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GESELLSCHAFT PÄDIATRISCHE ALLERGOLOGIE UMWELTMEDIZIN TOPIC Filaggrin und die Folgen TOPIC Systemische Ciclosporin-Therapie bei Atopischem Ekzem PÄDIATRISCHE ALLERGOLOGIE AUSGABE 01 / 2015 IN KLINIK UND PRAXIS UMWELTMEDIZIN Klimawandel und Gesundheit GESUNDHEITSPOLITIK DMP Allergie im ersten Anlauf gescheitert Mit Beilage MFA-PRAXIS Informationen für Medizinische Fachkräfte in der Pädiatrie

AUSGABE 01 / 2015 PÄDIATRISCHE ALLERGOLOGIE · Erkrankungen des Immunsystems (Autoimmunerkrankungen, immunkomplexinduzierte Immunopathien, Immundefekte, etc.), aktive Tuberkulose,

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GESELLSCHAFTPÄDIATRISCHE ALLERGOLOGIE

UMWELTMEDIZIN

TOPICFilaggrin und die Folgen

TOPICSystemische Ciclosporin-Therapie bei Atopischem Ekzem

PÄDIATRISCHE ALLERGOLOGIEAUSGABE 01 / 2015

IN KLINIK UND PRAXIS

UMWELTMEDIZINKlimawandel und Gesundheit

GESUNDHEITSPOLITIKDMP Allergie im ersten Anlauf gescheitert

Mit Beilage

MFA-PRAXISInformationen für Medizinische

Fachkräfte in der Pädiatrie

PULMOZYME Fach-Inserat_210x280:Layout 1 15.12.2011 14:05 Uhr Seite 1

2 _ 3Editorial

heute halten

Sie zum letz-

ten Mal unsere

Zeitschrift

als gedruckte

Ausgabe in

Ihren Hän-

den – wie

schön sie sich

doch wieder anfühlt, wie gut sie wieder

riecht, wie viel Spaß es wieder macht,

sie durchzublättern und sie überall mit

hinzunehmen … doch Sie wissen, dass

es das letzte Mal ist. Glauben Sie mir,

auch für mich ist das ein eigenartiges

Gefühl. Jeder Neuanfang beinhaltet

Abschied von Vertrautem, Bewährtem,

Sicherem und erzeugt ein bisschen

Wehmut und man fragt sich wieder:

Warum dann ein Neuanfang? Vielleicht

deshalb, weil wir „mit der Zeit gehen“

müssen – einer Zeit, in der elektroni-

sche Medien zunehmend gefragt sind,

das eBook, das ePaper, das eJournal –

heute vielleicht noch von einer Minder-

heit, bald jedoch von der Mehrheit.

Zudem werden letztendlich auch Pati-

enten mit chronischen Erkrankungen

zukünftig online mit ihren Ärzten kom-

munizieren wollen, das heißt mit Ihnen.

So werden vielleicht Eltern von Kindern

mit einem Atopischen Ekzem nach Di-

agnosestellung und Therapieeinleitung

regelmäßig den Hautbefund als Bildda-

tei zu Ihnen schicken und Sie werden

die Therapie online steuern, ohne dass

das Kind Ihre Praxis oder Klinik aufsu-

chen muss. Dieses Vorgehen ist in einer

Veröffentlichung vom Oktober diesen

Jahres erstmals publiziert und sehr po-

sitiv beurteilt worden (Armstrong AW.

Patient-Centered, Direct-Access Online

Care for Management of Atopic Derma-

titis. JAMA Dermatol, published online

October 22, 2014).

Die aktuelle Ausgabe der „Pädiatrischen

Allergologie in Klinik und Praxis“ ist

dem Atopischen Ekzem gewidmet und

will Sie mit dem Aktuellsten zu Patho-

physiologie und Therapie vertraut ma-

chen. Seit 10 Jahren ist die Filaggrin-

Mutation als eine wesentliche Ursache

der Barrierestörung der Haut beschrie-

ben. Frank Ahrens, Sprecher der WAG

„Allergische Hauterkrankungen / Atopi-

sches Ekzem“ der GPA, hat hierzu die

neusten Daten zusammengetragen. Er

zeichnet auch für das Kapitel der Biolo-

gicals als neue Therapieoption verant-

wortlich. Nicht nur in der Onkologie,

der Rheumatologie oder Gastroentero-

logie sind diese Substanzen heute nicht

mehr verzichtbar, auch in der Allergo-

logie werden sie durch zunehmendes

Wissen um die immunologischen Zu-

sammenhänge Bausteine der Therapie.

So sind nun auch für die Behandlung

des Atopischen Ekzems erste Studien

publiziert: Beispielsweise zeigte sich für

Dupilumab, einem humanen monoklo-

nalen Antikörper, der Interleukin-4- und

Interleukin-13-Rezeptoren blockiert und

dessen Wirksamkeit schon beim allergi-

schen Asthma belegt ist, jetzt auch beim

Atopischen Ekzem eine eindrucksvolle

Verbesserung des Hautbefundes. In der

neuen Rubrik „Journal Club“ wird die

entsprechende im NEJM erschienene

Studie von Frau Dr. med. Meinrenken

zusammengefasst.

Hagen Ott, unser Ressortschriftleiter für

die Pädiatrische Dermatologie, geht in

seinem Beitrag auf die systemische The-

rapie des schweren Atopischen Ekzems

ein – immer wieder eine Herausforde-

rung für Patienten, Eltern und Behand-

ler gleichermaßen.

Ohne unsere neue Redakteurin, Frau

Dr. Susanne Meinrenken, und die Lei-

terin unserer Geschäftsstelle, Frau Ute

Lohschelder-Dreuw, sowie Dr. Ulrich

Kümmel und Albrecht Habicht von der

Agentur iKOMM wäre diese Ausgabe

auf dem Weg vom Papier zum eJournal

nicht möglich gewesen. Für deren uner-

müdliches Engagement möchte ich mich

an dieser Stelle ganz herzlich bedanken.

Die nächste Ausgabe der Pädiatrischen

Allergologie in Klink und Praxis werden

Sie dann online erhalten. Deshalb sind

wir, damit Sie auch weiterhin Ihre

Zeitschrift regelmäßig lesen können, auf

Ihre aktuelle eMail-Adresse angewiesen.

Zögern Sie deshalb nicht, diese sicher-

heitshalber auch noch einmal an die

GPA Geschäftsstelle zu schicken.

Ich hoffe, Sie werden wohlwollend unse-

rem Weg in Richtung eJournal begleiten.

Mit besten Grüßen, Ihr Ernst Rietschel

Liebe Kolleginnen und Kollegen,

Durchatmen – Durchstarten!Die Zukunft beginnt mit dem nächsten Atemzug.

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Sie erhalten über den GPA-Newsletter einen Link zu

unserer Homepage: www.gpau.de. Dort führen wir

Sie für die Ausgabe 4 / 2014 und 1 / 2015 in einen

noch offenen Bereich der Zeitschrift, aus dem Sie die

aktuelle Ausgabe des eJournals als pdf-file auf Ihren

Rechner herunterladen können. Ab Ausgabe 2 / 2015,

wenn nur noch das eJournal erstellt wird, werden wir

einen geschlossenen Bereich auf unserer Homepage

geschaffen haben, auf den nur noch Mitglieder und

Abonnenten zugreifen können. Das Erscheinen kündigen

wir Ihnen dann auf mehreren Wegen an: durch Email,

per Newsletter, auf der Homepage, per social media

oder mittels anderer Kommunikationsmittel.

So finden Sie Zugang zum eJournal

ACHTUNGLetzte Printausgabe –

demnächst als eJournal.

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Herausgeber:

Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie und

Umweltmedizin e. V., Rathausstraße 10, 52072 Aachen,

Tel. 02 41 / 98 00 - 4 86, Fax 02 41 / 98 00-2 59,

[email protected], www.gpaev.de

Verlag:

iKOMM • Information und Kommunikation im

Gesundheitswesen GmbH, Friesenstraße 14,

53175 Bonn, Tel. 02 28 / 37 38 41, Fax 02 28 / 37 38 40,

[email protected], www.ikomm.info

Verlagsleitung: Dr. Ulrich Kümmel

Schriftleitung:

Prof. Dr. med. Albrecht Bufe, Universitätsklinik

Bergmannsheil, Bürkle-de-la-Camp-Platz 1, 44789 Bochum,

[email protected]; Dr. med. Armin Grübl, Kinderklinik

München-Schwabing, Klinik und Poliklinik f. Kinder- und

Jugendmedizin der TUM, Kölner Platz 1, 80804 München,

[email protected]; PD Dr. med. Ernst Rietschel, Klinik

für Kinder und Jugendliche der Universitätsklinik Köln,

Kerpener Str. 62, 50924 Köln, [email protected];

PD Dr. med. Christian Vogelberg, Universitätsklinikum

Carl Gustav Carus, Fetscherstraße 74, 01307 Dresden,

[email protected]

Ressortschriftleiter:

Dr. med. Peter J. Fischer, Schwäbisch Gmünd (Elternrat-

geber); Dr. med. Frank Friedrichs, Aachen (Gesundheitspoli-

tik); Dr. med. Thomas Lob-Corzilius, Christliches Kinderhos-

pital, 49074 Osnabrück (Umweltmedizin); PD Dr. med. Hagen

Ott, Kinder- und Jugendkrankenhaus AUF DER BULT, 30173

Hannover (Pädiatrische Dermatologie), Prof. Dr. med. Jürgen

Seidenberg, Elisabeth-Kinderkrankenhaus, 26133 Oldenburg

(Pädiatrische Pneumologie); Prof. Dr. med. Volker Wahn, Cha-

rité Campus Virchow, Klinik m. S. Pädiatrische Pneumologie

und Immunologie, 13353 Berlin (Pädiatrische Immunologie)

Redaktion:

Dr. med. Susanne Meinrenken, Am Schäferhof 3,

28759 Bremen, [email protected]

Anzeigenleitung:

iKOMM GmbH, Albrecht Habicht.

Es gilt die Anzeigenpreisliste Nr. 16 vom 1. Januar 2014

Erscheinungsweise:

Die Pädiatrische Allergologie in Klink und Praxis erscheint

vierteljährlich jeweils am Beginn des Quartals.

Bezugspreise:

Einzelheft: 15,00 Euro, Jahresabonnement: 42,00 Euro,

Jahresabonnement für Studenten (bei Vorlage einer

Bescheinigung): 31,50 Euro, (jeweils zzgl. Versandkosten).

Bildnachweis:

Dr. F. Ahrens: S. 6 | Prof. A. Bufe: S. 37 oben, Foto privat |

fotolia.com: Kaspars Grinvalds, Titelseite; tan4ikk, S. 11;

William Berry, S. 22 oben; , S. 25; Miredi, S. 27;

Jürgen Fälchle, S. 28 oben; midie, S. 30 oben |

PD Dr. C. Grüber: S. 26, Foto privat | T. Hübner, Klinikum

Oldenburg: S. 23 unten | iKOMM GmbH: S. 30 Mitte |

pixelio.de / flickr.com: S. 28 unten, Abbildung 1 |

Dr. E. Rietschel: S.3, Foto privat | Stock Image: elkor, S. 22

Mitte | Dr. Ch. Vogelberg: S. 37 unten, Foto privat |

wikonect GmbH: S. 35, S. 36 | Wikimedia Commons: S. 14

Layout: kippconcept gmbh, Bonn

ISSN: 1435-4233

Pädiatrische Allergologie in Klinik und Praxis, 18. Jg / Nr. 1

TOPIC6 Filaggrin und die Folgen

Es ist lange bekannt, dass in der Pathogenese der

Neurodermitis ein Haut-Barrieredefekt eine Schlüssel-

rolle spielt: Mit der Mutation im Filaggrin-Gen wurde in

den letzten Jahren ein besonders häufiger Phänotyp

entdeckt, denn Filaggrin spielt für eine intakte Barriere-

funktion eine entscheidende Rolle.

10 Systemische Ciclosporin-Therapie bei Kindern und Jugendlichen mit schwerem Atopischem Ekzem Bis zu 10 % der Patienten mit Atopischem Ekzem

entwickeln eine schwere Form, die gemäß europäischem

Konsensus durch SCORAD-Scores ≥ 40 definiert ist. Lässt

sich trotz intensiver interdisziplinärer Betreuung keine

ausreichende Symptomkontrolle erreichen, ist auch im

Kindes- und Jugendalter eine systemisch-immun-

suppressive Behandlung indiziert, die in erster Linie mit

Ciclosporin durchgeführt wird.

15 Biologicals bei Atopischem Ekzem Biologicals haben in den letzten 20 Jahren Eingang

in die Medizin gefunden. Auch in der Allergologie ist

das Omalizumab, ein Anti-IgE, für die Therapie des

schweren allergischen Asthma bronchiale und der

chronischen Urtikaria in therapierefraktären Fällen bei

Kindern / Jugendlichen zugelassen. Für die Therapie des

Atopischen Ekzems liegen für Kinder nur spärliche Daten

vor; trotzdem gibt es neue und interessante Aspekte zu

berichten.

WEITERE THEMEN20 Neue Immundefekte (12)

Immundefekt mit multiplen Darmatresien, TTC7A-Defekt

22 Der pneumologische Fall Krankheit des Säuglings klärt Diagnose des Großvaters

25 Aktuelle Fragen an den AllergologenHühnereiproteinfreier Grippe-Impfstoff für Kinder?

27 Klimawandel und Gesundheit Klimaveränderungen können direkte und indirekte

Auswirkungen auf die Gesundheit haben, darunter

z. B. neue und verstärkt auftretende Allergien – dies

erfordert geeignete Handlungsempfehlungen.

33 DMP Allergie im ersten Anlauf gescheitert Den Antrag auf ein DMP Allergie des Aktionsforums

Allergologie hat der Gemeinsame Bundesausschuss im

Sommer abgelehnt. Wichtige Passagen des Antrags

werden hier zusammenfassend dargestellt.

ELTERNRATGEBER30 Essen und genießen –

nicht so einfach für Allergiker

IN EIGENER SACHE / JOURNAL CLUB35 Preisverleihung, Personalien

39 Dupilumab bei Atopischer Dermatitis(Beck et al. N Engl J Med 2014; 371: 130-139)

VERANSTALTUNGEN37 Tagungen40 Termine

Inhalt / Impressum

Pädiatrische Allergologie » 01 / 2015

Von der Ichthyosis vulgaris zur NeurodermitisSeit der Entdeckung der genetischen

Grundlage der Ichthyosis vulgaris („Loss

of function“-Mutation Filaggrin, FLG),

der mit ca. 7 % in der deutschen Bevöl-

kerung häufigsten Keratinisierungsstö-

rung, haben sich Sichtweisen auch für

die Neurodermitis geändert und es sind

neue Fragen aufgetreten. Eine bessere

Phänotypisierung des Atopischen Ek-

zems in Subgrupppen, z. B. mit oder

ohne Filaggrin-Mutation, könnte eine

gezieltere und effektivere Therapie zur

Folge haben. Selbstverständlich ist die

Filaggrin-Mutation beim Atopischen

Ekzem nur ein besonders häufiger Phä-

notyp. In den letzten Jahren sind neue

Erkenntnisse zu epidermalen Differen-

zierungsprozessen gewonnen und wei-

tere Moleküle im Zusammenhang mit

Barrieredefekten identifiziert worden.

Auch in der Haut ablaufende Entzün-

dungsprozesse wurden inzwischen bes-

ser charakterisiert. Die Ichthyosis vulga-

ris ist nicht nur ein Nebenkriterium des

Atopischen Ekzems, sondern sie hat als

eigenständige Erkrankung eine gene-

tisch bedingte Pathophysiologie. Es gibt

offenbar Wechselbeziehungen zwischen

den beiden Erkrankungen.

Wie die bekannten Kohortenstudien

zeigen (s. unten), wird durch die Filag-

grin-Mutation der Krankheitsverlauf des

Atopischen Ekzems modifiziert. Es än-

dert sich das Sensibilisierungsrisiko für

bestimmte Allergene in den untersuchten

Populationen und es besteht die Vermu-

tung, dass die Sensibilisierung gegen-

über Nahrungsmitteln über die gestörte

Hautbarriere erfolgen könnte. Auch die

spätere Erkrankung an allergischer Rhi-

nokonjunktivitis und Asthma bronchiale

wird in ihrer Entwicklung beeinflusst.

Als Krankheits-„Modifier“ des Atopi-

schen Ekzems ist die Filaggrin-Mutation

am besten charakterisiert und ermög-

licht daher gegenüber den Patienten ei-

ne differenzierte Beratung.

Die Identifizierung des Filaggrin GensIm Jahr 2006 wurde die Filaggrin-Muta-

tion als Ursache der Ichtyosis vulgaris

(OMIM #146700) von Smith und Mit-

arbeitern identifiziert [17]. Die Muta-

tion ist autosomal semi-dominant mit

inkompletter Penetranz bzw. variabler

Expressivität. Die Erkrankung ist häufig

asymptomatisch. Es besteht eine tro-

ckene, raue, schuppende Haut, v. a. an

den Streckseiten der Extremitäten, im

Bereich des unteren Abdomens, aber

nicht im Bereich der Beugen. Als

häufigstes Merkmal besteht eine Hyper-

linearität der Handlinien, die v. a. gut

am Thenar zu erkennen ist (Abb. 1) [7].

Eine Keratosis pilaris ist ebenfalls häufig.

Die Diagnose ist in der Regel klinisch zu

stellen. Nur in Studien ist die Mutations-

analyse sinnvoll. Es ist eine Reihe von

verschiedenen Mutationen beschrieben.

Am häufigsten in Europa erscheint die

R501X und 2282del4 (1q21), wie in der

initialen Veröffentlichung beschrieben.

Diese Mutationen machen etwa 80 % der

Erkrankungen aus. Für asiatische Popula-

tionen sind andere Mutationen beschrie-

ben. Die große und repetitive Struktur

des FLG-Gens macht eine Routinediag-

nostik sehr schwierig.

Filaggrin und die FolgenFrank Ahrens, Altonaer Kinderkrankenhaus Hamburg

Die Neurodermitis (Atopisches Ekzem, atopische Dermatitis [AD]) betrifft in Deutschland jedes fünfte einjährige Kind.

Damit ist die Neurodermitis in diesem Alter die häufigste chronische Erkrankung. Die Belastung der Familien muss sehr hoch

eingeschätzt werden. Vor allem Juckreiz und Schlafverlust schränken die Lebensqualität erheblich ein. Es ist lange bekannt,

dass in der Pathogenese der Neurodermitis ein Haut-Barrieredefekt eine Schlüsselrolle spielt: Mit der Mutation im Filaggrin-Gen

wurde in den letzten Jahren ein besonders häufiger Phänotyp entdeckt. Denn Filaggrin spielt für eine intakte Barrierefunktion

eine entscheidende Rolle.

Abbildung 1. Hyperlinearität der Handlinien bei Vater und Kind

Topic 6 _ 7

Zusätzlich konnte im Weiteren gezeigt

werden, dass eine Variation in der Zahl

der Kopien im Gen vorliegt. Auch dies

führt zu einer unterschiedlichen Expres-

sion [4]. Der kürzeste Genotyp erhöht

das Ekzemrisiko um den Faktor 1,67,

unabhängig von einer vollständigen Mu-

tation mit Funktionsverlust.

Die BarrierestörungAus Studien, in denen Hautbiopsien

von Patienten mit Ichthyosis vulgaris

sowohl licht- als auch elektronenmikro-

skopisch untersucht worden waren,

war bereits bekannt, dass Keratohya-

lin-Granula verringert oder überhaupt

nicht vorhanden waren. Der Hauptbe-

standteil dieser Granula ist Profilaggrin.

Immunfärbungen konnten entsprechend

eine Reduktion der Filaggrin-Expression

nachweisen. Auch ließ sich die Reduk-

tion der Pro-Filaggrin-mRNA zeigen.

Das große, unlösliche Polyprotein Pro-

filaggrin wird degradiert und dephos-

phoryliert zum monomeren Filaggrin im

Stratum corneum. Später unterliegt es

der Proteolyse zu den zugrunde liegen-

den Aminosäuren. Auf welche Art und

Weise der parazelluläre Barrieredefekt

bei Filaggrindefizienz zustande kommt,

ist noch unklar. Profilaggrin ist der größ-

te Bestandteil der oben genannten Gra-

nula. Es enthält eine S100-kalziumbin-

dende Domäne, deren Funktion nicht

ganz klar ist. Möglicherweise nimmt sie

an kalziumabhängigen Differenzierungs-

prozessen in der Epidermis teil oder

ist an der Kontrolle des Prozesses der

Profilaggrin-Reifung beteiligt.

Das N-terminale Ende wird abgespalten

und an den Nukleus transportiert. Auch

die Funktion des C-terminalen Endes ist

nicht klar, aber es ist nötig zur weiteren

Prozessierung zum Filaggrin.

Das monomere Filaggrin bindet an Kera-

tin 1 und 10 und andere Filamente im

Zytoskelett. Dies erleichtert die Zell-

abflachung im Stratum corneum, um

Schuppen zu produzieren.

Auf der Oberfläche der Haut setzt Filag-

grin seine Aminosäuren frei. Diese sind

hygroskopisch und stellen den sog.

natural moisturing factor (NMF) dar [3].

Sphingomyelinase schützt gegenüber

Staphylokokkeninfektionen und wird

Filaggrin-abhängig sezerniert. Eine gute

und zum Teil hier zugrunde liegende

Übersicht über das Filaggrin findet sich

bei Brown et al. 2012 [3] (Abb. 2). Gao

et al. haben 2009 eine Assoziation der

Filaggrin-Mutation mit einem erhöhten

Risiko für ein Ekzema herpeticatum

gefunden [8].

Filaggrin ist inzwischen nur ein rela-

tiv gut charakterisiertes Beispiel einer

Barrierestörung der Haut. Auch bei Kin-

dern mit normaler Expression des Filag-

grin-Gens wurde eine Dysregulation

des Lipidmetabolismus gefunden [10].

Weitere Proteine des epidermalen Dif-

ferenzierungskomplexes (1q21) sind

Filaggrin 2, Hornerin und SPRR3. Auch

diese können zu einer Barrierestörung

beitragen [11].

Verschiedene Mutationen können einen Barrieredefekt mit der Folge eines Atopischen Ekzems bedingen

Epidermaler Differenzierungskomplex

(EDC) = 60 Gene:

� Loricrin � Involucrin � Small

Proline-rich Proteins � Late Cornified

Envelope Proteins

Kodierung fusionierter S100-Proteine

durch eine Familie aus 7 Genen:

� Filaggrin � Filaggrin 2 � Horne-

rin � Trichohyalin � Trichohya-

lin-like 1 � Repetin � CornulinModifiziert nach Brown et al. 2012

Profilaggrin

Filaggrin

Aminosäuren

Hauptbestandteil der Keratohyalin-

Granula

Wirkung gegenStaphylokokken

kalziumabhängige Signale an Keratinozyten

Aggregation von intermediären Filamenten

Beitrag zur Struktur und Funktion

des Stratum corneum

Hemmung des transepidermalen

Feuchtigkeitsverlusts

Hydrierung des Stratum corneum

Ansäuerung

Enukleation während der Verhornung

Photoprotektion und Immunomodulation

Abbildung 2. Funktion von Profilaggrin und Filaggrin

Profilaggrin, Filaggrin und deren Vorläufer-Aminosäuren sind multifunktionelle Proteine, die für die Zusammensetzung und

Funktion der Hautbarriere zuständig sind. Im Diagramm werden die bekannten und möglichen Funktionen dargestellt.

Pädiatrische Allergologie » 01 / 2015

Tabelle 1. Klinische Merkmale und pathologische Mechanismen bei AD mit FLG-Mutation gegenüber AD ohne FLG-Mutation

HauttherapieUnterschiedliche Phänotypen des Ato-

pischen Ekzems erfordern selbstver-

ständlich auch unterschiedliche Thera-

pien. Es sollte zur Basistherapie nicht

nur eine Rehydratation zusammen mit

einer Wiederherstellung der Hautbarri-

ere erfolgen, sondern auch bei Entzün-

dungen antiinflammatorisch behandelt

werden. Bei der Ichthyosis vulgaris ist

diese Therapie aus der Pathophysiologie

heraus inzwischen gut begründbar. Die

Therapie der Ichthyosis vulgaris und

des Atopischen Ekzems folgt ähnlichen,

aber nicht gleichen Grundsätzen. Ein

gezielter Ersatz des Filaggrins durch

äußerlich angewendete Cremes ist noch

nicht möglich, aber bestimmte Thera-

pien versuchen z. B. den Anteil der auf-

gebrachten Sphingolipide zu erhöhen.

Ob eine frühzeitige Hauttherapie auch

Sensibilisierungen verhindern kann, ist

Gegenstand von aktuellen Studien. Für

alle aktuellen und zukünftigen Thera-

pien der Neurodermitis ist möglicher-

weise mit einem unterschiedlichen An-

sprechen zu rechnen – je nachdem, ob

auch eine Filaggrin-Mutation vorliegt.

In einer multizentrischen Studie wur-

den 124 Hochrisiko-Neugeborene re-

krutiert, um den Effekt von mindestens

1-mal täglichem Eincremen als Vorbeuge-

maßnahme gegenüber Ekzem zu zeigen.

Tatsächlich konnte die Ekzemhäufigkeit

um ca. 50 % herabgesetzt werden [16].

Filaggrin in KohortenstudienMöglicherweise konnte aus methodi-

schen Gründen die Filaggrin-Mutation

in früheren Jahren in den genomweiten

Assoziationsstudien nicht ohne Wei-

teres gefunden werden. Wenn man die

Untersuchungen gezielt mit FLG-SNPs

wiederholt, findet sich doch eine deutli-

che Assoziation [6].

Mit der Möglichkeit der Testung wurde

dann seit 2006 versucht, in den großen

Kohortenstudien weitere Risikofaktoren

zu identifizieren.

In der bekannten multizentrischen Al-

lergiestudie in Deutschland (MAS90)

wurden 871 Kinder im Alter von 13 Jah-

ren für Filaggrin-Mutationen typisiert.

Es fand sich, dass Säuglinge mit Ekzem,

Nahrungsmittelallergie und Filaggrin-

Mutation später zu praktisch 100 % an

Asthma bronchiale litten [12]. Auch in

der ETAC-Studienpopulation (n = 496)

konnte die Assoziation mit Asthma

bronchiale bestätigt werden [13]. In

der niederländischen PIAMA-Studie

wurden 934 Teilnehmer auf Filaggrin-

Mutationen untersucht. Laut dieser

Daten verstärkte eine frühe Katzenexpo-

sition den Effekt der 2282del4-Mutation

[14]. Als Risikofaktor für das Atopische

Ekzem erwies sich die Mutation v. a. für

jüngere Kinder.

In der Copenhagen-Study wurden 411

Kinder von Müttern mit Asthma bron-

chiale verfolgt. 43,5 % hatten bis zum

3. Geburtstag ein Ekzem. Das relative

Risiko (OR) für eine Filaggrin-Mutation

war in der Gruppe der Kinder mit Ek-

zem mit 3,20 am höchsten [2]. Filaggrin

kommt in den Atemwegen nicht vor.

Modifikation des „atopischen Marsches“ durch die Filaggrin-MutationDer Begriff des „atopischen Marsches“

beschreibt die mögliche sequenzielle

Erkrankung an zunächst Ekzem und

Nahrungsmittelallergien im frühesten

Kindesalter und später an einer allergi-

schen Rhinokonjunktivitis und Asthma

bronchiale. Bei Kindern mit moderatem

bis schwerem Verlauf des Ekzems findet

sich wenigstens eine Filaggrin-Mutation

bei 50 %. Allerdings wird bei Patienten

mit schwerem Ekzem durch Entzündungs-

zytokine die Expression von Filaggrin

herunterreguliert [15].

Kinder mit Filaggrin-Mutation haben

also einen schwereren Verlauf, ein

AD-Typ Klinik Pathologie

AD-FLG Hyperlinearität der Handlinien Mangel an NMF

Stärkere Persistenz pH

Höhere allergische Sensibilisierung IL-1β

Höheres Asthmarisiko Typ 1 Interferon-mediierte Stressantwort

Höherer Schweregrad

Häufiger Eczema herpeticatum

AD-Non-FLG Keine Hyperlinearität der Handlinien Gering verminderter NMF

Weniger persistierend pH niedriger

Weniger allergische Sensibilisierung IL-1β niedriger

Niedrigeres Asthmarisiko Dysregulation des Lipidmetabolismus

NMF = Natural Moisturizing Factor

Modifiziert nach Donald et al. 2014

Topic 8 _ 9

Literatur

1 Ainsworth C. Risse in der Mauer. Spektrum der Wissen-

schaft 2013, Band 1

2 Bisgaars H, Halkjaer LB, Hinge R et al. Risk analysis

of early childhood eczema. J Allergy Clin Immunol.

2009;123(6):1355-60.e5

3 Brown SJ, Irwin McLean WH. One remarkable molecule:

Filaggrin. J Invest Dermatol 2012:132:751-762

4 Brown SJ, Kroboth K, Sandilands A et al. Intragenic copy

number variation within filaggrin contributes to risk of

atopic dermatitis with a dose-dependent effect. J Invest

Dermatol 2012; 132(1): 98-104

5 Donald Y, Leung M, Guttman-Yassky E. Deciphering the

complexities of atopic dermatitis: Shifting paradigms

in treatment approaches. J Allergy Clin Immunol

2014;134:769-79

6 Esparza-Gordillo J, Weidinger S, Fölster-Holst R et al.

A common variant on chromosome 11q13 is associated

with atopic dermatitis. Nat Genet 2009; 41:596-601

7 Ezzedine K, Droitcourt C, Ged C et al. Usefulness of a

global clinical ichthyosis vulgaris scoring system for

predicting common FLG null mutations in an adult

caucasian population. British Journal of Dermatology

2012; 167:1165-1169

8 Gao PS, Rafaels NM, Hand T et al. (2009) Filaggrin

mutations that confer risk of atopic dermatitis confer

greater risk for eczema herpeticum. J Allergy Clin

Immunol 124:507-13

9 Hotze M, Baurecht H, Rodrıguez E et al. Increased efficacy

of omalizumab in atopic dermatitis patients with wild-type

filaggrin status and higher serum levels of phosphatidyl-

cholines. Allergy 2014; 69: 132–135

10 Japtok L, Bäumer W, Kleuser B. Sphingosine-1-phosphate

as a signaling molecule in the skin – Relevance in atopic

dermatitis. Allergo J Int 2014; 23: 54–9

11 Kypriotou M, Huber M, Hohl D. The human epidermal

differentiation complex: cornified envelope precursors,

S100 proteins and the ‘fused genes’ family. Experimental

Dermatology 2012; 21: 643–649

12 Marenholz I, Kerscher T, Bauerfeind A et al. An interaction

between filaggrin mutations and early food sensitization

improves the prediction of childhood asthma. J Allergy

Clin Immunol 2009; 123(4): 911-6

13 Müller S, Marenholz I, Lee Y-A et al. Association of

Filaggrin loss-of-function-mutations with atopic

dermatitis and asthma in the Early Treatment of the

Atopic Child (ETAC) population. Pediatric Allergy and

Immunology 2009; 20: 358-361

14 Schuttelaar MLA et al. Filaggrin mutations in the onset

of eczema, sensitization, asthma, hay fever and the

interaction with cat exposure Allergy 2009; 64(12):

1785-1765

15 Shaker M. New insights into the allergic march. Curr Opin

Pediatr 2014; 26(4): 516-20

16 Simpson EL, Chalmers JR, Hanifin JM et al. Emollient

enhancement of the skin barrier from birth offers effective

atopic dermatitis prevention. J Allergy Clin Immunol 2014;

134(4): 818-823

17 Smith FJD., Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A et al.

Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin

cause ichthyosis vulgaris. Nature Genet 2006; 38: 337-342

frühes Sensibilisierungsrisiko für Nah-

rungsmittelallergien sowie gegenüber

Katzen und zeigen später häufig ein

Asthma bronchiale.

Einfluss auf unsere Beratung und TherapieDie Ichthyosis vulgaris ist mit dem

Atopischen Ekzem eine wichtige, auch

wechselwirkende Komorbidität. Wir

können sie anhand der klinischen Kenn-

zeichen gut diagnostizieren. Es fällt

dabei im Gespräch mit Patienten oder

Eltern leicht, pathophysiologisch den

Bedarf an ständiger Hauttherapie mit

„Moisturizern“ zu erklären.

Wie wir aus den Kohortenstudien

wissen, haben Ekzempatienten mit

Ichthyosis vulgaris ein hohes Risiko für

einen frühen, schweren, persistierenden

Verlauf mit Nahrungsmittelsensibilisie-

rung und später allergischer Rhinokon-

junktivitis und Asthma bronchiale. Ein

weiterer interessanter Aspekt für unsere

differenzialtherapeutischen Überlegun-

gen ist, dass das Anti-IgE Omalizumab

auf das Ekzem von Patienten mit Fi-

laggrin-Mutation möglicherweise nicht

wirkt, während es bei den Patienten

ohne FLG-Mutation eine gewisse Wir-

kung hat. Dies ist ein wichtiges, wenn

auch noch zu bestätigendes, Beispiel für

eine Differenzierungsnotwendigkeit der

Phänotypen des Ekzems vor Therapie

(Hotze et al. 2014) (Tab. 1). Weiterhin

ist die Therapie des Atopischen Ekzems

eine Off-label-Therapie für besondere

Fälle (vergleiche Topic „Biologicals“

von F. Ahrens in dieser Ausgabe, S. 15).

ZusammenfassungKlinisch können Patienten mit Ichthyo-

sis vulgaris (Stichwort: Hyperlineari-

tät der Handlinien etc., Abb. 1) mit re-

lativ hoher Treffsicherheit identifiziert

werden. In der Beratung der Patienten

mit dieser genetisch bedingten Erkran-

kung lässt sich die Sinnhaftigkeit der

regelmäßigen Hauttherapie mit „Mois-

turizern“ gut begründen. Wenn zusätz-

lich ein Ekzem vorliegt (nicht nur eine

irritative Dermatitis) kann der Verlauf

schwer, lange und mit einem hohen

Sensibilisierungsrisiko assoziiert sein.

Auch ein späteres Asthma bronchiale

Altonaer Kinderkrankenhaus

Bleickenallee 38 | 22763 Hamburg

[email protected]

Dr. med. Frank Ahrens

Conflict of interest: Der Autor gibt an, ein Vortragshonorar von Novartis erhalten zu haben.

ist, v. a. wenn zusätzliche Nahrungs-

mittelsensibilisierungen vorliegen,

sehr wahrscheinlich. Inwieweit hier

präventive Ansätze möglich sind, ist

noch offen. Der Kinder- und Jugendarzt

bzw. der pädiatrische Allergologe kann

und sollte diese Patienten während

ihres „atopischen Marsches“ umfassend

begleiten – nicht zuletzt um auch Folge-

schäden zu vermeiden.

Die Entdeckung des Filaggrin-Gens und

seine Folgen waren in den letzten Jah-

ren ein entscheidender Durchbruch im

Verständnis der Pathophysiologie von

atopischen Erkrankungen. Aber auch

die spezifische Beratung und Therapie

dieser Subgruppe von Patienten haben

sich in den letzten Jahren gewandelt.

Möglicherweise ist dies der Aufbruch

zu weiteren Differenzierungen und

Entdeckungen.

Pädiatrische Allergologie » 01 / 2015

PharmakologieBei Ciclosporin (Synonym: Ciclosporin

A, Cyclosporin A, CsA) handelt es sich

um ein zyklisches Peptid aus 11 Ami-

nosäuren, das erstmalig 1970 aus dem

Bodenpilz Tolypocladium inflatum (Be-

auveria nivea) isoliert wurde. Es besitzt

ein höheres Molekulargewicht als die zur

topischen AE-Behandlung eingesetzten

Immunsuppressiva Pimecrolimus und

Tacrolimus, sodass es zur Lokaltherapie

auf der Haut nicht geeignet ist.

Sein Wirkmechanismus entspricht

jedoch weitgehend dem der genann-

ten topischen Calcineurin-Inhibitoren.

Nach systemischer Gabe bindet auch

CsA in T-Zellen an ein zytosolisches

Immunophilin (Cyclophilin) und hemmt

Calcineurin, eine kalziumabhängige

Phosphatase. In der Folge wird die

Phosphorylierung des nukleären Faktors

aktivierter T-Zellen (NF-AT) verhin-

dert, wodurch schließlich die Synthese

T-Zell-aktivierender Zytokine, insbe-

sondere von Interleukin-2, unterbunden

wird (Abb. 2) [2]. Bei der Behandlung

des AE wird CsA ausschließlich oral

appliziert und erreicht nach ca. 2-4

Stunden Spitzenkonzentrationen im

Plasma, wo es als lipophile Substanz

hauptsächlich an Lipoproteine bindet.

Die orale Bioverfügbarkeit zeigt starke

interindividuelle Schwankungen von ca.

20-50 % und hängt unter anderem von

der Galenik des eingesetzten Präparats

ab. So lässt sich durch den Einsatz von

CsA-Mikroemulsionen im Vergleich zu

herkömmlichen Zubereitungen eine

schnellere und vollständigere Resorption

erzielen. CsA wird fast ausschließlich

über das hepatische und intestinale

Cytochrom-P450-System metabolisiert

(CYP3A4, CYP3A5) und vorwiegend

hepatisch eliminiert [1].

Klinische EffektivitätIn einer kürzlich erschienenen Meta-

analyse untersuchten Roekevisch et al.

die Effektivität der oralen Behandlung

mit CsA bei Patienten mit moderatem

bis schwerem AE. Nach Auswertung

randomisierter, kontrollierter Studien

fanden sie, dass die Kurzzeitanwendung

von CsA (maximal 8 Wochen) zu einer

dosisabhängigen Besserung klinischer

Systemische Ciclosporin-Therapie bei Kindern und Jugendlichen mit schwerem Atopischem EkzemA. Arens, H. Ott, Fachbereich Pädiatrische Dermatologie und Allergologie,

Kinder- und Jugendkrankenhaus AUF DER BULT, Hannover

Mindestens 14 % der in Deutschland lebenden Kinder und Jugendlichen erkranken bis zum 18. Lebensjahr an einem

Atopischen Ekzem (AE) [12]. Bis zu 10 % dieser Patienten entwickeln ein schweres AE, das gemäß europäischem Konsensus

durch SCORAD-Scores ≥ 40 definiert ist [9]. Derart betroffene Kinder leiden regelhaft unter einer starken Beeinträchtigung ihrer

Lebensqualität und weisen im Vergleich zu hautgesunden Gleichaltrigen eine signifikant erhöhte Rate psychologischer Komorbi-

ditäten auf [14]. Daher ist eine interdisziplinäre Betreuung zu fordern, die neben einer intensivierten Lokaltherapie zusätzliche

Maßnahmen zur Information, Instruktion, Edukation und Rehabilitation betroffener Kinder und ihrer Familien umfasst (Abb. 1).

Lässt sich dennoch keine ausreichende Symptomkontrolle erreichen, ist auch im Kindes- und Jugendalter eine systemisch-

immunsuppressive Behandlung indiziert, die in erster Linie mit Ciclosporin durchgeführt wird.

Referenz Studiendesign nAlter (Jahre)

CsA-Dosis (mg / kg KG)

Therapiedauer

8 Retrospektive Kohorte 15 5–15 2–4 6–32 Monate

9 Offen, nichtkontrolliert 27 2–16 5 6 Wochen

10 Offen, nichtkontrolliert 18 3–16 5–6 4–12 Wochen

11 Offen, randomisiert, kontrolliert 43 2–16 5 3 Monate bis 1 Jahr

12 Offen, nichtkontrolliert 10 2–16 2,5 8 Wochen

Tabelle 1. Bislang publizierte Studien zur systemischen CsA-Therapie bei Kindern und Jugendlichen mit AE

Modifiziert nach [13]

Topic 10 _ 11

Abbildung 1. Stufenplan zur Behandlung des AE und Vorschläge zu sinnvollen adjuvanten Maßnahmen

Einsatz von topischen Immunmodulatoren nur bei Unverträglichkeit / Nichtwirksamkeit topischer Glukokortikoide und / oder in Glukokortikoid-sensitiven Arealen

Ott et al. 2014, Springer Verlag [8]

Schweregrad-Scores von 53-95 % führte.

Zusätzlich erwies sich CsA im Vergleich

zu anderen systemischen Arzneimitteln,

wie z. B. Prednisolon oder intravenösen

Immunglobulinen, als wirksamer. In

der Langzeittherapie des schweren AE

(maximal 1 Jahr) ließ sich ebenfalls ein

klinischer Nutzen von CsA zeigen, auch

wenn die analysierten Studien einen

niedrigen Evidenzgrad aufwiesen [10].

Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass

bislang nur wenige Untersuchungen mit

ausschließlich pädiatrischen Patienten-

kollektiven durchgeführt wurden, die

unter anderem aufgrund von variablen

CsA-Dosierungen und unterschiedli-

chen Nachbeobachtungszeiträumen nur

eingeschränkt miteinander vergleichbar

sind (Tab. 1) [13]. Erstaunlicherweise

liegen Ergebnisse randomisierter, pla-

zebokontrollierter Studien zur Anwen-

dung von CsA bei kindlichem AE noch

immer nicht vor.

Neben- / Wechselwirkungen und KontraindikationenNebenwirkungen, die zu einem vorzei-

tigen Therapieende führen, treten bei

der Behandlung pädiatrischer AE-Pa-

tienten aufgrund vergleichsweise kurzer

Therapiezyklen und niedriger CsA-

Tagesdosen nur selten auf. So erwies

sich die Behandlung mit CsA in einer

Dosierung von bis zu 5 mg / kg Körper-

gewicht (KG) über einen Zeitraum von

maximal 12 Monaten in den bisher

durchgeführten pädiatrischen Untersu-

chungen als sicher und gut verträglich

[3, 5, 6, 10, 13, 15]. Dementsprechend

sind unerwünschte CsA-Wirkungen in

der überwiegenden Mehrzahl der pädia-

trischen AE-Patienten vollständig rever-

sibel, insbesondere ein persistierender

arterieller Hypertonus oder schwere,

strukturelle Nierenschäden werden bei

zuvor nierengesunden Kindern unter

Behandlung mit niedrigen bis mittleren

CsA-Dosen (≤ 5 mg / kg KG) in der Regel

nicht beobachtet. Leichte bis mäßige un-

erwünschte Effekte können jedoch auch

bei niedriger und mittlerer CsA-Dosie-

rung häufig (1–10 %) oder gelegentlich

(0,1–1 %) auftreten (Tab. 2).

Unter Langzeittherapie mit hohen

CsA-Dosierungen, wie sie in der Trans-

plantationsmedizin erfolgt, ist das

Risiko für die Entstehung UV-indu-

zierter, epithelialer Tumoren deutlich

erhöht. Auch wenn sich dieses Risiko

aufgrund erheblich kürzerer Behand-

lungsphasen und niedrigerer CsA-

Dosierungen nicht unmittelbar

auf entsprechend behandelte Kinder

und Jugendliche mit AE übertragen

lässt, kann ein erhöhtes Photokarzino-

genitätsrisiko in dieser Patientengruppe

bislang nicht sicher ausgeschlossen

werden. Daher sind stringente Sonnen-

schutzmaßnahmen obligat (UV-Exposi-

tionsprophylaxe, Sonnenschutzmittel

Persistierendes, schweres AEVorherige Therapiestufe +

immunmodulierende Systemtherapie (Ciclosporin A) oder UV-Therapie

Stufentherapie

RehabilitationStationäre Rehabilitationsmaßnahme in pädiatrischer Fachklinik

Adjuvante Maßnahmen

EdukationEltern- und Patientenschulung nach AGNES-Curriculum

InstruktionEincremetechniken, fett-feuchte Verbän-de, Kratz-Stopp-Übungen etc.

InformationAusführliches Aufklärungsgespräch, schriftliches Informationsmaterial etc.

Mäßiges AEVorherige Therapiestufe +

topisches Glukokortikoid (Wirkstärke 2 bis 3) und / oder topischer Calcineurininhibitor (≥ 2 Lebensjahre)

Leichtes AEVorherige Therapiestufe +

topisches Glukokortikoid (Wirkstärke 1 bis 2) und / oder topische Antipruriginosa, topische Antiseptika und / oder

topischer Calcineurininhibitor (≥ 2 Lebensjahre)

Leichtes AEExterna-Basistherapie, Vermeidung bzw. Reduktion

von Triggerfaktoren

Unter Ciclosporin-Therapie ist an geeigneten Sonnenschutz zu denken!

Pädiatrische Allergologie » 01 / 2015

mit Lichtschutzfaktor 50+, textiler Son-

nenschutz etc.).

Zur Vermeidung unerwünschter Wech-

selwirkungen sollte aufgrund seiner

vorwiegend CYP450-abhängigen, he-

patischen Metabolisierung eine simul-

tane Anwendung von CsA und gleich-

artig metabolisierten Arzneimitteln

vermieden werden. Ist die gleichzei-

tige Gabe jedoch unumgänglich, sollte

besonderes Augenmerk darauf gerichtet

werden, dass es zu einer Steigerung

(CYP3A4 / 5-Inhibition) oder Senkung

(CYP3A4 / 5-Induktion) des CsA-Plas-

maspiegels kommen kann. Zusätzlich

ist zu berücksichtigen, dass das Risiko

CsA-assoziierter, renaler Nebenwirkun-

gen durch potenziell nephrotoxische

Medikamente signifikant erhöht wird

(Tab. 3) [11].

Lebendimpfungen sollten unter im-

munsuppressiver Therapie mit CsA

nicht durchgeführt werden und es ist

zu beachten, dass die Wirksamkeit von

Totimpfstoffen unter CsA-Behandlung

potenziell vermindert ist. Daher wird

in der aktuellen Neurodermitis-Leitlinie

der Arbeitsgemeinschaft der Wissen-

schaftlichen Medizinischen Fach-

gesellschaften (AWMF) eine Therapie-

pause von 2 Wochen vor und min-

destens 4 Wochen nach der Impfung

empfohlen.

Kontraindikationen für eine CsA-Therapie

ergeben sich in folgenden, bei pädiatri-

schen AE-Patienten insgesamt seltenen

Situationen [7]:

� Klinisch relevante Nieren- und

Leberfunktionsstörungen

� Unkontrollierter Hypertonus

� Unkontrollierte Infektionen

� Malignome (aktuell / anamnestisch)

� Gleichzeitige UV-Therapie

� Schwangerschaft

� Alkoholkrankheit

Gemäß Fachinformation sollten vor

Behandlungsbeginn zusätzlich Varizel-

leninfektionen sowie Infektionen mit

Mollusca contagiosa (Dellwarzen) und

humanen Papillomviren (Condylomata,

multiple Verrucae vulgares) abgeheilt

sein. Auch manifeste Herpes simplex-

Infektionen und ein akuter Herpes

zoster sollten bei Therapiebeginn

nicht vorliegen, während diese viralen

Hautkrankheiten keinen zwingenden

Grund zur Unterbrechung einer bereits

eingeleiteten CsA-Therapie darstellen.

Praktische AspekteIndikationsstellung und Off-label-Anwendung

CsA ist bei Erwachsenen zur Behand-

lung schwerer, therapieresistenter For-

men eines länger bestehenden Atopi-

schen Ekzems zugelassen, das mit einer

konventionellen Therapie nicht ausrei-

chend behandelbar ist (Rote Liste 2014).

Bei Patienten mit einem Lebensalter

< 18 Jahren erfolgt die Anwendung von

CsA jedoch außerhalb der Zulassung

und ist daher schweren Verlaufsformen

vorbehalten. Diese sind nach aktuellem

Konsensus durch einen großflächigen

Befall des Hautorgans, eine hohe Rezi-

divneigung, ungenügendes Ansprechen

auf topische Therapieversuche und / oder

eine starke Einschränkung der Lebens-

qualität charakterisiert [7].

Die Off-label-Anwendung erfordert zu-

sätzlich eine strukturierte Vorbereitung

und Dokumentation, die unter anderem

folgende Aspekte berücksichtigen soll-

ten [modifiziert nach 4]:

� Sorgfältige Sicherung von Diagnose

und Therapieindikation

� Überprüfung der Compliance unter

vorheriger Behandlung mit zugelasse-

nen Medikamenten

� Beachtung aktueller, konsentierter

Leitlinien

� Ausführliche Aufklärung des Patienten

und seiner Familie, insbesondere hin-

sichtlich potenzieller Nebenwirkungen

� Unterschriebene Einverständnis-

erklärung des Patienten bzw. des / der

Sorgeberechtigten

T-Zelle

P

NF-AT

P

NF-AT

Zellkern(TranskriptionZytokin-Gene)

Immunophilin

Calcineurin

T-Zell-Rezeptor

Ca2+

Calcineurin-Inhibitor

Abbildung 2. Molekularer Wirkmechanismus von Ciclosporin A

Quelle: Ott et al. 2014

Erläuterungen s. Text, NF-AT = nukleärer Faktor aktivierter T-Zellen

Topic 12 _ 13

Voruntersuchungen und Monitoring

Vor Einleitung einer systemischen

CsA-Therapie ist auch bei Kindern und

Jugendlichen eine eingehende klinische

und gezielte laborchemische Diagnostik

angezeigt. So sollten mittels einer aus-

führlichen Anamnese und körperlichen

Untersuchung mögliche Risikofaktoren

und Kontraindikationen erfasst werden.

Zusätzlich ist ein konsequentes Monitoring

zu empfehlen, das vor Therapiebeginn,

nach 2 Wochen und anschließend in

4-wöchigen Abständen erfolgen sollte [7]:

� Körperliche Untersuchung

� Blutdruckmessung

� Urin-Status

� Labor: Blutbild, GOT, GPT, Gamma-GT,

alkalische Phosphatase, Bilirubin, Se-

rumkreatinin, Harnstoff, Cholesterin /

Triglyceride (in 8-wöchigem Abstand)

Eine Bestimmung des CsA-Plasmaspie-

gels ist hingegen nicht regelhaft erfor-

derlich, kann aber z. B. als Hinweis auf

eine mangelnde Compliance oder bei

Verdacht auf Arzneimittelinteraktionen

im Einzelfall hilfreich sein.

Dosierung und Therapiedauer

In Abhängigkeit vom klinischen Schwe-

regrad kann die CsA-Behandlung mit

Dosierungen von 2,5 bis maximal 5 mg /

kg Körpergewicht eingeleitet werden.

Aufgrund ihrer besseren Bioverfügbar-

keit und des schnelleren Wirkeintritts

werden Präparate, die CsA-Mikroemul-

sionen enthalten, häufig bevorzugt. Ihre

Einnahme sollte mit dem Ziel möglichst

gleichmäßiger Plasmaspiegel in 2 Ein-

zeldosen, jeweils zur gleichen Tageszeit

und konstant entweder prä- oder post-

prandial erfolgen. Aufgrund des schma-

len therapeutischen Fensters ist nach

adäquatem Ansprechen eine Reduktion

auf die niedrigst mögliche, individuelle

Erhaltungsdosis empfehlenswert (z. B.

in Schritten von 0,5 mg / kg KG in zwei-

wöchigen Abständen) [7].

Wirkmechanismus / Wechselwirkung Gleichartig metabolisierte Medikamente

CYP450-Inhibition p

Erhöhung des CsA-Plasmaspiegels

Makrolid-Antibiotika

Azol-Antimykotika

Doxycyclin

Gentamycin, Tobramycin

Ciprofloxacin

Furosemid

Thiazid-Diuretika

Kalziumantagonisten

Metoclopramid

Allopurinol

CYP450-Induktion p

Senkung des CsA-Plasmaspiegels

Aromatische Antikonvulsiva

Rifampicin

Isoniazid

Terbinafin

Metamizol

Fakultative Erhöhung der Nephrotoxizität Nichtsteroidale Antirheumatika

Gentamycin, Tobramycin

Vancomycin

Ciprofloxacin

Amphotericin B

Methotrexat

Aciclovir

Tabelle 3. Auswahl potenzieller Arzneimittelinteraktionen unter CsA-Therapie

Modifiziert nach [11]

Organsystem Unerwünschte Wirkung

Niere Nierenfunktionsstörung, irreversible Nephropathie unter Langzeittherapie

Gastrointestinaltrakt Gingivahyperplasie, Übelkeit, Bauchschmerzen

Haut Hypertrichose, Akne

Nervensystem Tremor, Müdigkeit, Kopfschmerzen, akrale Dysästhesien

Stoffwechsel Hyperlipidämie, Hyperkaliämie, Hyperglykämie, Hyperurikämie

Blutbild Anämie

Tabelle 2. Häufige und gelegentliche Nebenwirkungen einer systemischen Ciclosporin-Therapie

Modifiziert nach [7]

Pädiatrische Allergologie » 01 / 2015

Literatur

1 Altomare G, Ayala F, Bardazzi F et al. Consensus on the

use of cyclosporine in dermatological practice. G Ital

Dermatol Venereol 2014; 149(5): 607-25

2 Amor KT, Ryan C, Menter A. The use of cyclosporine in

dermatology: part I. J Am Acad Dermatol. 2010; 63(6):

925-46

3 Berth-Jones J, Finlay AY, Zaki I et al. Cyclosporine in

severe childhood atopic dermatitis: a multicenter study.

J Am Acad Dermatol 1996; 34(6): 1016-21

4 Bieber T, Straeter B. Off-label prescriptions for atopic

dermatitis in Europe. Allergy 2014. doi: 10.1111/all.12498.

[Epub ahead of print]

5 Bunikowski R, Staab D, Kussebi F et al. Low-dose

cyclosporin A microemulsion in children with severe atopic

dermatitis: clinical and immunological effects. Pediatr

Allergy Immunol. 2001; 12(4): 216-23

6 Harper JI, Ahmed I, Barclay G et al. Cyclosporin for

severe childhood atopic dermatitis: short course versus

continuous therapy.Br J Dermatol 2000; 142(1): 52-8

7 Mrowietz U, Klein CE, Reich K et al. Cyclosporine therapy

in dermatology. J Dtsch Dermatol Ges. 2009; 7(5): 474-9

8 Ott H, Kopp MV, Lange L. Kinderallergologie in Klinik und

Praxis. Springer Verlag 2014

9 Ring J, Alomar A, Bieber T et al. Guidelines for treatment

of atopic eczema (atopic dermatitis) part I. J Eur Acad

Dermatol Venereol. 2012; 26(8): 1045-60

10 Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D et al. Efficacy and safety

of systemic treatments for moderate-to-severe atopic

dermatitis: a systematic review. J Allergy Clin Immunol.

2014; 133(2): 429-38

11 Ryan C, Amor KT, Menter A. The use of cyclosporine in der-

matology: part II. J Am Acad Dermatol 2010; 63(6): 949-72

12 Schmitz R, Thamm M, Ellert U et al.; KiGGS Study

Group. [Prevalence of common allergies in children and

adolescents in Germany: results of the KiGGS study:

first follow-up (KiGGS Wave 1)]. Bundesgesundheitsblatt

Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz. 2014; 57(7):

771-8

13 Sibbald C, Pope E, Ho N et al. Retrospective Review of

Relapse after Systemic Cyclosporine in Children with

Atopic Dermatitis. Pediatr Dermatol 2014. doi: 10.1111/

pde.12367. [Epub ahead of print]

14 Yaghmaie P, Koudelka CW, Simpson EL. Mental health

comorbidity in patients with atopic dermatitis. J Allergy

Clin Immunol. 2013; 131(2): 428-33

15 Zaki I, Emerson R, Allen BR. Treatment of severe atopic

dermatitis in childhood with cyclosporin. Br J Dermatol

1996; 135 Suppl 48: 21-4

Hagen Ott gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Pädiatrische Dermatologie und Allergologie

Kinder- und Jugendkrankenhaus AUF DER BULT

Zentrum für Kinder und Jugendliche

Janusz-Korczak-Allee 12 | 30173 Hannover

[email protected]

PD Dr. med. Hagen Ott

Bei schwerem AE im Kindes- und

Jugendalter wird CsA am häufigsten im

Rahmen einer Kurzzeit-Therapie über

jeweils maximal 4-6 Monate eingesetzt.

Nur in Ausnahmefällen kann nach sorg-

fältiger, individueller Abwägung eine

Langzeittherapie auch bei pädiatrischen

Patienten aufrechterhalten werden.

Allerdings sollte nach spätestens 2 Jah-

ren ein Auslassversuch unternommen

werden. Bei Auftreten eines arteriellen

Hypertonus und / oder Erhöhung des

Serumkreatinins ≥ 30 % über dem Aus-

gangswert sollte die CsA-Dosis zunächst

reduziert werden (z. B. um 25 %). Eine

zusätzliche antihypertensive Therapie

ist bei Kindern, die aufgrund eines

AE behandelt werden, zumeist nicht

erforderlich. Persistieren die genannten

Komplikationen trotz Dosisreduktion,

sollte die CsA-Therapie beendet wer-

den. Ein Therapieabbruch ist auch bei

fehlendem Therapieerfolg nach ca.

2 Monaten und bei Eintreten von Kon-

traindikationen (s. oben) zu empfehlen.

FazitCsA kann als Reservemedikament zur

Behandlung des schweren AE im Kindes-

und Jugendalter eingesetzt werden. Es

ist Patienten mit stark beeinträchtigter

Lebensqualität vorbehalten und sollte

nur zur Behandlung protrahierter Krank-

heitsverläufe, die auf eine konventionelle

Therapie nicht angesprochen haben,

verwendet werden. Unter adäquaten

klinischen und laborchemischen Ver-

laufskontrollen wird CsA in niedriger bis

mittlerer Dosierung von der überwiegen-

den Mehrzahl behandelter Kinder ohne

ernste Komplikationen toleriert. Die

Behandlung erfolgt zumeist als Kurzzeit-

Intervall-Therapie über 4-6 Monate, kann

aber in Einzelfällen auch als Langzeit-

therapie durchgeführt werden.

Molekularstruktur von Ciclosporin: Stark lipophiles, neutrales, zyklisches Polypeptid aus 11 Aminosäuren

(Undekapeptid) mit einem Molekulargewicht von 1202,6.

Topic 14 _ 15

FallvignetteEin 16-jähriges Mädchen musste inner-

halb eines Jahres 10-malig ihren Adre-

nalin-Pen einsetzen. Seit dem Säuglings-

alter bestanden ein schweres Atopisches

Ekzem, diverse Nahrungsmittelallergien,

seit Jahren eine eher leichte saisonale

allergische Rhinokonjunktivitis und ein

Asthma bronchiale, das sich mit einem

Salmeterol-Fluticason-Diskus (50 / 100)

2-mal tgl. gut kontrollierten ließ.

Da die anaphylaktoiden Episoden v. a.

im schulischen Umfeld durch andere

Maßnahmen offenbar nicht in den Griff

zu bekommen waren, wurde ein Off-la-

bel-Einsatz von Omalizumab begonnen.

Die Patientin erhielt alle 2 Wochen eine

Dosis von 600 mg Omalizumab. Ab der

10. Wiederholungsdosis kam es unmit-

telbar nach der Gabe zu einer schweren

Ekzemexazerbation. Auch bei wieder-

holter Anwendung musste die Patientin

trotz systemischer Therapie mit Anti-

histaminika und Steroiden zweimalig

stationär behandelt werden. Trotz inten-

siver Prämedikation und intensivierter

Hauttherapie waren die schweren, re-

produzierbaren Exazerbationen in der

Summe therapielimitierend: Die Omali-

zumab-Injektionen wurden beendet. An-

schließend verlief das Atopische Ekzem

wieder in der gewohnten Schwere.

Neue Therapieansätze beim

Atopischen Ekzem

Für das Atopische Ekzem (Neurodermi-

tis, Atopische Dermatitis [AD]) sind die

bisher vorhandenen Therapieansätze in

vielen Fällen nach wie vor nicht in der

Lage, die Erkrankung ausreichend zu

Biologicals bei Atopischem EkzemFrank Ahrens, Altonaer Kinderkrankenhaus, Hamburg

Biologicals haben in den letzten 20 Jahren Eingang in die Medizin gefunden. Auch in der Allergologie ist das Omalizumab,

ein Anti-IgE, seit inzwischen 10 Jahren für die Therapie des schweren allergischen Asthma bronchiale zugelassen (aktuelle

Zulassung ab dem 6. Lebensjahr). Bei der chronischen Urtikaria hat es sich in therapierefraktären Fällen als überraschend

effektiv erwiesen (Zulassung in Deutschland ab 12 Jahren). Für die Therapie des Atopischen Ekzems sind für Kinder nur

spärliche Daten vorhanden. Trotzdem gibt es einige neue und interessante Aspekte.

Inzwischen sind weitere Generationen von Biologicals mit neuen Eigenschaften in der Entwicklung bzw. in der Zulassung.

Besonders vielversprechende Ergebnisse zur Therapie des Atopischen Ekzems hat aktuell das Dupilumab.

Antikörper Wirkung Studien Kinderstudien Literatur / Studien

Omalizumab Humaner monoklonaler Antikörper gegen freies IgE ca. 34 Patienten ca. 4 Patienten siehe Abschnitt

zu Omalizumab

Rituximab Chimärer monoklonaler Antikörper gegen CD20;

eliminiert B-Zellen

Pilotstudie und Fallberichte siehe Abschnitt

zu Rituximab

Dupilumab Humaner monoklonaler Antikörper gegen den IL4-Rezeptor;

blockiert damit IL4 und IL13

ca. 55 Patienten in

Dosisfindungsstudie

siehe Abschnitt

zu Dupilumab

Mepolizumab Humaner monoklonaler Antikörper, der IL5 bindet und damit die

peripheren eosinophilen Granulozyten reduziert.

43 Patienten in einer

plazebokontrollierten Studie

siehe Abschnitt

zu Mepolizumab

Infliximab Chimärer monoklonaler Antikörper, der die Aktivität von

TNF-β blockiert

Pilotstudie und Fallbericht siehe Abschnitt

zu Infliximab

AMG157 Humaner monoklonaler Antikörper, der die TSLP-Interaktion

(Thymic Stromal Lymphopoetin) mit dessen Rezeptor blockiert

Phase 1 NCT00757042

Ustekinumab Monoklonaler Antikörper gegen die p40-Untereinheit von IL12 / 23 Phase 2 NCT01806662

Tabelle 1. Biologicals für das Atopische Ekzem

Pädiatrische Allergologie » 01 / 2015

Abbildung 1. Einteilung und spezifische Wirkungsmechanismen topischer und systemischer Medikamente, die derzeit in der Therapie der AD geprüft werden.

kontrollieren. Die Beeinträchtigung der

Lebensqualität ist vor allem durch den

Juckreiz erheblich. Auch der lange,

chronische Verlauf stellt eine besondere

therapeutische Herausforderung dar. Ein

wichtiger Ansatz ist die Therapie der

häufigen Barrierestörung der Haut. Dies

gilt v. a. für die Patienten mit prädispo-

nierender Filaggrin-Mutation (s. Topic-

Thema S. 6). Ein weiterer Aspekt ist die

Therapie von Infektionen der Haut.

Bei vielen Patienten liegt eine Entzün-

dung in der Haut mit Th2-abhängigen

Zytokinen vor. Eine Zusammenfassung

der neuen Therapieansätze findet

sich bei Schäkel et al. (2014). Es wird

unterschieden zwischen spezifischen

und unspezifischen antientzündlichen

Strategien sowie juckreizbeeinflussen-

den Konzepten (Abb. 1).

In dem vorliegenden Artikel soll vor-

wiegend der Stand der klinisch relevan-

ten Entwicklung sog. „Biologicals“ für

die Behandlung des Atopischen Ekzems

kurz zusammengefasst werden. In einem

schon etwas zurückliegenden Review

wurden bereits einige der neuen Biolo-

gicals gewertet [4].

Antikörper Wirkung Studien Kinderstudien Literatur / Studien

Pitakinra Von IL4 abgeleitetes rekombinantes Protein.

Blockiert auch den IL4-Alphaketten-Rezeptor

Phase-1a doppelblinde, plazebokon-

trollierte Studie ohne signifikanten Effekt

Anakinra IL1-Rezeptor-Antagonist Studie läuft NCT01122914

Alefacept Fusionsprotein aus LFA-3, CD58 und

IgG1 Fc-Domäne. Blockiert LFA-3 mit CD2

Widersprüchliche Studien NCT00832585

Interleukin 37 Antiinflammatorisches Zytokin durch

negatives Feedback auf IL10

Keine Studien

Apremilast PDE-4-Inhibitor, damit Hemmung

der Hochregulation der Inflammation

Phase-2-Studie mit geringem Effekt NCT02087943

Tabelle 2. Weitere Substanzen mit immunologischem Therapieziel in Studien zum Atopischen Ekzem

Quelle: Schäkel et al. 2014 (vollständiges Literaturzitat, s. unten; Figur 1)

Spezifische Strategien: Anti-TSLP blockiert die Wirkung des von Keratinozyten (KC) freigesetzten Thymic Stromal

Lymphopoitin (TSLP) auf Dendritischen Zellen (DC); IL-1β RA (Rezeptorantagonist) blockiert die Wirkung des proinflammat-

orischen Zytokins IL-1β; Fusionsprotein aus LFA-3, CD58 und IgG1 Fc-Domäne blockiert die Interaktion von LFA-3 mit CD2;

Anti-IgE blockiert die Bindung des freien IgE an Basophile und an B-Zellen; Anti-IL-4/IL-13 RA blockieren die Bindung von

IL-4 und IL-13 an ihren Rezeptor; Chymase-Inhibitor blockiert Wirkung von aus Mastzellen freigesetzter Chymase. Die

beiden unteren Teilabbildungen zeigen breit wirkende antiinflammatorische sowie antipruriginöse Substanzen.

Topic 16 _ 17

Biologicals in diesem Sinne sind mono-

klonale Antikörper, die in die spezifi-

sche Immunität der Th2-gesteuerten

Immunität und deren Regulation ein-

greifen (Tab. 1); weitere Substanzen zur

immunologischen Therapie der AD

zeigt Tabelle 2.

Omalizumab

Für die Therapie des schweren Atopi-

schen Ekzems mit Omalizumab liegen

nur begrenzt Daten vor. Da es sich über-

wiegend um Kasuistiken handelt, ist

mit einem Study-Bias zu rechnen. Fälle

oder Fallserien mit negativem Ausgang

werden möglicherweise nicht in glei-

chem Umfang mitgeteilt. Aus Thailand

wird über 3 erwachsene Patienten mit

schwerem Ekzem berichtet, die von der

Therapie profitiert haben [18]. Caruso et

al. behandelten ein 15-jähriges Mäd-

chen, dessen Symptome sich deutlich

und rasch verbessert hätten [5]. Lane

et al. haben 3 Kinder im Alter von

10–12 Jahren erfolgreich behandelt [12].

Forman und Garret berichten über einen

41-jährigen Mann, dessen Hautbefund

besser wurde [7].

Bei Kim et al. wurden 10 erwachsene

Patienten behandelt. Der SCORAD bes-

serte sich bei 7 Patienten [10]. Krathen

et al. berichten aber auch über 3 erwach-

sene Patienten, bei denen die Therapie

nicht erfolgreich war [11]. Mehrere Pa-

tienten mit Hyper-IgE-Syndrom, deren

Ekzem sich unter der Therapie verbes-

sert habe, sind ebenfalls in der Literatur

zu finden [1, 6].

Da offensichtlich die Ergebnisse der

Therapie des Atopischen Ekzems mit

Omalizumab heterogen sind und nicht

jeder Patient von der Behandlung pro-

fitiert, wäre es notwendig nach prädik-

tiven Faktoren einer erfolgreichen Be-

handlung zu suchen. Möglicherweise

profitiert nur eine klarer definierte Sub-

gruppe der Patienten.

Quelle: Belloni et al. 2011 (vollständiges Literaturzitat, s unten; Figur 1)

Abbildung 2. Ergebnisse der Dupilumab-Therapie

Quelle: Vatrella et al. 2014 (vollständiges Literaturzitat, s. unten; Figur 2)

IL-4IL-4 IL-

13IL-13

IL-4R α γC IL-4R α IL-13R α1 IL-13R α2

Cytoplasm

No signaling

TranscriptionNucleus

Tik2JAK1/2

STAT6STAT6STAT6

STAT6

STAT6

STAT6

STAT6

STAT6

P P

P P

P P

P P

JAK3JAK1

Abbildung 3. Biologische Aktivität von Interleukin 4 und 13

Membranrezeptoren und intrazellulärer Signalpfad aktiviert durch IL4 und / oder IL13. IL4 und IL13 üben ihre biologische

Aktivität durch Aktivierung eines heterodimeren Rezeptor-Komplexes aus, der aus der IL4-Rezeptor-Untereinheit (IL4-R)

und der IL13-Rezeptor-Untereinheit (IL13-R1) besteht. Die Bindung von IL13 an IL13-R1 induziert eine Heterodimerisierung

des IL4-R. Dies kann auch durch IL4 angestoßen werden. Aktiviert werden dadurch JAK1 / 22 und Tyk2-Tyrosinkinase, die

für die Phosphorylierung von STAT-6 verantwortlich sind. Das phosphorylierte STAT-6 dimerisiert und wandert vom

Zytosol in den Nukleus, wo es an die Promotor-Region von IL4- / IL13-Antwortgenen bindet. IL13 kann sich auch an die

Rezeptor-2-Kette (IL13-R2) binden, die nicht an Dimerisierungsmechanismen oder intrazelluläre Signalpfade gekoppelt ist.

Der Rezeptor / Signal-Komplex aus IL4-R und C-Kette, verbunden mit JAK1 / 3-Kinasen, kann nur durch IL4 aktiviert werden,

aber nicht durch IL13. (IL: Interleukin; JAK: Janus Kinase; P: Phosphorylierung; STAT6: Signal Transducer and Activator of

Transcription 6; Tik2: Tyrosin-Kinase 2)

Patientenspezifische Veränderung bzgl. des SCORAD-

Scores (A), des Verhältnisses von IgE- / IgG-Messen-

ger-RNA (B) und der TARC-Werte (C). Die mRNA-Ratios

werden auf der Basis von der Gesamtheit der Transkripte

von IgM, IgG und IgE berechnet und als prozentuales

Verhältnis der entsprechenden Immunoglobulin-

Transkripte ausgedrückt. Im oberen Teil der y-Achse sind

positive klinische Ergebnisse dargestellt (Reduktion im

SCORAD, TARC-Werte, IgE / IgG-mRNA).

Pädiatrische Allergologie » 01 / 2015

In einer Fallserie von 11 Patienten,

bei denen die Behandlungsergebnisse

sehr stark streuten (3 Patienten hat-

ten sich sogar verschlechtert), wurde

nach verschiedenen immunologischen

Parametern gesucht, die mit dem

Hautzustand korrelieren könnten. Ein

Zusammenhang mit der Expression von

IgE- / IgG-Messenger-RNA oder TARC

konnte nicht festgestellt werden [3]. Die

Therapie erfolgte mit 150 mg Omalizu-

mab alle 2 Wochen, auch bei sehr hohen

IgE-Werten, z.T. über 5000 kU/l (Abb. 2).

In einer Studie von Hotze et al wurden

20 Patienten prospektiv untersucht.

Alle 7 identifizierten Patienten mit

Filaggrin-Mutation hatten nicht von der

Therapie mit Omalizumab profitiert.

8 Patienten mit gutem Therapieergeb-

nis hatten keine Filaggrin-Mutation.

Offensichtlich wirkt die Therapie bei

Patienten mit Filaggrin-Mutation kaum

[8]. Ein primärer Hautbarrieredefekt

macht offensichtlich ein Ansprechen

auf die Therapie mit Omalizumab un-

wahrscheinlicher. Denkbar ist natürlich,

dass noch weitere Faktoren gefunden

werden, die die Prognose bzgl. des The-

rapieergebnisses beeinflussen könnten.

Rituximab (Anti CD20)

Rituximab ist ein monoklonaler Anti-

körper, der gegen CD20 auf B-Zellen

gerichtet ist und damit zuverlässig für

mehrere Monate B-Zellen vernichtet,

die diesen Oberflächenmarker tragen.

Entwickelt wurde Rituximab gegen

Non-Hodgkin-Lymphome. Bei Atopi-

schem Ekzem in einer Studie mit 6

Patienten wurde eine deutliche Besse-

rung erzielt, die sich in einer anderen

Studie mit 2 Patienten nicht bestätigen

ließ [16, 17]. Auch eine Switch-Therapie

mit Omalizumab ist beschrieben.

Mepolizumab (Anti-IL5)

Mepolizumab ist ein monoklonaler An-

tikörper, der IL5 bindet. IL5 induziert

eine Ausschwemmung von eosinophi-

len Granulozyten in das periphere Blut.

Bei Asthma-Patienten wird die peri-

phere Zahl von Eosinophilen reduziert.

In einer randomisierten, plazebokon-

trollierten Studie an 43 Patienten mit

schwerem Ekzem konnte kein klinisch

signifikanter Effekt nachgewiesen wer-

den. Die Zahl der eosinophilen Granulo-

zyten wurde deutlich reduziert [14].

Efalizumab (CD11a-Blockade)

Efalizumab wurde aus Sicherheits-

gründen vom Markt genommen. Dieser

Antikörper war für schweres Atopisches

Ekzem entwickelt worden.

Infliximab (Anti-TNF-β)

Infliximab ist ein Anti-TNF-β-Antikör-

per, der die Aktivität von TNF-β neu-

tralisiert. Es wurden 9 Patienten in einer

Studie mit therapierefraktärem Ekzem

untersucht. Initial ergab sich eine Bes-

serung, die sich nicht halten ließ. Aus

anderen Studien sind als Nebenwirkung

der Infliximab-Therapie ekzematische

Reaktionen bekannt [9].

Ustekinumab (Anti-IL12 / 23)

Ustekinumab ist ein humaner monoklo-

naler Antikörper gegen die p40-Unterein-

heit von IL12 / 23. Es ist für die Therapie

der Psoriasis von Erwachsenen zugelas-

sen. Eine Phase-2-Studie zur Wirksamkeit

beim Atopischen Ekzem ist eingeleitet.

Tocilizumab (Anti-IL6)

Tocilizumab ist ein IL6-Antikörper, der

den IL6-Pfad blockiert. In einer Studie

sind schwere bakterielle Superinfektio-

nen aufgetreten [13].

Dupilumab

Dupilumab ist ein vollständig humaner

monoklonaler Antikörper, der IL4 und

IL13 blockiert und sich bei Asthma mit

Eosinophilie als effektiv erwiesen hat

[19, 20]. Dieser Antikörper ist gegen die Quelle: Beck et al. 2014 (vollständiges Literaturzitat,

s. unten; Figur 1)

Abbildung 4. 4 Studien und ihre Ergebnisse zur Therapie des AD mit Dupilumab

Endpunkte bzgl. der Wirksamkeit in 2 Studien über 4

Wochen (M4A und M4B) sowie einer Studie über 12

Wochen (M12). In den Studienarmen M4A und M4B

(4-Wochen-Studien mit Dupilumab-Monotherapie in

den USA und multinational) führte die Therapie mit

Dupilumab zu einem dosisabhängigen Anstieg von Pa-

tienten mit einer 50 %igen Verbesserung des EASI 50

(Eczema Area and Severity Index Score) am Tag 29 (A)

und genauso zu einer Reduktion des Juckreizes über

die Zeit: letzteres gezeigt durch eine durchschnittliche

prozentuale Änderung in einer numerischen Juckreiz-

Skala, auf der eine höhere Zahl stärkeren Juckreiz

anzeigt (B). Am Tag 85 in der Studie M12, einer

12-wöchigen Dupilumab-Monotherapie, führte die

Behandlung mit 300 mg Dupilumab gegenüber Plazebo

zu einer signifikant höheren Zahl von Patienten, die

die Kriterien für EASI 50 % erfüllten (C) und einer

signifikanten Reduktion auf der Pruritus-Skala (D).

Topic 18 _ 19

Literatur

1 Bard S, Paravisini A, Avilés-Izquierdo JA, Fernandez-Cruz

E, Sánchez-Ramón S. Eczematous dermatitis in the

setting of hyper-IgE syndrome successfully treated with

omalizumab. Arch Dermatol. 2008; 144(12): 1662-3

2 Beck LA, Thaçi D, Hamilton JD et al. Dupilumab Treatment

in Adults with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis.

N Engl J Med 2014; 371: 130-9

3 Belloni B, Ziai M, Lim A, Lemercier B et al. Low-dose

anti-IgE therapy in patients with atopic eczema with

high serum IgE levels. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(5):

1223-5. Epub 2007 Oct 22. Erratum in J Allergy Clin

Immunol 2011; 128(3): 684

4 Bellonia B, Andresa C, Ollert M, Ring J, Mempel M. Novel

immunological approaches in the treatment of atopic ec-

zema. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology

2008; 8: 423–427

5 Caruso C, Gaeta F, Valluzzi RL, Romano A. Omalizumab

efficacy in a girl with atopic eczema. Allergy 2010;

65(2): 278-9

6 Chularojanamontri L, Wimoolchart S, Tuchinda P, Kulthan-

an K, Kiewjoy N. Role of omalizumab in a patient with

hyper-IgE syndrome and review dermatologic manifesta-

tions. Asian Pac J Allergy Immunol. 2009; 27(4): 233-6

7 Forman SB, S Garrett AB. Success of omalizumab as

monotherapy in adult atopic dermatitis: case report and

discussion of the high-affinity immunoglobulin E receptor,

FcepsilonRI. Cutis 2007; 80(1): 38–40

8 Hotze M, Baurecht H, Rodrıguez E et al. Increased efficacy

of omalizumab in atopic dermatitis patients with wild-

type filaggrin status and higher serum levels of

phosphatidylcholines. Allergy 2014; 69: 132–135

9 Jacobi A, Antoni C, Manger B et al. Infliximab in the

treatment of moderate to severe atopic dermatitis. J Am

Acad Dermatol 2005; 52: 522-526

10 Kim DH1, Park KY, Kim BJ, Kim MN, Mun SK. Anti-im-

munoglobulin E in the treatment of refractory atopic

dermatitis. Clin Exp Dermatol 2013; 38(5): 496-500

11 Krathen RA, Hsu S. Failure of omalizumab for treatment

of severe adult atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol

2005; 53: 338–40.

12 Lane JE1, Cheyney JM, Lane TN, Kent DE, Cohen DJ.

Treatment of recalcitrant atopic dermatitis with

omalizumab. J Am Acad Dermatol. 2006; 54(1): 68-72.

Epub 2005 Nov 28.

13 Navarini AA, French LE, Hofbauer GF. Interrupting

IL-6-receptor signaling improves atopic dermatitis but

associates with bacterial superinfection. J Allergy Clin

Immunol 2011; 128: 1128–1130

14 Oldhoff JM, Darsow U, Werfel T et al. Anti-IL-5 recombi-

nant humanized monoclonal antibody (mepolizumab) for the

treatment of atopic dermatitis. Allergy 2005; 60: 693–696

15 Schäkel K, Döbel Th, Bosselmann I. Future treatment op-

tions for atopic dermatitis – Small molecules and beyond.

Journal of Dermatological Science 2014; 73: 91-100

16 Sedivá A, Kayserová J, Vernerová E et al. Anti-CD20

(rituximab) treatment for atopic eczema. J Allergy Clin

Immunol 2008; 121(6): 1515-1516; author reply 1516-1517

17 Simon D, Hösli S, Kostylina G, Yawalkar N, Simon HU.

Anti-CD20 (rituximab) treatment improves atopic eczema.

J Allergy Clin Immunol 2008; 121(1): 122-128

18 Thaiwat S, Sangasapaviliya A. Omalizumab treatment

in severe adult atopic dermatitis. Asian Pac J Allergy

Immunol. 2011; 29(4): 357-60

19 Vatrella A, Fabozzi I, Calabrese C, Maselli R, Pelaia

G. Dupilumab: a novel treatment for asthma. Journal

of Asthma and Allergy 2014: 7: 123-130

20 Wenzel S, Ford L, Pearlman D et al. Dupilumab in

persistent asthma with elevated eosinophil levels.

N Engl J Med 2013; 368(26): 2455-2466

β-Untereinheit des IL4-Rezeptors ge-

richtet und daher in der Lage, IL4- und

IL13-Signalübertragungswege zu blo-

ckieren. IL4 und IL13 haben zu einem

großen Teil überlappende Funktionen.

Daher ist ein Ansatz, beide Moleküle zu

blockieren, sinnvoll (Abb. 3). In einer

doppelblinden, plazebokontrollierten

Studie mit Dosisfindungsarmen wurden

insgesamt 51 erwachsene Patienten

mit Atopischem Ekzem mit Dupilumab

behandelt. Es kam zu einer raschen und

eindeutigen Besserung (siehe Journal

Club, S. 39). Hautscore (EASI) und

Pruritus waren nach 2 Wochen bereits

signifikant gebessert (Abb. 4) [2].

DiskussionBei unserer Patientin lag das Therapie-

ziel in einer schwierigen und bedroh-

lichen Situation eher in der Verringe-

rung der Anaphylaxie-Episoden. Das

Atopische Ekzem war nicht die Indikati-

on für die Behandlung mit Omalizumab.

In Studien ist eine Veränderung der

Reaktionsschwelle für Nahrungsmit-

telallergien beschrieben, allerdings

sind Patienten bekannt, die auch unter

Therapie mit Omalizumab weiter

schwer anaphylaktisch reagierten, daher

ist diese denkbare Indikation zu Recht

umstritten.

Das Ekzem unserer Patientin ver-

schlechterte sich reproduzierbar unter

der Therapie, die daher abgebrochen

wurde. Der Adrenalin-Pen war aber

unter der Behandlung nicht mehr ein-

gesetzt worden. Möglicherweise kann

Omalizumab beim therapierefraktären

Atopischen Ekzem trotzdem eine Rolle

spielen, wenn die Patienten evtl. besser

ausgewählt werden. Bemerkenswert ist,

dass bei Patienten ohne Filaggrin-Muta-

tion offensichtlich eher eine Wirksam-

keit zu erwarten ist [8].

Die Daten für das Dupilumab sind noch

sehr vorläufig, aber durchaus sehr viel-

versprechend. Bisher haben Biologicals

aufgrund der nicht überzeugenden Er-

gebnisse beim Atopischen Ekzem nur

geringe Bedeutung erlangt, obwohl v. a.

bei schweren, kontinuierlichen Verläu-

fen dringend weitere Therapieoptionen

wünschenswert wären. Spannend ist

der Ansatz, den IL4 / IL13-Pfad mit dem

Antikörper vollständig zu blockieren.

IL4 und IL13 alleine zu blockieren ge-

nügt offensichtlich nicht. Weitere Stu-

dien müssen die Wirksamkeit belegen.

Altonaer Kinderkrankenhaus

Bleickenallee 38 | 22763 Hamburg

[email protected]

Dr. med. Frank Ahrens

Conflict of interest: Der Autor gibt an, ein Vortragshonorar von Novartis erhalten zu haben.

Merke: Biologicals bei Atopischem Ekzem

� Eine genauer definierte Patientenselektion könnte zu besseren Ergebnissen in der Therapie mit Biologicals führen. Omalizumab hat für das Atopische Ekzem heterogene Studienergebnisse, möglicherweise bessere, wenn nur Patienten ohne Filaggrin-Mutation selektiert werden.

� Dupilumab hat Potenzial; weitere Studien, insbe-sondere mit Kindern, müssen abgewartet werden.

Pädiatrische Allergologie » 01 / 2015

NEUE IMMUNDEFEKTE (12)

Immundefekt mit multiplen Darmatresien, TTC7A-DefektVolker Wahn, Charité Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie

Erstbeschreibung 1973In Teil 12 der Serie wird nun ein Im-

mundefekt besprochen, der bereits seit

1973 bekannt ist (Guttmann et al. 1973).

Natürlich waren zu diesem Zeitpunkt

weder die Immunologie noch die Gene-

tik so weit entwickelt, dass die Zusam-

menhänge zwischen Darmerkrankung

und Immunsystem in vollem Umfang

verstanden wurden. Man vermutete

allerdings aufgrund der Konsanguinität

einiger Familien einen genetischen Hin-

tergrund der multiplen Darmatresien im

Sinne eines Foundereffekts, der seinen

Ursprung um das Jahr 1650 haben sollte.

Klinisch ist der TTC7A-Defekt charak-

terisiert durch multiple Darmatresien in

Verbindung mit einem Immundefekt, der

bis zu einem SCID-ähnlichen Bild füh-

ren kann. Anhand der Laborwerte zeigt

sich ein kombinierter Immundefekt, von

dem besonders die T-Zellen betroffen

sind, weniger die B- und NK-Zellen.

Lymphozytendepletion und DarmatresienSamuels et al. (2013) konnten dann die

Mutation bei TTC7A mittels Whole

Exome Sequencing aufklären [7]. Das

Ergebnis dieser Untersuchungen wurde

durch Chen et al. (2013) bestätigt. Letz-

tere konnten auch zeigen, dass TTC7A

eine wichtige Rolle in Thymusepithe-

lien spielt, und dass bei Fehlen von

TTC7A der Thymus und die sekundären

lymphatischen Organe erheblich an

Lymphozyten depletiert sind.

Die Pathophysiologie wurde dann von

Bigorgne et al (2014) weiter analysiert [2].

Abbildung 1 verdeutlicht die Zusammen-

hänge schematisch. Offenbar ist bei die-

ser Erkrankung die apikobasale Polarität

der Darmepithelien durch Hyperaktivi-

tät der Rho-Kinase (ROCK) gestört. ROCK

moduliert die intrazelluläre Dynamik

von Actin; eine Hyperaktivität von ROCK

stört die physiologische Entwicklung des

Darms und trägt zu multiplen Atresien

bei. ROCK selbst wird unmittelbar durch

RhoA reguliert und durch TTC7A ge-

hemmt. Neben seiner Funktion im Darm

ist TTC7A in Lymphozyten unerlässlich

für die Homöostase der Lymphozyten-

homöostase, indem es Funktionen wie

Zelladhäsion, -proliferation und -migrati-

on reguliert. Für die Therapie zeigen sich

besondere Probleme, wenn die Kombi-

nation multipler Darmatresien mit

einem schweren T-Zell-Defekt vorliegt.

Es kann nach Dünndarmtransplantation

(im Darm sind ja Spender-T-Zellen) zu

einer schweren Graft-versus-Host Erkran-

kung kommen [4].

Klinisches Spektrum der TTC7A-MutationenÜber früh manifeste chronisch-entzünd-

liche Darmerkrankungen (CED) in Ver-

bindung mit Primären Immundefekten

wurde bereits berichtet (siehe Pädiatr

Allergol 1 / 2014, S. 17-19). Avitzur et

al. (2014) beschrieben in diesem Jahr 5

Patienten mit TTC7A-Mutationen, die

sich nicht mit multiplen Darmatresien,

sondern mit einer früh einsetzenden,

schweren CED präsentierten [1]. Offen-

bar hat TTC7A zusätzlich einen hem-

menden Einfluss auf die Apoptose von

Enterozyten, der bei einer Loss-of-Func-

tion-Mutation fehlt.

Erneut erweitert wurde das klinische

Spektrum, unter dem sich der TT-

C7A-Defekt zeigen kann, von Lemoine

et al. (2014). Die Autoren wiesen nach,

dass auch dem Enteropathie-Lympho-

zytopenie-Alopezie-Syndrom eine

TTC7A-Mutation zugrunde liegt [6].

Charité Universitätsmedizin Berlin

Klinik für Pädiatrie m. S. Pneumologie und Immunologie

Augustenburger Platz 1 | 13353 Berlin

Prof. Dr. med. Volker Wahn

Wodurch können angeborene Immundefekte auffallen?

1. Pathologische Infektanfälligkeit� für unterschiedliche Erreger (Bakterien,

Mykobakterien, Viren, Pilze, Parasiten)� selektiv nur für bestimmte Erreger

(z. B. Pneumokokken, Staphylokokken, atypische Mykobakterien, Candida, Herpes simplex, Epstein-Barr-Virus)

2. Typische klinische Befunde

3. Autoimmunität

4. Autoinflammation

5. Granulombildung

6. Lymphoproliferation

Regelmäßig aktualisierte Neuigkeiten

über Primäre Immundefekte finden Sie unter:

http://www.immundefekt.de/cgi-bin/aktuell.cgi

Weitere Themen 20 _ 21

Literatur

1 Avitzur Y, Guo C, Mastropaolo LA et al. Mutations in

tetratricopeptide repeat domain 7A result in a severe form

of very early onset inflammatory bowel disease. Gastroen-

terology 2014; 146(4): 1028-39

2 Bigorgne AE, Farin HF, Lemoine R et al. TTC7A mutations

disrupt intestinal epithelial apicobasal polarity. J Clin

Invest 2014; 124(1): 328-37

3 Chen R, Giliani S, Lanzi G et al. Whole-exome

sequencing identifies tetratricopeptide repeat domain

7A (TTC7A) mutations for combined immunodeficiency

with intestinal atresias. J Allergy Clin Immunol 2013;

132(3): 656-664

4 Fischer RT, Friend B, Talmon GA, Grant WJ,

Quiros-Tejeira RE, Langnas AN, Coccia PF. Intestinal

transplantation in children with multiple intestinal

atresias and immunodeficiency. Pediatr Transplant 2014;

18(2): 190-6

5 Guttman FM, Braun P, Garance PH et al. Multiple atresias

and a new syndrome of hereditary multiple atresias invol-

ving the gastrointestinal tract from stomach to rectum. J

Pediatr Surg 1973; 8: 633-640

6 Lemoine R, Pachlopnik-Schmid J, Farin HF et al. Immune

deficiency-related enteropathy-lymphocytopenia-alopecia

syndrome results from tetratricopeptide repeat domain

7A deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2014 Aug 27 [Epub

ahead of print]

7 Samuels ME, Majewski J, Alirezaie N et al. Exome

sequencing identifies mutations in the gene TTC7A in

French-Canadian cases with hereditary multiple intestinal

atresia. J Med Genet 2013; 50(5): 324-9

Abbildung 1. Ziele von ROCK bei der Organisation des Zytoskeletts

Die Modulation des Zytoskeletts ist erforderlich für die Koordination der Zelladhäsion, -polarisation und -migration. Die aktive Form von RhoA (RhoA-GTP) aktiviert ROCK und interagiert

mit dem intrazellulären Signalübertragungsweg der Integrine. Daneben moduliert RhoA die Reorganisation des Zytoskeletts über FAK (focal adhesion kinase) – Aktivierung und apikobasale

Polarität der Zelle durch Phosphorylierung der PTEN (phosphatase and tensin homolog). Jenseits von ROCK bedarf es der Phosphorylierung von MLC (myosin light chain) für die Zusam-

mensetzung von Actomyosin-Komplexen. ROCK reguliert die MLC-Phosphatase (MLCPase) herunter, was zu einem Anstieg an phosphoryliertem MLC führt, aber auch zu Zellkontraktion,

Aktinorganisation, Stressfaser-Bildung und fokalen Adhäsionen, welche der Zelle Kontraktilität und Bewegungseigenschaften verleihen. Die Phosphorylierung der Effektor-ERM-Proteine

(Ezrin, Radixin, Moesin) wird benötigt für die Ausbildung der Mikrovilli. LIM-K (phosphorylated LIM domain kinase) phosphoryliert und somit deaktiviert das Aktin-depolymerisierende

Protein Cofilin. TTC7A hat vermutlich eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der ROCK-Aktivität. Fehlt TTC7A, entfällt die Hemmung von ROCK, welches dann mit gesteigerter Aktivität und

unkontrolliert seine Funktionen ausüben kann. MLCK = myosin light chain kinase; NHE1 = Na+ / H+ exchange protein. ROCK = Rho-Kinase

Modifiziert nach Bigorgne et al 2014

Pädiatrische Allergologie » 01 / 2015

DER PNEUMOLOGISCHE FALL

Krankheit des Säuglings klärt Diagnose des GroßvatersT. Hübner, Klinik für Pädiatrische Pneumologie und Allergologie, Neonatologie und Intensivmedizin, Klinikum Oldenburg, Medizinischer Campus der Universität Oldenburg

N. Schwerk, Klinik für Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie, Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Medizinische Hochschule Hannover

M. Griese, Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Klinikum der Universität München

J. Seidenberg, Klinik für Pädiatrische Pneumologie und Allergologie, Neonatologie und Intensivmedizin,

Klinikum Oldenburg, Medizinischer Campus der Universität Oldenburg

ErstvorstellungEin reifgeborenes Mädchen entwickel-

te in den ersten Lebenswochen eine

progrediente Dyspnoe ohne Besserung

unter einer altersentsprechenden anti-

biotischen Therapie. Kardiologisch er-

gab sich ein regelrechter Befund. Das

Röntgenbild zeigt eine diffuse Zeich-

nungsvermehrung, die Computertomo-

grafie eine homogene milchglasartige

Trübung (Abb. 1).

Wiederholte bronchoalveoäre Lavage führt zur DiagnoseDie bronchoalveoäre Lavage (BAL)

zeigte nicht die vermutete Alveolarpro-

teinose, sondern sehr klares Sekret ohne

Trübung. Die Differenzialzytologie war

normalverteilt bei allerdings erhöhter

Gesamtzellzahl mit überwiegend Mak-

rophagen. Es erfolgte eine minimalinva-

sive videoassistierte thorakoskopische

Lungenbiopsie. Auch hier zeigte sich

keine Alveolarproteinose, jedoch eine

deutliche lymphozytäre Entzündung mit

vermehrt Siderophagen. Pneumocys-

tis jiroveci, CMV oder andere Erreger

ließen sich nicht nachweisen.

Eine Steroidpulstherapie mit 10 mg / kg

KG Prednisolon an drei aufeinander-

folgenden Tagen hatte nur mäßigen Er-

folg. Bei zunehmender Verschlechterung

mit Notwendigkeit der Beatmung wur-

de eine erneute BAL durchgeführt, die

dann die typische milchige Trübung wie

bei Alveolarproteinose zeigte (Abb. 2).

Die biochemische Analyse konnte bei

stark erhöhtem Gesamtprotein, initial

(vor Surfactantgabe, Spuren 1 und 2 auf

Höhe des Pfeils) kein Surfactantprotein

C (SP-C) nachweisen, bei normalem

Gehalt an Surfactantprotein B (Abb. 4).

Lungenlavage mit Effekt, Surfactantsubstitution erfolglosDie ersten Halbseiten-Lungenlavagen

mit geblocktem Katheter in ECMO-Be-

reitschaft führten zu einer deutlichen

Besserung des Sauerstoffbedarfs und des

radiologischen Bildes. Leider kam es in-

nerhalb weniger Tage zu einer massiven

Lungenblutung, die eine längere inten-

sive Beatmung erforderlich machte. Da-

Weitere Themen 22 _ 23

Abbildung 2. Milchige Trübung mit beigem Sediment Abbildung 1b. Milchglasartige Trübung im CT (beachte dort

basale lagebedingte Dystelektase) bei Erstvorstellung

[A]

[L]

[P]

[R]

Thorax 4.0 B60f

nach wurden häufige sequenzielle Teil-

lungenlavagen durchgeführt mittels

selektiver Bronchusobturation, sodass

innerhalb von 2-3 Tagen die ganze

Lunge gespült war. Nach initialer Ver-

schlechterung besserte sich die respira-

torische Situation für wenige Tage. Im

weiteren Verlauf ließ der positive Effekt

dieser Spülungen jedoch deutlich nach,

sodass diese zunächst zeitlich gestreckt

und dann aufgegeben wurden. Die in-

tratracheale Gabe eines porcinen Sur-

factantpräparats erbrachte keine klini-

sche Besserung. Unter Fortführung der

Steroidpulse mit 10 mg / kg KG Methyl-

prednisolon alle 4 Wochen, einer Zu-

satztherapie mit Hydroxychloroquin

(Quensyl® 6-10 mg / kg KG) und einer

Cotrimoxazol-Prophylaxe (5 mg / kg KG

TMP an 3 Tagen / Woche) verbesserte

sich die Situation zunehmend, sodass

das Kind mit Tracheostoma unter Spon-

tanatmung und geringem Sauerstoffbe-

darf in die häusliche Pflege entlassen

werden konnte.

Genetik: Von der Enkelin zum GroßvaterDie genetische Untersuchung beim Kind

zeigte keine Mutation im ACBA und SP-

B-Gen, jedoch 2 heterozygote Mutatio-

nen im SFTPC-Gen:

1. Exon 3: Leucin (CTC) p  Prolin (CC-

C)-/p.Leu101Pro-/L101P-Substitution

2. Exon 5: Glutaminsäure (GAG) p  Lysin

(AAG)-p.Glu191 Lys-/E191K-Aus-

tausch

Beide Mutationen sind bisher in der

Literatur noch nicht bei SP-C-Defizienz

beschrieben, aber nach der Poly-

Phen2-Analyse potenziell krankheits-

verursachend (Befunderhebung durch

Prof. P. Lohse, Singen).

Durch die weitere Untersuchung der

Familie ließ sich beim gesunden Kindes-

vater die Exon-5-Mutation nachweisen,

bei der ebenfalls gesunden Kindesmut-

ter die Exon-3-Mutation (Abb. 3). Beim

Großvater mütterlicherseits wurde 2

Jahre zuvor eine „Usual Interstitial

Pneumonitis“ (UIP) diagnostiziert mit

bereits fibrotischem wabigem Lungenge-

rüstumbau. Eine Lungentransplantation

wird bereits diskutiert.

Die von uns initiierte BAL beim Groß-

vater zeigte ebenfalls ein SP-C-Defizit

(Abb. 4, Spuren 8 und 9 auf der Höhe des

Befunderhebung im Labor Prof. P. Lohse, Singen

?

? ?

1.2

2.3

4.2

3.5+ weitere Geschwister3.4

Abbildung 3. Familienstammbaum mit Zuordnung der Mutationen und Erkrankung

4.2 Erkrankter Säugling mit beiden Mutationen und SP-C-Defizienz; 3.4 Gesunde Mutter mit Mutation im Exon 3;

2.3 Erkrankter Großvater mit UIP, SP-C-Defizienz und Mutation im Exon 3; 3.5 Gesunder Vater mit Mutation im Exon 5

Abbildung 1a. Zeichnungsvermehrung

im Röntgenbild bei Erstvorstellung

Pädiatrische Allergologie » 01 / 2015

Pfeils) und dieselbe Mutation im Exon 3

wie der Säugling und seine Mutter.

FazitAnlässlich dieser Konstellation folgern

wir, dass die heterozygote Mutation

im Exon 3 allein bereits einen klinisch

relevanten SP-C-Mangel generiert mit

allerdings eher späterer Manifestation in

Form einer diffusen Lungenerkrankung,

z. B. als UIP.

Die Mutation im Exon 5, isoliert nach-

weisbar beim Vater des Kindes, hat

bisher keine Erkrankung ausgelöst, wie

Dr. med. N. Schwerk

Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin

Klinik für Pädiatrische Pneumologie,

Allergologie und Neonatologie

Medizinische Hochschule Hannover

Mitglied des Deutschen Zentrums für Lungenforschung,

Hannover

Carl-Neuberg-Straße 1 | 30625 Hannover

Prof. Dr. med. J. Seidenberg und T. Hübner

Klinik für Pädiatrische Pneumologie und Allergologie,

Neonatologie und Intensivmedizin

Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin

(Elisabeth-Kinderkrankenhaus)

Klinikum Oldenburg | 26133 Oldenburg

Prof. Dr. med. M. Griese

Kinderklinik und Kinderpoliklinik im

Dr. von Haunerschen Kinderspital

Klinikum der Universität

Mitglied des Deutschen Zentrums

für Lungenforschung, München

Lindwurmstr. 4 | 80337 München

Die Arbeit wurde durch chILD-EU

(FP7, 305653) unterstützt.

Tobias Hübner, Dr. med. Nicolaus Schwerk, Prof. Dr. med. Matthias Griese, Prof. Dr. med. Jürgen Seidenberg

Befunderhebung im Labor Prof. M. Griese, München

Abbildung 4. Nachweis der SP-C-Defizienz (Spuren 1 und 2 auf Höhe des Pfeils) beim Säugling vor der Gabe des künstlichen Surfactants ebenso wie beim Großvater (Spuren 8 und 9 auf der Höhe des Pfeils)

Zusammenfassend können aus dieser

Kasuistik folgende Erkenntnisse gewon-

nen werden:

� Eine SP-C-Defizienz kann ohne oder

mit erst später einsetzender Alveolar-

proteinose einhergehen.

� Der klinische Verlauf einer SP-C-

Defizienz ist sehr variabel und kann

über Jahre unentdeckt bleiben.

� Die exogene Zufuhr von Surfactant

ist wirkungslos.

� Die Diagnostik einer chronischen

diffusen Lungenerkrankung sollte

eine Untersuchung der Surfactant-

proteine beinhalten.

� Für einen besseren Informations-

gewinn sollten alle diffusen Lungen-

erkrankungen im Kindesalter in die

jetzt etablierte europäische Datenbank

eingepflegt werden (www.klinikum.

uni-muenchen.de/Child-EU/en/

index.html).

die lungengesunde große Familie des

Vaters vermuten lässt. Allerdings ist an-

zunehmen, dass die Mutation im Exon 5

den krankmachenden Effekt der Muta-

tion im Exon 3 deutlich verstärkt und

somit zu einem schwereren und früher

auftretenden Krankheitsbild bereits im

Säuglingsalter führt.

Andererseits ist auch eine unterschied-

liche Penetranz und v. a. auch eine Ab-

hängigkeit von weiteren einwirkenden

Noxen (z. B. pulmonale Infekte) für die

klinische Manifestation der Mutation im

SFTPC-Gen zu diskutieren.

Weitere Themen 24 _ 25

PD Dr. med. Christoph Grüber antwortet: In Deutschland leiden ≥ 5 % der Kinder

an Nahrungsmittelallergie, Allergie ge-

gen Hühnerei zählt dabei zu den häufi-

gen ursächlichen Allergenen. Oft ist die

Allergie gegen Hühnerei in den ersten

Lebensjahren relevant und geht bis zum

Schulalter verloren. Der individuelle

Verlauf ist jedoch mit gegenwärtig zur

Verfügung stehenden Mitteln nicht vor-

hersagbar. Zur Überprüfung der klini-

schen Aktualität steht die titrierte Nah-

rungsmittel-Provokation zur Verfügung.

Viren zur Herstellung von injizierbaren

inaktivierten Influenza-Vakzinen (IIV)

werden in der Regel in embryonierten

Hühnereiern gezüchtet. Aus dem Her-

stellungsprozess können Spuren von

Hühnereiweiß im Impfstoff zurückblei-

ben. Mengenmäßig sind in IIV deutlich

höhere Rückstände gemessen worden

(um 1 µg / Impfdosis) als z. B. in MMR-

Impfstoffen, für die Viren in Hühnerfi-

broblasten-Zellkultur gezüchtet werden

(um 1 ng / Impfdosis). Auch wenn die

Hühnereiprotein-Menge im Grippe-

impfstoff gering ist, so ist sie doch eine

potenzielle Gefahr für Kinder, die hoch-

allergisch auf geringe Mengen von Oval-

bumin reagieren. Neben den IIV gibt es

auch nasal applizierbare Lebendimpf-

stoffe mit attenuierten Influenza-Viren

(LAIV), die höhere Reste von Hühner-

eiweiß aus dem Produktionsprozess

enthalten können.

Die aktuell in Deutschland zugelasse-

nen Grippe-Impfstoffe werden durch

das Bundesamt für Sera und Impfstoffe

(Paul-Ehrlich-Institut, www.pei.de) be-

kanntgegeben. Unter den für die Saison

2014 / 2015 zugelassenen Impfstoffen

sind lediglich zwei Impfstoffe, für die

Viren nicht in mit Hühnereiweiß belas-

teter Kultur produziert werden:

� Viren für Optaflu

® werden in Nieren-

zellkultur vom Cockerspaniel gezüch-

tet. Im Tierversuch ist diese Zelllinie

hoch tumorigen. Der Impfstoff ist für

Kinder nicht zugelassen.

� Viren für PREFLUCEL ® werden in

Kultur mit Vero-Zellen gezüchtet, die

aus Nierenzellen von Primaten gewon-

nen wurden. Wegen schwerer Neben-

wirkungen einschließlich anaphylak-

tischem Schock wurde 2005 zunächst

eine Charge zurückgerufen, anschlie-

ßend auch die übrigen Chargen vom

Markt genommen. Der Impfstoff ist

aktuell nicht in Deutschland verfügbar.

Insofern gibt es momentan keinen

hühnereiweißfreien Grippe-Impfstoff,

der für Kinder in Deutschland zugelassen

und verfügbar ist. Unter den für Kinder

verfügbaren Impfstoffen sind weitere

potenzielle Allergene zu berücksich-

tigen (eine Tabelle als Übersicht über

die Allergene in zugelassenen saisonalen

Grippe-Impfstoffen finden Sie auf der

Homepage der GPA, www.gpau.de).

Wie kann dann also aus allergologischer Sicht bei vermuteter Hühnereiweiß- Allergie hinsichtlich Grippe-Impfung vorgegangen werden? � Alle Kinder mit Hühnerei-Sensibili-

sierung (jedoch ohne aktuell relevan-

te klinische Reaktion auf Hühnerei)

können regulär gegen Grippe geimpft

werden. Besteht Unsicherheit, ob das

Kind (noch) gegen Hühnerei kli-

nisch reagieren würde, kann mittels

Nahrungsmittelprovokation darüber

Klarheit geschaffen werden. LAIV ist

bei Kindern im Alter von 2-8 Jahren

immunogener als IIV [1] und sollte

gemäß der nationalen Impfempfehlun-

gen bei Kindern im Alter von 2-6 Jah-

ren ohne besonderes Risiko bevorzugt

angewendet werden.

� Kinder, die klinisch lediglich mit

Hautsymptomen auf Hühnereiweiß

reagieren, können mit IIV geimpft

werden (ungeteilte Dosis, mindestens

2 Stunden Nachbeobachtung).

� Kinder mit systemischer Reaktion

auf Hühnereiweiß (z. B. Atem-Kreis-

lauf-Reaktion) können nach indivi-

dueller Abwägung der Chancen und

SERIE: AKTUELLE FRAGEN AN DEN ALLERGOLOGEN

Hühnereiproteinfreier Grippe-Impfstoff für Kinder?Christoph Grüber, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Klinikum Frankfurt (Oder)

Frage: Gibt es aktuell hühnereiproteinfreie Grippe-Impfstoffe in Deutschland? Können sie für Kinder mit Hühnerei-Allergie und Asthma verordnet werden?

Pädiatrische Allergologie » 01 / 2015

Literatur

1 Ambrose CS, Levin MJ, Belshe RB. The relative efficacy of

trivalent live attenuated and inactivated influenza vaccines

in children and adults. Influenza Other Respir Viruses 2011;

5: 67-75

2 Belshe RB, Edwards KM, Vesikari T et al. CAIV-T

Comparative Efficacy Study Group. Live attenuated versus

inactivated influenza vaccine in infants and young children.

N Engl J Med 2007; 356: 685-96

3 Belshe RB, Ambrose CS, Yi T. Safety and efficacy of live

attenuated influenza vaccine in children 2–7 years of age.

Vaccine 2008; 26 Suppl 4: 10–6

4 Chung EY, Huang L, Schneider L. Safety of influenza

vaccine administration in egg-allergic patients. Pediatrics

2010; 125: e1024-30

5 Committee on Infectious Diseases. Recommendations for

Prevention and Control of Influenza in Children, 2014-2015.

Pediatrics 2014; 134: 1-17

6 Des Roches A, Paradis L, Gagnon R et al.; PCIRN (Public

Health Agency of Canada / Canadian Institutes of Health

Research Influenza Research Network). Egg-allergic pati-

ents can be safely vaccinated against influenza. J Allergy

Clin Immunol 2012; 130: 1213-1216.

7 European Centre for Disease Prevention and Control

(ECDC). Influenza vaccination. http://www.ecdc.europa.

eu/en/healthtopics/seasonal_influenza/vaccines/Pages/

influenza_vaccination.aspx

8 Fleming DM, Crovari P, Wahn U et al.; CAIV-T Asthma

Study Group. Comparison of the efficacy and safety of live

attenuated cold-adapted influenza vaccine, trivalent, with

trivalent inactivated influenza virus vaccine in children and

adolescents with asthma. Pediatr Infect Dis J 2006; 25:

860-9

9 Fung I, Spergel JM. Administration of influenza vaccine to

pediatric patients with egg-induced anaphylaxis. J Allergy

Clin Immunol 2012; 129: 1157-9

10 Greenhawt MJ, Spergel JM, Rank MA et al. Safe

administration of the seasonal trivalent influenza vaccine

to children with severe egg allergy. Ann Allergy Asthma

Immunol 2012; 109: 426-30

11 Grohskopf LA, Olsen SJ, Sokolow LZ et al.;

Centers for Disease Control and Prevention.

Prevention and control of seasonal influenza with

vaccines: recommendations of the Advisory Committee on

Immunization Practices (ACIP) – United States,

2014-15 influenza season. MMWR Morb Mortal Wkly Rep

2014; 63: 691-7

12 Howe LE, Conlon AS, Greenhawt MJ, Sanders GM. Safe

administration of seasonal influenza vaccine to children

with egg allergy of all severities. Ann Allergy Asthma

Immunol 2011; 106: 446-7

13 Kelso JM, Greenhawt MJ, Li JT et al. Adverse reactions

to vaccines practice parameter 2012 update. J Allergy Clin

Immunol 2012: 30: 25-43

14 Owens G, MacGinnitie A. Higher-ovalbumin-content

influenza vaccines are well tolerated in children with egg

allergy. J Allergy Clin Immunol 2011; 127: 264-5

15 Paul Ehrlich-Institut. Saisonale Influenza 2014 / 2015.

http://www.pei.de/DE/infos/fachkreise/impfungen-impf-

stoffe/influenza-grippe-impfstoffe-saisonal/influenza-grip-

peimpfstoffe-node.html (Zugang 04.11.2014)

16 Robert-Koch-Institut. Empfehlungen der Ständigen

Impfkommission (STIKO) am RKI. Epidemiol Bulletin 2014;

34: 305-38

17 Webb L, Petersen M, Boden S et al. Single-dose influenza

vaccination of patients with egg allergy in a multicenter

study. J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 218-9

Risiken mit injizierbarem Lebend-

impfstoff durch einen Arzt, der in

der Behandlung anaphylaktischer

Reaktionen erfahren ist, geimpft

werden (ungeteilte Dosis, mindestens

2 Stunden Nachbeobachtung).

� Die weitgehende Sicherheit von IIV

auch bei schwerer Ei-Allergie ist

zunehmend durch Daten belegt [4, 6,

9, 10, 12, 14, 17]. Dementsprechend

sind in den USA Empfehlungen einer

Task Force der nationalen allergologi-

schen Fachgesellschaften überarbeitet

worden [13], obwohl dieses Vorgehen

noch nicht generell akzeptiert ist [5].

Aktuell lehnt das RKI noch die IIV für

diese Risikogruppe ab [16]. Für LAIV

liegen deutlich weniger Sicherheits-

daten bzgl. Ei-Allergie vor, daher soll-

ten Kinder mit manifester Ei-Allergie

nicht damit geimpft werden.

� Für Kinder mit schwerem Asthma

bzw. aktiven Asthma-Symptomen

wird die Impfung mit LAIV nicht

empfohlen [7, 11]. Bei Kindern < 2

Jahren ist LAIV mit mehr Asth-

ma-Symptomen als IIV assoziiert und

wird deshalb in dieser Altersgruppe

nicht eingesetzt [2, 3, 8].

Dabei ist Folgendes zu berücksichtigen:� Die Fachinformationen für die Impf-

stoffe, für die Viren in embryonierten

Hühnereiern produziert wurden, ent-

halten häufig einen Hinweis, dass Pa-

tienten mit Allergie gegen im Impfstoff

enthaltene Wirkstoffe bzw. Hühnerei

nicht geimpft werden dürfen. Das oben

beschriebene Vorgehen erscheint als

fachlich begründetes Abweichen vom

zugelassenen Anwendungsgebiet, da

mittlerweile umfangreiche Daten zur

Grippe-Impfung von Hühnerei-Aller-

gikern mit Impfstoffen dieser Art

vorliegen (s.o.). Patienten bzw. deren

Sorgeberechtigte sollten umfassend

aufgeklärt und um ihr informiertes

Einverständnis gebeten werden.

� Die etwaige Verwendung von hühner-

eiweißfreien Grippe-Impfstoffen, die

nicht in Deutschland zugelassen sind,

ist haftungsrechtlich für den Arzt

problematisch. Länder können hierzu

Ausnahmen festlegen.

Klinik für Kinder- und Jugendmedizin

Klinikum Frankfurt (Oder)

Müllroser Chaussee 7 | 15236 Frankfurt (Oder)

[email protected]

PD Dr. med. Christoph Grüber

Zusammenfassend werden die meisten

Kinder nach dem geschilderten Vorge-

hen geimpft werden können. Bei der

kleinen Zahl sehr schwer auf Hühnerei

allergisch reagierender Kinder muss

individuell sorgfältig geprüft werden,

ob die Vorteile der Grippe-Impfung (IIV)

deren Risiken aufwiegen. Auch bei

Kindern mit Asthma ist die Grippe-

Impfung anzustreben (IIV), da Influenza-

Viren bekanntermaßen ein Trigger von

Asthma-Exazerbation sind.

Weitere Themen 26 _ 27

Aus diesem aktuellen Anlass soll im Fol-

genden kurz gefasst auf weitere Informa-

tionsmöglichkeiten zum Thema Klima-

wandel und Gesundheit aufmerksam

gemacht werden, die online im Rahmen

des „Aktionsprogramms Umwelt und Gesund-

heit“ (APUG) allen Interessierten jederzeit

zur Verfügung stehen und handlungsrele-

vant sind (www.apug.de/umwelteinflues-

se/klimawandel/index.htm) [2].

Tropische Nächte in DeutschlandDie derzeit verfügbaren wissenschaft-

lichen Erkenntnisse prognostizieren

bei einer anhaltenden Klimaerwärmung

auch für Deutschland unter anderem

eine Zunahme von Extremwetterereig-

nissen sowie durch sie ausgelöste akute

Gesundheitsgefährdungen. Abhängig

von der globalen Entwicklung der an-

thropogenen Emissionen treibhausgas-

wirksamer Gase gehen die für Deutsch-

land ausgewerteten Klimaprojektionen

von einer Erwärmung der durchschnitt-

lichen Jahrestemperatur im Zeitraum

2071-2100 um 2 bis 4,5° C gegenüber

dem Referenzzeitraum 1961–1990 aus.

Dabei werden sich der Klimawandel

regional und jahreszeitlich sehr unter-

schiedlich ausprägen und die Häufigkeit

und Stärke von Extremwetterereignissen

erhöhen.

So wird es zukünftig zwar weniger kalte

Tage geben, die Anzahl von Sommer-

tagen (Tagesmaximum >25° C), heißen

Tagen (Tagesmaximum >30° C) und

tropischen Nächten (Minimum nicht

< 20° C) wird jedoch voraussichtlich

deutlich zunehmen [3].

Sonne, Sturm, Feinstaub und neue AllergeneKlimaveränderungen können direkte

Auswirkungen auf die Gesundheit des

Menschen haben. Extrembeispiele dafür

sind körperliche Verletzungen, unter

Umständen mit direkter Todesfolge, bei-

spielsweise verursacht durch Stürme,

Überschwemmungen oder Hitzewellen.

Indirekte Gesundheitsbeeinträchtigun-

gen, z. B. neue und verstärkt auftretende

Allergien oder durch die Einschleppung

neuer oder Ausbreitung bereits etab-

lierter Krankheitsüberträger ausgelöste

Infektionskrankheiten, werden im Zu-

sammenhang mit dem Klimawandel er-

forscht. Zu erwarten ist, dass sich die

Folgen des Klimawandels zukünftig noch

ausgeprägter auch auf die Gesundheit der

Bevölkerung auswirken werden [3].

Hitzewellen und GebäudearchitekturIn der letzten Ausgabe 04 / 2014 der Pädi-

atrischen Allergologie hat Armin Grübl

als Mitglied der wissenschaftlichen AG

Umweltmedizin der GPA über das For-

schungsprojekt „Grün, natürlich, gesund:

die Potenziale multifunktionaler städti-

scher Räume“ referiert [4]. Darin wird

auch die Bedeutung kommunaler Strate-

gien hinsichtlich des schon stattfinden-

den Klimawandels angesprochen.

Städte und städtische Ballungsräume

sind schon heute besonders von Hitze-

wellen betroffen, da dort viele Flächen

Umweltmedizin

Klimawandel und GesundheitThomas Lob-Corzilius, Kinderpneumologie, Allergologie, Umweltmedizin, Osnabrück

Am 1.11.2014 hat der Weltklimarat (IPCC) kurz vor dem Vorbereitungstreffen für den Weltklimagipfel in Lima seinen sog. Syn-

thesebericht zur Bedrohung des Klimawandels veröffentlicht. Danach bleibt nur noch wenig Zeit, um die Chance zu nutzen, die

Erderwärmung auf < 2° C zu halten. Sollte der Ausstoß von klimaschädlichen Gasen wie Kohlendioxid nicht drastisch reduziert

werden, drohe eine Erwärmung um bis zu 4° C. Zugleich machte der IPCC Mut, dass die Erderwärmung zu stoppen ist [1].

Pädiatrische Allergologie » 01 / 2015

versiegelt sind, Gebäude Wärme spei-

chern und abstrahlen sowie oftmals

Schneisen für eine kühlende Luftzirku-

lation fehlen. Dadurch ist die Durch-

schnittstemperatur in Innenstädten

auch zumeist höher als im Umland. Es

besteht darüber hinaus eine Wechsel-

wirkung zwischen der Außenlufttempe-

ratur und der Luftschadstoffbelastung

(Feinstaub, Ozon). Bei Hitzewellen, wie

im Jahr 2003, fallen hohe Lufttempera-

turen zumeist mit einer entsprechend

hohen Ozon- und Feinstaubbelastung

zusammen [3].

Weiterführende InformationenAuf den weiteren APUG-Webseiten [5]

lässt sich eine Auswahl weiterführender

Informationen zu den Auswirkungen

des Klimawandels auf die menschliche

Gesundheit finden, die gegliedert sind

nach nichtübertragbaren (aktinischer,

lufthygienischer und thermischer

Wirkungskomplex) und übertragbaren

Krankheiten. Des Weiteren sind Links

zu Dokumenten und Websites sowie

Bild- und Kartenmaterial zusammen-

gestellt. Die in Abbildung 1 gezeigten

Grafiken führen zu den einzelnen The-

menkomplexen.

Ergänzend zu diesen Informationsquel-

len hat Stephan Böse-O‘Reilly als Pädia-

ter und Mitglied der wissenschaftlichen

AG Umweltmedizin der GPA zu den

gesundheitlichen Folgen des Klimawan-

dels einen Übersichtsartikel publiziert,

in dem er sich mit der Globalisierung

von Allergen und Infektionserregern

befasst [6].

Klimawandel erfordert HandlungsempfehlungenDie vom Robert-Koch-Institut (RKI) und

Umweltbundesamt (UBA) erarbeiteten

gesundheitsbezogenen Handlungs-

empfehlungen zur Anpassung an den

Klimawandel (2013) sind eine gemein-

same Arbeitsgrundlage und bilden einen

allgemeinen Rahmen für Behörden und

weitere Akteure in Deutschland für Ak-

tivitäten und Maßnahmen [7]. Das Do-

kument identifiziert sechs Handlungs-

felder, die jeweils Ziele und konkrete

Empfehlungen enthalten (Abb. 2). Diese

Handlungsfelder sollen für die bereits

eingetretenen oder sich abzeichnenden

gesundheitlichen Folgen des Klima-

wandels ein zeitnahes, abgestimmtes

Handeln von Bund, Ländern und Kom-

munen ermöglichen und erleichtern. Bei

dieser Darstellung handelt es sich um

eine Auswahl von Handlungsfeldern und

Zielen. Eine vollständige Übersicht über

die vom Umweltbundesamt und Robert

Koch-Institut identifizierten Handlungs-

felder finden sich im Arbeitsdokument

„Klimawandel und Gesundheit“ [5].

Anpassungsstrategien, Aktionspläne und Maßnahmenkataloge der Bundes-länder und des BundesAuf einer weiteren Website mit ent-

sprechender Karte gelangt man zu einer Quelle: www.apug.de/umwelteinfluesse/klimawandel/gesundheitliche_auswirkungen.htm; © Umweltbundesamt

Abbildung 1. Grafiken der APUG zu gesundheitlichen Auswirkungen des Klimawandels

Weitere Themen 28 _ 29

Literatur

1 www.ipcc.ch

2 www.apug.de/umwelteinfluesse/klimawandel/

index.htm

3 UBA. Themenblatt Hitze in der Stadt -ein kommunale

Gemeinschaftsaufgabe

4 Grübl A. Grün, natürlich, gesund: die Potenziale multi-

funktionaler städtischer Räume. Pädiatrische Allergologie

04/2014: 30-34

5 www.apug.de/umwelteinfluesse/klimawandel/

gesundheitliche_auswirkungen.htm

6 Böse-O’Reilly S. Folgen des Klimawandels – Globalisierung

von Allergen und Infektionserregern. Themenheft „Gesunde

Umwelt“ des BVKJ 2014, 22–26

7 UBA und RKI. Klimawandel und Gesundheit. Allgemeiner

Rahmen zu Handlungsempfehlungen für Behörden und

weitere Akteure in Deutschland Stand: März 2013

8 www.apug.de/umwelteinfluesse/klimawandel/anpas-

sungsstrategien_bundeslaender_bund.htm

9 www.climatechange2013.org

10 www.ipcc.ch/pdf/assessment-report/ar5/syr/

SYR_AR5_SPM.pdf

Dokumenten-Übersicht über die An-

passungsstrategien, Aktionspläne und

Maßnahmenkataloge der Bundesländer

und des Bundes. Die Abschnitte der Be-

richte, die die potenziellen gesundheit-

lichen Auswirkungen des Klimawandels

thematisieren, sind mit Seitenzahlen

beziffert. Eine kurze Zusammenfas-

sung über den Inhalt der einzelnen

Anpassungsstrategien, Aktionspläne

und Maßnahmenkataloge ist ebenfalls

vorhanden [8].

Publikationen des Weltklimarats – IPCCWer über die deutschsprachigen

Quellen hinaus weitere Informationen

zum Klimawandel sucht, wird unter

www.climatechange2013.org [9] eine

Fülle an Forschungsergebnissen und

-material finden, welche vom IPCC,

dem Intergovernmental panel on climate

change oder Weltklimarat, im Laufe

der letzten 25 Jahre zusammengetragen

worden sind. Die letzte Publikation

mit dem Titel „Approved Summary for

Policymakers, IPCC Fifth Assessment

Synthesis Report, CLIMATE CHANGE

2014 SYNTHESIS REPORT“ datiert vom

1. November 2014 [10].

Kinderpneumologie, Allergologie, Umweltmedizin

Christliches Kinderhospital

Johannisfreiheit 1

49074 Osnabrück

[email protected]

Dr. med. Thomas Lob-Corzilius

Quelle: www.apug.de/umwelteinfluesse/klimawandel/gesundheitliche_auswirkungen.htm; © Umweltbundesamt

Abbildung 2. Auswahl passender RKI-/UBA-Handlungsfelder und Ziele

Handlungsfeld 1:

Aufbau eines integrierten Gesund-

heits- und Umweltmonitoringsystems

Ziel: Gesundheits- und Umweltmoni-

toring zusammenführen

Ziel: Vektorvermittelte Krankheitser-

reger, allergene Pflanzen und

gesundheitsgefährdende Tiere

beobachten und überwachen

Ziel: Erfassung von Indikatoren für

klimawandelassoziierte gesund-

heitliche Studien

Handlungsfeld 3:

Prävention und Risikokommunikation

Ziel: Evaluierung bestehender

Maßnahmen durchführen und

verstetigen

Ziel: Zielgruppenspezifische themati-

sche Aufklärung

Handlungsfeld 5:

Aus-, Fort- und Weiterbildung

Ziel: Schulausbildung verbessern

Ziel: Durch berufliche Weiter- und

Fortbildung aufklären

Handlungsfeld 2:

Klimawandelbezogene

Gesundheitsforschung

Allergien und

akute Atemwegserkrankungen

Ziel: Methoden ausbauen und

entwickeln

Ziel: Epidemiologische Forschung

verbessern

Ziel: Vorhersage- und Prognosemo-

delle entwickeln

Handlungsfeld 4:

Gesundheitliche Versorgung

Ziel: Bestehende Versorgungs-

angebote anpassen

Ziel: Optimale Bedingungen

gewährleisten

Handlungsfeld 6:

Koordination und Kooperation

Ziel: Kooperationen zwischen Bund

und Ländern etablieren

Ziel: Vernetzung der Behörden fördern

Ziel: Kooperation auf internationaler

Ebene etablieren

Ziel: Kommunikation und Vernetzung

zwischen beteiligten Akteuren

verbessern

Pädiatrische Allergologie » 01 / 2015

Liebe Eltern, wer auf kleinste Mengen von bestimm-

ten Nahrungsmitteln stark allergisch

reagiert, ist auf zuverlässige Informa-

tionen über deren Inhalt angewiesen.

Gesetzgeber, Verbraucherverbände und

Lebensmittelhersteller haben in den

letzten Jahren gemeinsam versucht, über

verpflichtende Zutatenlisten immer

mehr Transparenz zu schaffen. Ab dem

13. Dezember 2014 gilt die Pflicht zur

Lebensmittelkennzeichnung für die

14 wichtigsten Auslöser von Nahrungs-

mittelallergien nicht nur für verpackte

Lebensmittel, sondern auch für alle

„losen Waren“, d. h. Produkte in Bäcke-

reien, Metzgereien, Restaurants, Kanti-

nen, Catering und beim Straßenverkauf

aller Art.

Die ZutatenlisteAlle Zutaten, egal in welcher Menge

sie enthalten sind, müssen in der Zu-

tatenliste angegeben werden. Die 14

wichtigsten Auslöser von Nahrungsmit-

telallergien (s. S. 31) müssen künftig bei

verpackter Ware nicht nur deklariert,

sondern auch besonders hervorgehoben

werden (z. B. fett oder bunt gedruckt).

Die Zutaten, die zu diesen Allergenen

zählen, und Erzeugnisse daraus sind in

der Zutatenliste immer namentlich auf-

zuführen. Enthält ein Gewürz z. B. auch

Sellerie, dann muss dieser zusätzlich ge-

nannt werden, wie „Gewürze (Sellerie)“

oder auch bei „Pflanzenöl (Erdnussöl)“.

Wenn Allergene als technische Hilfs-

stoffe, Trägerstoffe für Zusatzstoffe oder

Aromen oder als Extraktionslösungsmit-

tel zum Einsatz kommen, sind sie eben-

falls zu nennen. Es ist kein bestimmter

Wortlaut vorgeschrieben. Personen

mit Zöliakie, die kein Gluten essen

dürfen, müssen also alle glutenhalti-

gen Getreidearten kennen, denn in der

Zutatenliste steht z. B. nur „Kamut“ oder

„Dinkel“. Wer Laktose (Milchzucker)

nicht verträgt, muss auch auf Begriffe

wie Milch oder Molke achten.

Geht aus der Verkehrsbezeichnung

hervor, dass ein bestimmtes Allergen

enthalten ist, so kann die Nennung

in der Zutatenliste entfallen. Aus der

Bezeichnung „Frischkäsezubereitung“

muss der Verbraucher z. B. schließen,

dass Milch verarbeitet wurde; er muss

auch wissen, dass der „Eiersalat“ Eier

und die „Thunfischpizza“ auf jeden

Fall Fisch enthält. Weizen und Milch in

einer Pizza muss man jedoch nicht aus

der Verkehrsbezeichnung erschließen,

diese müssen deklariert werden!

Wie viel Transparenz ist möglich?Vollständige Transparenz über alle

Lebensmittelbestandteile zu schaffen ist

eine schwierige Aufgabe. Häufig werden

vorverarbeitete Zutaten eingesetzt, die

oft schon einen längeren Herstellungs-

weg hinter sich haben. Außerdem ist

Kochen und Backen ja oft ein kreativer

Prozess, spontane Änderungen und Er-

gänzungen sind bei einer vorgegebenen

Zutatenliste aber nicht mehr möglich.

Sollte jede kleinste Spur eines Allergens

ELTERNRATGEBER

Essen und genießen – nicht so einfach für AllergikerPetra Funk-Wentzel, Diplom Ökotrophologin, Stuttgart,

Peter Fischer, Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin, Schwäbisch-Gmünd

Elternratgeber 30 _ 31

� Glutenhaltige Getreide

(d. h. Weizen, Roggen, Gerste, Hafer,

Dinkel, Kamut) sowie daraus hergestellte

Erzeugnisse

� Krebstiere und Krebstiererzeugnisse

� Eier und Eiererzeugnisse

� Fisch und Fischerzeugnisse

� Erdnüsse und Erdnusserzeugnisse

� Soja und Sojaerzeugnisse

� Milch und Milcherzeugnisse

(einschließlich Laktose)

� Schalenfrüchte (d. h. Mandel, Haselnuss,

Walnuss, Cashewnuss, Pecannuss, Paranuss,

Pistazie, Macadamianuss, Queenslandnuss)

sowie daraus hergestellte Erzeugnisse

� Sellerie und Sellerieerzeugnisse

� Senf und Senferzeugnisse

� Sesamsamen und Sesamsamenerzeugnisse

� Weichtiere (Mollusken, Schnecken,

Tintenfische, Muscheln und Austern) und

Weichtiererzeugnisse

� Süßlupinen und Süßlupinenerzeugnisse

� Schwefeldioxid und Sulfite (bei einer Konzen-

tration von mind. 10 mg / kg oder Liter)

Die 14 häufigsten deklarationspflichtigen Auslöser von Nahrungsmittelallergien (diese lösen 90 % aller Allergien aus)

(Allergieauslösers) in einem Lebensmit-

tel ausgeschlossen werden, so müsste

jede Zutat darauf geprüft werden, ob sie

im Herstellungsprozess möglicherweise

mit anderen potenziellen Nahrungsmit-

telallergenen in Kontakt gekommen ist.

Werden z. B. verschiedene Nussarten in

einer Mühle nacheinander gemahlen?

Werden Eiernudeln auf der gleichen

Maschine gefertigt wie Teigwaren, die

keine Eier enthalten? Wird immer die

gleiche Rezeptur verwendet? Vor allem

für kleine Betriebe ist die komplette

Trennung von Produktionsprozessen oft

schwierig.

„Kann Spuren enthalten von …“Der Hinweis für Allergiker, dass eine

mögliche Verunreinigung mit Allerge-

nen nicht auszuschließen ist, unterliegt

keiner gesetzlichen Regelung. Hierbei

handelt es sich um eine freiwillige

Angabe der Lebensmittelanbieter. Im

Gegensatz zur vorgeschriebenen Aller-

genkennzeichnung in der Zutatenliste

bezieht sich der freiwillige Hinweis für

Allergiker ausschließlich auf Bestand-

teile, die nicht gemäß Rezeptur, sondern

unbeabsichtigt durch Verunreinigung

ins Lebensmittel gelangen.

Werden in einer Produktionsstätte von

Süßwaren z. B. Nüsse eingesetzt, so kön-

nen Spuren davon auch in Lebensmittel

gelangen, die rezepturgemäß ohne Nüsse

zubereitet werden, z. B. in die Vollmilch-

schokolade. Hierauf macht der Hersteller

mit dem Hinweis aufmerksam: „Kann

Spuren von Nüssen enthalten“. Er schützt

sich damit vor Haftungsansprüchen. Da

diese Angaben freiwillig sind, können ver-

gleichbare Produkte, die keinen Hinweis

enthalten, trotzdem Verunreinigungen

mit Allergenen aufweisen. Um das Risiko

bei einem Produkt richtig einschätzen zu

können, hilft oft nur eine direkte Anfrage

bei den Firmen oder das Gespräch mit

dem Bäcker, Metzger, Koch usw.

Allergenfrei bei Fertigprodukten – geht nicht!Prinzipiell kann jedes Protein (Eiweiß)

ein Allergen sein, welches bei entspre-

chender Veranlagung eine unerwünsch-

te Reaktion auslösen kann, unabhängig

davon, ob es auf der Hauptallergenliste

steht oder nicht. Generell sollte daher

die Aussage „allergenfrei“ nicht verwen-

det werden.

Lose Ware: längere Fußnoten – Hinweisschilder – Mappen …Auch bei loser Ware oder losen Speisen

muss die Kennzeichnung der häufigsten

Allergene jetzt in schriftlicher Form

erfolgen. Voraussichtlich werden auf

den Speisekarten die Fußnoten länger,

denn dort sind auch alle Konservie-

rungs- oder Farbstoffe seit vielen Jahren

aufzuführen. In der Bäckerei, Metzgerei

oder beim Imbissstand könnte über die

Allergene künftig auf Hinweisschildern

oder direkt mit auf dem Preisschild,

aber auch in einer Extramappe vor dem

Kauf aufgeklärt werden. Es soll dann

im Verkaufsraum gut sichtbar einen

Hinweis geben, falls die Informationen

in einer Extramappe zu finden sind.

Bei loser Ware müssen nicht wie bei

verpackter Ware eine komplette Zu-

Bei Gewürz- und Kräutermischungen, die le-

diglich mit einem Anteil von weniger als zwei

Gewichtsprozent im Enderzeugnis enthalten

sind, müssen die Einzelbestandteile nicht auf-

geführt werden. Befindet sich allerdings eines

der Hauptallergene (z. B. Sellerie oder Senf) in

der Gewürz- oder Kräutermischung, muss auf

diese allergene Zutat hingewiesen werden.

Zutaten: 80 % Gemüse in veränderlichen

Gewichtsanteilen (Möhren, Lauch, Kartoffeln,

Wirsing, Zwiebeln), Wursteinlage (12 %

Schweinefleisch, Speck, Wasser, Salz, Gewür-

ze, Laktose), Reismehl, Meersalz, Gewürze

(Senf), Kräuter (Sellerie), Lecithin (Soja)

Achtung bei Gewürzallergien

Beispiel: Zutatenverzeichnis einer Gemüsesuppe mit Würstchen

Pädiatrische Allergologie » 01 / 2015

Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin

Allergologie, Kinderpneumologie, Umweltmedizin

Praxis für Kinder- und Jugendmedizin

Mühlbergle 11 | 73525 Schwäbisch Gmünd

[email protected]

Praxis für Ernährungstherapie und

Ernährungsberatung

Lenzhalde 96 | 70192 Stuttgart

[email protected]

Dr. med. Peter J. Fischer

Petra Funk-Wentzel, Diplom Ökotrophologin tatenliste angegeben werden, sondern

nur die auf S. 31 genannten Allergene,

sofern sie als Zutat enthalten sind. Die

Kennzeichnung von Spuren ist nicht

vorgeschrieben!

Wie sicher darf man sich nun sein?Diese Frage muss individuell – nach

Toleranz und Schwere der zu erwar-

tenden allergischen Reaktion – mit den

Ernährungstherapeuten und Allergo-

logen beantwortet werden!

Dass vor allem Bäckereien, Eisdielen

und Imbissstände auch weiterhin ge-

Wenngleich sich die Mehrheit der Mitglieder der GPA nicht zur forschenden

Zunft der Kinderärzte zählt, so vereint die GPA als nach ihrem Selbstver-

ständnis wissenschaftliche Fachgesellschaft doch viele aktiv in klinischer

und Grundlagenforschung tätige Kolleginnen und Kollegen.

Sie, aber auch interessierte „Newcomer“ zu unterstützen ist das Anliegen

der WAG Forschung. Ein erfolgreiches Projekt in diesem Sinne war die Er-

stellung eines Forschungsatlas „Pädiatrische Allergologie“ im Jahr 2012, der

wissenschaftliche Arbeitsgruppen und ihre Projekte vorstellt. Damit bietet er

eine Übersicht darüber, welche Themen, aber auch welche Methoden ange-

wandt und ggf. an entsprechender Stelle in einer Hospitation erlernt werden

können. Eine zweite Auflage des kleinen Buches ist momentan in Arbeit.

Des Weiteren arbeiten mehrere Mitglieder der WAG momentan an einer

Publikation, die eine Übersicht über die Pädiatrische Allergologie in Deutsch-

land darstellt und in Pediatric Allergy

Immunology veröffentlich werden soll.

Ein Themenheft zur Pädiatrischen

Allergologie wurde mit Beiträgen der

WAG zwischenzeitlich in der „Aller-

gologie“ publiziert.

Forschung ohne passende Möglichkeit zur Präsentation trübt die Freude

über einen Erfolg. Aus diesem Grunde beteiligt sich die WAG an der Orga-

nisation entsprechender Veranstaltungen, u. a. auch in Zusammenarbeit mit

der DGAKI.

Allergologische Forschung umfasst ein weites Feld – von der Grundlagen-

forschung bis zur praktischen klinischen Forschung, im Labor oder in

der Praxis.

Jeden darin Aktiven, aber auch „nur“ den Interessierten lädt

die WAG herzlich zur Mitarbeit ein. Den Kontakt hierzu finden Sie über

http://www.gpau.de/die-gesellschaft/wissenschaftliche-arbeitsgruppen/

wag-forschung/.

WAG STELLEN SICH VOR

Die WAG ForschungChristian Vogelberg, Universtiätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden

fährliche Orte für Allergiker auf Nüsse,

Erdnüsse, Milch oder Hühnerei sind,

wird sich wahrscheinlich auch mit der

neuen Kennzeichnungspflicht kaum

ändern. Denn die Verunreinigung mit

Spuren, z. B. über das Besteck zur Porti-

onierung, lässt sich in diesen Betrieben

nur schwierig vermeiden.

Aus Sicht des Nahrungsmittelallergikers

besteht in der Zukunft noch zusätzlicher

Regelungsbedarf:

� für eine eindeutige Spurenkennzeich-

nung,

� für einen Hinweis auf eine allergen-

relevante Rezepturänderung auf der

Vorderseite der Verpackung und

� für ein Zutatenverzeichnis für Einzel-

verpackungen aus Großgebinden.

Die sicherste Methode der Essenszubereitung

für Allergiker ist: Selber mit einfach zusammen-

gesetzten Zutaten bekannten Inhalts kochen.!

„Weiße Mäuse sind intelligenter als wir: Sie fürchten weiße Kittel.“

(Dr. Gerhard Kocher)

www.nussallergie.org

www.daab.de

www.ak-dida.de

Weiterführende Links

Weitere Themen 32 _ 33

Gemeinsamer Bundesausschuss reagiert ablehnendDas Aktionsforum Allergologie hat frist-

gerecht Mitte April 2014 einen Antrag

auf ein DMP Allergie (Diagnostik – Prä-

vention – Therapie) beim Gemeinsamen

Bundesausschuss (G-BA) eingereicht.

Nicht überraschend wurde dieser Vor-

schlag der drei allergologischen Vereini-

gungen Ärzteverband Deutscher Allergo-

logen (ÄDA), Deutsche Gesellschaft für

Allergologie und klinische Immunologie

(DGAKI) und Gesellschaft für Pädiatri-

sche Allergologie und Umweltmedizin

(GPA) sowie der vier Berufsverbände der

Dermatologen, HNO-Ärzte, Pädiater und

Pneumologen nicht berücksichtigt. Statt-

dessen teilte der G-BA am 21.08.2014

mit: „Der Gemeinsame Bundesausschuss

nimmt die Beratungen zu strukturierten

Behandlungsprogrammen (Disease-Ma-

nagement-Programme, DMP) für die

chronischen Krankheiten rheumatoide

Arthritis, chronische Herzinsuffizienz,

Osteoporose und Rückenschmerz auf.“

Von Seiten der in einer großen Koali-

tion zusammengeschlossenen Parteien

CDU und SPD waren die Erkrankungen

Depressionen und chronischer Rücken-

schmerz als Themen für neue DMP‘s

im Koalitionspapier genannt worden.

Die Entscheidung des G-BA folgt damit

zumindest teilweise dem Wunsch der

Politik (https://www.g-ba.de/institution/

presse/pressemitteilungen/551/)!

Allergien werden dagegen immer mehr

zu Bagatell-Krankheiten herabgestuft,

für die die Gesundheitspolitik sich offen-

sichtlich nicht mehr interessiert.

Auch wenn der erste Versuch, ein DMP

Allergie zu etablieren, gescheitert ist,

möchten wir an dieser Stelle einige

Passagen aus dem 30-seitigen Antrag

gekürzt wiedergegeben, der von Frau

PD Dr. med. Kirsten Jung, Präsidentin

des Ärzteverbands Deutscher Allergo-

logen (Aeda), verfasst wurde.

Wichtige Passagen aus dem Antrag zum DMP AllergieWarum brauchen wir ein DMP Allergie?

Die Weichen für die Entstehung von Al-

lergien werden häufig bereits in den ers-

ten Lebensjahren gestellt. Bei Allergien

handelt es sich um Systemerkrankungen

mit komplexer polygener Vererbung und

Manifestationen an unterschiedlichen

Organsystemen in Abhängigkeit vom Le-

bensalter und mit chronischem Verlauf.

Es ist unbekannt, wie und warum es zu

diesen unterschiedlichen Erkrankungs-

formen kommt. Jedoch spricht man heute

von einer Dynamik der Erkrankungen

mit Chronifizierung, die hohe direkte

und indirekte Kosten verursachen (Weiß-

buch Allergie in Deutschland, 3. Auflage,

2010 Springer).

Die Unterversorgung allergiekranker

Menschen führt zur verspäteten Diag-

nostik und damit zur Chronifizierung.

Verfügbare prophylaktische Interven-

tionen (Maßnahmen der Sekundären

und Tertiären Prävention) werden nicht

genutzt, wie beispielsweise die Spezifi-

sche Immuntherapie.

Allergische Erkrankungen können an

verschiedenen Organsystemen auftre-

ten. Häufig sind die Grenzflächen des

Individuums zur Umwelt, die Haut und

Schleimhäute (obere Atemwege, Lunge,

Magen-Darm-Trakt) betroffen.

Die wichtigsten allergischen Erkrankun-

gen sind:

� Allergischer Schnupfen

(Allergische Rhinokonjunktivitis)

� Allergisches Asthma bronchiale

� Nesselsucht (Urtikaria)

� Atopisches Ekzem (Atopische

Dermatitis oder Neurodermitis)

� Kontaktekzem

� Allergische Alveolitis („Farmerlunge“)

� Anaphylaktischer Schock mit

Todesfolge (Nahrungsmittel,

Arzneimittel, Insekten)

Etwa 40 % aller Deutschen leiden ein-

oder mehrmals im Laufe ihres Lebens

an einer allergischen Erkrankung. Nach

der Häufigkeit handelt es sich um die

Volkskrankheit Nr.1! Es sind vor allem

Kinder, Jugendliche und junge Erwach-

sen betroffen. Im Jahre 2013 publizierte

das Robert Koch-Institut seine Daten

GESUNDHEITSPOLITIK

DMP Allergie im ersten Anlauf gescheitertFrank Friedrichs, Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin, Allergologie, Umweltmedizin, Kinderpneumologie

Im Aktionsforum Allergologie zusammengeschlossene Verbände

� Ärzteverband Deutscher Allergologen (AeDA) e. V.

� Berufsverband der Deutschen Dermatologen (BVDD) e. V.

� Berufsverband der Kinder- und Jugendärzte (BVKJ) e. V.

� Bundesverband der Pneumologen (BdP)

� Deutsche Gesellschaft für Allergologie und Klinische Immunologie (DGAKI) e. V.

� Deutscher Berufsverband der HNO-Ärzte (HNO) e. V.

� Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie und Umweltmedizin (GPA) e. V.

Weitere Informationen unter www.aktionsforum-allergologie.de

Aktionsforum Allergologie, c/o med info GmbH, Hainenbachstraße 25, 89522 Heidenheim

Pädiatrische Allergologie » 01 / 2015

zur epidemiologischen Situation von

Inhalationsallergien in Deutschland im

Erwachsenen- und Kindesalter. Die Asth-

ma-Prävalenz bei Erwachsenen stieg in

den letzten Jahren um weitere 3 % [4].

Allergien nehmen permanent zu: Man

erwartet im Jahr 2015, dass 50 % der eu-

ropäischen Bevölkerung Allergiker sind.

Die durch Allergien ausgelösten Kosten

in Europa werden auf 100 Milliarden /

Jahr geschätzt. Allergien beeinflussen

wesentlich die Lebensqualität und

Leistungsfähigkeit von Kindern, Jugend-

lichen und jungen Erwachsenen. Das

klinische Bild der allergischen Rhini-

tis entwickelte sich in Europa in den

letzten Jahren schwerer und aggressiver.

Unbehandelt entwickelt sich eine In-

halationsallergie der oberen Atemwege

in 43,2 % zu einem Asthma bronchiale,

die wohl wichtigste Folgeerkrankung.

Bei der Hausstaubmilbenallergie ist dies

besonders eindrucksvoll mit 62,8 %.

Versorgungssituation

allergiekranker Menschen

Die aktuelle Versorgungssituation ist

gekennzeichnet durch eine Verken-

nung der Epidemiologie von Allergien

und Kostenentwicklung. Nur 10 % der

Allergie-Patienten werden qualifiziert be-

handelt! Es bestehen erhebliche Mängel

in der Struktur, Prozess- und Ergebnis-

qualität trotz vorgeschlagener Richtlinien

zur Allergologie vom 28.1.1998 und

evidencebased medicine entsprechenden

S2- und S3-Leitlinien zu zahlreichen

allergologischen Krankheitsbildern und

Therapien sowie deren Prävention.

Die flächendeckende Sicherstellung der

Versorgung wäre möglich durch mehr

als 10.000 allergologisch ausgebildete

Fachärzte, wie Fachärzte für Haut- und

Geschlechtskrankheiten (3.295), Hals-Na-

sen-Ohren-Ärzte (3.930), Pneumologen

(346) und Kinder- und Jugendmediziner

(6.730), die die qualitätsgerechte Versor-

gung leisten können (Angaben der KBV

[3]). Mehr als 4.715 Ärzte, unter ihnen

auch Allgemeinmediziner, besitzen die

Zusatzweiterbildung Allergologie. Die

Patienten erreichen jedoch oft erst zu

spät und nach Umwegen diese Ärzte,

häufig aufgrund fehlender Zuweisun-

gen! Deshalb wenden sich verunsicherte

und unzufriedene Patienten verstärkt

alternativen Verfahren zu. Da allergolo-

gische Inhalte in der Weiterbildung des

Allgemeinmediziners fehlen, findet meist

nur die Einleitung einer symptomati-

schen Therapie beim Hausarzt und keine

Weiterleitung zum Allergologen statt.

Die Banalisierung allergischer Erkran-

kungen durch die Gesundheitspolitik

führt in der Zukunft zu einer Kosten-

steigerung aufgrund der Chronifizierung

von allergischen Erkrankungen. Die

medizinische Ausbildung der Studenten

enthält kaum allergologische Inhalte. Die

Musterweiterbildungsordnung für den

Facharzt für Allgemeinmedizin enthält

kaum Forderungen zu Basiswissen,

Untersuchungs- und Behandlungsmetho-

den in der Allergologie (Richtlinien der

Bundesärztekammer [2]).

In der Musterweiterbildungsordnung ist

der Erwerb allergologischer Kenntnisse

im Rahmen der Gebietsweiterbildung für

die Fachärzte für Haut-und Geschlechts-

krankheiten, HNO, Pneumologie,

Kinder- und Jugendmedizin und für die

Zusatzweiterbildungen Allergologie und

Kinderpneumologie enthalten. Es gibt

einen unterschiedlichen Qualifizierungs-

stand dieser Ärzte. Die Zusatzweiterbil-

dung Allergologie steht jedem Facharzt

offen, auch dem Allgemeinmediziner.

In der letzten Musterweiterbildungsord-

nung wurde die Weiterbildungszeit für

die Zusatzweiterbildung Allergologie

von 24 auf 18 Monate verringert. Bislang

gibt es keine Implementierung des seit

1998 bestehenden „Curriculum allergo-

logicum“ durch die Bundesärztekammer.

Durch die fehlende Institutionalisierung

von Lehrstühlen für Allergologie entsteht

eine mangelhafte Qualität der studenti-

schen Weiterbildung in Allergologie.

Die Ergebnisse der aktuell größten

allergologischen Versorgungsstudie,

der WASEM-Studie, zur Situation der

deutschen Allergologie bestätigen dies.

Im September 2013 publiziert, zeigte sie

eine zunehmende Unterversorgung [1].

Aufgrund der Entwicklungen im Hono-

rarregelwerk beteiligen sich immer weni-

ger Ärzte an der ambulanten Versorgung

von Allergie-Patienten und erbringen

immer weniger allergologische Leistun-

gen, obwohl die Zahl der an Asthma-und

Rhinitis-Patienten zeitgleich ansteigt.

Deshalb sind erforderlich:

� frühzeitige Erkennung einer atopi-

schen Veranlagung,

� frühzeitige Erkennung von allergi-

schen Erkrankungen,

� frühzeitige Einleitung der kausalen

Therapie, Schulungen des Patienten.

All dies könnte ein DMP Allergie leisten!

Literatur

1 Biermann J, Merk HF, Wehrmann W, Klimek L, Wasem J.

Allergic disorders of the respiratory tract – findings from

a large patient sample in the German statuary health

insuranse system. Allergo Journal 2013; 22(6): 366-73

2 Bundesärztekammer; www.bundesärztekammer.de

(Richtlinien MWBO)

3 Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV): www.kbv.de

(Angaben zur Statistik); Stand 30.6.2014

4 Langen U, Schmitz R, Steppuhn H. Häufigkeit allergischer

Erkrankungen in Deutschland, Bundesgesundheitsblatt

2013: 56: 698-706

Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin, Allergologie,

Umweltmedizin, Kinderpneumologie

Kinderarztpraxis Laurensberg,

Rathausstraße 10 | 52072 Aachen

Dr. med. Frank Friedrichs

Magazin 34 _ 35

Mäuse im StallstaubDieses Forschungsvorhaben schließt

sich an eine Reihe von Untersuchungen

zur Allergieprävention der Arbeitsgrup-

pe von Marcus Peters an. Grundlage

seiner Arbeiten ist die lange bestehende

Erkenntnis, dass Kinder, die auf Bau-

ernhöfen aufwachsen, einen besonderen

Schutz vor atopischen Erkrankungen

aufweisen [4]. Zunächst konnten die

Wissenschaftler in einem Maus-Asth-

ma-Modell die allergieprotektive

Wirkung von Stallstaubextrakt zeigen:

Inhalierten die Tiere diesen Extrakt, ent-

wickelte sich keine bronchiale Hyperre-

aktivität, die Atemwege waren nur gering

von eosinophilen Granulozyten infiltriert

und es wurde wenig allergenspezifisches

IgE produziert. Stallstaubextrakt bewirkt

zudem bei humanen dendritischen Zel-

len eine herabgesetzte T-Zell-Stimulation

[2], murine dendritische Zellen können

aufgrund der immunmodulatorischen

Wirkung von Stallstaubextrakt keine

Immunantwort mehr induzieren [1].

Wiesengräser und ArabinogalaktaneAus der Vielzahl der im Stallstaub vor-

handenen Substanzen gelang es der Ar-

beitsgruppe um Marcus Peters in einem

nächsten Schritt, die für die protektive

Wirkung entscheidenden Moleküle

zu identifizieren: Arabinogalaktane

bestehen aus einem Galaktose-Grund-

gerüst mit Arabinose-Seitenketten, sind

Bestandteil von Futterpflanzen, wie Wie-

senrispe oder Wiesenfuchschwanz, und

daher häufig im Stallstaub anzutreffen.

Für die Wirkung dieser Galaktoseverbin-

dungen spielen laut Peters wahrschein-

lich c-Typ-Lektin-Rezeptoren auf dendri-

tischen Zellen eine Rolle – über diese

wird der Effekt von Arabinogalaktanen

vermittelt. Auch humane dendritische

Zellen verfügen über c-Typ-Lektin-Re-

zeptoren – das macht die Sache natürlich

besonders interessant. Denn schließ-

lich beruhen Allergien beim Menschen

auf einer initialen T-Zell-Aktivierung;

nach Arabinogalaktan-Kontakt können

humane dendritische Zellen in vitro aber

nur noch eine schwache T-Zell-Reaktion

induzieren.

Biochemische TricksMarcus Peters und Mitarbeiter möchten

nun synthetisch hergestellte Arabino-

galaktane untersuchen. Polysaccharide

biochemisch herzustellen, ist mit den

derzeit vorhandenen Verfahren nicht

möglich, also konzentrierte Marcus

Peters sich auf Teilstücke der Arabino-

galaktane. Werden solche Oligosac-

charide kovalent an Trägersubstanzen,

hier bovines Serumalbumin, gekoppelt,

lässt sich die Form eines Polysaccha-

rids nachahmen. So können schließlich

Polymere aus Albumin mit bis zu 25

gekoppelten Oligosacchariden entstehen,

beschreibt Peters. Bei all dieser bioche-

mischen Reaktionsfreudigkeit haben die

Wissenschaftler natürlich die dendri-

tischen Zellen im Blick: Derart herge-

stellte Oligosaccharide nämlich können

Zuckerrezeptoren dieser Immunzellen

miteinander quervernetzen – hier könnte

die immunmodulatorische Wirkung von

Arabinogalaktanen angesiedelt sein.

Künstlich gegen natürlich im MausmodellOb nun synthetische Arabinogalaktan-

Partialstrukturen im Maus-Asthma-

Modell wirksam sind, wollen Marcus

Peters und Kollegen prüfen. Zu klären

wäre beispielsweise, wie solche Substan-

zen im direkten Vergleich mit Stallstaub-

extrakt und natürlichen Arabinogalak-

Stallstaubextrakt und ArabinogalaktaneVergabe des Förderpreises an Dr. rer. nat. Marcus Peters

Die Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie und Umweltmedizin e. V. (GPA) vergibt jährlich den Förderpreis Pädiatrische

Allergologie an Einzelpersonen oder Gruppen, die sich in herausragender Weise um die Verbesserung der Situation allergiekran-

ker Kinder bemühen. Den vom Nestlé Nutrition Institute gestifteten Preis erhielt in diesem Jahr Dr. rer. nat. Marcus Peters von

der Abteilung Experimentelle Pneumologie der Ruhr Universität Bochum im Rahmen des 9. Deutschen Allergiekongresses in

Wiesbaden vom 2. bis 4. Oktober 2014. Im Beisein von Frau Wilhelmi als Vertreterin von Nestlé Nutrition Institute übergab der

1. Vorsitzende der GPA, PD Dr. med. Christian Vogelberg, den Preis für das Forschungsvorhaben „Untersuchungen der Allergie-

protektiven Wirkung von synthetischen Arabinogalaktan-Partialstrukturen im murinen Asthmamodell“. „Das Ziel ist, kurz

zusammengefasst, zu klären, ob neue synthetisch hergestellte Arabinogalaktan-Partialstrukturen im murinen Asthmamodell

vergleichbare Effekte aufweisen wie natürlich vorkommende vollständige Arabinogalaktane“, fasste Christian Vogelberg die

Intention von Marcus Peters zusammen.

Pädiatrische Allergologie » 01 / 2015

tanen bei den Mäusen wirken. Speziell

möchten die Wissenschaftler zudem ver-

schiedene Oligosaccharide synthetisieren

und prüfen. Für den Versuch werden die

Tiere zunächst mit OVA-Alum sensi-

bilisiert und anschließend mit einem

OVA-Aerosol provoziert. Während dieser

Phase erhalten die Tiere 14-mal nasal die

verschiedenen Substanzen. Um die Rolle

der dendritischen Zellen genauer zu be-

schreiben, werden Peters und Mitarbeiter

zudem ein in ihrer Abteilung etabliertes

Modell nutzen, bei dem Mäusen – vor

einer Allergenprovokation – intranasal

dendritische Zellen appliziert werden

können. Die Immunzellen werden zuvor

mit einem Allergen beladen und zudem

mit den synthetisierten Oligosacchariden

behandelt.

Die Herstellung solcher Oligosaccha-

ride sei zwar in der Einführung des

Verfahrens zunächst aufwendig, betonte

Marcus Peters in der Beschreibung seines

Forschungsvorhabens, jedoch nach Etab-

lierung der Syntheseschritte in industri-

ellem Maßstab durchführbar. Wirken die

synthetischen Kollegen der natürlichen

Arabinogalaktane so wie erhofft, „wäre

langfristig eine Hürde für eine mögli-

che pharmazeutische Anwendung im

größeren Maßstab genommen.“, sagte

Christian Vogelberg bei der Verleihung

des Förderpreises.

Literatur

1 Gorelik L, et al. Modulation of dendritic cell function by

cowshed dust extract. Innate Immunity 2008;14:345-55

2 Peters M, et al. Inhalation of stable dust extract prevents

allergen induced airway inflammation and hyperresponsi-

veness. Thorax 2006;61(2):134-9

3 Peters M, et al. Arabinogalactan isolated from cowshed

dust extract protects mice from allergic airway

inflammation and sensitization. J. Allergy Clin Immunol

2010;126(3):648-56.e1-4

4 Riedler J, et al. Exposure to farming in early life and de-

velopment of asthma and allergy: a cross-sectional survey.

The Lancet 2001;358:1129-33

Heute habe ich die große Freude, zum 2.

Mal seit deren Schöpfung die GPA-Welle

zu vergeben.

Die Einführung der GPA-Welle geht zu-

rück auf den amerikanischen Psychothe-

rapeuten und Existenzpsychologen Ervin

Yalom, von dem wir den berühmten

Roman „Und Nietzsche weinte“ ken-

nen. Yalom behauptet: In der Beziehung

von Ich und Du wirken Menschen auf

andere wie Steine, die ins Wasser fallen,

zirkuläre Wellen auslösen und dabei

die anderen Menschen bewegen. Diese

Fähigkeit der bewussten und unbewuss-

ten Einflussnahme schafft Sinn im Leben

des „Rolling Stone“, teilweise ohne dass

dieser es selber erkennt. Die GPA-Welle

wird vergeben an diejenigen „Rolling

Stones“ aus unserem Kreis, die durch

ihre Wellen die GPA und ihre Intention

deutlich voranbringen.

In diesem Jahr erhält die GPA-Welle Dr.

med. Rüdiger Sczcepanski. Wer in der

GPA groß geworden ist, versteht diese

Entscheidung sofort. Rüdiger Sczcepans-

ki ist das, was wir einen Fundamen-

tal-Pädiater mit großem Herzen nennen,

mit hohem internistischem Kenntnis-

stand, großem Verantwortungsgefühl für

seine Patienten und Gespür vor allem

für frühe Veränderungen. Er ist einer

der hartnäckigsten „Rolling Stones“ und

politisch vorausschauenden Köpfe in der

frühen Pädiatrischen Allergologie und

der Gründungs- wie Etablierungsphase

der GPA gewesen.

Er war mit Dr. med. Frank Friedrichs

zusammen derjenige, der die Idee hatte,

unsere GPA überhaupt einmal zu grün-

den – klassischer Alt-Achtundsechziger

und fast 70iger, für mich sozusagen der

Theodor Adorno der GPA, der Mahner

und Schöpfer der Kritischen Pädiat-

risch-Allergologischen Theorie.

Rüdiger, Du warst stets extrem umtrie-

big, fleißig und frühzeitig gut informiert.

Manchmal war man nicht sicher, ob die

Wellen, die Du losgestoßen hast, nicht

einem Tsunami gleichkommen würden.

Jetzt hast Du Dich, Rüdiger, vorsichtig

zurückgezogen und kümmerst Dich um

die übernächste Generation.

Rüdiger, die GPA dankt Dir als altem

„Rolling Stone“ für die zahlreichen Wel-

len, mit denen Du uns angetrieben hast,

und wir wünschen Dir jetzt die verdiente

Kontemplation, in der Du Deinen Sinn

des Lebens erkennen kannst.

Im Auftrag des GPA-Vorstandes,

Abbi Bufe

LAUDATIO ZUR VERGABE DER „GPA-WELLE“ AM 2. OKTOBER 2014 AN DR. MED. RüDIGER SCZCEPANSKI

Preisverleihung der „GPA-Welle“Prof. Dr. med. Albrecht Bufe, Bochum

Experimentelle Pneumologie

Bergmannsheil-Klinische Forschung

Bürkle-de-la-Camp Platz 1

44789 Bochum

Prof. Dr. med. Albrecht Bufe

Weitere Themen 36 _ 37

„Vorwärtskommen setzt voraus,

dass man immer einen Schritt weiter

geht.“ (Michael Zerwell)

Lieber Abbi,

manche Schritte geht man schneller

als geplant, so auch Deiner aus der

ersten Reihe des geschäftsführenden

Vorstandes der GPA in die zweite.

Wenngleich Dein Wunsch nach

Verjüngung des Vorstandsteams der GPA oft geäußert wurde, so war Deine

Ernennung zum Dekan der Medizinischen Fakultät der Ruhr Universität

Bochum ausschlaggebend, jetzt diesen nächsten Schritt zu gehen. Neben

unseren Glückwünschen zu dieser Berufung wollen wir Dir vor allem für die

von Dir geleistete Arbeit als Vorsitzender der GPA seit 2008 herzlich danken.

Die vergangenen Jahre waren im wahrsten Sinne bewegte Jahre, denn

vieles konnte, besonders durch Dein Engagement und Deine Visionen für

die weitere Entwicklung der GPA, initiiert und in Fahrt gebracht werden.

Durch Gründung von inzwischen 10 wissenschaftlichen Arbeitsgruppen, die

alle relevanten Themen der pädiatrischen Allergologie und Umweltmedizin

abdecken, konnten viele wissenschaftliche Projekte unterstützt oder sogar

initiiert werden. Dazu gehören konkrete Empfehlungen und Stellungnahmen

zu verschiedenen pädiatrisch-allergologischen Themen, Entwicklung eigener

Forschungsprojekte, aber auch die Beteiligung an Leitlinien in allen Berei-

chen der pädiatrischen Allergologie. Hierdurch wurde das Anliegen der GPA,

Bei der Mitgliederversammlung

der GPA in Wiesbaden am 01.

Oktober 2014 wurde PD Dr. med.

Christian Vogelberg zum neuen

1. Vorsitzenden der GPA gewählt.

Damit ist er von seiner Aufgabe

als Stellvertreter, die er im Januar

2014 angetreten hatte, auf den

Platz vorgerückt, den bislang Prof.

Albrecht Bufe innehatte. Albrecht

Bufe hat als neu berufener Dekan in Bochum zahlreiche Aufgaben zu

erfüllen und nahm nun die Aufgabe als Stellvertreter des Vorsitzenden an.

ihren Mitgliedern ein kontinuierliches Angebot hochwertiger wissenschaft-

licher Fortbildungen zu bieten, vertieft und ausgebaut. Dies beinhaltet nicht

nur die schon Jahrzehnte lang bewährten Fort- und Weiterbildungskurse in

pädiatrischer Allergologie und Pneumologie, die vor allem von den regiona-

len Arbeitsgemeinschaften der GPA ausgerichtet werden, sondern auch der

Wissenstransfer im Rahmen der Jahrestagungen der Arbeitsgemeinschaften

sowie die breite Repräsentanz von GPA-Vertretern auf dem jährlichen ge-

meinsamen Deutschen Allergiekongress. Dazu gehört auch die Profilierung

der GPA-eigenen Zeitschrift Pädiatrische Allergologie in Klinik und Praxis.

Dies war ein besonderes Anliegen von Dir. Mit viel Engagement und Vision

hast Du den Beschluss der GPA, nicht nur, aber auch im Bereich der Medien

dem Trend der Zeit zu folgen und den Übergang einer gedruckten Zeitschrift

hin zu einem elektronischen Paper zu bewältigen, in Angriff genommen.

Auch hier galt wiederum die Prämisse: qualitativ hochwertige, wissenschaft-

lich fundierte, praxisrelevante Artikel mit einem direkten und umsetzbaren

Wissensgewinn für die Leser anzubieten.

Wir freuen uns, mit Dir gemeinsam die nächsten Ziele in Angriff zu nehmen:

weiterer Ausbau der GPA als wissenschaftliche Fachgesellschaft, Gene-

rationenwechsel in der Leitung, Förderung der jungen Kolleginnen und

Kollegen mit Interesse an pädiatrischer Allergologie, um nur einige Themen

zu nennen. Vor allem aber wünschen wir Dir für Deinen neuen Arbeitsbe-

reich in gleicher Weise viel Erfolg und die sichere Hand für alle anfallenden

Entscheidungen.

Christian Vogelberg, Dresden und Frank Friedrichs, Aachen

PD Dr. med. Christian Vogelberg leitet die Abteilung Pädiatrische Allergologie

und Pneumologie der Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin am

Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden und ist seit gut

vier Jahren in der GPA als Vorstandsmitglied sehr aktiv, seit Januar 2011

auch in der Funktion des Schatzmeisters.

Bei der regionalen Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Pneumologie und

Allergologie e. V. (APPA), steht Christian Vogelberg seit 2010 als 1. Vorsitzender

an der Spitze der Gesellschaft.

Für seine neue Aufgabe wünscht die GPA viel Glück und gutes Gelingen!

IN EIGENER SACHE

Verabschiedung des Vorsitzenden der GPA, Albrecht Bufe, beim 9. Deutschen Allergiekongress

Christian Vogelberg wurde als 1. Vorsitzender der GPA gewählt

Topic 36 _ 37

Pädiatrische Allergologie » 01 / 2015

WAPPAZum 3. Update-Tag lädt die Westdeut-

sche Arbeitsgemeinschaft für Pädiat-

rische Pneumologie und Allergologie

NAPPADer Kompaktkurs „Pädiatrische Pneu-

mologie“ der Norddeutschen Arbeits-

gemeinschaft für Pädiatrische Pneumo-

logie und Allergologie e. V. (nappa) hat

Gesellschaft für Pädiatrische PneumologieZur 37. Jahrestagung trifft sich die Ge-

sellschaft für Pädiatrische Pneumologie

e. V. (WAPPA) am 31. Januar 2015 nach

Düsseldorf ein. Nach den erfolgreichen

Veranstaltungen der ersten beiden Up-

date-Tage geht es nun unter Leitung von

Prof. Dr. med. Antje Schuster um neue

Informationen der letzten ein bis zwei

Jahre zu folgenden Themen: Bronchitis,

Allergische Rhinokonjunktivitis, Inhala-

tion, Insektengiftallergie, Spezifische

Pädiater als Zielgruppe, die sich sehr

häufig mit pneumologischen und / oder

allergologischen Themen beschäftigen

und ihre Kenntnisse auffrischen möch-

ten oder eine Zusatzbezeichnung anstre-

ben. Die Kurse im Frühjahr 2015 finden

am 20. / 21. März und 24. / 25. April unter

Leitung von Prof. Dr. med. Seidenberg

in Bad Zwischenahn statt. Die je mehr

als 15 Vorträge fassen kompakt und

an den Vorgaben der Weiterbildungs-

ordnung orientiert besonders wichtige

vom 5. bis 7. März 2015 im Congress

Centrum Basel. Unter dem Titel „Gren-

zen überwinden – Grenzen anerkennen,

Kooperation – Interdisziplinarität“ lädt

die GPP mit dem Tagungspräsidenten

Prof. Jürg Hammer ein. Die Plätze für

die Postgraduiertenkurse, z. B. zur

Bronchoskopie oder außerklinischen

Tracheotomie und Beatmung, sind

begrenzt und erfordern eine frühzeitige

Anmeldung. Zahlreiche Vorträge zu

pneumologischen Notfällen, schwerem

Immuntherapie und Neurodermitis.

Die Veranstaltung ist auf 80 Teilnehmer

begrenzt und findet im Universitätskli-

nikum Düsseldorf im Hörsaal der Alten

Chirurgie (Moorenstr. 5) statt.

Themen zusammen. Im März stehen

Grundlagen, Diagnostik und Spezifische

Therapie allergischer Erkrankungen

sowie Neurodermitis im Vordergrund,

im April Lungenerkrankungen (Asthma

bronchiale, Bronchiolitis, Tuberkulose)

sowie die Lungenfunktionsdiagnostik.

Asthma, Cystischer Fibrose (mutations-

spezifische Therapie) oder speziellen

Diagnoseverfahren stehen genauso auf

dem Programm wie die zum Motto pas-

senden Beiträge zu „Umwelt, Genetik

und Mikrobiom“ sowie Respiratorische

Insuffizienz und Grenzen der Therapie.

Tagungen

Veranstaltungen

Weitere Informationen finden Sie unter

www.di-text.de

Weitere Informationen finden Sie unter

www.di-text.de

Das Programm ist unter

www.gpp2015.com zu finden

(Kongressorganisation: [email protected])

Journal Club 38 _ 39

Forschungsansatz / StudienDiese Lücke in der Therapie könnten

Inhibitoren der Interleukine 4 und 13

füllen, da beide Th2-Zytokine wahr-

scheinlich pathogenetisch eine Rolle bei

der AD spielen. Ein solcher Inhibitor ist

der humane monoklonale Antikörper

Dupilumab; Beck et al. fassen die Daten

von 4 randomisierten, doppelblinden,

plazebokontrollierten Studien zur

Dupilumab-Therapie bei Erwachsenen

mit mäßig bis stark ausgeprägter AD

zusammen. Als Monotherapie evaluier-

ten sie den Antikörper in 2 Studien über

je 4 Wochen und in einer Untersuchung

über 12 Wochen, jeweils placebokont-

rolliert.

In einer weiteren 4-wöchigen Untersu-

chung kam Dupilumab in Kombination

mit einem topischen Glukokortikoid

zum Einsatz (versus Placebo plus

topisches Glukokortikoid). Den Anti-

körper erhielten die Patienten einmal

wöchentlich subkutan in einer Dosie-

rung von 75 mg, 150 mg oder 300 mg.

Primäre Endpunkte stellten zum einen

als klinische Parameter der Eczema Area

and Severity Score (EASI), die Globale

Beurteilung der Untersucher (Investi-

gator’s Global Assessment Score) sowie

der Schweregrad des Juckreizes dar.

Hinzu kamen die Biomarker TARC und

Gesamt-IgE sowie Aspekte zur Sicher-

heit der Therapie.

ErgebnisseIn beiden 4-wöchigen Studien wiesen

die 51 Patienten unter Dupilumab im

Vergleich zu Placebo rasch eintretende,

deutliche, dosisabhängige Verbesse-

rungen in Bezug auf die klinischen

Parameter und Biomarker auf. Diese

Ergebnisse bestätigte die Studie der Du-

pilumab-Monotherapie über 12 Wochen:

Eine Reduktion der Symptome im EA-

SI-Score um 50 % (EASI 50) erreichten

85 % der 55 Patienten unter Dupilu-

mab versus 35 % der Kontrollgruppe

(p=0,001). Im Investigator’s Global

Assessment Score erreichten 40 % unter

Dupilumab versus 7 % unter Placebo

einen Wert von 0 oder 1 (p=0,001), was

ausgeheilten oder beinahe unauffälligen

Hautläsionen entspricht. Der Schwere-

grad des Juckreizes sank mit um 55,7 %

in der Behandlungsgruppe gegenüber

15 % ebenfalls signifikant. An der

vierten Studie hatten 21 Patienten unter

Kombinationstherapie und 10 Patienten

unter Placebo teilgenommen: Hier zeigte

sich ein EASI 50 für alle Patienten unter

Dupilumab plus Glukokortikoid versus

50 % der Kontrollgruppe (p=0,002).

An unerwünschten Wirkungen litt

insgesamt eine Mehrheit, die in allen

Studiengruppen ungefähr gleich verteilt

war. Die meisten Patienten klagten über

Nasopharyngitis und Kopfschmerzen,

und dies häufiger unter Antikörper-The-

rapie. Unter Placebo traten vergleichs-

weise häufiger Hautinfektionen oder

Exazerbationen der AD auf, die bei

manchen eine stationäre Aufnahme

erforderten.

SchlussfolgerungDupilumab beeinflusste alle gemessenen

Parameter der Aktivität der Atopischen

Dermatitis im Vergleich zu Placebo

deutlich positiv (s. a. Topic „Biologicals“

in diesem Heft). Unerwünschte Wirkun-

gen waren nicht dosislimitierend. Die in

allen Studien konsistenten Ergebnisse

deuteten auf die pathophysiologische

Bedeutung der Th2-Zytokine Il4 und

Il13 bei AD hin, betonen die Autoren.

Möglicherweise spielen diese Zytokine

neben Asthma und AD auch für weitere

atopische Krankheiten eine Rolle.

JOURNAL CLUB: Beck et al. Dupilumab Treatment for Adults with Moderate-to-severe Atopic Dermatitis

Dupilumab bei Atopischer DermatitisDr. med. Susanne Meinrenken, Bremen

Eine gestörte Barrierefunktion der Haut, von Th2-Zellen getragene Immunreaktionen gegen zahlreiche Umweltallergene, oft kaum

zu ertragender Juckreiz und die Neigung zu Infektionen der Haut – die typischen Merkmale der Atopischen Dermatitis (AD).

Weltweit sind bis zu 20 % der Bevölkerung betroffen, etwa ein Fünftel von ihnen leidet an einer mäßig-starken bis sehr aus-

geprägten Form. Hier sind die zugelassenen Wirkstoffe, wie Hautpflegemittel, topische Steroide und Calcineurininhibitoren oft

von begrenztem Nutzen.

Dr. med. Susanne Meinrenken

[email protected]

Kontakt

Sponsor

Regeneron Pharmaceuticals und Sanofi

Originalstudie

Beck LA et al. Dupilumab Treatment in Adults with

Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis. New Engl J Med 2014;

371: 130-139

Praktische Neurodermitis- Therapie im Kindesalter16. und 17. Januar 2015, Dresden

Veranstaltungsort: Hotel Bülow Palais,

Königstraße 14, 01097 Dresden

Leitung: Dr. med. Susanne Abraham,

Dresden, Dr. med. Katja Nemat, Dresden

Erwartete Teilnehmer: 24 (maximal)

Information: [email protected],

www.di-text.de

3. Update-Tag der WestdeutschenArbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Pneumologie und Allergologie e. V. (WAPPA)31. Januar 2015, Düsseldorf

Tagungsort: Universitätsklinikum

Düsseldorf

Leitung: Prof. Dr. med. Antje Schuster,

Düsseldorf

Erwartete Teilnehmer: 80 (begrenzt)

Information: [email protected],

www.di-text.de

Gemeinsame Jahrestagung der Arbeits- gemeinschaft Asthmaschulung im Kin- des- und Jugendalter e. V. (AGAS) und der Arbeitsgemeinschaft Neurodermitis-schulung e. V. (AGNES)20. und 21. Februar 2015, Fulda

Veranstaltungsort: Gemeindezentrum Kün-

zell / Fulda, Hahlweg 32-36, 36093 Fulda

Leitung: Dr. med. Ansgar Forderer, Fulda,

Dr. med. Thomas Spindler, Wangen /

Allgäu, PD Dr. med. Jens-Oliver Steiß,

Fulda

Erwartete Teilnehmer: 400

Information: [email protected],

www.di-text.de

Allergo Update 2015 / 5. Allergologie-Update-Seminar27. und 28. Februar 2015, Wuppertal

Information: [email protected];

www.allergo-update.com

Kompaktkurs „Pädiatrische Aller- gologie“ der Norddeutschen Arbeits- gemeinschaft für Pädiatrische Pneumo-logie und Allergologie e. V. (nappa)20. und 21. März 2015, Bad Zwischenahn

Veranstaltungsort: Bildungs- und Freizeit-

stätte der Wirtschafts- und Sozialakade-

mie der Arbeitnehmerkammer Bremen

gGmbH, Zum Rosenteich 26, 26160 Bad

Zwischenahn

Leitung: Prof. Dr. med. Jürgen Seidenberg,

Oldenburg

Erwartete Teilnehmer: 50

Information: [email protected],

www.di-text.de

Kompaktkurs „Pädiatrische Pneumologie“ der Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Pneumologie und Allergologie (APPA) e. V.27. und 28. März 2015, Wörlitz

Veranstaltungsort: Ringhotel Wörlitz

„zum Stein“, Erdmannsdorfer Str. 228,

06786 Wörlitz

Leitung: Dr. med. Antje Nordwig,

Dresden

Erwartete Teilnehmer: 40 (maximal)

Information: INTERCOM Dresden

GmbH, Silke Wolf, [email protected]

Ausbildung zum Prüfarzt / PrüfarztassistentenGrundkurs gemäß der „Guten Klinischen

Praxis“ (ICH-GCP) inklusive MPG-Schulung

17. und 18. April 2015

Veranstaltungsort: Bochum

NETSTAP e. V. Netzwerk Kinder- und

Jugendärzte für klinische Studien in der

Ambulanten Pädiatrie e. V.

Information: NETSTAP e. V.,

z. H. Frau Elke Stöckmann, FZB,

Parkallee 35, 23845 Borstel

Kompaktkurs „Pädiatrische Pneumo- logie“ der Norddeutschen Arbeits- gemeinschaft für Pädiatrische Pneumo-logie und Allergologie e. V. (nappa)24. und 25. April 2015, Bad Zwischenahn

Veranstaltungsort: Bildungs- und Freizeit-

stätte der Wirtschafts- und Sozialakade-

mie der Arbeitnehmerkammer Bremen

gGmbH, Zum Rosenteich 26, 26160 Bad

Zwischenahn

Leitung: Prof. Dr. med. Jürgen Seidenberg,

Oldenburg

Erwartete Teilnehmer: 50

Information: [email protected],

www.di-text.de

10. Deutscher Allergiekongress1. bis 3. Oktober 2015, Köln

Kongresspräsident:

PD Dr. med. Ernst Rietschel

Veranstaltungsort: Congress-Centrum Ost

Koelnmesse

Information: wikonect GmbH,

[email protected]

Weitere Termine unter www.gpau.de

Der allergologische NotfallDie Ausgabe 02 / 2015 erscheint am 29. März 2015 erstmals nur als eJournal.

Schwerpunktthema der nächsten Ausgabe

TERMINE

PÄDIATRISCHE ALLERGOLOGIE

AUSGABE 01 / 2015