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Bakterielle Resistenzmechanismen – Grundlagen Autoren: Professor Dr. Franz-Josef Schmitz Chefarzt Institut für Laboratoriumsmedizin, Mikrobiologie, Hygiene, Unweltmedizin und Transfusionsmedizin Mühlenkreisklinken Minden Dr. Kora Huber Mikrobiologin Consultant Infektiologie Diese Fortbildung wird Ihnen auf cme.medlearning.de mit freundlicher Unterstützung von Pfizer Pharma PFE GmbH (5.850 EUR) angeboten.

Bakterielle Resistenzmechanismen – Grundlagen€¦ · Abbildung 1: Risikofaktoren für multiresistente Erreger (MRE) (Fussen und Lemmen 2016, Rossolini 2015, Livermore 2015). Risikofaktoren

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Bakterielle Resistenzmechanismen – Grundlagen

Autoren:Professor Dr. Franz-Josef SchmitzChefarztInstitut für Laboratoriumsmedizin, Mikrobiologie, Hygiene, Unweltmedizin und TransfusionsmedizinMühlenkreisklinken Minden

Dr. Kora HuberMikrobiologinConsultant Infektiologie

Diese Fortbildung wird Ihnen auf cme.medlearning.de mit freundlicher Unterstützung von Pfizer Pharma PFE GmbH (5.850 EUR) angeboten.

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Hintergrund

Infektionen durch multiresistente Erreger (MRE), vor allem solche, die in der Klinik erworben werden (= nosokomiale In-fektionen), sind in den vergangenen Jahren immer mehr in den Fokus der Öffentlichkeit gerückt und stellen weltweit die Antibiotikatherapie vor immer größere Herausforderungen. Sie sind eine zunehmende Bedrohung, insbesondere für In-tensivpatienten. Viele dieser Infektionen sind Folge schwerer Grunderkrankungen oder größerer chirurgischer Eingriffe und können nur teilweise durch verbesserte krankenhaushygieni-sche Maßnahmen vermieden werden (Gastmeier et al. 2016, Fussen und Lemmen 2016).

Nur ein vergleichsweise geringer Teil aller nosokomialen Infektionen wird in Deutschland durch multiresistente Erre-ger verursacht, allerdings ist die Tendenz steigend und hat in anderen Regionen bereits bedrohliche Ausmaße angenommen (z. B. Italien, Griechenland, Asien). Aufenthalte in Ländern mit hoher MRE-Inzidenz erhöhen das Risiko für eine MRE- Kolonisation oder Infektion. Intensivpatienten erfüllen gleich- zeitig mehrere Risikofaktoren (Abb. 1) (Fussen und Lemmen 2016).

Abbildung 1: Risikofaktoren für multiresistente Erreger (MRE) (Fussen und Lemmen 2016, Rossolini 2015, Livermore 2015).

Risikofaktoren für multiresistente Erreger

• Vorausgegangene antimikrobielle Therapie (innerhalb der letzten 3 Monate)

• Krankenhausaufenthalt > 4 Tage

• Grunderkrankungen, Multimorbidität

• Aufenthalt auf der Intensivstation

• Invasive „Devices“ wie z. B. Katheter, Sonden, u.a.

• Bekannte Besiedlung durch multiresistente Erreger

• Mangelernährung

• Immundefizienz

• Patienten aus Pflegeeinrichtungen, Dialyse-Patienten, Tracheostoma-Patienten und Patienten mit offenen oder chronischen Wunden

• Mechanische Beatmung

• Aufenthalt in Ländern mit hohem MRE-Anteil

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Kolonisation und Infektion mit MRE

Patienten, bei denen man einen multiresistenten Erreger nachweisen kann, müssen nicht zwingend eine Infektion ha-ben, sondern können lediglich besiedelt sein (Darm, Vaginal-bereich, Nase, Nebenhöhle, Mundhöhle, Haut) (Gastmeier et al. 2016).

Kolonisation

Entstehen oder Vorhandensein einer Mikroorganismenpopulation in oder auf dem Körpergewebe (z. B. im menschlichen Darm, in der Nase, auf der Haut) ohne resultierende Funkti-onsstörung oder Erkrankung

Infektion

Erfolgreiche Invasion des Körpers durch schädliche Mikroorganismen und Wachstum dieser Mikroorga-nismen auf oder in Körpergeweben, wodurch sie dem Wirt schaden

Erkrankung

Störung, die Mikroorganismen durch die Schädigung ihres Wirts verursacht haben und die erkennbare klinische Symptome einer Funktionsstörung auslöst

Ob aus einer Infektion eine Infektions-krankheit wird, ist abhängig von:

• Anzahl der Erreger• Pathogenität und Virulenz der Erreger• Infektionsort• Allgemeinzustand des Menschen

(Konstitution und Disposition)

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Unterschiede bezüglich der Herkunft multiresistenter Erreger (MRE)

Basierend auf der Herkunft der Erreger bzw. dem Auftreten der Infektion ist zu unterscheiden zwischen Infektionen und dem Nachweis von MRE: • im ambulanten Bereich, • bei Aufnahme in das Krankenhaus, • nach einigen Tagen der Behandlung im Krankenhaus.

Es ergeben sich 6 unterschiedliche Gruppen von Patienten mit Infektionen sowie Patienten, die lediglich mit MRE besiedelt sind (Tab. 1). So kann z. B. ein den Patienten bereits vor Kranken - hausaufnahme besiedelnder MRE zum Erreger einer sich erst im Krankenhaus manifestierenden nosokomialen Infektion werden (Gastmeier et al. 2016).

Art der Infektion Erläuterung

A Nosokomiale Infektion oder Krankenhaus-infektion

• Im Krankenhaus erworbene Infektion • International werden zur Charakterisierung einer Infektion als nosokomial die

Definitionen der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) verwendet (Horan et al. 2008).

• Das European Center for Disease Control and Prevention (ECDC) verwendet teilwei-se modifizierte Definitionen (ECDC 2016), die aber kaum zu Unterschieden in der Beurteilung führen (Hansen 2012).

B In das Kranken-haus importierte Infektion

Ambulant erworbene Infektion, die bereits bei Krankenhausaufnahme vorliegt und häufig die Ursache für die stationäre Aufnahme ist.

C Infektion im ambulanten Bereich

Infektion, die im häuslichen Umfeld oder auf Reisen erworben wurde und nicht zur Krankenhausaufnahme führt (weil kein Arzt aufgesucht wurde oder eine ambulante Behandlung erfolgte)

D Nosokomiale Infektion mit MRE

Der MRE ist wahrscheinlich der Erreger der nosokomialen Infektion, wobei der MRE sowohl ambulant als auch nosokomial sein kann.

E In das Krankenhaus importierte Infektion mit MRE

Der MRE ist wahrscheinlich der Erreger der importierten Infektion.

F Infektion im ambulanten Bereich mit MRE

Der MRE ist wahrscheinlich der Erreger der Infektion im ambulanten Bereich.

Tabelle 1: Infektionen und multiresistente Erreger (MRE): Erläuterung der Begriffe (Gastmeier 2016).

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Abkürzungen und Definitionen im Zusammenhang mit MultiresistenzMRE = Multiresistente Erreger: Beinhaltet multiresistente grampositive Erreger wie MRSA und VRE sowie

multiresistente gramnegative Erreger (MRGN)MRGN = Multiresistente gramnegative Erreger wie Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa,

Acinetobacter baumanniiMDR = Multi-Drug-Resistant

Definition des Begriffes Multiresistenz

Nach Gastmeier 2016 ist der Begriff der Multiresistenz nicht genau definiert. Es werden hierunter zusammengefasst: • MRSA (Methicillin-resistente Staphylococcus aureus =

grampositive Erreger), • VRE (Vancomycin-resistente Enterokokken =

grampositive Erreger) • MRGN (multiresistente gramnegative Erreger wie Entero-

bacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii).

Die Daten der ARS-Datenbank (Antibiotika-Resistenz-Sur-veillance) des Robert Koch-Instituts (RKI) für den statio- nären Bereich erfassen Multiresistenz bei den gramnegativen Erregern (MRGN) nur, wenn gegenüber mindestens 3 Anti-biotikaklassen eine Resistenz vorliegt (Gastmeier et al. 2016).

Während bei den grampositiven Erregern die Besiedlung mit Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) in den letzten Jahren auf deutschen Intensivstationen auf einem konstanten Niveau bleibt oder eher rückläufig ist und sich die Zahl der verfügbaren geeigneten Antibiotika erhöht hat, steigen Kolonisationen und Infektionen mit Vancomycin-re-sistenten Enterokokken (VRE) an. Die Zahl der Patienten mit multiresistenten gramnegativen Bakterien (MRGN) hat sich in den vergangenen Jahren stark erhöht (Fussen und Lem-men 2016).

Nach aktuellen Auswertungen der Krankenhaus-Infektions- Surveillance-Studie (KISS-Surveillance of Multi-Drug-Resistant Organisms [MDRO]) liegt der Anteil nosokomialer Infektio-nen durch multiresistente gramnegative Erreger (MRGN) in Deutschland mittlerweile dreifach höher als der Anteil noso-komialer MRSA-Infektionen. Ein kontinuierlicher MRGN-An-stieg wird seit Jahren weltweit beobachtet. Infektionen durch multiresistente gramnegative Erreger (MRGN) stellen aktuell die größte Herausforderung bei der Antibiotikatherapie dar (Maechler/Gastmeier 2015; Maragakis 2010).

• Eine auf verschiedenen Datenquellen beruhende Häufigkeitsschätzung geht von 400 000–600 000 nosoko-mialen Infektionen pro Jahr in Deutschland aus (Behnke et al. 2013, ECDC 2016, Gastmeier et al. 2016).

• Auf der Basis dieser Gesamtzahl, ihrer Erregerverteilung und dem Anteil von multiresistenten Erregern (MRE) pro Erregerart gibt es in Deutschland pro Jahr ca. 30 000–35 000 nosokomiale Infektionen, die durch MRE verursacht werden (Gastmeier et al. 2016).

• Geschätzte 4000–6000 Patienten versterben pro Jahr in Deutschland an Infektionen durch MRE. In den meisten europäischen Ländern und in den USA ist das Problem der Antibiotikaresistenz allerdings ausgeprägter als in Deutschland (ECDC 2016, Magill et al. 2014).

• Neben der Resistenzrate hat sich die Vielfalt der Resistenzen basierend auf unterschiedlichen bakteriellen Resis-tenzmechanismen dramatisch erhöht (Bush und Jacoby 2010, Bush 2013, 2015, 2016).

• Kenntnisse über die zugrundeliegenden bakteriellen Resistenzmechanismen können zur richtigen Therapieentscheidung beitragen (Frieden 2016).

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Antibiotikaresistenzen als biologisches Phänomen

Seit Jahrmillionen verändern Bakterien ihre genetische Struk-tur, wenn sie in ihrem Wachstum und ihrer Ausbreitung bedroht werden. Da Antibiotikaresistenzen bei Bakterien gefunden wurden, die seit 4 Millionen Jahren isoliert lebten, nehmen For-scher an, dass es sich um ein zentrales, uraltes Merkmal dieser Lebewesen handelt (Bhullar 2012, Spiegel online 2012). Eine Bedrohung der Überlebensbedingungen von außen berei-tet für all jene Bakterien einen Vorteil, die sich – im Vergleich zu allen anderen – am besten zur Wehr setzen können. Antibio-tika gehören zu den effektivsten Feinden der Bakterien.

• Bakterien, die in der Lage sind, sich durch die Verfügbar-keit besonderer Resistenzmechanismen der Antibiotika-wirkung zu entziehen, haben einen Selektionsvorteil. Die Selektion resistenter Stämme ist eine effiziente bakteri-elle Überlebensstrategie (Abb. 2).

• Bakterielle Infektionserreger können primär resistent sein oder sich durch Ausbildung vielfältiger, ganz spe-zieller Resistenzmechanismen dem Wirkmechanismus der Antibiotika entziehen. Dies führt dazu, dass auf die Verfügbarkeit neuer Antibiotika – in bestimmten Abständen – die Selektion resistenter Stämme erfolgt, wobei sich die verschiedenen Antibiotikaklassen bzw. antibiotischen Substanzen in ihrem Resistenzselekti-onspotenzial deutlich unterscheiden können. Es gibt verschiedene Arten der Resistenz. Hierzu gehören die primäre oder natürliche Resistenz, die erworbene Resistenz und die allgemeine Resistenzentwicklung (Abb. 3).

Abbildung 2: Selektion resistenter Bakterienstämme unter Antibiotikatherapie.

Selektion – häufigster Mechanismus der "Resistenz-Entwicklung" unter Antibiotikatherapie

Initialzustand Selektion "Resistenz" nach Therapieende

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Abbildung 3: Verschiedene Formen der bakteriellen Resistenz.

Arten der Resistenz

Die Zeit zwischen 1930 und 1970 gilt als das goldene Zeitalter der Antibiotikaforschung. Unterschiedliche Antibiotikaklassen wurden entwickelt, und einige Experten gingen sogar davon aus, dass das Ende der Infektionskrankheiten kurz bevorstün-de, jedoch konnten und können sich bakterielle Infektionser- reger durch vielfältige, ganz spezielle Resistenzmechanismen der Antibiotikawirkung immer wieder entziehen.

Antibiotikaklassen unterscheiden sich in ihrem Wirkmecha- nismus hinsichtlich ihrer bakteriellen Angriffspunkte (Abb. 4): • Inhibierung der bakteriellen Zellwandsynthese • Inhibierung der bakteriellen Proteinsynthese • Inhibierung der DNA-Replikation, Beeinträchtigung der

DNA-Funktion • Eingriff/Inhibierung der Synthese wichtiger bakterieller

Metaboliten

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Abbildung 4: Die 4 häufigsten bakteriellen Angriffsorte unterschiedlicher Antibiotikaklassen.

Bakterielle Angriffsorte von Antibiotika

Obwohl heute eine Vielzahl unterschiedlicher Antibiotika zur Verfügung steht (Abb. 5a und b), gibt es mittlerweile nur noch wenige Substanzen, die bei hochresistenten Erregern, die oft-mals über eine Vielzahl unterschiedlicher Resistenzmecha-nismen verfügen, wirksam sind (Gastmeier 2016, Fussen und Lemmen 2016, Nordmann 2015).

Ein sorgsamer Umgang mit Antibiotika ist essentiell. Die Um-setzung von „Antibiotic-Stewardship“ (ABS)-Programmen, in denen ein ganzes Maßnahmen-Bündel zusammengefasst ist, wird als wichtiger Schritt im Kampf gegen Resistenzen bewer-tet (de With 2016, de With S3-Leitlinie 2013, Frieden 2016).

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Penicilline • Schmalspektrumpenicilline (Penicillin V, Penicillin G) • Isoxazolylpenicilline (Flucloxacillin, Oxacillin, Methicillin*

[*nur noch für Testung])• Penicilline mit erweitertem Spektrum:

Aminopenicilline (Amoxicillin, Ampicillin), Acylaminopenicilline (Piperacillin)• Penicilline + Beta-Laktamase-Inhibitor (BLI) (Amoxicillin-Clavulansäure,

Piperacillin-Tazobactam)

Cephalosporine • Cephalosporine der Gruppe 1–5 (Cephalotin, Cefuroxim, Cefotaxim, Ceftazidim, Cefepim, Ceftobiprol*, Ceftarolin*)

• Cephalosporine + Beta-Laktamase-Inhibitor* (BLI) (Ceftolozan- Tazobactam*, Ceftazidim-Avibactam*)

Carbapeneme • Carbapeneme der Gruppe 1 (Imipenem, Meropenem) und 2 (Ertapenem)

Monobactame • Aztreonam

Fluorchinolone • Gruppe 1–4 (Norfloxacin, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin)

Aminoglykoside • Tobramycin, Gentamicin, Netilmicin, Amikacin

Glycylcycline* • Tigecyclin*, bisher einzige zugelassene Substanz

Makrolide • Erythromycin, Roxithromycin, Clarithromycin, Azithromycin

Makrocycline* • Fidaxomicin*, bisher einzige zugelassene Substanz

Polymyxine • Colistin

Imidazole • Metronidazol

Glykopeptide • Vancomycin, Teicoplanin

Oxazolidinone* • Linezolid*, Tedizolid*

Cyclische Lipopeptide* • Daptomycin*, bisher einzige zugelassene Substanz

Epoxide • Fosfomycin, bisher einzige zugelassene Substanz

Lincosamide • Clindamycin

Ansamycin/Rifamycine • Rifampicin

Tetrazykline • Doxycylin

Chloramphenicol

Abbildung 5: Beta-Laktam-Antibiotika und wichtige Leitsubstanzen. *Zulassung im 21. Jh. (Bodmann, Grabein u. PEG-Expertenkommission 2010).

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Wichtige Maßnahmen im Rahmen des Antibiotic-Steward- ship-Programms beinhalten neben der Verbesserung kran-kenhaushygienischer Maßnahmen, Schulungen und Fortbil-dungen und einem zeitnahen umfassenden Datenaustausch auch die Verwendung und Nutzung der unterschiedlichen zur Verfügung stehenden Therapieoptionen. Einer zeitnahen Diagnostik, die auch Kenntnisse über die zugrundeliegenden Resistenzmechanismen liefert, kommt eine besondere Be-deutung zu (de With 2016, de With S3-Leitlinie 2013, Frieden 2016).

Die Ursachen für die Etablierung und den Nachweis immer neuer Resistenzmechanismen sind vielschichtig:

• Inadäquater Antibiotikaeinsatz • Antibiotika bei viral bedingten Infektionen im ambu-

lanten Bereich • ineffiziente „falsche“ Antibiotika (Erreger nicht im

Wirkspektrum oder resistent) • zu niedrige Dosierung

• Zu häufiger Antibiotikaeinsatz in der Tierhaltung • Einseitige, zu häufige Gabe derselben Substanz(-klasse) • Ein immer älter werdendes Patientengut mit erhebli-

chen Grundkrankheiten • Vermehrte und verlängerte Klinikaufenthalte, oft mit

Antibiotikabehandlung

Übersicht bakterielle Resistenz- mechanismen

Antibiotika inhibieren wichtige Funktionen in der Bakterien-zelle, die für deren Überleben essentiell sind. Je mehr Angriffs- punkte ein Antibiotikum besitzt, umso schwieriger wird es für Bakterien, Resistenzen zu bilden. Andererseits gibt es Bakteri-en, die über eine Vielzahl unterschiedlicher Resistenzmecha-nismen verfügen.

Man unterscheidet vier Hauptformen der Resistenz (Abb. 6): • Bildung Antibiotika-inaktivierender Enzyme (Beta-Lakta-

masen) • Permeationsresistenz (Das Antibiotikum gelangt nicht in

die Bakterienzelle, da spezifische Porenproteine der äu-ßeren Bakterienmembran nicht durchlässig sind. Diesen

Resistenzmechanismus gibt es nur bei gramnegativen Bakterien, da nur gramnegative Bakterien eine äußere Membran haben.)

• Effluxpumpen (Das Antibiotikum wird aktiv aus der Bak-terienzelle herausgepumpt.)

• Änderung oder Überproduktion der Zielstrukturen (Das Antibiotikum kann nicht an den bakteriellen Zielstruk-turen anbinden und somit keine bakteriellen Stoff-wechselprozesse stören bzw. inhibieren). Beispiele sind Veränderungen an der bakteriellen ribosomalen Bin-dungsstelle, Veränderung der Penicillin-Binde-Proteine, der bakteriellen Gyrase/Topoisomerase u. a.

Abbildung 6: Bakterielle Resistenzmechanismen und ihre bevorzugten Substrate.

Resistenzmechanismen

4. Effluxpumpen

1. Inaktivierende Bakterien-Enzyme z.B. β-Laktamasen

z.B. Methicillin-Resistenz bei Staphylokokken (MRSA)

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Resistenzen gegenüber Beta-Laktam- Antibiotika

Seit mehreren Jahrzehnten werden zur Behandlung bakte-rieller Infektionen in der Klinik überwiegend Beta-Laktam- Antibiotika (Penicilline, Cephlosporine, Carbapeneme) ver- wendet. Die zunehmende Resistenz erschwert jedoch den klinischen Einsatz. Bakterien verfügen über verschiedene Möglichkeiten, sich der Wirkung von Beta-Laktam-Antibiotika zu entziehen (Abb. 7): • Penicillin-Binde-Proteine (PBP) sind in der bakteriellen

Zytoplasmamembran lokalisierte Enzyme, die verant-wortlich sind für den Aufbau des bakteriellen Peptidogly-cans (Murein), dem Stützskelett der Bakterienzelle, das in der bakteriellen Zellwand lokalisiert ist.

PBPs sind die Zielstrukturen, an denen Beta-Laktam-Anti-biotika angreifen, um die lebensnotwendige Peptidogly-can-Synthese zu inhibieren.

Veränderte Penicillin-Binde-Proteine (PBP) sorgen vor allem auch bei grampositiven Bakterien für Resistenzen (z. B. bei Staphylococcus aureus mit Methicillin-Resis-tenz, MRSA).

• Veränderte Membranproteine in der äußeren Membran als Resistenzursache bei gramnegativen Bakterien, da nur diese eine äußere Membran besitzen

• Beta-Laktamase-Produktion bei grampositiven Bakteri-en (Staphylokokken) vor allem aber bei gramnegativen Erregern (häufigster Resistenzmechanismus)

Abbildung 7: Resistenzmechanismen gegen Beta-Laktam-Antibiotika

Resistenzmechanismen gegen Beta-Laktam-Antibiotika

veränderte Membranporen

Beta-Laktamasen

veränderte Penicillin-Blindeproteine

Effluxpumpen

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Beta-Laktamasen als häufigste Resistenzursache • Beta-Laktamasen sind Bakterienenzyme, die in der Lage

sind, den Beta-Laktam-Ring der Beta-Laktam-Antibiotika zu hydrolysieren und das Antibiotikum dadurch irreversi-bel zu zerstören (Abb. 8).

• Die Information zur Produktion der Beta-Laktamasen ist genetisch und erfolgt entweder chromosomal- oder Plas-mid-vermittelt.

• Antibiotika anderer Klassen (z. B. Aminoglykoside, Flu-orchinolone, Glykopeptide) bleiben von Beta-Laktama-sen unberührt. Gegen sie existieren jedoch Resistenzme-chanismen anderer Art, die oftmals auf dem gleichen Plasmid liegen, das auch die Beta-Laktamase-Bildung überträgt. Hierdurch kann Multiresistenz entstehen.

• Mittlerweile sind mehr als 1300 Beta-Laktamasen be-kannt, die v. a. von gramnegativen Erregern, insbesonde-re aus der Familie der Enterobacteriaceae und der Grup-pe der Nonfermenter, gebildet werden (Bush 2013).

• Die Enzyme werden nach strukturellen und biochemi-schen Eigenschaften in unterschiedliche Klassen einge-ordnet (Bush und Jacoby 2010, Bush 2013, 2015, 2016, Witte 2003, Nordmann 2015, Livermore 2015).

• Eine klinisch relevante Einteilung ist die Klassifizierung nach Ambler (Tab. 2).

• Tabelle 3 gibt neben strukturellen und biochemischen Eigenschaften zusätzliche Informationen über geeigne-te/ungeeignete Antibiotika.

Abbildung 8: Resistenzmechanismen gegen Beta-Laktam-Antibiotika

β-lactamase

β-lactam ring

Penicillin Penicilloic acid

• Bevorzugte Substrate sind alle Beta-Laktam-Antibiotika: Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme, Monobac- tame.

Die Hydrolyse des Beta-Laktam-Rings durch bakterielle Beta-Laktamasen ist die häufigste Ursache für eine Resistenz gegenüber einem Beta-Laktam-Antibiotikum. Es entsteht ein saures Derivat des Antibiotikums, das keinerlei antibakterielle Eigenschaften mehr besitzt.

• Beta-Laktamasen sind die bekanntesten und am besten untersuchten Mechanismen der Antibiotikaresistenz.

• Grampositive Erreger und gramnegative Erreger können Beta-Laktamasen bilden, allerdings ist diese Fähigkeit ganz klar die Domäne der granegativen Bakterien (Ente- ro-bacteriaceae = Enterobaktrien sowie Nonfermenter wie Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter bau-mannii).

• Grampositive Bakterien scheiden ihre Beta-Laktamasen meist extrazellulär aus.

• Bei gramnegativen Bakterien befinden sich die Beta- Laktamasen im periplasmatischen Raum der Bakterien-zelle.

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Tabelle 2: Beta-Laktamase-Klassifikation nach Ambler (Bush 2015; Nordmann 2015).

MHK: Minimale Hemmkonzentration HWI: Harnwegsinfektion

Tabelle 3: Klassifizierung unterschiedlicher Beta-Laktamasen und deren „Produzenten“ sowie wirksame und unwirksame Antibiotika (Bush und Jacoby 2010, Bush 2013, 2015, 2016, Witte 2003, Nordmann 2015, Livermore 2015).

Ambler-Klasse Aktives Zentrum Enzym-Typ Erreger

A Serin Breitspektrum Beta-Laktamasen (TEM, SHV)Beta-Laktamasen mit erweitertem Spektrum (ESBL; z. B. TEM, SHV, CTX-M)Carbapenemasen (z. B. KPC, GES, SME)

Enterobacteriaceae und Nonfermenter (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii)

B Zink Metallo-Carbapenemasen (z. B. VIM, IMP, NDM) Enterobacteriaceae und Nonfermenter

C Serin AmpC Cephalosporinasen (AmpC) u. a. Enterobacter SpeziesCitrobacter Spezies

D Serin OXA-Carbapenemasen (OXA) u. a. Enterobacteriaceae und Nonfermenter

Enzyme/Klassen Produzierende Erreger Nicht wirksame Antibiotika Wirksame Antibiotika

PenicillinasenSchmalspektrum- Beta-LaktamasePlasmid-kodiert

Staphylokokkendie meisten gramnegativen Erreger, insbesondere Enterobacteriaceae

Ampicillin und alle anderen Penicilline* ohne Beta-Laktamase-Inhibitor (BLI)

*Ausnahme: Flucloxazolyl-Penicilline

2./3. Gen. (Gr. 1 u. 2) Cephalosporine (und alle Cephalosporine Gr. 3–5)Penicilline + BLIMonobactamCarbapeneme u. a.

Plasmid-kodierte Breitspekt-rum-Beta-Laktamasen(TEM, SHV-1, OXA; bei gramnegativen Bakterien weit verbreitet)

Gramnegative Erreger, insbesondere Enterobacteriaceae

Penicilline ohne BLI

Gruppe 1+2 Cephalosporine

Penicilline + BLICephalosporine Gr. 3–5CarbapenemeMonobactam u. a.

ESBLTEM-3 und weitereSHV-2 und weitereCTX-M und weitere, OXA

Klebsiella pneumoniaeE. coliEnterobacter spp.und andere Enterobacteriaceaeund andere gramnegative Erreger

Ampicillin u. a. PenicillinePenicilline + BLI*alle Cephalosporine ohne geeigneten BLIMonobactam (Aztreonam)

*nicht bei ESBL-K. pneumoniae

Ceftazidim-Avibactam, Ceftolozan-TazobactamCarbapenemeTigecyclinFosfomycinPip/Tazo bei ESBL-E. coli m. niedr. MHK und HWI

AmpC Enterobacter spp.CitrobacterSerratia und andere gramnegative Erreger

(siehe oben) CefepimCarbapeneme(Tigecyclin)

CarbapenemaseKPC(Klebsiella-pneumoniae- Car-bapenemase)

Enterobacteriaceae: Klebsiella pneumoniaeEscherichia coliPseudomonas aeruginosaAcinetobacter baumannii

Alle außer den wirksamen Antibiotika(siehe nächste Spalte)

Ceftazidim/AvibactamColistinTigecyclinFosfomycin**Kombinationspartner

Carbapenemase MetalloVIM, NDM, IMP

Acinetobacter baumanniiPseudomonas aeruginosaStenotrophomonas maltophiliaEnterobacteriaceae

Alle außer den wirksamen Antibiotika(siehe nächste Spalte)

Colistin AztreonamTigecyclin

Carbapenemase OXA

Carbapenemase-Typ OXA-23, -40, -48, -58

EnterobacteriaceaeAcinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa

Alle außer den wirksamen Antibiotika(siehe nächste Spalte)

ColistinTigecyclinCeftazidim/Avibactam*Beta-Laktam + Tazobactam***OXA-48 **OXA-23, -48

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Beta-Laktamasen mit besonderem Bedrohungspotenzial

Extended-Spectrum Beta-Laktamasen (ESBL) • Erreger, die in der Lage sind, Extended-Spectrum-Beta-

Laktamasen (ESBL) zu produzieren – am häufigsten bei E. coli und Klebsiella pneumoniae – sind eine der Hauptursachen für eine Resistenz gegenüber den in der Klinik über viele Jahre eingesetzten Standardantibiotika (Navarro-San Francisco 2016).

• Mittlerweile konnte eine Vielzahl an unterschiedlichen ESBL isoliert und identifiziert werden. In einer moleku-larbiologischen Charakterisierung und Auswertung der anteilsmäßigen Verteilung der unterschiedlichen ESBL im Rahmen einer europaweit durchgeführten Surveillan-ce-Studie wurde CTX-M-15 als häufigste ESBL in allen eu-ropäischen Regionen nachgewiesen (Lob et al. 2016).

• ESBL-Gene sind zwischen gramnegativen Bakterien über- tragbar.

• Nach Angaben der PEG-Resistenzstudie aus dem Jahr 2013 ist in Deutschland die ESBL-Prävalenz 17,4 % bei Klebsiella pneumoniae, 14,9 % bei E. coli und 8,3 % bei Klebsiella oxytoca. In Übereinstimmung mit den euro-päischen Ergebnissen (Lob et al. 2016) stellen ESBL vom CTX-M-15-Typ den Hauptanteil bei den in deutschen Klini- ken isolierten Erregern (Abb. 9) (Kresken et al. 2016).

• In anderen europäischen Ländern liegt der ESBL-Anteil

deutlich höher (ca. 30 % in Frankreich, über 40 % in Itali-en) (Lob et al. 2016).

• Nach wie vor besteht gute Empfindlichkeit bei ESBL-bil-denden Enterobacteriaceae gegenüber Carbapenem-An-tibiotika.

• Bei Cephalosporinen ohne geeigneten Beta-Laktama-se-Inhibitor sowie bei Fluorchinolonen und Cotrimoxazol liegen die Resistenzraten bei ESBL-bildenden Enterob-acteriaceae bei über 60 %. Sie sind somit nicht für eine Therapie von ESBL-Infektionen geeignet (Navarro-San Francisco 2016).

• Nicht-Carbapenem-Antibiotika mit guter in-vitro- und guter klinischer Wirksamkeit bei ESBL-Infektionen sind Ceftazidim/Avibactam (Cephalosporin + neuer Be-ta-Laktamase-Inhibitor [BLI]), Ceftolozan-Tazobactam (neues Cephalosporin + BLI-Kombination), Tigecyclin (Glycylcyclin-Antibiotikum), Fosfomycin (in Kombinati-on) (Navarro-San Francisco 2016, Bodmann und Grabein 2010).

• ESBL-bildende Enterobacteriaceae werden von CDC (Cen-ters of Disease Control and Prevention) als eine ernsthaf-te Bedrohung („Serious Threat”) bewertet.

Abbildung 9: Verteilung der ESBL-Varianten bei Escherichia-coli- (a) und Klebsiella-pneumoniae-Isolaten (b) mit nachgewiesenem ESBL-Phänotyp in Deutschland (Kresken et al. 2016).

a) Prozentuale Verteilung von ESBL-Varianten bei den E. coli-Isolaten mit einem bestätigten ESBL-Phänotypen (n = 89)

b) Prozentuale Verteilung von ESBL-Varianten bei den K. pneumoniae-Isolaten mit einem bestätigten ESBL-Phänotypen (n = 53)

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• Infektionen mit Carbapenemase-bildenden Enterobacte-riaceae (CRE) stellen eine besondere Bedrohung dar, da nur noch sehr wenige Antibiotika über eine gute in-vitro- Wirksamkeit verfügen (Nordmann 2016, Tumbarello et al. 2015).

• Die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) be-werten Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE) als bakterielle „Nightmare“-Erreger, mit höchster Bedro-hungsstufe („urgent threat“), deren Häufigkeit in Kliniken und Pflegeeinrichtungen weltweit ansteigt. CRE-Infektio-nen sind assoziiert mit verlängerten Klinikaufenthalten, einer Expansion der Kosten sowie erhöhter Morbidität und Letalität (http//www.cdc.gov/drugresistancethreatreport 2013).

• Die Ausbreitung Carbapenemase-produzierender Erreger ist wahrscheinlich das heute größte Resistenzproblem, da die therapeutischen Optionen begrenzt sind. Vermehrt kommen ältere Substanzen mit höherer Toxizität zum Einsatz, sofern diese noch wirksam sind (Nordmann 2016, Tumbarello et al. 2015).

• Carbapenemasen können Carbapenem-Antibiotika auf direktem Wege inaktivieren. Zur Klassifizierung der inzwi-schen zahlreichen Carbapenemasen wird die Einteilung nach Ambler herangezogen (Abb. 11) (Nordmann 2015).

Carbapenemasen

Der weltweite Anstieg ESBL-bildender Enterobacteriaceae hat in den letzten Jahren zu einem verstärkten Einsatz von Carba-penem-Antibiotika geführt, die in der Vergangenheit als Reser-veantibiotika eher restriktiv eingesetzt worden waren. Darüber hinaus hat der Preisverfall nach Verlust des Patentschutzes für Meropenem zu einem deutlich erhöhten Verbrauch geführt. Als Folge ist ein weltweiter Anstieg Carbapenem-resistenter gram-negativer Erreger/Organismen (CRO) zu beobachten (Sahm et al. 2015, Biedenbach et al. 2015, Garcie et al. 2015).

Am Beispiel der Enterobacteriaceae lässt sich die Entwicklung der Mechanismen der Beta-Laktamase-Resistenzen und die da-mit einhergehende Entwicklung von Stämmen, die gegen 3, 4 bzw. 5 oder mehr Antibiotikaklassen resistent sein können, im Verlauf der Jahrzehnte eindrucksvoll darstellen (Abb. 10) (Nord-mann 2015).

• Der Begriff „CRO“ ( = Carbapenem-Resistent-Organis-ms) beinhaltet sowohl Carbapenem-resistente Enter-obacteriaceae als auch Carbapenem-resistente Non-fermenter (Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa).

• Die ebenfalls oft verwendete Bezeichnung „CRE“ um-fasst nur Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae.

Abbildung 10: Drei irreversible Resistenzwellen bei Enterobacteriaceae im Verlauf der Jahrzehnte (Nordmann 2015).

1960 – 1970 Penicillinasen* 60 – 90 %

1980 – 2000 ESBLs** 5 – 80 %

2010 . . . Carbapenemasen*** 0,001 – ? %

2015

* z. B. bei Staphylokokken und Enterobacteriaceae ** z. B. bei Enterobacteriaceae *** z. B. bei Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii

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Die Abbildung 12 zeigt die häufigsten in Deutschland isolierten Carbapenemasen bei Enterobacteriaceae und den Anstieg dieser Antibiotika-zerstörenden Enzyme über einen Zeitraum von 5 Jahren.

Enzyme

Ambler-Klasse

AKlebsiella pneumoniae Carbapenemase (KPC), IMI GES KPC: Hotspots in Europa, US, Südamerika, China

BMetallo-Enzyme: VIM, IMP, NDM-1 VIM: hauptsächlich in Europa (vermehrt bei Enterobacter gefunden VIM, IMP: bei Pseudomonas aeruginosa NDM: Osteuropa, Indien

DOxacillinasen = OXA-48, OXA-163, OXA-181 OXA-48: Europa, Südamerika

Abbildung 11: Einteilung der verschiedenen Carbapenemasen nach Ambler-Klasse A, B und D sowie deren Hauptvorkommen nach unterschiedlichen geografischen Regionen (Nordmann 2015).

Abbildung 12: Verteilung der häufigsten in Deutschland bei Enterobacteriaceae isolierten Carbapenemasen in den Jahren 2009–2014 (Robert Koch-Institut, Epid Bull 2/2016).

Anza

hl

350

300

250

200

150

100

50

0 2009 2010 2011

Jahr2012 2013 2014

OXA-48 KPC-2 KPC-3 VIM-1 NDM-1 Epidemiol Bull 2, 2016, RKI

Carbapenemasen bei Enterobacteriaceae im zeitlichen Verlauf 2009–2014

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Seite 17 | Bakterielle Resistenzmechanismen – Grundlagen

Colistin-Resistenz

Da eine Resistenz gegenüber Beta-Laktam-Antibiotika ein-schließlich der Carbapeneme häufig einhergeht mit Parallel-resistenzen gegenüber anderen Antibiotikaklassen, kommen Altpräparate mit guter in-vitro-Wirksamkeit gegenüber die-sen hochresistenten Erregern wieder vermehrt zum Einsatz. Hierzu gehört Colistin, ein Peptidantibiotikum aus der Klasse der Polymyxine, das in den 50er-Jahren zugelassen wurde und seine Haupteinsatzgebiete im Bereich der Veterinärmedizin hatte, wo es nach wie vor weltweit zum Einsatz kommt. Auf-grund des vermehrten Auftretens Carbapenem-resistenter Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella pneumoniae u. a.) und Acinetobacter baumannii kommt die Substanz heute als eine der wenigen verbleibenden Therapieoptionen auch in der Hu-manmedizin vermehrt zum Einsatz, insbesondere in Ländern mit hohem CRE-Anteil. Als Folge der vermehrten Anwendung treten resistente Stämme auf, deren Ursache nicht mehr län-ger nur chromosomal bedingt ist, sondern auch über Plasmi-de übertragen werden kann (Frieden 2016). Die Übertragung der Colistin-Resistenz erfolgt über ein neuartiges Resistenz-gen mcr (Mendelson 2016).

Resistenzmechanismus: Änderung der Zielstrukturen

Bakterien können die Wirksamkeit von antibakteriellen Wirk-stoffen herabsetzen, indem sie die Zielstrukturen, an denen die Antibiotika üblicherweise angreifen, so verändern, dass das Antibiotikum seinen Wirkmechanismus nicht mehr aus-führen kann. Auch eine Überproduktion derjenigen Proteine/Enzyme, deren Bildung oder Bindung üblicherweise durch das Antibiotikum verhindert wird, garantiert aufgrund des Über-schusses die weitere Funktionsfähigkeit der Bakterienzel-le. Veränderungen können z. B. an den Ribosomen erfolgen (30S- oder 50S-Untereinheit), an der Gyrase/Topoisomerase oder an den Penicillin-Binde-Proteinen (PBP) (Abb. 13).

Durch Veränderung der bakteriellen Antibiotika-Zielstruk-turen vermindern Bakterien z. B. die Wirksamkeit von Van-comycin, Makroliden, Fluorchinolonen, Rifampicin oder Beta- Laktam-Antibiotika.

Abbildung 13: Bakterielle Resistenzmechanismen – Veränderung der bakteriellen Zielstruktur.

Änderung der bakteriellen Zielstruktur am Beispiel Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA): • MRSA besitzen das Resistenzgen mecA, das für ein modifiziertes Penicillin-Binde-Protein (PBP2a, syn. PBP2') kodiert. • Dieses Protein – die bakterielle Transpeptidase – ist für die korrekte Verknüpfung der Peptidoglycan-Bausteine in der

Zellwand verantwortlich. • Beta-Laktam-Antibiotika können an das modifizierte Penicillin-Binde-Protein nicht mehr binden, dieses kann ungehin-

dert weiter bei der Zellwandsynthese mitwirken.

Veränderung der in der bakteriellen Zytoplasma- membran lokalisierten Penicillin-Binde-Proteine

Veränderung der bakteriellen ribosomalen Zielstruktur

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Seite 18 | Bakterielle Resistenzmechanismen – Grundlagen

• Als bakterielle Reaktion kam es zur Veränderung der Peni-cillin-Binde-Proteine (PBP2a/PBP‘) mit nachfolgender Methicillin-Resistenz: MRSA (Abb. 14).

• Der vermehrte Einsatz von Vancomycin führte zu Vanco- mycin-Resistenzen.

Verlauf der Resistenzentwicklung

• Nach Verfügbarkeit und breiterem Penicillineinsatz wur-de als erste Beta-Laktamase die bakterielle „Penicillinase“ gebildet (Abb. 14).

• Es folgte die Entwicklung der Beta-Laktamase-stabilen Isoxazolylpenicilline (Methicillin, Oxacillin) (s. auch Tab. 1) sowie anderer Penicillinase-stabiler Antibiotika (Cepha-losporine Gr. 1+2; Peniclline+BLI).

Abbildung 14: Entwicklung der Antibiotikaresistenz bei Staphylokokken.

Entwicklung der Antibiotika-Resistenz bei Staphylokokken

MRSA Vancomycin resistente-

Enterokokken

Vancomycin resistente- S. aureus

Staphylococus aureus

Penicillin- resistenter S. aureus

Vancomycin intermediär- resistenter- S. aureus

ab 1960: Methicillin

ab 1940: Penicillin

Resistenz durch modifiziertes zusätzliches PBP 2a/PBP2‘

Zielstruktur-Veränderung

Resistenz durch Beta-Laktamase: Penicillinase

ab 1980: Vancomycin

2002

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Seite 19 | Bakterielle Resistenzmechanismen – Grundlagen

tibiotikum aktiv aus der Zelle herauspumpen, kombiniert. Dies führt zur Resistenz gegenüber den meisten Beta- Laktam-Antibiotika einschließlich Meropenem sowie ei-nem Anstieg der Resistenz gegenüber Fluorchinolonen und anderen Antibiotika (Pitout 2015, Limbago 2015, Paňo-Pardo 2015).

• Carbapeneme sind üblicherweise stabil gegenüber AmpC-Beta-Laktamasen und Extended-Spectrum-Beta- Laktamasen (ESBLs). Treten diese jedoch in Kombina-tion mit dem Verlust eines Transportproteins (Porin) in der äußeren Membran auf, kann es zur Ausbildung einer Carbapenem-Resistenz kommen (Abb. 16) (Rossolini 2015).

Penetrationsresistenz

Gramnegative Bakterien sind in der Lage, die Permeabilität der äußeren Zellmembran zu verändern, wodurch die Antibio-tikaaufnahme eingeschränkt werden kann oder das Antibioti-kum gar nicht mehr von außen in die Bakterienzelle gelangt. • Eine Verminderung der Permeabilität der äußeren Mem-

bran durch Veränderung der Transportproteine oder Tun-nelproteine (Porine) ist ein Resistenzmechanismus, der insbesondere bei Nonfermentern wie Pseudomonas aeru-ginosa häufig vorkommt (Abb. 15).

• Hierdurch werden Resistenzen gegenüber Beta-Laktam- Antibiotika, Aminoglykosiden, Fluorchinolonen, Sulfona-miden und Trimethoprim verursacht.

• Oftmals ist die Penetrationsresistenz mit einer Aktivie-rung oder Derepression von Effluxsystemen, die das An-

Abbildung 15: Bakterielle Resistenzmechanismen Penetrationsresistenz und Effluxpumpen.

Abbildung 16: Multiple Carbapenem-Resistenz-Mechanismen in Enterobacteriaceae (Porin-Verlust plus ESBL/AmpC-Produktion) sowie direkte Carbapenem-Resistenz durch Bildung von Carbapenemasen (Rossolini 2015).

Veränderung der Porine = Tunnelpro- teine in der äußeren Membran gram- negativer Bakterien

Aktiver Efflux des Anti-biotikums aus der Bakterienzelle durch bakterielle Effluxpumpen

Porin-Verlust 1

+ESBL/ AMPC-Produktion 1

Nicht übertragbar 1

Sporadische Fälle oder Kleine Ausbrüche

(fitness cost)1

Oft gefunden bei Enterobacter spp.

Carbapenemasen- Produktion

(KPC, VIM, NDM, OXA-48)

Übertragbar 1

Epidemische diffusion 2 ("High risk clones)2

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Seite 20 | Bakterielle Resistenzmechanismen – Grundlagen

Mehrfachresistenzen am Beispiel Pseudomonas aeruginosa

Die Problematik hochresistenter gramnegativer Bakterien-stämme beruht vor allem darauf, dass diese oftmals über eine Vielzahl an unterschiedlichen Resistenzgenen verfügen und so in der Lage sind, mehrere unterschiedliche Resistenzmechanis-men der Antibiotikawirkung entgegenzusetzen.

Pseudomonas aeruginosa – wie Acinetobacter spp. ein Vertre-ter der gramnegativen Nonfermenter – kann verschiedene For-men der Resistenz ausbilden und in hochresistenten Stämmen gleichzeitig mehrere unterschiedliche Resistenzformen expri-mieren (Abb. 17). Hierzu gehören:

• eine Verminderung der Permeabilität der äußeren Mem-bran (Porine), oft kombiniert mit einer Aktivierung oder Derepression von Effluxsystemen

Effluxpumpen

Effluxpumpen sind spezielle bakterielle Transportproteine, die das Antibiotikum aktiv aus der Bakterienzelle herauspumpen. „Effluxpumpe“ ist ein – im Zusammenhang mit bakteriellen Resistenzmechanismen – häufig verwendeter Name für Mem-bran-ATPasen und Membrantransporter (Carrier), die Moleküle aus der Zelle hinausbefördern. Früher war dieser Resistenzme-

Abbildung 17: Multiple Resistenzmechanismen am Beispiel Pseudomonas aeruginosa (Livermore 2015).

Erworbene Resistenzen bei Pseudomonas aeruginosa

chanismus vor allem gegenüber Tetrazyklin-Antibiotika be-kannt, mittlerweile ist er jedoch auch Ursache für Resistenzen gegenüber Beta-Laktam-Antibiotika einschließlich der Carba-peneme. Effluxpumpen findet man bei vielen gramnegativen Erregern, insbesondere auch bei Pseudomonas aeruginosa (Abb. 15) (Pitout 2015, Limbago 2015, Paňo-Pardo 2015).

Gramnega(veZellwandDiverse Beta-Laktamasen

Effluxpumpen

Permeabilitätsänderung der äußerenMembran

Resistenz gegen diverse AntibiotikaSchnelle Resistenzentwicklung oftmals während der Therapie

• eine Vielzahl an Beta-Laktamasen (Cephalosporinsen [AmpC]), Klasse-A- ESBLs, OXA-ESBLS (OXA 10, 14), Carba- penemasen (KPC) und Metallo-Beta-Laktamasen (VIM, IMP, GIM, NDM u. a.)

• Effluxpumpen zum aktiven Transport des Antibiotikums aus der Zelle

• Veränderung von Penicillin-Binde-Proteinen (PBP) (Liver-more 2015)

Grundsätzlich stellen Bakterienstämme, die in der Lage sind, mehrere Resistenzmechanismen gleichzeitig auszubilden, eine der größten Herausforderungen in der Antibiotika- therapie dar.

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