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1
Aus der Medizinischen Klinik 1 Gastroenterologie, Pneumologie, Endokrinologie
der Friedrich Alexander Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. med. Markus F. Neurath
Non-invasive Diagnostik von Ösophagusvarizen bei Patienten mit Leberzirrhose
Inaugural–Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von Yama Mangal
aus Kabul
Gedruckt mit Erlaubnis der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
2
Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-
Nürnberg Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Jürgen Schüttler Referent: Prof. Dr. med. Christoph Herold Korreferent: Prof. Dr. med. Thomas Bernatik Tag der mündlichen Prüfung: 09. März 2011
3
Meinen Eltern gewidmet
4
Inhaltsverzeichnis 1 Zusammenfassung 5
1.1 Hintergrund und Ziele 5 1.2 Methoden 5 1.3 Ergebnisse und Beobachtungen 6 1.4 Praktische Schlussfolgerung 7 1 Conclusion 8 1.1 Background and aims 8 1.2 Methods 8 1.3 Results and observations 9 1.4 Conclusion 9 2 Einleitung 10 3 Literaturübersicht 11
3.1 Leberzirrhose 11 3.2 Portale Hypertension 13 3.3 Ösophagusvarizen 15 3.4 Gastrische Varizen 17 3.5 Prädiktoren von Ösophagusvarizen 18
4 Problemstellung / Hypothese 22 5 Patienten und Methoden 23
6 Ergebnisse 25
7 Diskussion 27 8 Literaturverzeichnis 30
9 Anhang
Danksagung/Lebenslauf 42
5
1 Zusammenfassung
1.1 Hintergrund und Ziele
Ösophagusvarizen stellen eine lebensbedrohliche Komplikation der Leberzirrhose dar,
weswegen sich Patienten mit Leberzirrhose regelmäßigen endoskopischen
Screeninguntersuchungen unterziehen sollten. Um die dadurch erhöhten Belastungen
für den Patienten zu minimieren, wurden non - invasive Methoden enwtickelt. Ziel ist es,
das Auftreten von Ösophagusvarizen bei Patienten mit Leberzirrhose vorherzusagen.
Diese retrospektive Studie soll einen non-invasiven Marker anhand einer ausgewählten
Patientenkohorte der Universität Erlangen/Nürnberg untersuchen und den prädiktiven
Vorhersagewert in Bezug auf gastroösophageale Varizen kritisch überprüfen. Giannini
und Kollegen fanden im Jahr 2003 heraus, daß es eine Korrelation zwischen dem
Quotienten aus Thrombozytenzahl und bipolaren Milzdurchmesser gibt, der das
Auftreten von Ösophagusvarizen vorherzusagen vermag. Ab einem bestimmten Cut-off-
Wert, so die Autoren besteht ein negativer Vorhersagewert von 100% bezüglich der
Diagnose von Ösophagusvarizen.
1.2 Methoden
In diese Studie wurden retrospektiv 219 Patienten mit Leberzirrhose einbezogen, bei
denen im Rahmen einer Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) an der Med. Klinik I des
Universitätsklinikum Erlangen Ösophagusvarizen diagnostiziert wurden. Es wurden
lediglich Patienten einbezogen, die sich einer elektiven Untersuchung unterzogen und
bei denen im Vorfeld keine Therapie der Ösophagusvarizen erfolgte. Ferner wurden
Patienten mit Transjugulären intrahepatischen portosystemischen Stent Shunts (TIPSS),
akuter Hepatitis oder Medikation zur Primärprophylaxe von Varizenblutungen
ausgeschlossen. Bei den Patienten wurden laborchemische Untersuchungen zum
Zeitpunkt der jeweiligen ÖGD ausgewertet, wobei die Parameter Thrombozytenzahl,
6
Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT), Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT),
gammaGT, Bilirubin, Thromboplastinzeit und Albumin ausgewertet wurden. Die
Ultraschalluntersuchungen wurden mittels Siemens ELEGRA-Systemen durchgeführt,
wobei zur Ermittlung des Milzdurchmessers der größte Abstand zwischen Unter- und
Oberpol der Milz gemessen wurde. Ferner erfolgte eine komplette Oberbauchsonografie
inklusive einer Farbdoppleruntersuchungen der Vena lienalis und Vena portae. Die
Ösophagogastroduodenoskopien erfolgten mit Videoendoskopen.
1.3 Ergebnisse und Beobachtungen
In der Giannini-Untersuchung lag bei Patienten ohne Ösophagusvarizen der Anhaltewert
(cut-off Wert) größer als 909, bei Patienten mit Varizen kleiner als 909.
In der Untersuchung unseres Patientenkollektivs lag bei 183 (84%) der 219 Patienten
mit Leberzirrhose und Ösophagusvarizen der Quotient aus Thrombozytenzahl und
Milzdurchmesser unter dem von Giannini und Kollegen beschriebenen cut-off-Wert von
909. Bei 36 Patienten (16%) lag er über dem cut-off-Wert, trotz diagnostizierter
Leberzirrhose und Ösophagusvarizen. Der Thrombozytenzahl / Milzdurchmesser cut off
Wert von 909 steht in unsere Studie für einen negativen Vorhersagewert von 84%,
bezüglich der Diagnose von Ösöphagusvarizen.
21 dieser Patienten zeigten ein hepatozelluläres Karzinom, 5 Patienten hatten eine
sonografisch nachweisbare Pfortaderthrombose, eine Patientin war schon zum
Zeitpunkt der Ösophagogastroduodenoskopie invasiv beatmet worden. Bei 9 Patienten
fanden wir ösophagogastrale Varizen („Downhill“-Varizen).
Die Thrombozytenzahlen der Patienten mit ösophagogastralen Varizen lagen signifikant
höher als die der übrigen Patienten (p<0.05). Die Milzgröße der Patienten mit
ösophagogastralen Varizen lag signifikant niedriger als bei den verbleibenden Patienten,
wobei das Signifikanzniveau hier niedriger lag (p<0.5).
7
1.4 Praktische Schlussfolgerung
Der Quotient aus Thrombozytenzahl und Milzdurchmesser ist nur bedingt in der Lage
vorherzusagen, ob sich bei Patienten mit Leberzirrhose Ösöphagusvarizen entwickeln
oder nicht. Bei Patienten mit gastroösophagealen Varizen hingegen ist er offenbar nicht
anzuwenden, wie unsere Studie zeigte. Gründe dafür könnten durch Shunts verursachte
Störungen in der portalen Hämodynamik sein.
In Anbetracht der Tatsache, dass in ärmeren Ländern eine Endoskopie für viele
Menschen finanziell nicht möglich ist, stellt der Quotient offenbar eine sinnvolle, non-
invasive, kostensparende und belastungsarme Ergänzung zur traditionellen Diagnostik
von Ösophagusvarizen dar.
8
1 Conclusion
1.1 Background and aims
The presence of esophageal varices is a life threatening complication of liver cirrhosis.
Therefore cirrhotic patients have to undergo endoscopic screening for the presence of
esophageal varices. To reduce the physical stress for these patients, a non - invasive
predictor of esophageal varices in cirrhotic patients is necessary. Giannini and
colleagues found out that a correlation between platelet count and bipolar spleen
diameter ratio can predict the presence of esophageal varices in patients with liver
cirrhosis. They researched an index with a cut-off value of 909, which had a negative
predictive value of 100% for the presence of esophageal varices.
Aim of this retrospective study was to further evaluate this ratio in a patient cohort at the
University of Erlangen-Nuremberg.
1.2 Materials and methods
We retrospectively examined 219 patients with liver cirrhosis with esophageal varices
which had not been treated before. Patients with TIPSS, acute hepatitis and primary
prophylaxis of variceal bleeding were excluded. Parameters evaluated included
Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT), Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT),
gamma-glutamyl transferase (gamma GT), bilirubin, partial thromboplastin time and
albumin.
Furthermore an ultrasonographic measurement of the spleen diameter was carried out.
spleen bipolar diameter . The upper abdomen as well as vena lienalis and vena porta
were examined by sonographie and colour Doppler sonography. The
esophagogastroduodenoscopy was carried out with an endoscope.
9
1.3 Results and observations
Patients without esophageal varices have a cut-off value greater than 909. In patients
with varices the value is lower than 909.
84 % (183 patients) of the patients with liver cirrhosis and esophageal varices had an
platelet count /spleen diameter ratio below the cut off value of 909.
16 % (36 patients) were above the cut off value, despite of having liver cirrhosis and
esophageal varices. In our study the platelet count / spleen diameter ratio cut off value
of 909 had a 84% negative predictive value for a diagnosis of esophageal varices.
21 of the patients had a hepatocellular carcinoma, 5 patients a thrombosis of the vena
portae and 9 patients showed esophagogastric varices (“Downhill-Varices”). Morerover
we recognized varieties in platelet count in each Child Pugh stages. Differences in
spleen diameter could not be found.
1.4 Conclusion
The platelet count / spleen diameter ratio can partly predict the incidence of varices in
patients with liver cirrhosis. On the other hand this method fails to predict
esophagogastric varices in this patientcollective.
Given the fact that a lot of people in emerging nations do not have the chance to get an
endoscopic screening, the ratio represents a useful, economical and non – invasive tool
for the diagnosis of esophagus varices.
10
2 Einleitung
Ösophagusvarizen stellen eine ernste Komplikation der portalen Hypertension bei
Patienten mit Leberzirrhose dar. Ösophagusvarizenblutungen machen etwa 30% aller
Blutungsereignisse im oberen Gastrointestinaltrakt aus. 46,50
Mehr als 90% aller an Leberzirrhose erkrankten Patienten entwickeln im
Krankheitsverlauf Ösophagusvarizen. Von diesen erleiden 30% eine Varizenblutung. 38,
42, 87 Die Mortalität durch Ösophagusvarizen ist größer als durch andere
gastrointestinale Blutungen.12, 16, 41 Bis zu 30% der Initialblutungen verlaufen tödlich,
etwa 70% er Überlebenden erleiden Rezidivblutungen 6, 14, 19, 26, 46 und die 1-Jahr
Überlebensrate nach stattgegefundener Varizenblutung liegt bei 32 %. 40, 49
Neben der Endoskopie, die bis heute den Goldstandard bei der Diagnostik von
Ösophagusvarizen darstellt, wurden verschiedene Prädiktoren zur Risikostratifizierung
von Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt identifiziert 86 Dazu gehören
Leberfunktionsstörung,57,87 gestörte Hämostase 21, 74, 84, Druckverhältnisse in Varizen 60
oder bakterielle Infektionen.
Potenziellen Schwachstellen, die die endoskopische Diagnostik 46, 87 und die daraus
resultierende Therapieentscheidung mit sich bringt, sind zum Beipspiel unterschiedliche
Ergebnisse basierend auf der Erfahrung und dem Urteilsvermögen des Untersuchers.
Giannini et al. publizierten im Jahr 2003 eine Studie über einen non - invasiven Marker
(Quotient aus Thrombozytenzahl / bipolarer Milzdurchmesser), der in der Lage ist
Ösophagusvarizen bei Patienten mit Leberzirrhose vorherzusagen. 35
In der vorliegenden Arbeit soll diese Methode retrospektiv auf klinische Genauigkeit und
Anwendbarkeit überprüft werden.
11
3 Literaturübersicht
3.1 Leberzirrhose
Die Leberzirrhose ist das irreversible Endstadium verschiedenster Lebererkrankungen
mit Funktionseinschränkungen und verschiedenen resultierenden Komplikationen wie
Portale Hypertension, Aszites, Hepatische Enzephalopathie und Leberkarzinom.52
Es handelt sich dabei um einen diffusen, sich über die ganze Leber verbreitenden
fibrotischen Prozess. Die normale Läppchenarchitektur ist nicht mehr nachweisbar,
sondern durch knötchenartige Bindegewebsproliferate ersetzt. 2
Durch den zirrhotischen Umbau der Leber, d.h einerseits durch Nekrosen des
Leberparenchyms und andererseits durch noduläre Regeneration und Fibrogenese ist
die Durchblutung der Leber gestört, was zu abnormer Blutzirkulation im
Splanchnikussystem führt. 4, 43, 81 Der Körper versucht als pathophysiologische Reaktion
durch Druckerhöhung im Pfortaderkreislauf (Portale Hypertension) den Rückstau im
System zu kontrollieren. 44
Die so entstandene Portale Hypertension ist wiederum Ursache für zahlreiche neue
Komplikationen wie Kollateralkreisläufe, gastrointestinale Blutungen, Aszites,
Splenomegalie und portosystemische Enzephalopathie, die letztendlich zum Tode
führen können. 51
So kommt es bei einer dekompensierten Leberzirrhose, das heißt, die Leber ist nicht
mehr in der Lage Ammoniak zu entgiften, zu einem Anstieg der Ammoniakkonzentration
im Blut. Die hepatische Enzephalopathie ist die Folge und führt zu einer tiefen
Bewußtlosigkeit (coma hepaticum) und häufig zum Tod des Patienten. 52
Um eine gezielte Stadieneinteilung der Leberzirrhose und daraus resultierend das OP-
Risiko von Zirrhose Patienten abschätzen zu können, wurde der sogenannte Child Pugh
Score entwickelt. 48, 70, 71
So haben etwa Patienten mit kompensierter äthylischer Zirrhose (Child Pugh A) und
disziplinierter Lebensführung eine Überlebenswahrscheinlchkeit von 15-20 Jahren
während Patienten mit dekompensierter Zirrhose (Child Pugh B, C) kaum mehr als 1 - 3
12
Jahre überleben.
Potentielle Komplikationen der Leberzirrhose, wie gastrointestinale Varizenblutungen,
Koagulopathien, Aszites, hepatische Enzephalopathie oder Hepatozelluläres Karzinom,
gefährden den Patienten und müssen frühzeitig erkannt und beherrscht werden, um den
Patienen zu einer besseren Lebensqualität und längeren Überlebenszeit zu verhelfen.
Die Behandlung sollte deshalb gezielt das Fortschreiten der Erkrankung verhindern,
Komplikationen beherrscht und eine vollwertige Ernährung sichergestellt werden.88 Eine
Lebertransplantation sollte früh evaluiert werden, da es die einzige Möglichkeit darstellt,
das Leben des Patienten entscheidend zu verlängern. 70
13
3.2 Portale Hypertension
Chronische Lebererkrankungen führen zur Schädigung und zum Absterben von
Leberzellen. Die Leber kann trotz großer Regenerationsfähigkeit ab ein einem
bestimmten Zeitpunkt diesen Zerstörungsprozess nicht mehr mit neuem
Funktionsgewebe kompensieren. Das führt schließlich durch bindegewebigen Umbau
der Leber zur Leberzirrhose. Dadurch resultiert eine Obliteration des Gefäßsystems,
welche wiederum zur Stauung des Blutes auf der Zuflußseite in der Pfortader führt. Es
entsteht ein Überdruck, den man als Pfortaderhochdruck oder Portale Hypertension
bezeichnet. 75
Die molekulare Ursache für diese Zirkulationsveränderung liegt beim Stickstoffoxid (NO)
und vasoaktiven Hormonen wie Glukagon und dem vasoaktiven intestinalen Peptid
(VIP), welche eine Kaskade in Gang setzen. 30,77
NO bewirkt eine Vasodilatation, welche wiederum zu gegenregulatorischen
Mechanismen führt, wie zur Aktivierung des sympathischen Nervensystem, des Renin-
Angiotensin-Aldosteron Systems und der Ausschüttung des antidiuretischen Hormons
ADH. Natrium und Wasserretention sind die Folge , was zur Aszitesbildung führt.
Letztendlich führt die renale Perfusionsstörung und der Anstieg des intravasalen
Volumens zur Erhöhung des kardialen Outputs, was die Ursache für die erhöhte
Perfusion des Splanchnikussystems ist. 90
In einer gesunden Leber paßt sich der intrahepatische Gefäßwiderstand dem portalen
Blutfluß an. Der Pfortaderdruck bleibt physiologisch (3-6mmHg). Während bei einer
zirrhotischen Leber der intrahepatische Gefäßwiderstand und die Splanchnikusperfusion
pathologisch ansteigt. 7, 8 Daraus ergibt sich nach dem Ohm`schen Gesetz, daß das
Produkt aus erhöhtem Blutstrom Q und erhöhtem Gefäßwiderstand R den
Pfortaderdruck P darstellt (delta P = Q x R).
Zu einer Erhöhung kommt es entweder durch eine Zunahme des Blutstromes, des
Gefäßwiderstandes oder beidem. 90
Die Ursache der Portalen Hypertension teilt man je nach Lokalisation der
Widerstandserhöhung in einen prä-, intra-, oder posthepatischen Block. 13
Der Prähepatsiche Block wird hauptsächlich durch eine Portalvenenthrombose, der
14
posthepatische Block durch hepatische Venenthrombose ausgelöst. 99 Der
intrahepatische Block entsteht durch alkohol- oder virusbedingte (HBV, HCV)
Leberzirrhose und ist mit 90% die häufigste Form der Portalen Hypertension in Europa
und in den USA. 95
Erreicht der hepatisch venöse Druckgradient (HVPG), welcher den Gradienten zwischen
Vena Porta und Vena cava inferior darstellt, einen Wert größer als 5 mmHg, spricht man
von Portaler Hypertension. 90 Doch erst beim Überschreiten der 12 mmHg Grenze treten
Komplikationen der Portalen Hyptertension auf, welche sich in Form von
Ösophagusvarizen und Aszites,15,32,92 hepatischer Enzephalopathie oder einem
hepatorenalen Syndrom äußern.42
15
3.3 Ösophagusvarizen
Eine Hauptkomplikation der durch Leberzirrhose verursachten Portalen Hypertension ist
das Auftreten von Ösophagusvarizen, welche für etwa 10-30 % aller Blutungsfälle im
oberen Gastrointestinaltrakt verantwortlich sind. 50
Definitionsgemäß versteht man unter einer akuten Varizenblutung das aktive Bluten aus
Ösophagus- oder Magenvarizen zum Zeitpunkt der Endoskopie oder das Auffinden von
Blut im Magen bei zuvor endoskopisch nachgewiesenen, nichtblutenden Varizen und
keiner anderen potentiell vorliegenden Blutungsquelle. 45 Mehr als 90 % aller Patienten
entwickeln im Verlauf ihrer Krankheit Ösophagusvarizen. Davon erleiden etwa 30 %
tatsächlich eine Varizenblutung. 38,42,87 Vom Zeitpunkt der Erstdiagnose einer
Leberzirrhose beträgt die erwartete Inzidenz neuer Ösophagusvarizen 5% pro Jahr.
Einmal ausgebildete Varizen zeigen eine Gesamtwachstumsrate von 5 – 10 % pro
Jahr,25, 56 wobei das Ausmaß des Leberschadens, bzw. die Progression der
Grunderkrankung den einflußreichsten Faktor hierzu darstellt. Die Mortalität durch
Ösophagusvarizen ist größer als durch andere gastrointestinale Blutungsquellen. 12, 16, 41
Durch den erhöhten Druck im portalen Gefäßsystem bilden sich portosystemische
Kollateralkreisläufe, die dazu führen, daß sich Varizen bilden.
Ein Anstieg des hepatisch - venösen - Druckgradienten (HVPG) über 12 mmHg ist nötig,
aber nicht alleine ausreichend für das Zustandekommen einer Varizenblutung. Er weist
lediglich auf ein höheres Blutungsrisiko hin. Die Wandspannung der Varize ist direkt
proportional zum intravarikealem Druck und der Varizengröße und im umgekehrten
Verhältnis zur Wandstärke. Beim Überschreiten der Wandspannung kommt es zum
Platzen der Varizen.27 Als Erstmanifestation findet das üblicherweise in der
sogenannten Perforationszone im distalen Ösophagus unter der lamina propia und
muscularis mucosae statt. 22
Ein bestehender Alkoholkonsum, das Ausmaß des Leberschadens (Child Pugh
Klassifikation), Größe der Varizen (durch ihre erhöhte Gefäßwandspannung) und das
Vorhandensein von sogenannten „Red color signs“ auf den Varizen zählen zu den
wichtigsten klinisch und endoskopischen Merkmalen . 39, 100
Man weiß, daß die Prävalenz von Varizen bei dekompensierter Leberzirrhose höher ist
16
als bei kompensierter Zirrhose 23 und das große und dünnwandige Varizen schneller
dazu neigen zu bluten, als kleine und dickwandige Varizen. 24, 27, 87 Jedoch ist das
Blutungsrisiko von kleinen Varizen mit red color signs fast genauso groß, wie das bei
großen Varizen ohne red color signs. 87
Deshalb ist die Prävention von Initialblutungen (Primärprophylaxe), die Kontrolle von
aktiven Blutungen, sowie das Verhindern von Rezidivblutungen (Sekundärprophylaxe)
die wichtigste Voraussetzung zum Management von Patienten mit Ösophagusvarizen. 9,
78, 82
Zu nennen wäre die endoskopische (Bandligatur), chirurgische, pharmakologische
Therapie (nichtselektive ß-Blocker) und der Transjuguläre-Intrahepatische-
Portosystemische-Shunt (TIPS).
Betablockertherapie war bisher nur Patienten mit großen Varizen vorenthalten. 28, 38, 39
Neuere Studien wiesen auf eine kosteneffizientere „universal“ Betablockertherapie hin,
ohne vorher endoskopisch nach Varizen zu suchen. 3, 83 Andere zeigten erfolgreich, daß
die Minimierung von großen zu kleineren Varizen und generell des Blutungsrisikos durch
Betablocker-Therapie möglch ist. 58
17
3.4 Gastrische Varizen
Gastrische Varizen treten seltener auf als Ösophagusvarizen. Pathophsyiologisch
entstehen sie durch den Rückstau venösen Blutes aufgrund eines erhöhten Blutdruckes
im portovenösen Stromgebiet. Sie manifestieren sich bei etwa 5 - 33 % aller Patienten
mit Portaler Hypertension. Die Blutungsinzidenz liegt bei 25 % in 2 Jahren. Sie werden
einerseits durch ihre Beziehung zu Ösophagusvarizen und anderseits durch ihre
Topographie klassifiziert. Gastroösophageale Varizen sind Ausläufer von
Ösophagusvarizen und werden nach Sarin in 2 Typen unterteilt. Der häufigere Typ I
verläuft über die kleine Kurvatur des Magens, der gewundene und längere Typ II über
den Magenfundus. Es gibt jedoch auch einen Typ, der unabhängig von
Ösophagusvarizen entsteht. Diese „isolierten gastrischen Varizen“ (IGV) werden
wiederum in 2 Typen unterteilt. IGV Typ I, gewundener und komplexer als IGV Typ II,
verläuft im Fundus, im Gegensatz zu Typ II, der im Bereich des Corpus, Antrums und
Pylorus zu finden ist.
Ob und wann eine Blutung entsteht, hängt zum einen von der Größe der Fundusvarizen,
die in große (>10mm), mittlere (5-10mm) und kleine Varizen (< 5mm) eingeteilt werden,
ab. Zum anderen von der Child Pugh Klassifikation und der endoskopischen Präsenz
von „red spots“ auf der Mukosaoberfläche der Varizen.
Gastrale Varizen stellen die zweithäufigste Ursache für gastrointestinale Blutungen bei
Patienten mit Leberzirrhose dar. Wenngleich diese Blutungen nur selten
lebensbedrohlich sind, können diese für einen chronischen Blutverlust verantwortlich
sein. 79
18
3.5 Prädiktoren von Ösophagusvarizen
Ob ein Patient an Ösophagusvarizen leidet oder nicht, wird gewöhnlich durch
Endoskopie diagnostiziert. 65 Die Prävalenz von Ösophagusvarizen liegt bei 32 %.
Der beständigste prognostische Parameter, um Varizen vorherzusagen, ist die
Thrombozytenzahl, bzw. Thrombozytopenie 54, 80, 96, 98 gefolgt von Splenomegalie. 17, 54,
66, 89 Niedrige Prothrombinaktivität 67, 80, Pfortaderdurchmesser größer als 13 mm,20, 80
die Präsenz von Teleangiektasien 67 und ein fortgeschrittener Child Pugh Status,96
stellen andere prognostische Parameter dar.
Deutlich wird die Schwierigkeit dadurch, daß der in verschiedenen Studien gefundene
Grenzbereich für Thrombozytenzahl, des bisher zuverlässigsten prognostischen
Markers, um Ösophagusvarizen vorherzusagen, zwischen 68.000 und 160.000 /mm³
liegt, 80 was zu teilweise unbefriedigenden Ergebnissen führte. 76 Weiterhin wurde
gezeigt, daß Thrombozytopenie hohe Spezifität, aber geringe Sensivität und das
Vorhandensein einer Splenomegalie zwar hohe Sensivität, aber zu geringe Spezifität
besitzt. Andere Studien zeigten, daß beide Faktoren (Thrombozytenzahl und
Splenomegalie) unabhängig voneinander Ösophagusvarizen vorhersagen, aber
untereinander nicht interagieren. 18 Wiederum andere zeigten, daß sich bei 32 % der
Patienten mit einer Thrombozytenzahl kleiner als 68.000/mm³ keine Splenomegalie
manifestierte. 54 Diese unterschiedlichen Erkenntnisse können dadurch erklärt werden,
daß einerseits Thrombozytopenie verschiedene Ursachen hat. Dazu gehören das
Pooling der Milz bei Portaler Hypertension, durch immunvermittelte Mechanismen und
Abfall der Thrombopoetinsynthese 34, 53, 69 verkürzte Thrombozytenlebensdauer,
myelotoxischer Effekte und Alkohol- oder Virushepatitis. 66 Andererseits wird
Splenomegalie durch Portale Hypertension bedingte Durchblutungsstörung verursacht.
55 Das macht deutlich, daß es nicht ratsam ist, nur die Thrombozytenzahl als non-
invasiven Marker zu benutzen. 47
Diese Daten machen ebenso deutlich, wie wichtig es ist, zu erkennen und zu verstehen,
welche prädiktiven klinischen und endoskopischen Parameter Varizenblutungen
vorherzusagen vermögen, um rechtzeitig eine adäquate Therapie, bzw. Prophylaxe
einzuleiten.
19
Zaman et al. fanden heraus, daß eine Thrombozytenzahl weniger als 88000/mm3 ein 5-
fach höheres Risiko für den Patienten bedeutet, große Ösophagus- oder gastrische
Varizen zu entwickeln. 97 Eine weitere Studie von Ng zeigte , daß ein Zusammenhang
zwischen Aszites, Thrombozytopenie, Hyperbilirubinämie und großen
Ösophagusvarizen vorliegt. 61 Große Ösophagusvarizen zeigten sich in einer Studie von
Chalasani et al. häufig bei Patienten mit Thrombozytopenie und vergrößerter Milz, wobei
eine Thrombozytenzahl weniger als 88000/mm3 für ein höheres Risiko für
Ösophagusvarizenblutung steht. 18 Im Jahr 2002 fanden Madthora et al. heraus, daß
eine Thrombozytenzahl weniger als 68000/mm3 einen großen Ausschlußcharakter
besitzt. 54
Neben der Thrombozytopenie spielt die Splenomegalie eine tragende Rolle. Sie ist
prävalent bei Patienten mit Leberzirrhose und portaler Hypertension. 18
Thrombozytopenie besitzt zwar eine hohen spezifischen Wert beim Hypersplenismus,
jedoch eine geringe Sensivität für das Vorhandensein einer portalen Hypertension. 89
Dabei ist das Pooling der Milz eine Ursache für die niedrige Thrombozytenzahl. 55
Eine Studie von Zein et al. aus dem Jahr 2004 berichtet, daß Patienten mit Primär
sklerosierender Cholangitis (PSC), auch im frühen (non-zirrhotischen) Stadium
Ösophagusvarizenblutungen entwickeln. Diese Studie befaßt sich mit Patienten, deren
Lebererkrankung nicht viral, alkohol, autoimmun oder kryptogen bedingt war, sondern
nur bei Patienten mit Primär sklerosierender Cholangitis. Die verwendeten Parameter
dieser Studie sind Thrombozytenzahl, Serumalbumin und das Vorhandensein eines
fortgeschrittenen Leberschadens.98
Zein et al. zeigten, daß der Gebrauch von non-invasiven Markern zur Vermeidung
endoskopischer Screeninguntersuchungen bei Patienten mit primärer billiärer Zirrhose
und sklerosierender Cholangitis falsch sei, da bei diesen Patienten die
Wahrscheinlichkeit von Ösophagusvarizen geringer ist, wenn die Thrombozytenzahl
weniger als 200.000/mm3 beträgt. 98
Mittlerweile ist durch zahlreiche Studien erläutert worden, daß es einen Zusammhang
zwischen der Milzgröße und dem Schweregrad von Ösophagusvarizen gibt. 67, 68, 93
Watanabe et al. stellten im Jahr 2000 einen Prädiktor vor, der sich aus dem Verhältnis
zwischen Milzlänge, Breite und Höhe ableitete. Daraus ging hervor, daß Patienten mit
20
einem Wert von größer als 963 cm3 Ösophagusvarizen entwickeln. 93 Eine Studie von
Tacke et al. aus dem Jahr 2007 stellte einen 4-Punkte Score vor, mit dem sie Patienten
mit erhöhtem Blutungsrisiko identifizierten. Cholinesterase, INR (Quick), Präsenz von
Ösophagusvarizen und die Ätiologie der Lebererkrankung wurden hier als Kofaktoren
eingesetzt. 85
Alempijevic et al. entwickelten 2007 einen neuen non-invasiven Marker, der aus dem
Quotienten aus rechtem Leberlappen und der Serum-Albuminkonzentration gebildet
wird und zur Abschätzung der Portalen Hypertension dient. 1
E. Giannini et al. publizierten 2003 eine Studie, in der diese beiden Parameter über
einen Quotienten miteinander verlinkt sind (Thrombozytenzahl / maximalen bipolaren
Milzdurchmesser). Der Quotient ist durch Blutbild und Sonografie abzuleiten, was ihn
dadurch reproduzierbar, non-invasiv und leicht verfügbar macht, zumal jeder Patient mit
Leberzirrhose routinemäßig sonografiert werden sollte.
Parameter wie Thrombozytenzahl und Milzdurchmesser werden mit Portaler
Hypertension assoziiert. Serum Bilirubin, Prothrombin-Aktivität und Child Pugh
Klassifikation sind an Leberdysfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung
gekoppelt. Alle Parameter zeigen eine Assoziation mit Ösophagusvarizen. Sie
entwickelten einen Anhaltewert („cut-off-Wert“) von 909 bezüglich des Quotienten,37 der
sehr wirksam gegenüber Patienten mit kompensierter Leberzirrhose ist. 35,36 Die
Tatsache, daß eine erniedrigte Thrombozytenzahl mit Hypersplenismus korreliert, ist in
diese Untersuchungen mit eingegangen.
Sie fanden heraus, daß bei Anwendung des Quotienten der Wert bei Patienten ohne
Ösophagusvarizen größer ist, als bei Patienten mit Varizen. Die diagnostische
Aussagekraft (ob Varizen vorhanden oder nicht) wurde durch die Berechnung der
Fläche unterhalb der Kurve (AUROC – Area under the receiver operating
characteristics curve) überprüft. In der Kurve werden für bestimmte cut-off-Werte
Sensivität und Spezifität gegeneinander aufgetragen. Die Spanne lag zwischen 0,5
(keine Abgrenzung) und 1,0 (perfekte Abgrenzung) aufweist.
Sie stellten fest, daß wenn man einen Anhaltewert von 909 bezüglich des Quotienten
benutzt, der AUROC 0,981 betrug, was einen positiven und negativen Vorhersagewert
von 96 und 100 % in Bezug auf das Vorhandensein von Ösophagusvarizen bedeutet.
21
Auch bei Anwendung an einer anderen Zirrhose-Patientenauswahl derselben
Bevölkerung und letztendlich an Patienten mit kompensierter Leberzirrhose, die den
größten Teil der späteren Zielgruppe darstellen, an denen der Quotient routinemäßig
angewendet werden soll, wurden ähnlich hohe Werte (0,921) erzielt. Entsprechend
einem positiven und negativen Vorhersagenwert von 74 und 100 %. Darüberhinaus
wendeten sie den Quotienten im Rahmen einer multizentrischen Studie in Italien,
Australien und den USA bei Patienten mit unterschiedlichen Leberfunktionsschwächen
und Ätiologie an. Hier betrug der Wert 0,860 , entsprechend einem positiven und
negativen Vohersagewert von 76,6 und 87 %.
Zusammenfassend läßt sich sagen, daß Thrombozytenzahl, Milzdurchmesser und
Thrombozytenzahl / Milzdurchmesser die einzigen Parameter sind, die bei Patienten mit
und ohne Ösophagusvarizen signifikant unterschiedlich waren, wobei der Quotient aus
Thrombozytenzahl und Milzdurchmesser die größte Genauigkeit besitzt, um das
Vorhandensein von Ösophagusvarizen bei kompensierter Leberzirrhose zu
prognostizieren. 35
22
4 Problemstellung / Hypothese
Ziel dieser Studie war es herauszufinden, ob der non-invasive Prädiktor von E. Giannini
et al., der aus dem Quotienten aus Thrombozytenzahl / Milzdurchmesser gebildet wird,
zu klinisch anwendbaren, reproduzierbaren Ergebnissen führt.
Der Prädiktor würde weniger Belastung durch Endoskopie für den Patienten bedeuten.
In Ländern mit weniger guten medizinischer Versorgung würde der Quotient durch
einfache Handhabung und geringere Behandlungskosten der Bevölkerung zu Gute
kommen.
Würde diese und weitere Studien zeigen, daß der Quotient klinisch nicht anwendbar ist,
könnte ein Grund dafür sein, daß durch mangelnde Erfahrung des behandelnden Arztes
fälschlicher Weise Ösophagusvarizen als Grad I Varizen diagnostiziert wurden, welche
in Wahrheit keine waren. Ein anderer Grund könnten Begleiterkrankungen, wie das
Hepatozelluläre Karzinom oder gastrische Varizen darstellen, die den Quotienten
verfälschen.
23
5 Patienten und Methoden
In diese Studie wurden retrospektiv 219 Patienten mit teilweise bioptisch gesicherter
Leberzirrhose eingeschlossen, bei denen im Rahmen einer
Ösophagogastroduodenoskopie an unserem Zentrum Ösophagusvarizen diagnostiziert
wurden. Die Untersuchungen fanden zwischen dem 2.Januar 2003 und dem 28.12.2007
statt. Es wurden lediglich Patienten eingeschlossen, die sich einer elektiven
Untersuchung unterzogen und bei denen im Vorfeld keine Therapie der
Ösophagusvarizen erfolgte. Ebenso wurden Patienten mit TIPSS, akuter Hepatitis oder
Medikation zur Primärprophylaxe von Varizenblutungen (Propranolol) nicht
eingeschlossen. 61 Patienten waren weiblich, 159 männlich. Die Ursachen der
Leberzirrhose waren Alkoholabusus ( Fälle), chronische Hepatitis B ( Fälle), chronische
Hepatitis C ( Fälle), Autoimmunhepatitis ( Fälle) und primäre biliäre Zirrhose ( Fälle).
Bei 4 Patienten war die Zirrhose kryptogen. Die Zirrhose wurde bei 102 Patienten
bioptisch gesichert, bei den verbleibenden 118 Patienten erfolgte die Diagnose der
Leberzirrhose aufgrund von klaren klinischen, laborchemischen und sonografischen
Zeichen, wobei eindeutige Befunde bei allen dieser Zeichen erfüllt sein mußten.
Bei den Patienten wurden laborchemische Untersuchungen zum Zeitpunkt der
jeweiligen Ösophagogastroduodenoskopie ausgewertet, wobei Parameter
Thrombozytenzahl, GOT, GPT, gammaGT, Bilirubin, Thromboplastinzeit und Albumin
ausgewertet wurden. Bei allen Patienten erfolgte die Klassifizierung nach Child-Pugh,
wobei bei enzephalopathischen Patienten die Beurteilung des Schweregrades der
Enzephalopathie am Ergebnis des Zahlenverbindungstests orientiert wurde.
Die Ultraschalluntersuchungen wurden mit Siemens ELEGRA-Systemen durchgeführt,
wobei zur Ermittlung des Milzdurchmessers der größte Abstand zwischen Unter- und
Oberpol der Milz gemessen wurde. Ferner erfolgte eine komplette Oberbauchsonografie
inklusive Farbdoppleruntersuchungen von Vena lienalis und Vena portae. Die
Ösophagogastroduodenoskopien erfolgten mit Olympus GIF Q 160 Videoendoskopen.
Die Klassifizierung der Ösophagusvarizen erfolgte nach der Einteilung nach Paquet:
24
- Grad I: Ausdehnung der Varizen knapp über das Schleimhautniveau
- Grad II: Varizen ragen bis 1/3 des Lumendurchmessers vor und lassen sich
durch Luftinsufflation nicht komprimieren
- Grad III: Varizen ragen bis 50 % des Lumendurchmessers vor, beziehungsweise
berühren sich
- Grad IV: Varizen füllen das Lumen aus und reichen bis in das obere Drittel des
Ösophagus. 64
Es erfolgte bei allen Patienten die Berechnung des Thrombozytenzahl /
Milzdurchmesser-Quotients. In der statistischen Auswertung der Ergebnisse wurde für
den Vergleich quantitativer Variablen der Mann-Whitney-U-Test angewendet. Qualitative
Variablen wurden mit dem x2 Test vergleichen. In einem ersten Schritt wurde bei allen
219 Patienten ausgewertet, ob der von Giannini et al. beschriebene Schwellenwert des
Thrombozytenzahl / Milzdurchmesser-Quotienten gültig ist. In einem zweiten Schritt
wurden die Patienten mit Leberraumforderungen und vaskulären Besonderheiten aus
der Auswertung ausgeschlossen und eine erneute Auswertung der vorselektierten
Patientengruppe durchgeführt. Ferner wurden die Patienten in den verschiedenen Child-
Stadien mit Hinblick auf die für den Quotenten relevanten Parameter verglichen.
Bei den statistischen Tests wurde ein p-Wert von <0.05 als signifikant angesehen. Die
Datenauswertung erfolgte mit dem SPSS-System für MS-Windows (SPSS Inc., Chicago,
USA).
25
6 Ergebnisse
Von den 219 eingeschlossenen Patienten hatten 71 Patienten den Child-Pugh Status A
(32,4%), 71 Child-Pugh B (32,4%) und 72 Patienten Child-Pugh C (32,9%). 77 Patienten
waren weiblich (35%), 142 Patienten (65%) männlich. Das Durchschnittsalter betrug
62,3 Jahre (27/90 Jahre, S=12,3).
Alle Patienten hatten Ösophagusvarizen, wobei 137 (63%) Patienten Ösophagusvarizen
Grad I, 38 (17%) Varizen Grad II, 33 Patienten (15%) Varizen Grad III und 11 Patienten
(5%) Ösophagusvarizen Grad IV nach Paquet hatten. Der Mittelwert des Grades der
Ösophagusvarizen war im Gesamtpatientenkollektiv 1,63.
Die Patienten mit Child-Pugh Status A hatten einen durchschnittlichen Bilirubinwert von
1,04mg/dl (0,2/5,1; S=0,74), die Child B-Patienten hatten einen mittleren Bilirubinwert
von 4,77mg/dl (0,3/33; S=7) und die Patienten mit Child-Pugh C hatten einen
Bilirubinmittelwert von 9,8mg/dl (0,6/48; S=11,3).
Die durchschnittlichen Thrombozytenzahlen lagen bei Child A bei 177300/µl
(34000/547000; S=106721), bei Child B bei 140500/µl (34000/391000; S=83001) und
bei Child C-Patienten bei durchschnittlich 114000/µl (32000/356000; S=66367). Die
Thrombozytenzahlen der Patienten mit Child-Pugh A waren signifikant höher als bei den
Patienten mit Child-Pugh B (p<0.05). Die durchschnittliche Thrombozytenzahl der
Patienten mit Child-Pugh B war signifikant höher mit Child-Pugh C (p<0.05).
Die Mittelwerte des Milzdurchmessers lagen bei Child A bei 131mm, bei Child B
bei138mm und bei Child C ebenfalls bei 138mm. Es bestanden keine signifikanten
Unterschiede im Milzdurchmesser zwischen den einzelnen Child-Klassen (p>0,5).
In der Untersuchung des kompletten Patientenkollektivs lag bei 36 (16%) der 219
eingeschlossenen Patienten mit Leberzirrhose und Ösophagusvarizen der Quotient aus
Thrombozytenzahl und Milzdurchmesser über dem von Giannini et al. beschriebenen
cut-off-Wert von 909. 21 dieser Patienten zeigten ein hepatozelluläres Karzinom in der
Abdomensonografie, 5 Patienten hatten eine sonografisch nachweisbare
Pfortaderthrombose. Eine Patientin war zum Zeitpunkt der
Ösophagogastroduodenoskopie invasiv beatmet. Bei 9 Patienten mit einem Quotient
26
über 909 zeigten sich ösophagogastrale Varizen („Downhill“-Varizen) nach Sarin.
In einem zweiten Schritt der Auswertung wurden die Patienten mit HCC Herden und die
mit Pfortaderthrombose aus der weiteren Betrachtung ausgeschlossen. Bei den
Patienten mit HCC-Herden lag die mittlere Thrombozytenzahl signifikant höher als bei
den Patienten ohne Leberraumforderungen. Die Höhe der Transaminasen GOT und
GPT zeigte zwischen den einzelnen Child-Pugh-Gruppen keine signifikanten
Unterschiede (p>0.5).
Bei allen Patienten mit ösophagogastralen Varizen zeigte sich, daß der Quotient aus
Thrombozytenzahl und Milzdurchmesser den Schwellenwert von 909 überschritt, obwohl
bei den Patienten Ösophagusvarizen vorlagen. Die Thrombozytenzahlen der Patienten
mit ösophagogastralen Varizen lagen signifikant höher als die der übrigen Patienten
(p<0.05). Die Milzgröße der Patienten mit ösophagogastralen Varizen lag signifikant
niedriger als bei den verbleibenden Patienten, wobei das Signifikanzniveau hier
niedriger lag (p<0.5).
27
7 Diskussion
Es gibt einige Studien, die sich mit der non-invasiven Diagnostik von Ösophagusvarizen
beschäftigen. 54, 80, 96
In den meisten Studien stellten sich die Thrombozytenzahl und die Milzgröße als die am
häufigsten angewandten non-invasiv messbaren Parameter heraus.
E. Giannini und Kollegen kombinierten die beiden Parameter und stellten den
Quotienten aus Thrombozytenzahl und bipolarem Milzdurchmesser vor, welcher durch
Blutbild und Sonografie abzuleiten ist, was ihn dadurch reproduzierbar, non-invasiv und
leicht verfügbar macht, zumal jeder Patient mit Leberzirrhose routinemäßig sonografiert
werden sollte.
Die Parameter Thrombozytenzahl, Milzdurchmesser, Serum Billirubin, Prothrombin-
Aktivität und Child Pugh Klassifikation zeigen eine Assoziation zu Ösophagusvarizen.
Sie entwickelten einen Anhaltewert von 909 bezüglich des Quotienten. 35 - 37
Der Studie nach sollen Patienten, bei denen der Anhaltewert größer als 909 ist, keine
prophylaktische non-selektive Betablocker Therapie erhalten, da es unwahrscheinlich
ist, daß sich bei ihnen Ösophagusvarizen entwickeln, im Gegensatz zu Patienten mit
einem Anhaltewert kleiner als 909. Außerdem sollen sie nicht so häufig endoskopiert
werden. 37 Neben der erheblichen Belastung für den Patienten bedeutet häufiges
Endoskopieren auch hohe Kosten. Durch die Anwendung des Quotienten aus
Thrombozytenzahl und bipolaren Milzdurchmesser würde man bis 70 Euro pro Patient
sparen, was bei einem non-invasivem Screening von 10000 Zirrhose Patienten pro Jahr
etwa 405000 Euro Ersparnis ausmachen würde. 35
Wir haben den Quotienten von Gianni et al. an 219 Patienten, die an Leberzirrhose
erkrankt sind, in einer retrospektiven Untersuchung eingesetzt.
Bei 84 % der zirrhotischen Patienten mit Ösophagusvarizen lag der Anhaltewert unter
909, was die These von Giannini bestärkt. Bei den restlichen 16 % lag er über dem
Wert. 21 dieser Patienten hatten ein hepatozelluläres Karzinom, 5 hatten eine
Pfordaderthrombose, eine Patientin war zum Untersuchungszeitpunkt invasiv beatmet
und bei 9 Patienen fanden wir ösophagogastrale Varizen. Bei gastrischen Varizen
28
fanden wir heraus, daß der Quotient bei diesen Patienten keine zuverlässigen Werte
zeigte, bzw. nicht anwendbar ist, da der cut-off-Wert von 909 überschritten wurde,
obwohl die Patienten Ösophagusvarizen hatten.
Die sogenannten „Downhill-Varizen“, welche als kompressionsbedingte
Ösophagusvarizen im oberen Teil der Speiseröhre definiert werden, werden
pathophsyiologisch durch Pfortaderthrombosen verursacht. Übersieht man bei der
Sonografie eine Pfordaderthrombose oder wird diese nur unzulänglich dargestellt, ist der
cut-off-Wert dieser Patienten größer als 909, trotz vorhandener Varizen.
Bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom kommt es pathophysiologisch zu
Shuntbildung innerhalb des Tumors. Das führt zur Störung der portalen Hämodynamik
und zu Kollateralkreisläufen und könnte eine Erklärung sein, warum diese
Patientengruppe vom Index nicht erfasst wird.
Eine weitere potentielle Fehlerquelle ist, daß Gefäßzeichnung im Ösophagus
fälschlicherweise als Varizen Grad I indentifiziert worden sind. Das unterstreicht, wie
sehr die Erfahrung des Behandlers eine tragende Rolle spielt.
Zusammenfassend kann man sagen, daß der Quotient eine gute, non-invasive,
kostensparende und belastungsarme Unterstützung zur traditionellen Diagnostik von
Ösophagusvarizen darstellt. Sie ist schnell und einfach durchzuführen und unterstützt
den Arzt in seiner Diagnostik, Patienten mit erhöhter Wahrscheinlichkeit für
Ösophagusvarizen und erhöhtem Blutungsrisiko herauszufiltern. Darüber hinaus können
Selektionen bezüglich frequenten endoskopischen Screeninguntersuchungen
entschieden werden, was die Belastung für den Patieten senken würde.
Patienten mit höherem Ösophagusvarizen Risiko müßten sich dann eher einer
Endoskopie unterziehen, als solche mit geringerem Risiko. 20, 35, 63 Voraussetzung für
Untersuchungen, die sich mit dieser sensiblen Thematik beschäftigen, sind
Reproduzierbarkeit und Generalisierbarkeit, d.h. die Anwendbarkeit der erforschten
Parameter an einer Patientenpopulation, die sich von der untersuchten Population
unterscheidet. Außerdem muß die Genauigkeit eines solchen Prädiktors den besten
Kompromiss zwischen dem Risiko einer Fehldiagnose (d.h Ösophagusvarizen werden
nicht erkannt) und der Schwäche in Bezug auf klinische Anwendbarkeit aufgrund zu
geringer Spezifität darstellen. 35
29
Es wird deutlich, wie schwer es ist, ein klinikreifes Modell mit einem weiten
Anwendungspektrum zu entwickeln. Daher kam die Baveno III Konsensus Konferenz
über Portale Hypertension aufgrund der dürftigen und noch nicht zufriedenstellenden
Ergebnisse zu dem Entschluß, alle Patienten mit Leberzirrhose zu endoskopieren, um
Ösophagusvarizen sicher ausschließen zu können. 29
In Anbetracht der Tatsache, daß nicht jeder niedergelassene Arzt über ein
Endoskopiegerät verfügt oder in medizinisch unterversorgten, ärmeren Ländern eine
Endoskopie für viele Menschen aus finanziellen Gründen häufig unmöglich ist, stellt
der Quotient eine gute Möglichkeit dar, alternative Diagnostik zu betreiben und
Ösophagusvarizen bei zirrhotischen Patienten zu erkennen, bzw. auszuschließen.
Ganz ohne Endoskopie wird es aber zur Zeit wohl noch nicht gehen. Weitere Studien
sind noch nötig, um ruhigen Gewissens einen Patienten mit Leberzirrhose nicht zu
endoskopieren und sich nur auf einen prädiktiven Marker zu verlassen.
30
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9 Anhang Danksagung Mein Dank gilt ganz besonders Herrn Professor Dr. C. Herold, der mir die Arbeit anbot
und mich vom Anfang bis zum Ende betreute und mich unterstützte. Ebenfalls einen
großen Dank an Herrn Professor Dr. Bernatik. Außerdem danke ich Patrick Michaeli für
die Co-Betreuung.
Einen großen Dank auch an die liebenswerte Frau Hübner, die sich immer rührend um
mich gekümmert hat.
Zu guter Letzt danke ich meiner Famile und meinen Freunden, die mich immer treu
unterstützten. Zu nennen wären Daniela G., Marga R., Cornelius. v. W., Christian G.,
Tsanko Y., Christian L. , Tim S. und Martin G.
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Lebenslauf
Persönliche Daten
Name: Yama Mangal Geburtsdatum: 16.11.1978 in Kabul /Afghanistan Eltern: Dr. Sultan Mangal Marghalay Mangal, geb. Rahmani Geschwister: Zarlascht Mangal Adjmal Mangal Adresse: An der Bastei 6 91413 Neustadt an der Aisch Telefon: 0163-2584627 E-Mail: [email protected] Ausbildungsdaten
1985 - 1989 Besuch der Grundschule Paul Gerhardt Rheinberg 1989 - 1998 Besuch des Amplonius Gymnasiums Rheinberg
Abschluß: Allgemeine Hochschulreife 04 / 2001 Beginn des Studiums der Zahnheilkunde an der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen- Nürnberg 03 / 2002 Naturwissenschaftliche Vorprüfung 03 / 2004 Zahnärztliche Vorprüfung 07 / 2007 Zahnärztliche Prüfung 01 / 2008 Assistenzzahnarzt 04/ 2010 Weiterbildungsassistent Oralchirurgie