Humangenetik 8, 71---74 (1969)

Beobachtungen zum Mosaizismus beim Cri-du-chat-Syndrom

WALTER SACHSSE

Institut fiir Genetik (Direktor: Prof. Dr. H. LAVEN) der Johannes Gutenberg-Universit~t Mainz

EDITH SCHMIDT und EDELTI~UD HELLMICH

Universit~its-Kinderklinik (Direktor: Prof. Dr. U. K()TTGEN) der Johannes Gutenberg-Universit/it Mainz

Eingegangen am 25. Mai 1969

Observations on Mosaicism in Cri-du-chat-Syndrome

Summary. Two cases of the cri-du-chat-syndrome are described, one with mosaicism in regard to the deletion, the other with probable differences of the size of the deletion. In both cases there have been found a few cells, where the distal part of the short arm of a B-chromosome has been satellited.

Zwei F~lle des inzwischen beziiglich seiner Merkmalskombina t ion u n d eyto- genetisehen Grundlage genauer umrissenen Cri -du-chat-Syndroms (LEJEUNE et al., 1963; BETTECKE~ et al., 1965; SCHROnDE~ et al., 1967; MEN~ICKEN et al., 1968) sind auf Grund yon Mosaizismus u n d verschiedener E inze lbeobach tungen im Hinbl ick auf die Delet ion yon Interesse. - - Die Chromosomenpr/~parationen s t ammen aus Lymphoey tenmikroku l tu ren , modifiziert naeh HUNGE~FORD (1965) teflweise mi t 72 Std, teilweise mi t 48 Std Laufzeit .

Kasuistik

Klinisch: Fall 1: (Kultur 152; Krankenblatt 1258/68) Weibliche Mangelgeburt (1. Kind), MaJe 43 cm/2000 g, Kopfumfang 31 cm, eine Woche vor dem errechneten Termin, yon gesunden, nieht blutsverwandten Eltern (Vater 23 Jahre, Mutter 20 Jahre). Ab 3. Monat wurde das Kind dureh motorische Unruhe, schrflles Schreien und Entwicklungsverz6gerung auff/fllig. Weitere Befunde: Leichte Mikroeephalie (Kopfumfang 36 em), Hypertelorismus und tiefsitzende Ohren; im EEG Zeichen yon Krampfbereitschaft. - - Mit 1 Jahr entwicklungs- physiologisehe Untersuchung (durchgefiihrt yon Dipl.-Psychol. B. ENKE): Retardierung, be- senders der psychomotorischen Anteile, auf etwa 70% des Sollwertes. Mal~e 72 em, 9500 g, Kopfumfang 45 cm. - - Familie ohne Besonderheiten.

Cytogenetik: Die zwei Zelltypen des Mosaiks, n/imlich mit Deletion des kurzen Armes eines B-Chromosoms und ohne diese, traten in der ersten Lymphocytenkultur im Verh/fltnis 21:21, in der zweiten Kultur im Verhi~ltnis 34:24 auf; insgesamt also 55 normale und 46 aberrante Zellen. Weitere fraglich relevante Beobachtungen: In 2 Zellen mit deletiertem B-Chromosom ein Fragment, das etwa der Gr613e der Deletion cntspricht; 1 Zelle, deren eines B-Chromosom eine in der Mitre des kurzen Armes eingeschobene diinne heterochromatische Brficke aufweist, in der Art einer Satellitenbfldung, durch die die distale H~lfte des kurzen Arms gestielt wird.

Der Karyotyp der Mutter war normal 46,XX; lediglich eine yon 48 Zellen zeigte ein kleines fiberziihliges Chromosom yon der Gr6i~e der Deletion; beim Vater waren die unter- suehten 37 Zellen 46, XY.

72 W. SACHSSE, E. SCB2IIDT und E. H~LL~IC~:

Fall 2: (Kultur 154; KraI~kenblatt 1536/68): 1. Kind gesunder, nicht blutsverwandter Eltern (Vater 26 Jahre, Mutter 24 Jahre); m~innlich, GeburtsmaBe 49 cm, 3250 g, Kopf- umfang 33,5 cm, zuniichst lebensfrisch, abet bald setzten Atmungs- und ernste TrinkstSrungen ein. Cyanose, Herzform und EKG-Befund erweckten zuerst Verdacht auf eine GefiiBband- miBbildung, der sich darm aber nicht best~tigte. Weitere Befunde: Leichte Mikrocephalie, breite Nasenwurzel mit Hypertelorismus, mongoloide Augenstellnng, tiefsitzende Ohren, kurzer, breiter Hals, Handrficken6deme, Rectusdiastase, S~belffii~e; das klinische Gesamtbild war zun~ichst nicht charakteristisch, so dab an ein Rossi-Syndrom (Kombination yon Bonnevie- Ullrich- mit Guerin-Stern-Syndrom) gedaeht wurde. Da das auff~illige Schreien erst sparer auftrat, brachte das Resultat der ersten Chromosomenuntersuchung im Alter yon 5 Monaten die Diagnose Cri-du-chat-Syndrom. Mit 8 Monaten: 75 cm, Kopfumfang 41,5 era, 7,7 kg; entwicklungsphysiologische Untersuchung (durchgeffihrt yon Dipl.-Psychol. B. E~KE) : Retar- dierung besonders der psychomotorischen Antefle auf etwa 60% des Sollwertes. Die Familie ist ohne Auff~lligkeiten, abgesehen yon eineiigen Zwillingen unter den Nachkommen eines Onkels v~iterlieherseits.

CytogenetiIc: In den 32 ausgewerteten Zellen der ersten und den 43 der zweiten Kultur wurde stets eine Deletion B p- beobachtet, aber yon untersehiedlichem Ausmal3. Bestim- mungen der Armliingen yon Chromosomen unterliegen leicht einem Beobachtungsfehler; dennoeh muB erwiihnt werden, dab 4 Zellen der zweiten Kultur start der h~ufigen, etwa hal- bierenden Deletion, eine solche yon mehr als drei Viertel zeigten. Aul~erdem land sich auch hier einmal eine satellitenbildende, heterochromatische Briicke im kurzen Arm eines B-Chro- mosoms neben dem anderen, deletierten B-Chromosom in derselben Metaphase. Streng genom- men handelte es sich um ein Mosaik, sobald die Zellen eines Individuums bezfig]ich eines Genes verschieden ausgestattet sind, also auch hier bei einer unterschiedlich groBen Deletion. Da man aber bislang in einem solchen ]?all nicht yon Mosaizismus spricht, sollen vor einer derartigen Aufstellung umfassendere Best~itigungen abgewartet werden. - - Die untersuchten 43 Zellen der Mutter und die 55 des Vaters waren normal, 46,XX bzw. 46,XY.

Bei be iden P a t i e n t e n is t die Auspr~igung im wesent l ichen als eharak te r i s t i sch zu bezeichnen. D~rch das Vorl iegen der A b e r r a t i o n als Mosaik s ind die MiBbil- dungsmerkma le also n ich t ve rminder t , soweit sich das heu te fes ts te l len l~iBt. (Fal ls dieser Befund r ev id ie r t werden mul~, soll im fo r tgeschr i t t enen K i n d e s a l t e r der Pa- t i en ten die S y m p t o m a t i k de ta i l l i e r t e r erfaBt u n d darges te l l t werden.) Bisher shad unseres Wissens erst dre i F~l le yon Mosaik bei C r i -du -cha t -Syndrom verSffent l icht worden, meis tens m i t Uberwiegen der pa tho log ischen Zellen (Z]~LLW~GV,~, 1966; S~]~L~ et al. , 1966; ANTIC~ et al. , 1968). Dies en t sp r i ch t dem sel tenen Auf t r e t en yon iV[osaiken bei au tosomalen Aber ra t ionen , im Gegensatz zu denen der Ge- seh lechtsehromosomen. Al lerd ings d i sku t i e r t auch McGAvI~ (1967) ffir seinen Fa l l m i t , a n s c h e i n e n d n o r m a l e m K a r y o t y p " die MSglichkei t t ines Mosaiks oder eines submikroskop i seh k le inen Stf ickver lustes . Solehe , ,eytologisch an- scheinend n o r m a l e n " Fi~lle s ind z. B. aueh be i D-Tr i somie b e o b a e h t e t worden (M~SHALL et al. , 1964). G~GE~:RA~TZ et al. , (1967) h a b e n vier ph~notyp i sehe F~l le yon Tr isomie 18 darges te l l t , yon denen nur einer die e rwar t e t e A b e r r a t i o n zeigte, die ande ren verschiedene, b isher n ich t b e o b a c h t e t e Abweiehungen des Karyo~yps . Diese Schwier igkei ten , K a r y o t y p a n d P h ~ n o t y p der ch romosomalen MiBbi ldungssyndrome zu korrel ieren, im De ta i l yon P ~ I F F E ~ (1968) besonders im Hinb l i ck au f die al len K a r y o t y p a b w e i e h u n g e n gemeinsamen Merkmale aus- gearbe i te t , werden a l lgemein der , ,genet ischen I m b a l a n c e " zugeschr ieben. Viel- le icht k a n n abe r t ro tz des ger ingen Mater ia l s ffir die b ier vor l iegende par t i e l l e Monosomie gesagt werden, dab die als Mosaik au fge t re t enen Fi~lle ph~no typ i seh n ieh t in te rmedi~r , sondern r o l l ausgepr~gt sind, im Gegensatz zum Turne r -Syn- d rom und zu s~imtlichen A b e r r a t i o n e n m i t f iberschiissigem genet i schen Mater ia l .

Beobachtungen zum Mosaizismus beim Cri-du-chat-Syndrom 73

Mosaizismus in bezug auf diese bevorzugte autosomale, part iel le ~onosomi e be im Menschen u n d ,,cytologisch anscheinend normale Fiille" r ichten im Zusammen- hang mi t der n u n wiederholten Beobachtung unterschiedl ich grol~er Delet ion (ME~NICKE:~ et al., 1968) das Interesse auf fibergeordnete, s teuernde Faktoren .

E ine Bearbe i tung im Hinbl ick auf das Cr i -du-chat -Syndrom haben die steuern- den Fak to ren bisher yon zwei Seiten erfahren, die aber noch keine theoretische Anwendung erl~uben. Einersei ts un te r such t m a n die Ar t des Auf t re tens der Aber- ra t ionen ; hier sell besonders auf die Arbei t yon HECHT et al. (1964) fiber 16 Fami- l ien mi t zwei aneuploiden K i n d e r n verwiesen werden, sowie auf die Beobach tungen yon erblichem Chromosomen-Mosaizismus (LozzIo et al. 1967 ; W ~ K E ~ U. ISI~G, 1969). Anderersei ts f anden I~AMPEL, FRITZCHE u. STOPIX (1969) bei Unte r suchun- gende r Toxizi t~t yon Cyelophosphamid ffir Chromosomen u. a. auch eine stat is t isch signifikante tti~uftmg der Brfiche in den kurzen Armen der B-Chromosomen. Ffir die , V e r w u n d b a r k e i t " dieses kurzen Armes in som~tischen Zellen sprechen auch zwei Beobach tungen bei myeloischer Leukiimie, davon ein Fa l l bei einem Down- Syndrom (S~cHEZ CASCOS u. B A ~ E m O , 1964; PETIT et al., 1968).

Fiir die technische Ausffihrung verdient Frau E. LA]~]~ unseren besonderen Dank.

Literatur

ANTIOTr, J., M. RIBAS-MV~TDS, J. PRXTS, and M. ROCA: Cri-du-chat with chromosomal mosaicism. Lancet 1968 I, 538.

]~ETT:ECKEN, F., H. ~:~EINWEIN, W. KUNZER, U. WOLF U. H. BAITSOH: Klinische und genetische Untersuchungen an einem Patienten mit Cri-du-chat-Syndrom. Dtsch. reed. Wschr. 90, 2008--2013 (1965).

GILGENKRANTZ, S., J. SAPELIER, M. THIRIET, eL. KAHN et M. PIERSON: Apropos de la trisomie 18 - - Etude de 4 observations. Ann. G6n~t. 10, 32---38 (1967).

HAMPEL, K. E., M. FRnrZSCHE U. D. STeP,K: Quantitative Untersuchungen fiber Chromosomen- mutationen bei menschlichen Leukocyten durch Cyclophosphamid nach Aktivierung an Leberschnitten. Humangenetik 7, 26--37 (1969).

HECHT, F., J. S. B~rA~T, D. GRUBE~, and P. L. TOWNES : The nonrandomness of chromosomal abnormalities. Association of trisomy 18 and Down's syndrome. New Engl. J. Med. 271, 1081--1086 (1964).

HUNGERFO~D, D. A. : Leucocytes cultured from small inocula of whole blood and the pre- paration of metaphase chromosomes by treatment with hypotonic KC1. Stain Technol. 40, 333--338 (1965).

LEJEUI~E, J., J. LA FOURCADE, 1%. BERGEP~, J. VIALATTE, M. BOESWILLWALD, P. SERINGE et 1%. TURPIN : Trois eas de d614tion partielle du bras court d'un chromosome 5. C. 1%. Acad. Sci. (Paris) 257, 3098--3102 (1963).

LozzIo, B. C., G. 1%. JAVREGVI, J. C. SCOmeAVAC~I, and M. A. GA~BIN (Buenos Aires): Chromosome Mosaieism in a mentally retarded mother and her daughter. J. reed. Gcnet. 4, 124--131 (1967).

MARSHALL, 1%, R. E. NEVCNHAM, J. 1%. RAWSTRON, J. 1%. ELLIS, and L. J. STEVENS: Features of 13-15-trisomie syndrome with normal karyotype. Lancet 1964 I, 556.

McGAvIN, D. D. M., J. S. CANT, M. A. FERGUSO~, and P. M. ELLIS: The eri-du-chat-syndrome with an apparentyl normal karyotype. Lancet 1967 II, 326--330.

MENNIOIKEN, U., 1%. A. PFEIFFER, U. PuYN, H. WORBES U. A. WAGENER: Klinische nnd cyto- genetische Befunde yon 7 Patienten mit Cri-du-chat-Syndrom. J. Kinderheilk. 11}4, 230--256 (1968).

PETIT, 1°., 1%. MAURUS, J. 1%ICHARD et L. KOULISCHER: Chromosome du cri du chat chez un Trisomique 21 leuc6mique. Ann. G6n6t. 11, 125--128 (1968).

PF~.IFFE~, 1%. A. : Karyotyp und Ph~inotyp der autosomalen Chromosomenaberrationen. Stuttgart: Fischer 1968.

74 W. SACrrSSE et ah Beobachtungen zum Mosaizismus beim Cri-du-chat-Syndrom

SXNot{Ez CAscos, A., and E. B~I~REn%o: The Ph-Chromosome and translocation 5--12 in a case of chromosomal myeloid leukemia. Rev. olin. esp. 94, 10--13 (1964).

Scm~oEDER, H. J. , E. SOHLEIERMACHER, T. M. SOHttOEDER, H. BAUER, 0. RICHTER U. J. SCBWVENK: Zur klinischen Differentialdiagnose des Cri-du-chat-Syndroms. Humangenetik 4, 294--304 (1967).

STEELE, l~I. W., W. 1=~. BREG, A. I. EIDELI~IAN, I). W. LION, and T. A. TERZAKIS: S B-group ring chromosome with mosaicism in a newborn with cri-du-chat-syndrome. Cytogenetics 5, 419--429 (1966).

WALKER, F. A., and R. ISING: Mosaic Down's syndrome in a father and daughter. Lancet 1969 I, 374.

ZELLWEaER, H.: Cri-du-chat with chromosomal mosaicism. Lancet 1966 II, 57.

Dr. W. SAO~SSE Insti tut fiir Genetik der Johannes Gutenberg-Universitgt 6500 Mainz, SaarstraBe 21