Autoren: Dr. med. Adrian Häne und Dr. med. Guido Schwegler Supervision: Prof. Dr. med. Matthias Sturzenegger Letzte Aktualisierung: September 2012 ESSENTIAL

Autoren: Dr. med. Adrian Häne und Dr. med. Guido SchweglerSupervision: Prof. Dr. med. Matthias Sturzenegger

Letzte Aktualisierung: September 2012

ESSENTIAL SLIDE KIT

Zur Verfügung gestellt durch:*CSL Behring AG

* Dieses Essential Slide Kit wurde von einem unabhängigen Team von Neurologen erstellt und dient ausschliesslich Informationszwecken.

IMMUNOGENE NEUROPATHIEN – GBS UND CIDP

IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 2

Vorwort

Dass akute wie subakute und chronische Polyneuropathien entzündliche Ursachen haben können, ist seit

Jahrzehnten bekannt und beruht auf den Befunden aus Nervenbiopsien. Dass autoimmune Mechanismen

eine relevante Rolle spielen und insbesondere bei akuten Formen durch Antikörper-Kreuzreaktionen infolge

Antigenhomologien zwischen Erregeroberflächenstrukturen und Myelinbestandteilen in Gang gesetzt

werden, sind neuere Erkenntnisse und haben faszinierende Einblicke in die pathophysiologischen Vorgänge

gebracht [Yuki N., NEJM 2012]. Klinisch relevant ist schlussendlich, dass daraus sehr effiziente

Therapieformen erwachsen sind, die es uns erlauben, heutzutage sowohl akute (GBS) wie auch chronisch

(CIDP) verlaufende Immunneuropathien in ihrer Prognose substantiell zu beeinflussen. Das GBS z.B. hat

seinen Schrecken (> 30 % letale Verläufe) deutlich eingebüsst (heutzutage < 3 % letale Verläufe) dank

Plasmapherese, Immunglobulintherapie und auch den modernen intensivmedizinischen

Überwachungsmöglichkeiten. Wichtig ist es, eine autoimmune Ätiologie bei einer Neuropathie zu erkennen

und nachzuweisen, um diese teuren Therapieformen effizient und gezielt einzusetzen. Die korrekte

Diagnose ist keineswegs trivial und Bedarf des gezielten Einsatzes und der kritischen Bewertung von

Zusatzdiagnostik (Labor, Elektrophysiologie). Auch bei gesicherter Diagnose stehen noch viele ungelöste

Fragen im Raum: Wann mit der Therapie beginnen? Wann aufhören? Welches Therapieintensität? Was tun,

wenn die Therapie nicht den erwünschten Effekt zeigt? etc. Schon nur aus Gründen des Kostendruckes

werden hier Therapiestudien mit entsprechenden Antworten nicht auf sich warten lassen.

Prof. Dr. med. Mathias Sturzenegger, Bern


Inhalt

Immunogene Neuropathien – Überblick 04

1. Akut Guillain-Barré-Syndrom (GBS, auch AIDP) und Varianten 08

2. ChronischChronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)und Varianten 44

Multifokale motorische Neuropathie (MMN) als Variante der CIDP 82


Immunogene Neuropathien

Charakterisierung immunogener Neuropathien

1. Akute oder chronische immunvermittelte Polyradikuloneuropathien

2. Elektrophysiologisch nachweisbare multifokale Demyelinisierung(seltene Varianten mit axonaler Beteiligung)

Immunogene Neuropathien – Überblick

Multifokale Demyelinisierung des peripheren Nervensystems




Immunneuropathien

Paraneoplastische Neuropathie

Paraproteinämische Neuropathie

Chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)

Autoimmunneuropathien

Vaskulitische Neuropathie

Erreger-vermittelte Neuropathie

• CIDP-I (idiopathisch)• CIDP-MGUS (mit monoklonaler

Gammopathie ungeklärter Signifikanz)

Akute inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (AIDP) = klassisches Guillain-

Barré-Syndrom (GBS)

Varianten der CIDP• Multifokale motorische Neuropathie (MMN)• Multifokale sensomotorische Neuropathie

(Lewis-Sumner-Syndrom)• Subakute sensomotorische Neuropathie• Rein motorische symmetrische Neuropathie

Varianten der AIDP• Akute motorische axonale Neuropathie

(AMAN)• Akute motorisch-sensible axonale Neuropathie

(AMSAN)• Akute sensorische Neuropathie (ASN)• Akute Pandysautonomie• Miller-Fisher-Syndrom (MFS)• Overlap-Syndrome von MFS und GBS

[adaptiert aus Hufschmidt et al., 5. Auflage 2008]

Chronisch Akut




Charles Miller Fisher

Landry-Guillain-Barré-Strohl-Syndrom

Miller-Fisher-Syndrom Multifokale Motorische Neuropathie (1988)

Chronische InflammatorischeDemyelinisierende Polyneuropathie

[Roth, G; Rohr J, Magistris MR, Ochsner F (1986). "Motor neuropathy with proximal multifocal persistent conduction block, fasciculations and myokymia. Evolution to tetraplegia.". Eur Neurol 25: 416–42]

1859/1916 1956 1958 1986/1988

[Austin, James H (1958). „Recurrent polyneuropathies and theis corticosteroid treatment. With five year observations of placebo-controlled case treated with corticotrophin, cortisone and prednisone.“ Brain: Vol. 81, Part 2]


Inhalt – GBS

1. Akut Guillain-Barré-Syndrom (GBS) und Varianten 08

2. ChronischChronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)und Varianten 44


Inhalt - GBS

1. Definition 09

2. Epidemiologie 11

3. Klassifikation 13

4. Pathophysiologie 15

5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen, Varianten17

6. Diagnose und Differentialdiagnose 29

7. Therapie 34

8. Prognose 38

9. Ausblick 40

10. Referenzen 42


Definition GBS

Guillain-Barré-Syndrom (GBS):

1. Akute immunvermittelte Polyradikuloneuropathie

2. Elektrophysiologische Demyelinisierung (axonale Primärmanifestation selten)

Typischer Verlauf:

Verschlechterung der Klinik über < 4 Wochen Plateauphase Remission

1. Definition (GBS)


Inhalt - GBS

1. Definition 09

2. Epidemiologie 11





7. Therapie 34

8. Prognose 38

9. Ausblick 40

10. Referenzen 42


Epidemiologie GBS

• Zumeist sporadisches Auftreten des GBS mit einer Inzidenz von 0.6-2.4 Fälle pro 100‘000 Einwohner/Jahr. Assoziation mit bakteriellen viralen Epidemien möglich [Kuwabara, 2004]

• Häufig kein Nachweis der verantwortlichen Erreger (je nach Studie in bis zu über 60%)

• Ca. in 2/3 der Fälle Grippe-ähnliche Symptomatik oder Gastroenteritis in den vorhergehenden 6 Wochen

2. Epidemiologie (GBS)

[adaptiert aus Hughes et al., 2005]

Niederlande1987-96 (n=476)

Nordamerika und Europa1993-95 (n=383)

C. jejuni 32 23

Cytomegalovirus 18 8

Epstein-Barr-Virus 7 2

M. pneumoniae 9 Nicht getestet

Vorhergehende Infektionen von GBS-Patienten in zwei grossen Serien:


Inhalt - GBS

1. Definition 09

2. Epidemiologie 11





7. Therapie 34

8. Prognose 38

9. Ausblick 40

10. Referenzen 42


Klassifikation GBS

3. Klassifikation (GBS)

Wichtigste Varianten des GBS:• Miller-Fisher-Syndrom• Akute Motorische Axonale Neuropathie (AMAN)

Klassisches Guillain-Barré-Syndrom = Akute Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (AIDP)

Weitere Varianten des GBS:• Akute Motorisch-Sensible Axonale Neuropathie (AMSAN)• Akute Sensorische Neuropathie (ASN)• Akute Pandysautonomie• Overlap-Syndrome von MFS und GBS

Abgrenzung zur Chronischen inflammatorischen demyelinisierenden Polyneuropathie (CIDP):• Maximale Ausprägung der Defizite < 4 Wochen: GBS• Maximale Ausprägung der Defizite 4 bis 8 Wochen: subaktue CIDP (SIDP)• Maximale Ausprägung der Defizite < 8 Wochen: CIDP

[Asbury et al., 1978; Ad Hoc Committee of the AAN AIDS Task Force, 1991; Oh et al., 2003]


Inhalt - GBS

1. Definition 09

2. Epidemiologie 11





7. Therapie 34

8. Prognose 38

9. Ausblick 40

10. Referenzen 42


GBS Pathophysiologie

Hypothese des „molecular mimicry“ [Ariga et al., 2005]

Eine vorhergehende Infektion löst eine Immunantwort aus, die ihrerseits mit Komponenten des peripheren Nervensystems aufgrund von gemeinsamen kreuzreaktiven Epitopen kreuzreagiert. Diese Immunantwort kann so zum Beispiel gegen das Myelin oder das Axon gerichtet sein.

4. Pathophysiologie (GBS)

[adaptiert aus Hughes et al., 2005]


Inhalt - GBS

1. Definition 09

2. Epidemiologie 11



5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen, Varianten 17


7. Therapie 34

8. Prognose 38

9. Ausblick 40

10. Referenzen 42


GBS Klinik: Anamnese

Anamnese

• Lumbale Rückenschmerzen,Beinschmerzen(in ca. 35% der Fälle prodromal)

• Sensible Störungen(Kribbelparästhesien) an Händen und Füssen (Erstsymptom in 50%)

• Akut fortschreitende, distale und proximale, häufig symmetrische Extremitätenschwäche mit sehr unterschiedlicher Ausprägung

5. Klinik (GBS)

[Abbildungen nach Netters Neurologie, 2001]


GBS Klinik: Befunde

Befunde

• Distale und proximale Extremitätenschwäche(häufig Betonung der Beine)

• Im Sinne einer Radikulopathie proximale Muskelnteilweise vordergründig betroffen

• Distale Sensibilitätsreduktion (meist diskret)

• Verlust der Muskeleigenreflexe- Zu Beginn teilw. noch vorhanden- BSR am häufigsten ausgespart

• Beteiligung der Hirnnerven (oft beidseitig)- Insbesondere Fazialisparese

• Beteiligung des autonomen Nervensystems

(Inklusive Atemversagen)

5. Klinik (GBS)


GBS Klinik: Dysautonomie/1

Häufigkeit• Ca. 60% der GBS-Patienten (je nach festgelegten Grenzwerten 20-75%)• Prädisponierende Faktoren: schwere Fälle, Tetraparese, propriozeptive Ausfälle [Raphael, 1986]

Manifestation• Hypo- und Hypertension• Rhythmusstörungen, Brady- und Tachykardie (insbesondere Sinustachykardie häufig)• Harnretention, Ileus• Elektrolytentgleisungen und Hyperglykämien

Bedside-Test [Beispiele adaptiert aus Müllges et al., 2010]:

• Bilateraler Bulbusdruck für < 25 Sekunden -> Bradykardie (Puls < 40 pro Minute)• Valsalva-Manöver• Atropintest

• 20 bis 30% der GBS-Patienten beatmungspflichtig [Winer et al., 1988]

- Vitalkapazität < 1 Liter: Überwachung auf der Intensivstation

Verlauf• Meistens gleichzeitige Verbesserung mit den sensiblen und motorischen Symptomen• Selten Persistenz der Ausfälle des autonomen Nervensystems

5. Klinik (GBS)


GBS Klinik: Dysautonomie/2

Dysautonomie beim GBS

Beispiel: Beeinträchtigung des Barorezeptorreflexes

5. Klinik (GBS)

Afferenter Konduktionsblock der Signale von den Barorezeptoren

Fehlinterpretation als „Blutdruckabfall“ im Hirnstamm

Über Efferenzen Auslösen einer Tachykardie und eines erhöhten Gefässwiderstandes mit Blutdruckanstieg

Physiologisch GBS-Patient [aus Pfeiffer, 1999]

Individuelle, symptomatische Therapie


GBS Klinik: Zusatzuntersuchungen

Laboruntersuchungen/1

Liquor

• Zytoalbuminäre Dissoziation• Normale Zellzahl (ca. 90% der Fälle)• Protein erhöht (1. Woche ca. 66%, 2. Woche ca.

82% der Fälle)CAVE am 1. und 2. Tag in ca. 85% der Fälle normal!

• Oligoklonale Banden in 10-30% positiv

Histologie

• Nachweis einer Demyelinisierung,je nach Unterform auch axonaler Schaden

5. Klinik (GBS)

[Hughes et al., 2005]

Nervenfaser eines GBS-Patienten:Makrophage (M) greift die Schwannzelle an(Pfeile)



Laboruntersuchungen/2

Serologie

• Bestimmung von Antikörpern (GM1, GD1a, GQ1b, GD1b, GT1a, GM1b)bei schwierigen Differenzialdiagnosen, ansonsten oft verzichtbar

• Assoziation von GM1- und GD1a-Antikörpern mit Campylobacter jejuni

5. Klinik (GBS)

[Hughes et al., 2005]



5. Klinik (GBS)

Elektrophysiologie: Demyelinisierende Neuropathie



Elektrophysiologie beim GBS

• Im Frühstadium des GBS sind die Neurographien oft wenig pathologisch.

• Bei ausführlicher Elektrodiagnostik zeigen sich demyelinisierende Zeichen aber in 80-100%. [Oh SJ, 2003]

• Untersuchungen multipler Nerven mit Spätantworten erhöhen die Sensitivität entscheidend.

• Im Frühstadium (< 3 Wochen) ist keine Abgrenzung zwischen axonalem Schaden und Demyelinisierung in der elektrophysiologischen Routinediagnostik möglich.

Cave: Massive Amplitudenreduktion des motorischen Summenpotentials nicht gleichbedeutend mit axonalem Schaden in den ersten 2-3 Wochen

5. Klinik (GBS)


GBS Klinik: Varianten

Miller-Fisher-Syndrom/1

Epidemiologie

• In den USA ca. 1% der GBS-Patienten (geschätzte Jahresinzidenz ca. 1:1‘000‘000),

jedoch ca. 25% der GBS Patienten in Japan

Anamnese

• Doppelbilder (ca. 80%)

• Schwindel und Gangunsicherheit

• Myalgien und Parästhesien (im Gesicht)

• Blasenbeschwerden möglich

Befunde

• Klassische Trias:

5. Klinik (GBS)

+ +

Gangataxie Hypo-/Areflexie Ophthalmoplegie



Miller-Fisher-Syndrom/2

Zusatzuntersuchungen

• Serum: Antikörper gegen GQ1b in 85 bis 90% [Willison et al., 2003]

• Liquor: zytoalbuminäre Dissoziation (0 bis 5 Zellen/mm3, Protein erhöht)

• Elektrophysiologie: Axonenverlust, SNAPs mit reduzierter Amplitude, verminderte Amplitude der CMAP

fazial, F-Wellen verlängert oder fehlend

Therapie siehe GBS

• ABER: Besseres Outcome unter Immuntherapie beim Miller-Fisher-Syndrom nicht gesichert,

jedoch tendenzielle Beschleunigung der Genesung durch Plasmapherese [Mori et al., 2007]

Verlauf

• Erholungsbeginn nach 2 Wochen bis 2 Monaten

• Oft keine Residuen

Mischbilder und Differentialdiagnosen

• Überlappungen zum GBS möglich mit Ophthalmoplegie, Extremitätenschwäche und teilweise Ataxie

• Bickerstaff-Enzephalitis (Antikörper gegen GQ1b in ca. 66%), Überlappung zum MFS möglich

• Neurolues ausschliessen

5. Klinik (GBS)



GBS assoziiert mit HIV (human immunodeficiency virus)

• Bekannt seit 1985

• Auftreten von GBS in der frühen Phase einer HIV-Infektion,teilweise als Erstmanifestation einer HIV-Infektion

• Red flag: Klinik eines GBS mit Pleozytose im Liquor

• Entwicklung einer CIDP möglich

Akute motorische axonale Neuropathie (AMAN)

• Epidemiologie: am häufigsten in Japan, China und Mexico sowie Drittweltländern vorkommend

• Prodromi: vorhergehende Diarrhoe mit Campylobacter jejuni (Titer in ca. 67% positiv)

• Klinik: distal betonte Schwächen der Extremitäten (Arme > Beine), keine sensiblen Ausfälle,Reflexe vermindert, teilweise erhalten

• Serum: IgG gegen GM1- und GM1b-Ganglioside sowie GalNAc-GD1a (weniger häufig GD1a)

• Elektroneurographie: vor allem axonale Schädigungszeichen

• Therapie: IVIG und Plasmapherese

• Verlauf: deutliche Besserung der Kraft zumeist innert 1 bis 2 Monaten

5. Klinik (GBS)


Inhalt - GBS

1. Definition 09

2. Epidemiologie 11





7. Therapie 34

8. Prognose 38

9. Ausblick 40

10. Referenzen 42


GBS Diagnose

Diagnostische Kriterien/1

Klassisches Guillain-Barré-Syndrom

• Über wenige Tage progrediente, weitgehend symmetrische Tetraparese

• Geringe sensible Beteiligung im Vergleich zur Motorik

• Hypo- bis Areflexie

• Vorhergehender Infekt in der Anamnese

• Liquor mit zytoalbuminärer Dissoziation

• Erhärten der Verdachtsdiagnose eines GBS durch charakteristische neurophysiologischeBefunde (verlängerte distal-motorische Latenzen, F-Wellen-Ausfälle/multiple A Wellen,Leitungsblöcke)

6. Diagnose und Differentialdiagnose (GBS)

[adaptiert aus Gold et al., 2005]


GBS Diagnose

Diagnostische Kriterien/2

Varianten

• Hirnnervenbeteiligung ( DD Miller-Fisher-Syndrom)

• Erhaltene Muskeleigenreflexe (insbesondere zu Beginn der Erkrankung!)

• Vorwiegend sensible Ausfälle ( DD Akute sensorische Neuropathie, ASN(Elektrophysiologie entscheidend!))

• In der Elektrophysiologie massive Reduktion der Amplituden des MSAP (-> AMAN, AMSAN)

CAVE: Zu Beginn der Erkrankung bereits massive MSAP-Reduktion distale Blöcke, nicht axonaler Schaden!


ENTSCHEIDEND FÜR DIE PRAXISGesamtbild der einzelnen Befunde (Anamnese, Klinik, Lumbalpunktion, Elektrophysiologie) ist wichtig – oft passen einzelne Befunde nicht zur klassischen Konstellation des GBS!


GBS Diagnose

„Red Flags“ bei der Diagnose eines GBS

• Niveau eines Sensibilitätsausfalls (Myelopathie?)

• Deutliche, persistierende Asymmetrie der Schwäche

• Schwere und persistierende Darm- und Blasendysfunktionen (Myelopathie?)

• > 50 Zellen im Liquor (infektiöse Polyradikulitis: HIV, Borreliose, Zoster, HSV)

• Rezidive eines GBS (Abgrenzung zur CIDP)


[adaptiert aus Gold et al., 2005]


GBS Differentialdiagnose


[adaptiert aus Müllges et al., 2010]

Differentialdiagnose akuter schlaffer Para- und Tetraparesen

Schlaganfall im Hirnstammbereich Selten Symptomprogredienz über Tage

Hirnstamm-Enzephalitis Insbesondere Bickerstaff Enzephalitis (GQ1b-Ak)

Akute anteriore Poliomyelitis Verursacht durch Poliovirus, FSME (Fieber!)

Akute MyelopathieAkute transverse Myelitis, raumfordernde Läsionen, kompressive Myelopathie

Infektiöse Polyradikulitis Borreliose, EBV, CMV, HSV, VZV, HIV

Periphere Neuropathien

CIDP, medikamentös induzierte Neuropathien (Cisplatin, Taxol, etc.), akute intermittierende Porphyrie, vaskulitische Neuropaphie, critical illness Neuro-Myopathie, lymphomatöse Neuropathie, metabolisch (Thiamin-, Niacin- und Cobalaminmangel), paraneoplastisch, hereditär

Erkrankungen der neuromuskulären Übertragung

Myastenia gravis, Botulismus, Lambert-Eaton Syndrom

Muskelerkrankungen Entzündliche Myopathie – insbesondere Dermatomyositis, akute Rhabdomyolyse, Trichinose, periodische Paralyse


Inhalt - GBS

1. Definition 09

2. Epidemiologie 11





7. Therapie 34

8. Prognose 38

9. Ausblick 40

10. Referenzen 42


GBS Therapie/1

Zwei evidenzbasiert wirksame Behandlungsmöglichkeiten des GBS (Vergleich siehe nächstes Slide)[The Guillain-Barré Syndrome Study Group, 1985; Kleyweg et al., 1988; Hughes et al., 2007; Sederholm 2010]

• i.v.-Immunglobuline (IVIG)

• Plasmapherese

Ebenso wichtig: supportive Behandlung/Überwachung zur Verhinderung von fatalen Komplikationen durch:

• Kardiales Monitoring (Rhythmusstörungen)

• Kontrolle der Vitalkapazität (Ateminsuffizienz) Intubation

• Schluckstörung -> Aspirationsgefahr Intubation

• Thrombose und konsekutive Lungenembolie Antikoagulation

rechtzeitige intensivmedizinischen Überwachung/ Behandlung

Es gibt keine klaren Richtlinien bezüglich Behandlungsbeginn, die Faustregel lautet:

• rasche Zunahme der Paresen

• nicht mehr selbständig gehfähig

7. Therapie (GBS)

sind klare Indikationen für einen Therapiebeginn


GBS Therapie/2

7. Therapie (GBS)

i.v. Immunglobuline (IVIG) Plasmapherese (PE)

Wirksamkeit vergleichbar mit Plasmapherese, besser als Placebo vergleichbar mit IVIG, besser als Placebo

Evidenz gut gut

Therapiedauer zumeist 2g/kg KG verteilt über 3 bis 5 Tage mindestens 5 Plasmaaustausche über 1-2 Wochen (individuelle Anpassungen)

Verfügbarkeit Peripher venöser Zugang(oft zentral) venöser Zugang, spezialisierte Zentren, mit Apparaten und geschultem Personal

Kosten hoch hoch

Wichtige Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen homologe Immunglobuline, dekompensierte Herzinsuffizienz

Herzinsuffizienz, ältere Patienten, akuter Infekt, Gerinnungsstörung, Schwangerschaft

Infektrisiko klein höher im Vergleich zu IVIG

Wirkungseintritt innert 3 bis 10 Tage innert Stunden


GBS Therapie/3

Die Anwendung von IVIG oder Plasmapherese als 1. Wahl hängt vor allem von der Verfügbarkeit der Behandlungsmethode ab.

Falls beide Therapien zur Verfügung stehen:

Plasmapherese eher bei sehr rasch fortschreitender Klinik,

bei jüngeren Patienten

bei kreislaufstabilen Patienten

IVIG-Therapie bei weniger akuter Progredienz

bei schlechten/instabilen Kreislaufverhältnissen

Infektionsverdacht

Nebenwirkungen

Generell bei Plasmapherese schwerwiegender als bei IVIG

PE: Hypotonie, Luftembolie, Pneumothorax (zentralvenöser Katheter), Kathetersepsis, zentrale Venenthrombose, Hypokalzämie, Herzinfarkt (Kreislaufbelastung)

IVIG: Kopfschmerzen (aseptische Meningitis), Allergien, Thrombose, Niereninsuffizienz

7. Therapie (GBS)


Inhalt - GBS

1. Definition 09

2. Epidemiologie 11





7. Therapie 34

8. Prognose 38

9. Ausblick 40

10. Referenzen 42


GBS Prognose

8. Prognose (GBS)

[nach Netters Neurologie, 2001]


Inhalt - GBS

1. Definition 09

2. Epidemiologie 11





7. Therapie 34

8. Prognose 38

9. Ausblick 40

10. Referenzen 42


GBS Ausblick

• Trotz guten Behandlungsmöglichkeiten mit IV-Immunglobulinen und Plasmapheresebeträchtliche Anzahl an Patienten mit Residuen

Bessere Therapieoptionen nötig

• Identifizierung der Pathomechanismen der einzelnen Unterformen zur gezielteren Behandlung

• Entwicklung von Medikamenten, die in die Komplementkaskade eingreifen

Bis jetzt erst Resultate in Tierversuchen [Halstead et al., 2008; Pithadia et al., 2010]

• Gezielte Absorption von Antikörpern, sofern diese bekannt sind

(Immunadsorption) [Willison et al., 2004]

9. Ausblick (GBS)


Inhalt - GBS

1. Definition 09

2. Epidemiologie 11





7. Therapie 34

8. Prognose 38

9. Ausblick 40

10. Referenzen 42


GBS ReferenzenAlshekhlee A et al. Neurology 2008;70(18):1608-13

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10. Referenzen (GBS)


Inhalt - CIDP

Immunogene Neuropathien – Definition 04

a) Akut:Guillain-Barré-Syndrom (GBS) und Varianten 08

b) Chronisch:Chronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)und 44

Multifokale motorische Neuropathie (MMN) als Variante des CIDP 82


Inhalt – CIDP

1. Definition 45

2. Epidemiologie 47



5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 55


7. Therapie 69

8. Prognose 75

9. Ausblick 77

10. Referenzen 79


Definition CIDP

Chronische immunogene Neuropathien

Chronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP):

1. Chronische immunvermittelte Polyradikuloneuropathie

2. Elektrophysiologisch: Multifokale Demyelinisierung

1. Definition (CIDP)


Inhalt – CIDP

1. Definition 45

2. Epidemiologie 47





7. Therapie 69

8. Prognose 75

9. Ausblick 77

10. Referenzen 79


Epidemiologie CIDP

Chronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)

• Kinder und Erwachsene betroffen, am häufigsten ältere Männer

• Prävalenz bei Kindern ca. 0.5 / 100‘000, bei Erwachsenen ca. 1-2 bis 8 / 100‘000 Einwohner

• : = 1 : 3

2. Epidemiologie (CIDP)

[Rotta et al., 2000; McLeod et al., 1999; Lunn et al., 1999; Vallat 2010]


Inhalt – CIDP

1. Definition 45

2. Epidemiologie 47





7. Therapie 69

8. Prognose 75

9. Ausblick 77

10. Referenzen 79


Klassifikation CIDP/1

3. Klassifikation (CIDP)

Wichtigste Varianten der CIDP

• Multifokale Motorische Neuropathie (MMN)

• Multifokale Erworbene Demyelinisierende Sensorische und

Motorische

Neuropathie (MADSAM oder Lewis Sumner Syndrom)

• Neuropathie mit Anti-MAG (Myelin-assoziiertes Glykoprotein)-Aktivität

• POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie,

M-Komponente, Hautveränderung (Skin))

Klassische Chronische Inflammatorische Demyelinisierende

Polyneuropathie (CIDP)



Weitere Varianten der CIDP

• CIDP mit monoklonaler Gammopathie ungeklärter Signifikanz (CIDP-MGUS)

• Multifokale Erworbene Axonale Sensorische und Motorische Neuropathie (MASAM)[Alaedini et al, 2003]

• Distale Erworbene Demyelinisierende Sensorische Neuropathie (DADS)

• Subakute sensomotorische Neuropathie

• Reine motorische symmetrische Neuropathie

• Sensorische CIDP

• GALOP-Syndrom (Gait disorder, Autoantibody, Late-age, Onset, Polyneuropathy)

• Neuropathie mit IgM-Assoziation zu Sulfatiden

• Demyelinisierende ataktische Neuropathie mit IgM-Assoziation zu GalNAc-GD1a-

und GM2-Gangliosiden

• Neuropathien mit IgM-Assoziation zu GD1a-, GM3- und GT1b-Gangliosiden


[adaptiert und ergänzt aus Stangel et al., 2011 und Hufschmidt et al., 5. Auflage 2008]



Abgrenzung zu den akuten immunogenen Neuropathien, insbesondere GBS

• Verschlechterung der Klinik <4 Wochen: GBS[Asbury et al., 1978]

• Verschlechterung der Klinik 4 bis 8 Wochen: subaktue CIDP (SIDP)[Oh et al., 2003]

• Verschlechterung der Klinik (Symptomprogredienz) > 8 Wochen: CIDP[Ad Hoc Committee of the AAN AIDS Task Force, 1991]



Inhalt – CIDP

1. Definition 45

2. Epidemiologie 47





7. Therapie 69

8. Prognose 75

9. Ausblick 77

10. Referenzen 79


Pathophysiologie CIDP

4. Pathophysiologie (CIDP)

[Köller et al., 2005]


Inhalt – CIDP

1. Definition 45

2. Epidemiologie 47





7. Therapie 69

8. Prognose 75

9. Ausblick 77

10. Referenzen 79


Klinik: Anamnese und Befunde CIDP

Anamnese und Befunde

• Langsam fortschreitenden beinbetonte ± symmetrische Tetraparese

• Proximale und distale symmetrische Beteiligung

• Motorik stärker betroffen als Sensorik

• Sensibilitätsminderung weniger stark behindernd, mehr Reiz (Parästhesien) als Ausfallssymptome

Beine mehr betroffen als Arme

Distale Betonung der sensiblen Symptome

• Abgeschwächte/fehlende Reflexe (90%)

• Dauer der Progression: mindestens 2 Monate

5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen (CIDP)

[adaptiert und ergänzt aus Principles of Neurology, 9. Auflage 2009]


Klinik: Zusatzuntersuchung CIDP/1 - Elektroneurographie


Elektrophysiologie: Demyelinisierende Neuropathie


Klinik: Zusatzuntersuchungen CIDP/2

Mögliche Zusatzuntersuchungen

Liquoruntersuchung

• Eiweisserhöhung

• Zellzahl <10/mm3

Nervenbiopsie (heute kaum je indiziert !)

• Nachweis von De- und Remyelinisierung, Infiltrate(teased fiber analysis oder Elektronenmikroskopie)

MRI (Arm- / Beinplexus):

• Nervenstrangverdickung, KM-Aufnahme


[Köller et al., 2003]


Inhalt – CIDP

1. Definition 45

2. Epidemiologie 47





7. Therapie 69

8. Prognose 75

9. Ausblick 77

10. Referenzen 79


Diagnose CIDP/1

6. Diagnose und Differentialdiagnose (CIDP)

[adaptiert aus Stangel et al., 2011]

AAN Kriterien

Klinisches Bild Motorische Dysfunktion, sensorische Dysfunktion von >1 Extremität, oder beides

Zeitverlauf ≥2 Monate

Reflexstatus Vermindert oder fehlend

Elektrophysiologie

3 von 4 Kriterien:• partieller Leitungsblock an ≥1 motorischen Nerven• verminderte NLG an ≥2 motorischen Nerven• verlängerte DML an ≥2 Nerven oder verlängerte F-Wellen-Latenzen an ≥2

motorischen Nerven oder F-Wellen-Verlust

Liquor Zellzahl <10/mm3, negativer VDRL Test, erhöhtes Eiweiss (unterstütztend)

Nervenbiopsie Hinweise auf De- und Remyelinisierung


Diagnose CIDP/2


[adaptiert aus Stangel et al., 2011]

Kriterien nach Saperstein INCAT Kriterien

Klinisches Bild

Hauptkriterium: symmetrische proximale oder distale Paresen;Nebenkriterium: ausschliesslich distale Paresen oder Sensibilitätsstörung

Progrediente oder schubförmige motorische und sensorische Dysfunktion an ≥1 Extremität

Zeitverlauf ≥2 Monate >2 Monate

Reflexstatus Vermindert oder fehlend Vermindert oder fehlend

Elektro-physiologie

2 der elektrophysiologischen Kriterien der AAN

Partieller Leitungsblock von ≥2 motorischen Nerven und gestörte NLG oder DML oder verzögerte F-Wellen in anderem Nerv; oder, falls kein partieller Leitungsblock vorliegt, reduzierte NLG, DML oder F-Wellenlatenz in 3 motorischen Nerven; oder elektrophysiologische Veränderungen, die auf eine Demyelinisierung in 2 Nerven hindeuten und histologische Evidenz für Demyelinisierung

LiquorZellzahl <10/mm3, erhöhtes Eiweiss >0.45 g/d (unterstützend)

Untersuchung empfohlen, jedoch nicht verpflichtend

Nerven-biopsie

Vorwiegend Zeichen der Demyelinisierung; Entzündung (nicht zwingend erforderlich)

Nicht zwingend (Ausnahme sind Fälle mit elektrophysio-logischen Veränderung in nur 2 motorischen Nerven)

Modifikationsvorschläge der CIDP-Kriterien gemäss Sapperstein und der INCAT-Gruppe


Diagnose CIDP/3

Diagnose der CIDP im Alltag [Guidelines EFNS Task Force, 2010]

Allgemein:

• Progressive oder schubförmige Polyneuropathie über mindestens 2 Monate

• Nicht genetisch bedingt

• Ausschluss einer Paraproteinämie

Klinik:

• Symmetrischer Beginn oder Symptomatik bei der Untersuchung symmetrisch

• Schwäche aller 4 Extremitäten

• Mindestens eine Extremität mit proximaler Schwäche

• Positive sensorische Symptome möglich

• Areflexie ohne Atrophie oder vornehmlich Verlust des Vibrationssinnes oder des Lagesinnes



Diagnose CIDP/4


Neurophysiologisch (Elektroneurographie) (mindestens ein Kriterium obligat):

• An mindestens 2 Nerven distale Latenz um ≥50% der oberen Grenze (ausgenommen Carpaltunnelsyndrom)

• An 2 Nerven Reduktion der Nervenleitgeschwindigkeit um ≥30% der unteren Grenze

• An mindestens 2 Nerven Verlängerung der F-Wellen Latenz um ≥30% der Obergrenze

• Fehlen von F-Wellen an 2 Nerven (mit negativem CMAP) und mindestens ein anderer Parameter der Demyelinisierung an einem anderen Nerven

• An 2 Nerven partieller Leitungsblock (Verminderung der Amplitude ≥50%) oder nur an einem Nerv sowie zusätzlich auf eine Demyelinisierung hinweisender Parameter an einem anderen Nerven

• An mindestens 2 Nerven abnormale zeitliche Dispersion (≥30% Zunahme der Dauer zwischen proximalem und distalem negativen Peak des CMAP)

• Zunahme der Dauer des distalen CMAP an mindestens einem Nerven



Diagnose CIDP/5


Weitere Zusatzdiagnostik (unterstützende Kriterien):

• Liquoruntersuchung, nicht obligat

• Nervenbiopsie mit makropahgenassoziierter Demyelinisierung, Zwiebelschalenformationen und endoneuralem Ödem, nicht obligat

• MRI der Spinalwurzeln oder des Plexus brachialis/lumbalis, nicht obligat

mit Gadolinium-Anreicherung bei ca. 2/3 der Patienten; eine relevante Hypertrophie der Nervenwurzeln oder des Plexus sind selten



Diagnose CIDP/6



MRI T1-Sequenzen mit Kontrastmittel:Hypertrophie der zervikalen Nervenwurzeln (gepunkteter Pfeil in A und B: Rückenmark; weisse Pfeile in A und B: Nervenwurzeln) und Hypertrophie des Plexus brachialis (weisse Pfeile in C)

[Echaniz-Laguna et al., 2009]


Wichtige Differentialdiagnosen CIDP/1


Beispiele Bemerkung

Hereditäre Neuropathien

Hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckläsionen (HNPP)

Familienanamnese, oft reversible Ausfälle, kein Ansprechen auf immunmodulierende Therapien.bei Bedarf DNA-Analyse

Hereditäre motorisch sensible Neuropathie (HMSN) Typ I

HMSN Typ III

Autoimmune Neuropathien Guillain-Barré-Syndrom (AIDP)

Lumbalpunktion, Elektrophysiologie, Zeitdauer und Zeitverlauf der Symptome

Multifokale motorische Neuropathie, MADSAM, andere Varianten der CIDP

Distale erworbene demyelinisierende sensorische Neuropathie (DADS)

Hämatologische Erkrankungen

Polyneuropathie mit monoklonaler IgM-Gammopathie mit Anti-MAG (Myelin-assoziiertes Glykoprotein)

Serumeiweisselektrophorese, Bestimmung von anti-MAG bei IgM-MGUS

Neuromuskuläre Erkrankungen

Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom (LEMS)

Keine sensiblen Symptome; Elektrophysiologie; Bestimmung von Antikörpern (VGCC), Tumorsuche

[adaptiert aus Köller et al., 2003 und 2005 sowie Baumann et al., 2007]


Seltenere Differentialdiagnosen CIDP/2



Beispiele Bemerkung

Metabolische Neuropathien

Diabetes mellitus, Hepatopathie, Urämie, Hypothyreose, Porphyrie, Akromegalie

Laboranalyse mit Glucose, Nieren- und Leberwerten, Schilddrüsenparameter, Urin

Neuropathien bei infektiösen Erkrankungen

Borreliose, Hepatitis C (HCV), HIV, Lepra, Diphterie, chronisch aktive Hepatitis

Borreliosetiter, bei jungen Patienten HIV und HCV, bei Migranten ev. Lepra suchen

Neuropathien bei entzünd-lichen System-erkrankungen

Vaskulitiden, Kollagenosen, Sarkoidose, SLE, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Rheumatoide Arthritis

ANA, ANCA, weitere Parameter je nach Klinik, Rx-Thorax

Hämatologische Erkrankungen

Monoklonale Gammopatie unklarer Signifikanz (MGUS), Lymphome, Knochenmarkstransplantationen, Graft-versus-host-Krankheit, (osteosklerotische) Myelome, POEMS-Syndrom, Castleman-Syndrom

Elektrophorese mit Ig-Typisierung, Myelom suchen, Elektrophysiologie, endokrinologische Untersuchungen, Hautbefund



Seltenere Differentialdiagnosen CIDP/3


Beispiele Bemerkung

Nutritive Neuropathien

Vitamin-Mangelzustände: vor allem B12, B1, B6, Niacin, E Hypervitaminose B6

Alkoholanamnese (B-Vitamine), Laborbestim-mung der Vitamine, Methylmalonsäure

Toxische Neuropathien

Medikamente (Amiodaron, Virostatika, Chemotherapeutika, Isoniazid, Chloroquin, Tacrolimus), Alkohol, Metalle (Quecksilber, Blei)

Anamnese (Noxen, Medikamente), ev. Leberparameter, Bestimmung von Desialotransferrin (CDT), stärker axonale als demyelinisierende Beteiligung

Critical-illness Neuropathie

Polyneuropathie assoziiert mit Sepsis, Multiorganversagen, Beatmung >2 Wochen

Elektrophysiologisch axonaler Schaden

Paraneo-plastische Neuropathien

Assoziation mit Lymphomen und Karzinomen

Primärtumor suchen, paraneoplastische Antikörper, Neuropathie eher axonal

Myopathien Polymyositis, DermatmyositisKeine sensiblen Symptome Elektrophysiologische Untersuchung



Inhalt – CIDP

1. Definition 45

2. Epidemiologie 47





7. Therapie 69

8. Prognose 75

9. Ausblick 77

10. Referenzen 79


Etablierte Therapien CIDP/1

7. Therapie (CIDP)

i.v. Immunglobuline (IVIG) Kortikosteroide Plasmapherese

Wirksam-keit

vergleichbar mit Kortikosteroiden und Plasmapherese

vergleichbar mit IVIG und Plasmapherese

vergleichbar mit IVIG und Kortikosteroiden

Evidenz gut gut gut

Therapie-dauer

z. B. Induktionstherapie mit 2g/kg KG (verteilt über 2 bis 5 Tage), anschliessend Erhaltungstherapie mit 1g/kg KG alle 2 bis 4 Wochen für 3 Monate

in der Regel 1-1.5 mg/kg KG (z.B. über 4 Wochen mit anschliessender stufenweiser Reduktion), Pulstherapie möglich

üblicherweise 4 bis 7 Sitzungen, jeden 2. Tag in der Akuttherapie, anschliessend langsame Reduktion über Monate [Hahn et al., 1996]

Verfüg-barkeit

Peripher venöser Zugang.In allen Spitälern, evtl. ambulant problemlos, ambulant (zentral) venöser Zugang,

spezialisierte Zentren, stationär

Kinder 1. Wahl 2. Wahl 2. Wahl

Kosten hoch tief hoch

Neben-wirkungen selten dosisabhängig

Häufiger als bei IVIG, sorgfältige Patientenauswahl. CAVE: Rebound-Effekt nach Absetzen

Infektrisiko keines bei Langzeittherapie vorhanden höher im Vergleich zu IVIG



Kombination der 3 genannten Haupttherapien untereinander (IVIG, Kortikosteroide, Plasmapherese) möglich

Therapiewechsel bei fehlender oder ungenügender Antwort ist sinnvoll

7. Therapie (CIDP)

Ansprechen auf eine Erstbehandlung der drei Haupttherapie bei je ca. 2/3 der Patienten.

Non-Responder haben eine 2/3-Chance, auf einen Therapiewechsel auf einer der zwei verbleibenden Behandlungsmöglichkeiten anzusprechen.

[Cocito et al., 2010]



Früher Therapiebeginn Verhinderung fortlaufender Demyelinisierung sowie sekundärer axonaler Schäden

Gängiges Vorgehen in der Praxis im Verlauf:

7. Therapie (CIDP)

Steroide

kleine Erhaltungsdosismit <10 mg/d

(Cushingschwelle)

IVIG

alle 3 bis 6 Wochen+

[in Anlehnung an die Leitlinien der DGN, Diener et al., 2008]


Alternative und experimentelle Therapien CIDP/1

In Fällen erfolgloser Behandlung mit den drei Haupttherapien können Reservetherapien eingesetzt werden.

Für alle diese Medikamente gibt es keine studien-basierte Evidenz einer Wirksamkeit, sondern bestenfalls kleine offenen Serien. In der Literatur wurden folgende Substanzen als teilweise wirksam berichtet (oft in Kombination mit den drei Haupttherapien):

Mögliche Wirksamkeit (Hauptreservemedikationen):

7. Therapie (CIDP)

• Wirksamkeit bei CIDP vermutet aufgrund folgender Studien: [Good et al., 1998; Brannagan et al., 2002 und Gladstone et al., 2005], Beweis noch ausstehend

• Bevorzugtes Therapieregime mit intravenöser Pulstherapie (z.B. 600 mg/kg 1x pro Monat für 6 Monate)

Cyclophosphamid

Ciclosporin A • Wirksamkeit bei CIDP vermutet aufgrund folgender Studien: [Matsuda et al., 2004 und Odaka et al., 2005]

• Beginn mit bis zu 7 mg/kg täglich, anschliessende Zieldosis 2-5 mg/kg mit Monitoring mittels Talspiegel: je nach Krankheitsaktivität

• Zielwerte um 100-200 ng/ml (in Ausnahmefällen bis 300 ng/ml)


Alternative und experimentelle Therapien CIDP/2

7. Therapie (CIDP)

Weniger gute Hinweise für Wirksamkeit:

Weniger gute Hinweise für Wirksamkeit

Mycophenolat mofetil Möglicherweise bei einem Teil der therapierefraktären Patienten wirksam [Bedi et al., 2010; Radziwill et al., 2006]

RituximabFast ausschliesslich negative Fall-Kontroll-Studien; möglicherweise bei Patienten mit hämatologischer Begleiterkrankung eine Therapieoption [Benedetti et al., 2011]

Azathioprin Negative prospektive randomisierte Studie [Dyck et al., 1985]

MethotrexatKein signifikanter Behandlungseffekt in einer plazebokontrollierten Studie, 15 mg wöchentlich für 32 Wochen [RMC Trial Group, 2009]

Interferon-beta Keine Wirksamkeit in zwei Studien[Hadden et al., 1999 und Hughes et al., 2010]

Natalizumab Fallbericht mit negativem Resultat [Wolf et al., 2010]

AlemtuzumabKlinische Verbesserungen in einer kleinen Serie beschrieben, jedoch wegen schweren potentiellen Nebenwirkungen nicht geeignet[Marsh et al., 2010]

Stammzelltransplantation Erfolgreiche Einzelfälle beschrieben[Mahdi-Rogers et al., 2009 und Oyama et al., 2007]


Inhalt – CIDP

1. Definition 45

2. Epidemiologie 47





7. Therapie 69

8. Prognose 75

9. Ausblick 77

10. Referenzen 79


Prognose CIDP

• 60-80% der Patienten verbessern sich unter einer der drei Haupttherapien.

• Langzeitprognose jedoch abhängig vom Zeitpunkt des Therapiebeginns, dem bereits

bestehenden axonalen Schaden und dem Therapieansprechen.

8. Prognose (CIDP)


Inhalt – CIDP

1. Definition 45

2. Epidemiologie 47





7. Therapie 69

8. Prognose 75

9. Ausblick 77

10. Referenzen 79


Ausblick CIDP

Subkutane Immunglobulintherapie als neue wirksame Behandlungsmöglichkeit

[Eftimov, 2009; Harbo, 2009; Köller, 2006; Lee, 2008]

9. Ausblick (CIDP)


Inhalt – CIDP

1. Definition 45

2. Epidemiologie 47





7. Therapie 69

8. Prognose 75

9. Ausblick 77

10. Referenzen 79


Referenzen CIDP/1

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treatment of neurological diseases EFNS task force on the use of

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EFNS TASK FORCE/CME ARTICLE. European Federation of

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10. Referenzen (CIDP)


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Rotta FT et al. J Neurol Sci 2000;173(2):129-39

RMC Trial Group. Lancet Neurol 2009;8:158-164

Saperstein DS et al. Muscle Nerve 2001;24:311-24

Sederholm BH. Treatment of Chronic Immune-mediated

Neuropathies: Chronic Inflammatory Demyelinating

Polyradiculoneuropathy, Multifocal Motor Neuropathy, and the

Lewis- Sumner Syndrome. Semin Neurol 2010;30:443–456.

Stangel M et al. Akt Neurol 2011;38:284-91

Tracy JA, Dyck JP. Investigations and treatment of chronic

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Vallat JM, Sommer C. Chronic inflammatory demyelinating

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Wolf C et al. Arch Neurol 2010;67:881-883

10. Referenzen (CIDP)


Inhalt – MMN als Variante der CIDP

Immunogene Neuropathien – Definition 04

a) Akut:Guillain-Barré-Syndrom (GBS) und Varianten 08

b) Chronisch:Chronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) 44und

Multifokale Motorische Neuropathie (MMN) als Variante der CIDP 82


1. Definition 83

2. Epidemiologie 85

3. Klassifikation (siehe CIDP) 49




7. Therapie 97

8. Prognose 100

9. Ausblick (siehe CIDP) 77

10. Referenzen 103



Definition MMN

Chronische immunogene Neuropathien

Multifokale motorische Neuropathie (MMN):

1. Rein motorische Mononeuropathia multiplex

2. Elektrophysiologisch: rein motorische partielle Leitungsblöcke an atypischen Stellen

1. Definition (MMN)


1. Definition 83

2. Epidemiologie 85





7. Therapie 97

8. Prognose 100


10. Referenzen 103



Epidemiologie MMN

Multifokale motorische Neuropathie (MMN):

• 1-2 Patienten pro 100‘000 Einwohner

• Beginn zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr in 80% der Fälle

• : = 1 : 2.7

2. Epidemiologie (MMN)

[Nobile-Orazio E et al., 2001 und Cats et al., 2010]


1. Definition 83

2. Epidemiologie 85





7. Therapie 97

8. Prognose 100


10. Referenzen 103



1. Definition 83

2. Epidemiologie 85





7. Therapie 97

8. Prognose 100


10. Referenzen 103


Pathophysiologie MMN


4. Pathophysiologie (MMN)


1. Definition 83

2. Epidemiologie 85





7. Therapie 97

8. Prognose 100


10. Referenzen 103



Klinik: Anamnese und Befunde MMN

Klinische Beispiele einer MMN

Rein motorische Ulnarisparese links. Atrophie der intrinsischen Handmuskulatur (vor allem Musculus interosseus dorsalis I).

Radialisparese links. Schwerste Parese und Atrophie (Pfeil) der Handgelenk- und Fingerextensoren sowie des Musculus triceps (auf dem Bild nicht sichtbar) nach jahrzehntelangem Verlauf.

5. Klinik: Anamnese, Befunde und Zusatzuntersuchungen (MMN)

[Baumann et al., 2006]


Klinik: Zusatzuntersuchungen MMN - Elektroneurographie

Typischer Befund der MMN Nervenleitungsblock an atypischer Stelle

5. Klinik: Anamnese, Befunde und Zusatzuntersuchungen (MMN)

NERVEN- LEITUNGS-BLOCK(Amplitudensprung)


1. Definition 83

2. Epidemiologie 85





7. Therapie 97

8. Prognose 100


10. Referenzen 103



Diagnose MMN

6. Diagnose und Differentialdiagnose (MMN)

[adaptiert aus EFNS/PNS Guideline on management of multifocal motor neuropathy, 2010]

Definitive MMN Wahrscheinliche MMN

1. Langsame oder schubweise Schwäche ohne objektive Sensibilitätsstörung im Versorgungsgebiet von mindestens 2 Nerven über >1 Monat. Wenn nur ein Nerv betroffen: Wahrscheinliche MMN.

2. Keine objektivierbare Sensibilitätsstörung ausser reduziertem Vibrationsempfinden an den Beinen.

3. Sicherer Leitungsblock ausserhalb physiologischer Engstellen an mind. 2 Nerven.

3. Wahrscheinlicher Leitungsblock (ausserhalb physiologischer Engestellen an mind. 2 Nerven ODER ein sicherer und ein wahrscheinlicher Leitungsblock an unterschiedlichen Nerven.

4. Normale sensible Neurographie im Abschnitt des motorischen Leitungsblocks.

5. Unterstützende Kriterien: Betonung an den Armen, MER abgeschwächt, keine Beteiligung der Hirnnerven, Crampi und Faszikulationen in betroffenen Muskeln, positives Ansprechen auf IVIG.

6. Ausschlusskriterien: Pyramidenbahnzeichen, deutliche bulbäre Beteiligung, deutliche sensible Defizite, generalisierte symmetrische Schwäche in den ersten Wochen.


Differentialdiagnose MMN/1


MMN MADSAM SMA ALS

Befall des unteren Motoneurons

Asymmetrisch, fokal, multifokal

AsymmetrischSegmental, symmetrisch

Beginn asymmetrisch, Verlauf symmetrisch

Extremitätenbefall Obere > untere Obere > untereVariabel je nach Typ

Obere = untere

Extremitätenbefall Distal > proximal Distal > proximalVariabel je nach Typ

Distal > proximal

Befall des oberen Motoneurons

Nein Nein Nein Ja

Sensible Störungen Nein Ja Nein Nein

Bulbärer/ Hirnnervenbefall

Selten Selten Nein Ja

[adaptiert aus Baumann et al., 2006]

Abkürzungen:

MMN = Multifokale Motorische Neuropathie; MADSAM = Multifocal Acquired Demyelinating Sensory and Motor Neuropathy (Lewis-Summer-Syndrom); SMA = Spinale Muskelatrophie; ALS = Amyotrophische Lateralsklerose; NLG = Nervenleitgeschwindigkeit; MSP = Muskelsummenpotential


Differentialdiagnose MMN/2


MMN MADSAM SMA ALS

Motorische Neurographien Nervenleitungsblöcke Nervenleitungsblöcke

verlangsamte NLGNormal (evtl. kleines MSP)

Normal (evtl. kleines MSP)

Sensible Neurographien Normal Verlangsamte NLG Normal Normal

Nadelmyographien (EMG) Neurogener Umbau Teilweise neurogener

Schaden Neurogener Umbau Faszikulationen, Riesenpotentiale

Paraspinale Muskulatur (EMG) Ausgespart Unklar Mitbefallen Häufig mitbefallen

Motorische evozierte Potentiale

Normal, evtl. Hinweis auf proximalen Nervenleitungsblock

Normal Normal Zentrales Leitungsdefizit

Anti-GM1-Antikörper Bei 30-70% erhöht Nein Nein Bei <15% erhöht

Liquorprotein Normal Evtl. hoch Normal Normal

Medikamentöse Therapie (1. Wahl) IVIG Steroide Keine Riluzol (nur geringer

Effekt)

[adaptiert aus Baumann et al., 2006]


1. Definition 83

2. Epidemiologie 85





7. Therapie 97

8. Prognose 100


10. Referenzen 103



Therapie MMN

Therapie der Wahl

7. Therapie (MMN)

i.v. Immunglobuline (IVIG)[Feldman et al., 1991 und Carpo et al., 1998]

Wirksamkeit Nachgewiesen [van Schaik et al., 2005], Ansprechrate bis 94% [Cats et al., 2010]

Evidenz gut

Dosis 2g/kg KG über 2 bis 5 Tage

Erhaltungsdosisindividuell sehr verschieden (z.B. 1g/kg alle 2-4 Wochen oder 2g/kg alle 4-8 Wochen)

Kosten hoch

Nebenwirkungen meist gute Toleranz des Medikaments


Therapie MMN

7. Therapie (MMN)

Keine randomisierten Studien zu Alternativen zur Therapie mit IVIG

Kortikosteroide Keine Wirksamkeit, teilweise Verschlechterung [Feldman et al., 1991]

Plasmapherese Keine Wirksamkeit, teilweise Verschlechterung [Carpo et al., 1998]

CyclophosphamidStabilisierender Effekt dokumentiert [Umapathi et al., 2009], jedoch ungünstiges Nebenwirkungsprofil

RituximabAllenfalls Reservemedikation bei Eskalation unter IVIG, allerdings kontroverse Daten: teilweise Verbesserung [Stieglbauer et al., 2009], teilweise kein klarer Effekt [Chaudhry et al., 2010 und Gorson et al., 2007]

Mycophenolat mofetil Wahrscheinlich keine Wirksamkeit bei MMN [Piepers et al., 2007]

Methotrexat Nicht genügend Daten vorhanden

Interferon-beta Bis jetzt kein relevanter Effekt nachgewiesen

Stammzelltransplantation Einzelner Fallbericht ohne Wirksamkeit [Axelson et al., 2008]


1. Definition 83

2. Epidemiologie 85





7. Therapie 97

8. Prognose 100


10. Referenzen 103



Prognose MMN

• Unterschiedliche Prognosen, daher Diagnosestellung zu einem frühen Zeitpunkt wichtig

• Effiziente Behandlung (IVIG oder SCIG) in den ersten Jahren, jedoch dennoch im Verlauf oft schleichende Progredienz der Paresen und Muskelatrophien.

Motorische Behinderung im Verlauf langsam zunehmend.

Nur ca. 20 % bleiben stabil oder kann die Therapie sogar sistiert werden ohne weitere Progredienz

• Verlauf langsam chronisch (90%), seltener schubförmig (10%)

8. Prognose (MMN)

[Taylor et al., 2000; Nobile-Orazio et al., 1993; Nobile-Orazio et al., 2002]


1. Definition 83

2. Epidemiologie 85





7. Therapie 97

8. Prognose 100


10. Referenzen 103



1. Definition 83

2. Epidemiologie 85





7. Therapie 97

8. Prognose 100


10. Referenzen 103



Referenzen MMN

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10. Referenzen (MMN)

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Autoren: Dr. med. Adrian Häne und Dr. med. Guido Schwegler Supervision: Prof. Dr. med. Matthias Sturzenegger Letzte Aktualisierung: September 2012 ESSENTIAL