früh evaluiert werden, da es die einzige Möglichkeit darstellt,

das Leben des Patienten entscheidend zu verlängern. 70

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3.2 Portale Hypertension

Chronische Lebererkrankungen führen zur Schädigung und zum Absterben von

Leberzellen. Die Leber kann trotz großer Regenerationsfähigkeit ab ein einem

bestimmten Zeitpunkt diesen Zerstörungsprozess nicht mehr mit neuem

Funktionsgewebe kompensieren. Das führt schließlich durch bindegewebigen Umbau

der Leber zur Leberzirrhose. Dadurch resultiert eine Obliteration des Gefäßsystems,

welche wiederum zur Stauung des Blutes auf der Zuflußseite in der Pfortader führt. Es

entsteht ein Überdruck, den man als Pfortaderhochdruck oder Portale Hypertension

bezeichnet. 75

Die molekulare Ursache für diese Zirkulationsveränderung liegt beim Stickstoffoxid (NO)

und vasoaktiven Hormonen wie Glukagon und dem vasoaktiven intestinalen Peptid

(VIP), welche eine Kaskade in Gang setzen. 30,77

NO bewirkt eine Vasodilatation, welche wiederum zu gegenregulatorischen

Mechanismen führt, wie zur Aktivierung des sympathischen Nervensystem, des Renin-

Angiotensin-Aldosteron Systems und der Ausschüttung des antidiuretischen Hormons

ADH. Natrium und Wasserretention sind die Folge , was zur Aszitesbildung führt.

Letztendlich führt die renale Perfusionsstörung und der Anstieg des intravasalen

Volumens zur Erhöhung des kardialen Outputs, was die Ursache für die erhöhte

Perfusion des Splanchnikussystems ist. 90

In einer gesunden Leber paßt sich der intrahepatische Gefäßwiderstand dem portalen

Blutfluß an. Der Pfortaderdruck bleibt physiologisch (3-6mmHg). Während bei einer

zirrhotischen Leber der intrahepatische Gefäßwiderstand und die Splanchnikusperfusion

pathologisch ansteigt. 7, 8 Daraus ergibt sich nach dem Ohm`schen Gesetz, daß das

Produkt aus erhöhtem Blutstrom Q und erhöhtem Gefäßwiderstand R den

Pfortaderdruck P darstellt (delta P = Q x R).

Zu einer Erhöhung kommt es entweder durch eine Zunahme des Blutstromes, des

Gefäßwiderstandes oder beidem. 90

Die Ursache der Portalen Hypertension teilt man je nach Lokalisation der

Widerstandserhöhung in einen prä-, intra-, oder posthepatischen Block. 13

Der Prähepatsiche Block wird hauptsächlich durch eine Portalvenenthrombose, der

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posthepatische Block durch hepatische Venenthrombose ausgelöst. 99 Der

intrahepatische Block entsteht durch alkohol- oder virusbedingte (HBV, HCV)

Leberzirrhose und ist mit 90% die häufigste Form der Portalen Hypertension in Europa

und in den USA. 95

Erreicht der hepatisch venöse Druckgradient (HVPG), welcher den Gradienten zwischen

Vena Porta und Vena cava inferior darstellt, einen Wert größer als 5 mmHg, spricht man

von Portaler Hypertension. 90 Doch erst beim Überschreiten der 12 mmHg Grenze treten

Komplikationen der Portalen Hyptertension auf, welche sich in Form von

Ösophagusvarizen und Aszites,15,32,92 hepatischer Enzephalopathie oder einem

hepatorenalen Syndrom äußern.42

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3.3 Ösophagusvarizen

Eine Hauptkomplikation der durch Leberzirrhose verursachten Portalen Hypertension ist

das Auftreten von Ösophagusvarizen, welche für etwa 10-30 % aller Blutungsfälle im

oberen Gastrointestinaltrakt verantwortlich sind. 50

Definitionsgemäß versteht man unter einer akuten Varizenblutung das aktive Bluten aus

Ösophagus- oder Magenvarizen zum Zeitpunkt der Endoskopie oder das Auffinden von

Blut im Magen bei zuvor endoskopisch nachgewiesenen, nichtblutenden Varizen und

keiner anderen potentiell vorliegenden Blutungsquelle. 45 Mehr als 90 % aller Patienten

entwickeln im Verlauf ihrer Krankheit Ösophagusvarizen. Davon erleiden etwa 30 %

tatsächlich eine Varizenblutung. 38,42,87 Vom Zeitpunkt der Erstdiagnose einer

Leberzirrhose beträgt die erwartete Inzidenz neuer Ösophagusvarizen 5% pro Jahr.

Einmal ausgebildete Varizen zeigen eine Gesamtwachstumsrate von 5 – 10 % pro

Jahr,25, 56 wobei das Ausmaß des Leberschadens, bzw. die Progression der

Grunderkrankung den einflußreichsten Faktor hierzu darstellt. Die Mortalität durch

Ösophagusvarizen ist größer als durch andere gastrointestinale Blutungsquellen. 12, 16, 41

Durch den erhöhten Druck im portalen Gefäßsystem bilden sich portosystemische

Kollateralkreisläufe, die dazu führen, daß sich Varizen bilden.

Ein Anstieg des hepatisch - venösen - Druckgradienten (HVPG) über 12 mmHg ist nötig,

aber nicht alleine ausreichend für das Zustandekommen einer Varizenblutung. Er weist

lediglich auf ein höheres Blutungsrisiko hin. Die Wandspannung der Varize ist direkt

proportional zum intravarikealem Druck und der Varizengröße und im umgekehrten

Verhältnis zur Wandstärke. Beim Überschreiten der Wandspannung kommt es zum

Platzen der Varizen.27 Als Erstmanifestation findet das üblicherweise in der

sogenannten Perforationszone im distalen Ösophagus unter der lamina propia und

muscularis mucosae statt. 22

Ein bestehender Alkoholkonsum, das Ausmaß des Leberschadens (Child Pugh

Klassifikation), Größe der Varizen (durch ihre erhöhte Gefäßwandspannung) und das

Vorhandensein von sogenannten „Red color signs“ auf den Varizen zählen zu den

wichtigsten klinisch und endoskopischen Merkmalen . 39, 100

Man weiß, daß die Prävalenz von Varizen bei dekompensierter Leberzirrhose höher ist

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als bei kompensierter Zirrhose 23 und das große und dünnwandige Varizen schneller

dazu neigen zu bluten, als kleine und dickwandige Varizen. 24, 27, 87 Jedoch ist das

Blutungsrisiko von kleinen Varizen mit red color signs fast genauso groß, wie das bei

großen Varizen ohne red color signs. 87

Deshalb ist die Prävention von Initialblutungen (Primärprophylaxe), die Kontrolle von

aktiven Blutungen, sowie das Verhindern von Rezidivblutungen (Sekundärprophylaxe)

die wichtigste Voraussetzung zum Management von Patienten mit Ösophagusvarizen. 9,

78, 82

Zu nennen wäre die endoskopische (Bandligatur), chirurgische, pharmakologische

Therapie (nichtselektive ß-Blocker) und der Transjuguläre-Intrahepatische-

Portosystemische-Shunt (TIPS).

Betablockertherapie war bisher nur Patienten mit großen Varizen vorenthalten. 28, 38, 39

Neuere Studien wiesen auf eine kosteneffizientere „universal“ Betablockertherapie hin,

ohne vorher endoskopisch nach Varizen zu suchen. 3, 83 Andere zeigten erfolgreich, daß

die Minimierung von großen zu kleineren Varizen und generell des Blutungsrisikos durch

Betablocker-Therapie möglch ist. 58

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3.4 Gastrische Varizen

Gastrische Varizen treten seltener auf als Ösophagusvarizen. Pathophsyiologisch

entstehen sie durch den Rückstau venösen Blutes aufgrund eines erhöhten Blutdruckes

im portovenösen Stromgebiet. Sie manifestieren sich bei etwa 5 - 33 % aller Patienten

mit Portaler Hypertension. Die Blutungsinzidenz liegt bei 25 % in 2 Jahren. Sie werden

einerseits durch ihre Beziehung zu Ösophagusvarizen und anderseits durch ihre

Topographie klassifiziert. Gastroösophageale Varizen sind Ausläufer von

Ösophagusvarizen und werden nach Sarin in 2 Typen unterteilt. Der häufigere Typ I

verläuft über die kleine Kurvatur des Magens, der gewundene und längere Typ II über

den Magenfundus. Es gibt jedoch auch einen Typ, der unabhängig von

Ösophagusvarizen entsteht. Diese „isolierten gastrischen Varizen“ (IGV) werden

wiederum in 2 Typen unterteilt. IGV Typ I, gewundener und komplexer als IGV Typ II,

verläuft im Fundus, im Gegensatz zu Typ II, der im Bereich des Corpus, Antrums und

Pylorus zu finden ist.

Ob und wann eine Blutung entsteht, hängt zum einen von der Größe der Fundusvarizen,

die in große (>10mm), mittlere (5-10mm) und kleine Varizen (< 5mm) eingeteilt werden,

ab. Zum anderen von der Child Pugh Klassifikation und der endoskopischen Präsenz

von „red spots“ auf der Mukosaoberfläche der Varizen.

Gastrale Varizen stellen die zweithäufigste Ursache für gastrointestinale Blutungen bei

Patienten mit Leberzirrhose dar. Wenngleich diese Blutungen nur selten

lebensbedrohlich sind, können diese für einen chronischen Blutverlust verantwortlich

sein. 79

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3.5 Prädiktoren von Ösophagusvarizen

Ob ein Patient an Ösophagusvarizen leidet oder nicht, wird gewöhnlich durch

Endoskopie diagnostiziert. 65 Die Prävalenz von Ösophagusvarizen liegt bei 32 %.

Der beständigste prognostische Parameter, um Varizen vorherzusagen, ist die

Thrombozytenzahl, bzw. Thrombozytopenie 54, 80, 96, 98 gefolgt von Splenomegalie. 17, 54,

66, 89 Niedrige Prothrombinaktivität 67, 80, Pfortaderdurchmesser größer als 13 mm,20, 80

die Präsenz von Teleangiektasien 67 und ein fortgeschrittener Child Pugh Status,96

stellen andere prognostische Parameter dar.

Deutlich wird die Schwierigkeit dadurch, daß der in verschiedenen Studien gefundene

Grenzbereich für Thrombozytenzahl, des bisher zuverlässigsten prognostischen

Markers, um Ösophagusvarizen vorherzusagen, zwischen 68.000 und 160.000 /mm³

liegt, 80 was zu teilweise unbefriedigenden Ergebnissen führte. 76 Weiterhin wurde

gezeigt, daß Thrombozytopenie hohe Spezifität, aber geringe Sensivität und das

Vorhandensein einer Splenomegalie zwar hohe Sensivität, aber zu geringe Spezifität

besitzt. Andere Studien zeigten, daß beide Faktoren (Thrombozytenzahl und

Splenomegalie) unabhängig voneinander Ösophagusvarizen vorhersagen, aber

untereinander nicht interagieren. 18 Wiederum andere zeigten, daß sich bei 32 % der

Patienten mit einer Thrombozytenzahl kleiner als 68.000/mm³ keine Splenomegalie

manifestierte. 54 Diese unterschiedlichen Erkenntnisse können dadurch erklärt werden,

daß einerseits Thrombozytopenie verschiedene Ursachen hat. Dazu gehören das

Pooling der Milz bei Portaler Hypertension, durch immunvermittelte Mechanismen und

Abfall der Thrombopoetinsynthese 34, 53, 69 verkürzte Thrombozytenlebensdauer,

myelotoxischer Effekte und Alkohol- oder Virushepatitis. 66 Andererseits wird

Splenomegalie durch Portale Hypertension bedingte Durchblutungsstörung verursacht.

55 Das macht deutlich, daß es nicht ratsam ist, nur die Thrombozytenzahl als non-

invasiven Marker zu benutzen. 47

Diese Daten machen ebenso deutlich, wie wichtig es ist, zu erkennen und zu verstehen,

welche prädiktiven klinischen und endoskopischen Parameter Varizenblutungen

vorherzusagen vermögen, um rechtzeitig eine adäquate Therapie, bzw. Prophylaxe

einzuleiten.

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Zaman et al. fanden heraus, daß eine Thrombozytenzahl weniger als 88000/mm3 ein 5-

fach höheres Risiko für den Patienten bedeutet, große Ösophagus- oder gastrische

Varizen zu entwickeln. 97 Eine weitere Studie von Ng zeigte , daß ein Zusammenhang

zwischen Aszites, Thrombozytopenie, Hyperbilirubinämie und großen

Ösophagusvarizen vorliegt. 61 Große Ösophagusvarizen zeigten sich in einer Studie von

Chalasani et al. häufig bei Patienten mit Thrombozytopenie und vergrößerter Milz, wobei

eine Thrombozytenzahl weniger als 88000/mm3 für ein höheres Risiko für

Ösophagusvarizenblutung steht. 18 Im Jahr 2002 fanden Madthora et al. heraus, daß

eine Thrombozytenzahl weniger als 68000/mm3 einen großen Ausschlußcharakter

besitzt. 54

Neben der Thrombozytopenie spielt die Splenomegalie eine tragende Rolle. Sie ist

prävalent bei Patienten mit Leberzirrhose und portaler Hypertension. 18

Thrombozytopenie besitzt zwar eine hohen spezifischen Wert beim Hypersplenismus,

jedoch eine geringe Sensivität für das Vorhandensein einer portalen Hypertension. 89

Dabei ist das Pooling der Milz eine Ursache für die niedrige Thrombozytenzahl. 55

Eine Studie von Zein et al. aus dem Jahr 2004 berichtet, daß Patienten mit Primär

sklerosierender Cholangitis (PSC), auch im frühen (non-zirrhotischen) Stadium

Ösophagusvarizenblutungen entwickeln. Diese Studie befaßt sich mit Patienten, deren

Lebererkrankung nicht viral, alkohol, autoimmun oder kryptogen bedingt war, sondern

nur bei Patienten mit Primär sklerosierender Cholangitis. Die verwendeten Parameter

dieser Studie sind Thrombozytenzahl, Serumalbumin und das Vorhandensein eines

fortgeschrittenen Leberschadens.98

Zein et al. zeigten, daß der Gebrauch von non-invasiven Markern zur Vermeidung

endoskopischer Screeninguntersuchungen bei Patienten mit primärer billiärer Zirrhose

und sklerosierender Cholangitis falsch sei, da bei diesen Patienten die

Wahrscheinlichkeit von Ösophagusvarizen geringer ist, wenn die Thrombozytenzahl

weniger als 200.000/mm3 beträgt. 98

Mittlerweile ist durch zahlreiche Studien erläutert worden, daß es einen Zusammhang

zwischen der Milzgröße und dem Schweregrad von Ösophagusvarizen gibt. 67, 68, 93

Watanabe et al. stellten im Jahr 2000 einen Prädiktor vor, der sich aus dem Verhältnis

zwischen Milzlänge, Breite und Höhe ableitete. Daraus ging hervor, daß Patienten mit

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einem Wert von größer als 963 cm3 Ösophagusvarizen entwickeln. 93 Eine Studie von

Tacke et al. aus dem Jahr 2007 stellte einen 4-Punkte Score vor, mit dem sie Patienten

mit erhöhtem Blutungsrisiko identifizierten. Cholinesterase, INR (Quick), Präsenz von

Ösophagusvarizen und die Ätiologie der Lebererkrankung wurden hier als Kofaktoren

eingesetzt. 85

Alempijevic et al. entwickelten 2007 einen neuen non-invasiven Marker, der aus dem

Quotienten aus rechtem Leberlappen und der Serum-Albuminkonzentration gebildet

wird und zur Abschätzung der Portalen Hypertension dient. 1

E. Giannini et al. publizierten 2003 eine Studie, in der diese beiden Parameter über

einen Quotienten miteinander verlinkt sind (Thrombozytenzahl / maximalen bipolaren

Milzdurchmesser). Der Quotient ist durch Blutbild und Sonografie abzuleiten, was ihn

dadurch reproduzierbar, non-invasiv und leicht verfügbar macht, zumal jeder Patient mit

Leberzirrhose routinemäßig sonografiert werden sollte.

Parameter wie Thrombozytenzahl und Milzdurchmesser werden mit Portaler

Hypertension assoziiert. Serum Bilirubin, Prothrombin-Aktivität und Child Pugh

Klassifikation sind an Leberdysfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung

gekoppelt. Alle Parameter zeigen eine Assoziation mit Ösophagusvarizen. Sie

entwickelten einen Anhaltewert („cut-off-Wert“) von 909 bezüglich des Quotienten,37 der

sehr wirksam gegenüber Patienten mit kompensierter Leberzirrhose ist. 35,36 Die

Tatsache, daß eine erniedrigte Thrombozytenzahl mit Hypersplenismus korreliert, ist in

diese Untersuchungen mit eingegangen.

Sie fanden heraus, daß bei Anwendung des Quotienten der Wert bei Patienten ohne

Ösophagusvarizen größer ist, als bei Patienten mit Varizen. Die diagnostische

Aussagekraft (ob Varizen vorhanden oder nicht) wurde durch die Berechnung der

Fläche unterhalb der Kurve (AUROC – Area under the receiver operating

characteristics curve) überprüft. In der Kurve werden für bestimmte cut-off-Werte

Sensivität und Spezifität gegeneinander aufgetragen. Die Spanne lag zwischen 0,5

(keine Abgrenzung) und 1,0 (perfekte Abgrenzung) aufweist.

Sie stellten fest, daß wenn man einen Anhaltewert von 909 bezüglich des Quotienten

benutzt, der AUROC 0,981 betrug, was einen positiven und negativen Vorhersagewert

von 96 und 100 % in Bezug auf das Vorhandensein von Ösophagusvarizen bedeutet.

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Auch bei Anwendung an einer anderen Zirrhose-Patientenauswahl derselben

Bevölkerung und letztendlich an Patienten mit kompensierter Leberzirrhose, die den

größten Teil der späteren Zielgruppe darstellen, an denen der Quotient routinemäßig

angewendet werden soll, wurden ähnlich hohe Werte (0,921) erzielt. Entsprechend

einem positiven und negativen Vorhersagenwert von 74 und 100 %. Darüberhinaus

wendeten sie den Quotienten im Rahmen einer multizentrischen Studie in Italien,

Australien und den USA bei Patienten mit unterschiedlichen Leberfunktionsschwächen

und Ätiologie an. Hier betrug der Wert 0,860 , entsprechend einem positiven und

negativen Vohersagewert von 76,6 und 87 %.

Zusammenfassend läßt sich sagen, daß Thrombozytenzahl, Milzdurchmesser und

Thrombozytenzahl / Milzdurchmesser die einzigen Parameter sind, die bei Patienten mit

und ohne Ösophagusvarizen signifikant unterschiedlich waren, wobei der Quotient aus

Thrombozytenzahl und Milzdurchmesser die größte Genauigkeit besitzt, um das

Vorhandensein von Ösophagusvarizen bei kompensierter Leberzirrhose zu

prognostizieren. 35

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4 Problemstellung / Hypothese

Ziel dieser Studie war es herauszufinden, ob der non-invasive Prädiktor von E. Giannini

et al., der aus dem Quotienten aus Thrombozytenzahl / Milzdurchmesser gebildet wird,

zu klinisch anwendbaren, reproduzierbaren Ergebnissen führt.

Der Prädiktor würde weniger Belastung durch Endoskopie für den Patienten bedeuten.

In Ländern mit weniger guten medizinischer Versorgung würde der Quotient durch

einfache Handhabung und geringere Behandlungskosten der Bevölkerung zu Gute

kommen.

Würde diese und weitere Studien zeigen, daß der Quotient klinisch nicht anwendbar ist,

könnte ein Grund dafür sein, daß durch mangelnde Erfahrung des behandelnden Arztes

fälschlicher Weise Ösophagusvarizen als Grad I Varizen diagnostiziert wurden, welche

in Wahrheit keine waren. Ein anderer Grund könnten Begleiterkrankungen, wie das

Hepatozelluläre Karzinom oder gastrische Varizen darstellen, die den Quotienten

verfälschen.

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5 Patienten und Methoden

In diese Studie wurden retrospektiv 219 Patienten mit teilweise bioptisch gesicherter

Leberzirrhose eingeschlossen, bei denen im Rahmen einer

Ösophagogastroduodenoskopie an unserem Zentrum Ösophagusvarizen diagnostiziert

wurden. Die Untersuchungen fanden zwischen dem 2.Januar 2003 und dem 28.12.2007

statt. Es wurden lediglich Patienten eingeschlossen, die sich einer elektiven

Untersuchung unterzogen und bei denen im Vorfeld keine Therapie der

Ösophagusvarizen erfolgte. Ebenso wurden Patienten mit TIPSS, akuter Hepatitis oder

Medikation zur Primärprophylaxe von Varizenblutungen (Propranolol) nicht

eingeschlossen. 61 Patienten waren weiblich, 159 männlich. Die Ursachen der

Leberzirrhose waren Alkoholabusus ( Fälle), chronische Hepatitis B ( Fälle), chronische

Hepatitis C ( Fälle), Autoimmunhepatitis ( Fälle) und primäre biliäre Zirrhose ( Fälle).

Bei 4 Patienten war die Zirrhose kryptogen. Die Zirrhose wurde bei 102 Patienten

bioptisch gesichert, bei den verbleibenden 118 Patienten erfolgte die Diagnose der

Leberzirrhose aufgrund von klaren klinischen, laborchemischen und sonografischen

Zeichen, wobei eindeutige Befunde bei allen dieser Zeichen erfüllt sein mußten.

Bei den Patienten wurden laborchemische Untersuchungen zum Zeitpunkt der

jeweiligen Ösophagogastroduodenoskopie ausgewertet, wobei Parameter

Thrombozytenzahl, GOT, GPT, gammaGT, Bilirubin, Thromboplastinzeit und Albumin

ausgewertet wurden. Bei allen Patienten erfolgte die Klassifizierung nach Child-Pugh,

wobei bei enzephalopathischen Patienten die Beurteilung des Schweregrades der

Enzephalopathie am Ergebnis des Zahlenverbindungstests orientiert wurde.

Die Ultraschalluntersuchungen wurden mit Siemens ELEGRA-Systemen durchgeführt,

wobei zur Ermittlung des Milzdurchmessers der größte Abstand zwischen Unter- und

Oberpol der Milz gemessen wurde. Ferner erfolgte eine komplette Oberbauchsonografie

inklusive Farbdoppleruntersuchungen von Vena lienalis und Vena portae. Die

Ösophagogastroduodenoskopien erfolgten mit Olympus GIF Q 160 Videoendoskopen.

Die Klassifizierung der Ösophagusvarizen erfolgte nach der Einteilung nach Paquet:

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- Grad I: Ausdehnung der Varizen knapp über das Schleimhautniveau

- Grad II: Varizen ragen bis 1/3 des Lumendurchmessers vor und lassen sich

durch Luftinsufflation nicht komprimieren

- Grad III: Varizen ragen bis 50 % des Lumendurchmessers vor, beziehungsweise

berühren sich

- Grad IV: Varizen füllen das Lumen aus und reichen bis in das obere Drittel des

Ösophagus. 64

Es erfolgte bei allen Patienten die Berechnung des Thrombozytenzahl /

Milzdurchmesser-Quotients. In der statistischen Auswertung der Ergebnisse wurde für

den Vergleich quantitativer Variablen der Mann-Whitney-U-Test angewendet. Qualitative

Variablen wurden mit dem x2 Test vergleichen. In einem ersten Schritt wurde bei allen

219 Patienten ausgewertet, ob der von Giannini et al. beschriebene Schwellenwert des

Thrombozytenzahl / Milzdurchmesser-Quotienten gültig ist. In einem zweiten Schritt

wurden die Patienten mit Leberraumforderungen und vaskulären Besonderheiten aus

der Auswertung ausgeschlossen und eine erneute Auswertung der vorselektierten

Patientengruppe durchgeführt. Ferner wurden die Patienten in den verschiedenen Child-

Stadien mit Hinblick auf die für den Quotenten relevanten Parameter verglichen.

Bei den statistischen Tests wurde ein p-Wert von <0.05 als signifikant angesehen. Die

Datenauswertung erfolgte mit dem SPSS-System für MS-Windows (SPSS Inc., Chicago,

USA).

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6 Ergebnisse

Von den 219 eingeschlossenen Patienten hatten 71 Patienten den Child-Pugh Status A

(32,4%), 71 Child-Pugh B (32,4%) und 72 Patienten Child-Pugh C (32,9%). 77 Patienten

waren weiblich (35%), 142 Patienten (65%) männlich. Das Durchschnittsalter betrug

62,3 Jahre (27/90 Jahre, S=12,3).

Alle Patienten hatten Ösophagusvarizen, wobei 137 (63%) Patienten Ösophagusvarizen

Grad I, 38 (17%) Varizen Grad II, 33 Patienten (15%) Varizen Grad III und 11 Patienten

(5%) Ösophagusvarizen Grad IV nach Paquet hatten. Der Mittelwert des Grades der

Ösophagusvarizen war im Gesamtpatientenkollektiv 1,63.

Die Patienten mit Child-Pugh Status A hatten einen durchschnittlichen Bilirubinwert von

1,04mg/dl (0,2/5,1; S=0,74), die Child B-Patienten hatten einen mittleren Bilirubinwert

von 4,77mg/dl (0,3/33; S=7) und die Patienten mit Child-Pugh C hatten einen

Bilirubinmittelwert von 9,8mg/dl (0,6/48; S=11,3).

Die durchschnittlichen Thrombozytenzahlen lagen bei Child A bei 177300/µl

(34000/547000; S=106721), bei Child B bei 140500/µl (34000/391000; S=83001) und

bei Child C-Patienten bei durchschnittlich 114000/µl (32000/356000; S=66367). Die

Thrombozytenzahlen der Patienten mit Child-Pugh A waren signifikant höher als bei den

Patienten mit Child-Pugh B (p<0.05). Die durchschnittliche Thrombozytenzahl der

Patienten mit Child-Pugh B war signifikant höher mit Child-Pugh C (p<0.05).

Die Mittelwerte des Milzdurchmessers lagen bei Child A bei 131mm, bei Child B

bei138mm und bei Child C ebenfalls bei 138mm. Es bestanden keine signifikanten

Unterschiede im Milzdurchmesser zwischen den einzelnen Child-Klassen (p>0,5).

In der Untersuchung des kompletten Patientenkollektivs lag bei 36 (16%) der 219

eingeschlossenen Patienten mit Leberzirrhose und Ösophagusvarizen der Quotient aus

Thrombozytenzahl und Milzdurchmesser über dem von Giannini et al. beschriebenen

cut-off-Wert von 909. 21 dieser Patienten zeigten ein hepatozelluläres Karzinom in der

Abdomensonografie, 5 Patienten hatten eine sonografisch nachweisbare

Pfortaderthrombose. Eine Patientin war zum Zeitpunkt der

Ösophagogastroduodenoskopie invasiv beatmet. Bei 9 Patienten mit einem Quotient

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über 909 zeigten sich ösophagogastrale Varizen („Downhill“-Varizen) nach Sarin.

In einem zweiten Schritt der Auswertung wurden die Patienten mit HCC Herden und die

mit Pfortaderthrombose aus der weiteren Betrachtung ausgeschlossen. Bei den

Patienten mit HCC-Herden lag die mittlere Thrombozytenzahl signifikant höher als bei

den Patienten ohne Leberraumforderungen. Die Höhe der Transaminasen GOT und

GPT zeigte zwischen den einzelnen Child-Pugh-Gruppen keine signifikanten

Unterschiede (p>0.5).

Bei allen Patienten mit ösophagogastralen Varizen zeigte sich, daß der Quotient aus

Thrombozytenzahl und Milzdurchmesser den Schwellenwert von 909 überschritt, obwohl

bei den Patienten Ösophagusvarizen vorlagen. Die Thrombozytenzahlen der Patienten

mit ösophagogastralen Varizen lagen signifikant höher als die der übrigen Patienten

(p<0.05). Die Milzgröße der Patienten mit ösophagogastralen Varizen lag signifikant

niedriger als bei den verbleibenden Patienten, wobei das Signifikanzniveau hier

niedriger lag (p<0.5).

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7 Diskussion

Es gibt einige Studien, die sich mit der non-invasiven Diagnostik von Ösophagusvarizen

beschäftigen. 54, 80, 96

In den meisten Studien stellten sich die Thrombozytenzahl und die Milzgröße als die am

häufigsten angewandten non-invasiv messbaren Parameter heraus.

E. Giannini und Kollegen kombinierten die beiden Parameter und stellten den

Quotienten aus Thrombozytenzahl und bipolarem Milzdurchmesser vor, welcher durch

Blutbild und Sonografie abzuleiten ist, was ihn dadurch reproduzierbar, non-invasiv und

leicht verfügbar macht, zumal jeder Patient mit Leberzirrhose routinemäßig sonografiert

werden sollte.

Die Parameter Thrombozytenzahl, Milzdurchmesser, Serum Billirubin, Prothrombin-

Aktivität und Child Pugh Klassifikation zeigen eine Assoziation zu Ösophagusvarizen.

Sie entwickelten einen Anhaltewert von 909 bezüglich des Quotienten. 35 - 37

Der Studie nach sollen Patienten, bei denen der Anhaltewert größer als 909 ist, keine

prophylaktische non-selektive Betablocker Therapie erhalten, da es unwahrscheinlich

ist, daß sich bei ihnen Ösophagusvarizen entwickeln, im Gegensatz zu Patienten mit

einem Anhaltewert kleiner als 909. Außerdem sollen sie nicht so häufig endoskopiert

werden. 37 Neben der erheblichen Belastung für den Patienten bedeutet häufiges

Endoskopieren auch hohe Kosten. Durch die Anwendung des Quotienten aus

Thrombozytenzahl und bipolaren Milzdurchmesser würde man bis 70 Euro pro Patient

sparen, was bei einem non-invasivem Screening von 10000 Zirrhose Patienten pro Jahr

etwa 405000 Euro Ersparnis ausmachen würde. 35

Wir haben den Quotienten von Gianni et al. an 219 Patienten, die an Leberzirrhose

erkrankt sind, in einer retrospektiven Untersuchung eingesetzt.

Bei 84 % der zirrhotischen Patienten mit Ösophagusvarizen lag der Anhaltewert unter

909, was die These von Giannini bestärkt. Bei den restlichen 16 % lag er über dem

Wert. 21 dieser Patienten hatten ein hepatozelluläres Karzinom, 5 hatten eine

Pfordaderthrombose, eine Patientin war zum Untersuchungszeitpunkt invasiv beatmet

und bei 9 Patienen fanden wir ösophagogastrale Varizen. Bei gastrischen Varizen

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fanden wir heraus, daß der Quotient bei diesen Patienten keine zuverlässigen Werte

zeigte, bzw. nicht anwendbar ist, da der cut-off-Wert von 909 überschritten wurde,

obwohl die Patienten Ösophagusvarizen hatten.

Die sogenannten „Downhill-Varizen“, welche als kompressionsbedingte

Ösophagusvarizen im oberen Teil der Speiseröhre definiert werden, werden

pathophsyiologisch durch Pfortaderthrombosen verursacht. Übersieht man bei der

Sonografie eine Pfordaderthrombose oder wird diese nur unzulänglich dargestellt, ist der

cut-off-Wert dieser Patienten größer als 909, trotz vorhandener Varizen.

Bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom kommt es pathophysiologisch zu

Shuntbildung innerhalb des Tumors. Das führt zur Störung der portalen Hämodynamik

und zu Kollateralkreisläufen und könnte eine Erklärung sein, warum diese

Patientengruppe vom Index nicht erfasst wird.

Eine weitere potentielle Fehlerquelle ist, daß Gefäßzeichnung im Ösophagus

fälschlicherweise als Varizen Grad I indentifiziert worden sind. Das unterstreicht, wie

sehr die Erfahrung des Behandlers eine tragende Rolle spielt.

Zusammenfassend kann man sagen, daß der Quotient eine gute, non-invasive,

kostensparende und belastungsarme Unterstützung zur traditionellen Diagnostik von

Ösophagusvarizen darstellt. Sie ist schnell und einfach durchzuführen und unterstützt

den Arzt in seiner Diagnostik, Patienten mit erhöhter Wahrscheinlichkeit für

Ösophagusvarizen und erhöhtem Blutungsrisiko herauszufiltern. Darüber hinaus können

Selektionen bezüglich frequenten endoskopischen Screeninguntersuchungen

entschieden werden, was die Belastung für den Patieten senken würde.

Patienten mit höherem Ösophagusvarizen Risiko müßten sich dann eher einer

Endoskopie unterziehen, als solche mit geringerem Risiko. 20, 35, 63 Voraussetzung für

Untersuchungen, die sich mit dieser sensiblen Thematik beschäftigen, sind

Reproduzierbarkeit und Generalisierbarkeit, d.h. die Anwendbarkeit der erforschten

Parameter an einer Patientenpopulation, die sich von der untersuchten Population

unterscheidet. Außerdem muß die Genauigkeit eines solchen Prädiktors den besten

Kompromiss zwischen dem Risiko einer Fehldiagnose (d.h Ösophagusvarizen werden

nicht erkannt) und der Schwäche in Bezug auf klinische Anwendbarkeit aufgrund zu

geringer Spezifität darstellen. 35

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Es wird deutlich, wie schwer es ist, ein klinikreifes Modell mit einem weiten

Anwendungspektrum zu entwickeln. Daher kam die Baveno III Konsensus Konferenz

über Portale Hypertension aufgrund der dürftigen und noch nicht zufriedenstellenden

Ergebnisse zu dem Entschluß, alle Patienten mit Leberzirrhose zu endoskopieren, um

Ösophagusvarizen sicher ausschließen zu können. 29

In Anbetracht der Tatsache, daß nicht jeder niedergelassene Arzt über ein

Endoskopiegerät verfügt oder in medizinisch unterversorgten, ärmeren Ländern eine

Endoskopie für viele Menschen aus finanziellen Gründen häufig unmöglich ist, stellt

der Quotient eine gute Möglichkeit dar, alternative Diagnostik zu betreiben und

Ösophagusvarizen bei zirrhotischen Patienten zu erkennen, bzw. auszuschließen.

Ganz ohne Endoskopie wird es aber zur Zeit wohl noch nicht gehen. Weitere Studien

sind noch nötig, um ruhigen Gewissens einen Patienten mit Leberzirrhose nicht zu

endoskopieren und sich nur auf einen prädiktiven Marker zu verlassen.

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9 Anhang Danksagung Mein Dank gilt ganz besonders Herrn Professor Dr. C. Herold, der mir die Arbeit anbot

und mich vom Anfang bis zum Ende betreute und mich unterstützte. Ebenfalls einen

großen Dank an Herrn Professor Dr. Bernatik. Außerdem danke ich Patrick Michaeli für

die Co-Betreuung.

Einen großen Dank auch an die liebenswerte Frau Hübner, die sich immer rührend um

mich gekümmert hat.

Zu guter Letzt danke ich meiner Famile und meinen Freunden, die mich immer treu

unterstützten. Zu nennen wären Daniela G., Marga R., Cornelius. v. W., Christian G.,

Tsanko Y., Christian L. , Tim S. und Martin G.

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Lebenslauf

Persönliche Daten

Name: Yama Mangal Geburtsdatum: 16.11.1978 in Kabul /Afghanistan Eltern: Dr. Sultan Mangal Marghalay Mangal, geb. Rahmani Geschwister: Zarlascht Mangal Adjmal Mangal Adresse: An der Bastei 6 91413 Neustadt an der Aisch Telefon: 0163-2584627 E-Mail: [email protected] Ausbildungsdaten

1985 - 1989 Besuch der Grundschule Paul Gerhardt Rheinberg 1989 - 1998 Besuch des Amplonius Gymnasiums Rheinberg

Abschluß: Allgemeine Hochschulreife 04 / 2001 Beginn des Studiums der Zahnheilkunde an der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen- Nürnberg 03 / 2002 Naturwissenschaftliche Vorprüfung 03 / 2004 Zahnärztliche Vorprüfung 07 / 2007 Zahnärztliche Prüfung 01 / 2008 Assistenzzahnarzt 04/ 2010 Weiterbildungsassistent Oralchirurgie