Bevacizumab bei mBC. Avastin - Fachkurzinformation Avastin® 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Qualitative und quantitative Zusammensetzung:

Bevacizumab bei mBC

Avastin - FachkurzinformationAvastin® 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jeder Milliliter enthält 25 mg Bevacizumab. Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Bevacizumab in 4 ml bzw. 400 mg in 16 ml, entsprechend 1,4 bis 16,5 mg/ml bei Verdünnung gemäß Empfehlung. Bevacizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der mittels DNA-Technologie aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) gewonnen wird.

Anwendungsgebiete: Avastin (Bevacizumab) wird in Kombination mit einer Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basis zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom angewendet.

Avastin wird in Kombination mit Paclitaxel zur First-Line-Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom angewendet. Zu weiteren Informationen wie auch zum HER2-Status siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaften“.

Avastin wird zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie zur First-Line-Behandlung von Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom, außer bei vorwiegender Plattenepithel-Histologie, angewendet.

Avastin wird in Kombination mit Interferon alfa-2a zur First-Line-Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Nierenzellkarzinom angewendet.

Gegenanzeigen: - Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile. - Überempfindlichkeit gegen CHO-Zellprodukte oder andere rekombinante humane oder humanisierte Antikörper. - Schwangerschaft (siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 4.6 „Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit“).

Liste der sonstigen Bestandteile: α,α-Trehalose 2 H2O, Natriumphosphat, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke.

Inhaber der Zulassung: Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Vereinigtes Königreich.

Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Monoklonale Antikörper; ATC-Code: L01X C07.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen sowie Informationen zu Schwangerschaft und Stillzeit und zu Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

3 positive Phase III Studien: konsistenter Benefit von First-Line Bevacizumab in mBC

•E21001,2

: open-label phase III trial

– Combining Avastin with weekly paclitaxel doubled PFS and ORR in patients with mBC, leading to its regulatory approval in this setting

•AVADO3,4

: double-blind, placebo-controlled, phase III trial

•RIBBON-15: double-blind, placebo-controlled, phase III trial

– Combining Avastin with standard chemotherapy (taxane, anthracycline-based combination or Xeloda) significantly improved PFS and ORR

– The benefit of Avastin extends to a wide range of chemotherapy options in the first-line setting

1Miller et al. NEJM 2007; 2Gray et al. JCO 2009; 3Miles et al. ASCO 2008; 4Avastin SmPC 2009; 5Robert et al. ASCO 2009

A randomised phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel plus bevacizumab as first-line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer

KD Miller, M Wang, J Gralow, M Dickler, MA Cobleigh, EA Perez,TN Shenkier, NE Davidson

Indiana University Cancer Center, Dana Farber Cancer Institute, Pudget Sound Oncology Consortium, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Rush-Presbyterian-St. Luke’s Medical Center, Mayo Clinic, British Columbia Cancer Agency, Vancouver Cancer Center, Johns Hopkins Oncology Center

E2100

E2100: Phase III Avastin + Paclitaxel

•Primary endpoint: PFS

– Other endpoints: ORR, OS, quality of life, safety

Previouslyuntreated LR/mBC

N=722

Stratification factors:• Disease-free interval• No. of metastatic sites• Adjuvant chemotherapy

(yes vs no)• ER status

Paclitaxela

Paclitaxela + Avastin10 mg/kg q2w

Treat to disease progression*

Treat to disease progression

*No crossover permitted

a90 mg/m2 weekly for 3 weeks of a 4-week cycleMiller et al. NEJM 2007

Phase III Avastin + Paclitaxel (E2100) Einschlusskriterien

– Lokal rezidivierendes oder metastasiertes Mammakarzinom

• HER2+ nur nach vorheriger Behandlung mit Herceptin (Trastuzumab) oder Kontraindikation

– Keine vorangegangene Chemotherapie in der Indikation MBC

• adjuvant Taxane erlaubt bei einem disease-free interval >12 Monate

– ECOG PS 0 oder 1

– Keine Antitumor-Therapie innerhalb von 21 Tagen

– Keine ZNS-Metastasen (CT oder MRI erforderlich)

– Keine signifikante Proteinurie (>500mg/24 h)

– Keine therapeutische Antikoagulation

HER = human epidermal growth factor receptor CT = computed tomographyMRI = magnetic resonance imaging

Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3)

Paclitaxel(n=354)

Avastin + paclitaxel(n=368)

Median age, years (range) 55 (27–85) 56 (29–84)

ER positive, % 63 61

PgR positive, % 45 45

HER2 positive, % 1.7 2.4

Disease-free interval, % ≤24 months>24 months

4159

41

59

Number of metastatic sites, %<3≥3

52

48

57

43

Prior taxane therapy, % 19 20

Prior anthracycline therapy, % 51 50

Gray et al. JCO 2009

E2100: Baseline Characteristics

11.4

0 6 12 18 24 30 36

PF

S e

stim

ate

HR=0.483

p<0.0001

Paclitaxel (n=354)

Avastin + paclitaxel (n=368)

PFS by investigator

5.811.3

HR=0.421

p<0.0001

PFS by IRFa

5.8

Months

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

aScans available for 90% of patients

E2100: PFS (confirmed by Independent Review)

Gray et al. JCO 2009

Publikation Fachinfo

Herceptin + chemotherapy

E2100: Avastin + paclitaxel in context

DocetaxelChan 1999

DoxorubicinChan 1999

PaclitaxelSeidman 2004

Vinorelbine Muñoz 2006

Doxorubicin + paclitaxelJassem 2001

Xeloda + docetaxelO’Shaughnessy 2002

Gemcitabine + paclitaxelAlbain 2004

FECZielinski 2005

Epirubicin + docetaxelPacilio 2006

Avastin + paclitaxelE2100 2007

PaclitaxelE2100 2007

Time (months)

Monotherapy

Combinationchemotherapy

Median PFS / TTP

0 2 4 6 8 10 12 14

Avastin + chemotherapy(E2100)

9 months

Herceptin + docetaxelMarty 2005

5.8

11.7

9.0

9.0

5.2

6.1

8.3

4.1

6.0

5.3

6.5

11.4

DocetaxelMarty 2005

6.1

Baseline risk factor Total nHazard ratio (95% CI)

Number of metastatic sites <3 ≥3

514208

0.530.56

(0.41–0.69)(0.38–0.81)

Disease-free interval (months) ≤24 months >24 months

296426

0.580.50

(0.42–0.79)(0.38–0.67)

ER status Positive Negative

446265

0.590.44

(0.44–0.78)(0.31–0.61)

ER/PR/HER2 combined Negative All others

232490

0.490.57

(0.34–0.70)(0.44–0.75)

Prior adjuvant chemotherapy Yes No

475247

0.470.70

(0.36–0.61)(0.49–1.01)

Prior taxane therapy Yes No

142580

0.330.60

(0.20–0.54)(0.47–0.76)

Prior anthracycline therapy Yes No

364358

0.460.64

(0.34–0.62)(0.47–0.86)

Avastin + paclitaxel better

Paclitaxelbetter

0.2 0.5 1 2 5

*IRF assessmentGray et al. JCO 2009

0.2 0.5 1 2 5

10

E2100: PFS-Benefit in allen Subgruppena

Pat

ient

s, %

22%

50%

Investigator assessment

IRF assessment

aPatients with measurable disease at baselineKlencke et al. ASCO 2008 11

Pat

ient

s, %

23%

Paclitaxel Avastin + paclitaxel

48%

p<0.0001

Paclitaxel Avastin + paclitaxel

p<0.0001

E2100: Response Ratea

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

1.0

543630 6048420 18 24126

0.8

0.6

0.4

0.2

543630 60484218 24126

*Post-hoc

HR=0.869 (95% CI 0.722–1.046)

Log-rank p=0.1374

Avastin + paclitaxel (n=368): median 26.5 months

Paclitaxel (n=354): median 24.8 months

OS

est

imat

e

Months

Avastin SmPC 2009; Cameron EJC Suppl 2008; Roche data on file 2007 12

E2100: Overall Survival

p=0.017*

74.0%

81.4%

. . . but OS is not statistically significant

• Subsequent therapies may dilute any benefit obtained in the 1st-line setting

– patients typically receive multiple therapies for mBC

• Post-trial use of experimental compound in control arm patients might mask an overall survival benefit

• In E2100

– data on subsequent therapies after first progression were not collected

– Avastin was commercially available in the USA at the time the results were presented (ASCO 2005)

K.Miller, Bevacizumab Investigator Meeting, Chicago

Selected grade 3/4 adverse eventsa, %

Paclitaxel (n=348)

Avastin + paclitaxel(n=363)

Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4

Sensory neuropathy 17.0 0.6 23.7 0.6

Fatigue 4.9 0.3 10.5 0.3

Infection with grade 3/4 neutropenia 1.1 0.3 2.8 0

Hypertension 1.4 0 15.4 0.6

Arterial thromboembolic events†b 0 0 1.1 1.9

Venous thromboembolic events 2.3 2.0 2.8 0.3

Bleeding 0.3 0 1.7 0.6

Proteinuria 0 0 1.9 1.1

Left ventricular dysfunction†c 0 0 1.9 0.3aIncludes NCI AdEERS mandatory collection in the Avastin + paclitaxel arm only, which does not allow a valid comparison between the two armsbTwo additional patients died from myocardial infarction in the Avastin + paclitaxel armcOne additional patient died in the paclitaxel arm

Roche data on file 2007; Miles EJC Suppl 2008 14

E2100: Safety

E2100: Conclusio

• Avastin 1st line in Kombination mit Paclitaxel:

– Verdoppelung des progressionsfreien Überlebens (11,3 vs. 5,8 Monate)

– Verdoppelung der Ansprechrate (50% vs. 22%)

– Ausgezeichnete Verträglichkeit

– 1 year survival signifikant verlängert (81,2 vs. 73,4%), median OS nicht. (Primärer Studienendpunkt war PFS!)

• Xeloda (1000 mg/m2 bid d1–14)

• Taxane (docetaxel 75–100 mg/m2 or nab-paclitaxel 260 mg/m2 q3w)

• Anthracycline-based chemotherapy • AC (doxorubicin 50–60 mg/m2, cyclophosphamide 500–600 mg/m2)

• EC (epirubicin 90–100 mg/m2, cyclophosphamide 500–600 mg/m2)

• FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2)

• FEC (5-FU 500 mg/m2, epirubicin 90–100 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2)

• Avastin or placebo (15 mg/kg q3w)

Investigator’s choice of

chemotherapy

Xeloda or taxane/

anthracycline

Treat to disease

progression

RA

ND

OM

ISE

2:1

Xeloda + Avastin

Xeloda + placebo

Taxane/anthra + Avastin

Taxane/anthra + placebo

Robert et al. ASCO 2009

RIBBON-1: Studiendesign

Previously untreated LR/mBCN=1237

Stratification factors:

• Disease-freeinterval

• Previous adjuvant chemotherapy

• No. of metastatic sites

• Xeloda, taxane or anthracycline

RIBBON-1: Studien-Endpunkte

•Primary endpoint:– PFS (investigator assessed)

•Secondary endpoints:– Overall survival and 1-year overall survival rate

– ORR

– PFS (assessed by Independent Review Committee)

– Safety (NCI CTCAE v3.0; incidence of selected AEs*, serious AEs, AEs leading to treatment discontinuation and clinical cardiotoxicity)

*Any grade GI perforation, RPLSGrade ≥2 arterial thromboembolic events, left ventricular systolic dysfunctionGrade ≥3 venous thromboembolic events, hypertension, bleeding, proteinuria, sensory neuropathy, wound dehiscence, neutropenia, febrile neutropenia


RIBBON-1: Statistical Design

– Two independently powered cohorts

– Statistical and sample size assumptions:

Hazard ratio

Median PFS (months) Power Sample size

Xeloda 0.75 6 8 80% 600

Taxane + anthracycline

0.70 7 10 90% 300/300


RIBBON-1: Baseline Characteristics

Xeloda Taxane Anthracycline

Placebo(n=206)

Avastin (n=409)

Placebo(n=104)

Avastin(n=203)

Placebo(n=103)

Avastin (n=212)

Mean age, years 57 57 55 57 54 54

(range) (23–88) (28–91) (29–85) (32–88) (34–78) (28–81)

≥65 years, % 26 24 19 26 13 18

ECOG PS 0, % 53 53 57 58 50 47

HR positive, % 74 77 80 74 74 79

Triple negative, % 25 22 19 26 25 20

DFI ≤12 months, % 22 27 24 22 57 52

Adjuvant chemotherapy, % 76 70 71 69 22 22

Taxane 41 39 30 30 0 1

Anthracycline 69 60 61 60 0 1

≥3 metastatic sites, % 45 43 45 47 45 43

Measurable disease, % 79 80 82 79 89 87

DFI = disease-free intervalRobert et al. ASCO 2009; Roche data on file 2009


5.78.6

aStratified analysis

PF

S e

stim

ate

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 6 12 18 24 30

Months

IRC assessment

Median, months 6.2 9.8

HR (95% CI) 0.68 (0.54–0.86)

p=0.0011



HR (95% CI) 0.69 (0.56–0.84)

p=0.0002

Placebo + Xeloda

(n=206)

Avastin + Xeloda

(n=409)

RIBBON-1: PFSa Avastin + Xeloda

Baseline risk factor n

Median, months

HRFavours Avastin

+ Xeloda

Favours placebo +

XelodaAvastin +

XelodaPlacebo +

XelodaAge, years <65

≥65462153

8.69.1

4.76.2

0.670.69

Disease-free interval, months

≤12>12

154461

8.38.7

6.94.4

0.810.63

Metastatic sites, n <3 ≥3

345270

10.26.6

6.44.2

0.630.74

Prior adjuvant chemotherapy

YesNo

444171

8.39.2

4.46.7

0.640.80

Prior taxane therapy YesNo

245370

8.78.3

4.26.1

0.620.72

Visceral disease YesNo

423192

8.110.6

4.46.2

0.720.58

Hormone receptor status

PositiveNegative

458143

9.26.1

6.24.2

0.690.70

Triple negative YesNoUnknown

137462 16

6.19.2

12.4

4.26.13.9

0.720.680.35

5210.50.2

Unstratified analyses

Dieras et al. ECCO-ESMO 2009; Roche data on file 2009

RIBBON-1: PFS Subgruppen (Xeloda Kohorte)

RIBBON-1: ORR (Avastin + Xelodaa)

Placebo + Xeloda (n=161)

Avastin + Xeloda (n=325)

Patients, %

p=0.0097

aPatients with measurable disease at baseline

23.6

35.4


OR

R,

%

Number at risk:Avastin 409 398 386 374 357 328 265 192 135 87 59 27 14 6 2 1 0Placebo 206 198 188 178 165 148 124 95 60 44 28 10 5 2 0 0 0

Placebo + Xeloda(n=206)

Avastin + Xeloda(n=409)

Events, n (%) 72 (35.0) 122 (29.8)

Median, months 21.2 29.0HR (95% CI) 0.85 (0.63–1.14)

p=0.27

1-year rate, % 74 81

p=0.076

Pro

por

tion

aliv

e

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32

Months

Robert et al. ASCO 2009; Roche data on file 2009

Avastin at progression, % 69 52

RIBBON-1: Overall Survival (Xeloda Kohorte)

PF

S e

stim

ate

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 6 12 18 24 30

8.09.2

Months

aStratified analysis


IRC assessment


HR (95% CI) 0.77 (0.60–0.99)

p=0.040

Placebo + tax/anthra(n=207)

Avastin + tax/anthra(n=415)



HR (95% CI) 0.64 (0.52–0.80)

p<0.0001

RIBBON-1: PFSa (Avastin + Taxane/Anthrazykline)

RIBBON-1: PFS Subgruppen (Taxane/Anthrazykline)

Baseline risk factor n

Median, months

HRFavours Avastin +

tax/anthraFavours placebo

+ tax/anthraAvastin + tax/anthra

Placebo + tax/anthra

Age, years <65≥65

498124

9.110.1

7.98.5

0.630.83

Disease-free interval, months

≤12>12

239383

8.69.6

6.48.2

0.620.69

Metastatic sites, n <3 ≥3

341281

10.38.5

8.56.8

0.650.64

Prior adjuvant chemotherapy

YesNo

283339

9.29.2

7.98.0

0.670.64

Prior taxane therapy YesNo

94528

9.19.2

6.78.2

0.650.66

Visceral disease YesNo

438184

8.610.8

6.98.7

0.680.63

Hormone receptor status PositiveNegative

459142

10.36.5

8.26.2

0.610.78

Triple negative YesNoUnknown

142459 21

6.510.312.1

6.28.26.7

0.780.610.52

5210.50.2

Unstratified analyses

Dieras et al. ECCO-ESMO 2009; Roche data on file 2009

RIBBON-1: ORR (Avastin + Taxane/Anthrazyklinea)

p=0.0054

aPatients with measurable disease at baseline

37.9

51.3


OR

R,

%

Placebo + tax/anthra (n=177)

Avastin + tax/anthra (n=345)

Number at risk:Avastin 415 404 392 380 356 328 317 291 232 169 109 54 31 12 8 1 0Placebo 207 201 197 192 185 176 165 148 127 88 56 25 16 8 5 1 0

Pro

por

tion

aliv

e

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Robert et al. ASCO 2009; Roche data on file 2009

RIBBON-1: Overall Survival (Taxane/Anthrazykline)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32Months

Placebo + tax/anthra(n=207)

Avastin + tax/anthra(n=415)

Events, n (%) 73 (35.3) 141 (34.0)


HR (95% CI) 1.03 (0.77–1.38)

p=0.83

1-year rate, % 81 83

p=0.44

Avastin at progression, % 55 50

Xeloda Taxane Anthracycline

Selected grade ≥3 AEs, %Placebo (n=201)

Avastina

(n=404)Placebo (n=102)

Avastina (n=203)

Placebo (n=100)

Avastina (n=210)

Bleeding 0.5 0.2 0 5.4 0 0

Febrile neutropenia 0 0 2.0 7.9 5.0 3.8

GI perforation 0 0 1.0 2.0 0 0

Hypertension 1.0 9.4 2.0 8.9 0 10.0

LV systolic dysfunction 0.5 1.0 0 2.0 0 2.9b

Neutropenia 1.0 1.2 4.9 9.4 4.0 4.3

Proteinuria 0 2.2 0 3.4 0 1.9

Sensory neuropathy 0.5 3.0 8.8 8.4 0 0.5

Venous thromboembolism 3.5 4.8 4.9 2.0 1.0 2.9

AE leading to deathc 2.5 1.5 3.0 2.5 3.0 1.4

RIBBON-1: Safety

a15 mg/kg q3w; bGrade 3 or 4 events: clinical CHF (grade 3=1, grade 4=1); non-specific symptoms (n=1); measurement error (n=2); progressive disease (n=1); LV = left ventricularRobert et al. ASCO 2009

cExcluding AEs related to mBC progression

RIBBON-1: Conclusio

• RIBBON-1 ist die dritte positive Phase III Studie zu first-line Avastin plus Standard-Chemotherapie:

– Avastin plus Taxane, incl. nab-Paclitaxel

– Avastin plus nicht-taxanhältige Chemotherapie, incl. Xeloda oder Anthrazykline

• In allen drei Studien (E2100, AVADO und RIBBON-1), konnte Avastin das PFS und die ORR mit allen Chemotherapieregimen signifikant erhöhen

• Das Nebenwirkungsprofil war mit dem früherer Phase III-Studien konsistent (insbes. keine kardiale Toxizität von Avastin in Kombination mit Anthrazyklinen)

Avastin: Essentielle Komponente der First-LineTherapie des LR/mBC

•In drei Phase III Studien im first-line Setting wurde, unabhängig vom Chemotherapie-Partner:

– Der primäre Endpunkt (signifikante Verlängerung des PFS durch Avastin + Chemotherapie gegenüber Chemotherapie alleine) erreicht1–3

– Die Ansprechraten signifikant erhöht

– Ein konsistenter Benefit aller Patientenssubgruppen demonstriert

– Gute Verträglichkeit mit geringen Auswirkungen auf das Safety-Profil der Chemotherapie gezeigt

1Miller et al. NEJM 2007; 2Miles et al. ASCO 2008; 3Robert et al. ASCO 2009

•ZUSAMMENFASSUNG

•LEVEL 1-Evidenz in MBC

•(3 positive Phase III Studien)

Drei positive randomisierte Phase III Studien:Konsistenter Benefit von First-Line Avastin in mBC•E21001,2: open-label Phase III Studie

– Avastin + Paclitaxel verdoppelte PFS und ORR in mBC-Patientinnen, was zur Zulassung in diesem Setting führte

•AVADO3,4: doppelblinde, Plazebo-kontrollierte, Phase III Studie

•RIBBON-15: doppelblinde, Plazebo-kontrollierte, Phase III Studie

– Avastin + Standard-Chemotherapie (Taxane, Anthrazyklin-basierte Kombination oder Xeloda) mit signifikanter Verbesserung von PFS und ORR

– Der Benefit durch Avastin wird um viele Chemotherapie-Schemata im first-line Setting erweitert.

1Miller et al. NEJM 2007; 2Gray et al. JCO 2009; 3Miles et al. ASCO 2008; 4Avastin SmPC 2009; 5Robert et al. ASCO 2009

RIBBON-12

E21001 Xeloda Taxane/ anthracycline

Placebo controlled No Yes

ChemotherapyWeekly

paclitaxelXeloda

3-weekly docetaxel/nab-paclitaxel or

AC/FAC/EC/FEC

Avastin dose 10 mg/kg

q2w15 mg/kg q3w

Primary endpoint PFS (inv) PFS (inv)

IRF reviewRetrospectiv

eProspective

1Miller et al. NEJM 2007; 2Robert et al. ASCO 2009

Positive Phase III Studien: Designs

RIBBON-12

E21001 XelodaTaxane/

anthracycline

N 673 615 622

ER and PgR negative

35% 24% 24%

≥3 metastatic sites

45% 44% 45%

Measurable disease

73% 80% 84%

Adjuvant chemotherapy

65% 72% 45%

Adjuvant taxane

16% 40% 15%

ER = oestrogen receptor; PgR = progesterone receptor1Miller et al. NEJM 2007; 2Robert et al. ASCO 2009

Positive Phase III Studien: Patientenpopulationen

RIBBON-14

E21001,2a XelodaTaxane/

anthracycline

Pacl Avastin + pacl

Placebo + Xeloda

Avastin + Xeloda

Placebo + t/a

Avastin + t/a

ORR, % 22 50 24 35 38 51

p<0.0001 p=0.0097 p=0.0054

Median PFS, months

5.8 11.3 5.7 8.6 8.0 9.2

HR 0.48

p<0.0001

0.69

p=0.0002

0.64

p<0.0001

aIRF assessment; bPFS censored for non-protocol therapy before disease progression; c15 mg/kg q3w; dExploratory p value

1Klencke et al. ASCO 2008; 2Gray et al. JCO 2009; 3Avastin SmPC 2009; 4Robert et al. ASCO 2009

Positive Phase III Studien: PFS und ORR

RIBBON-14

E21001 XelodaTaxane/

anthracycline

Pacl Avastin pacl

Placebo + Xeloda

Avastin + Xeloda

Placebo + t/a

Avastin + t/a

Median OS, months

24.8 26.5 21.2 29.0 23.8 25.2

HR 0.87

p=0.14

0.85

p=0.27

1.03

p=0.83

1-year OS rate, %b

74 81 74 81 83 81

p=0.017 p=0.076 p=0.44

a15 mg/kg q3w; bExploratory p value1Cameron EJC Suppl 2008; 2Avastin SmPC 2009; 3Roche data on file 2009; 4Robert et al. ASCO 2009

Positive Phase III Studien: OS (sek. Endpunkt)

RIBBON-12b

E21001,2a Xeloda Taxane/ anthracycline

HR

Median, months

HR

Median, months

HR

Median, months

PacAvastin+ pac

Pla + Xeloda

Avastin + Xeloda

Pla + t/a

Avastin + t/a

Overalln=722 n=615 n=622

0.54 5.8 11.3 0.67 5.7 8.6 0.66 8.0 9.2

Age ≥65 years

n=167 n=153 n=124

0.69 7.4 10.4 0.69 6.2 9.1 0.83 8.5 10.1

Triple negative

n=232 n=137 n=142

0.49 5.3 10.6 0.72 4.2 6.1 0.78 6.2 6.5

Adjuvant taxane

n=142 n=245 n=94

0.33 5.8 13.1 0.62 4.2 8.7 0.65 6.7 9.1

aUnstratified analyses; bStratified analyses1Cameron EJC Suppl 2008; 2Roche data on file 2009 37

Drei positive Phase III Studien: PFS-Subgruppen

Bevacizumab in combination with chemotherapy- data from the general oncology practice (ATHENA)

Avastin plus taxane-based chemotherapy safety study (ATHENA, MO19391): study design

• Primary endpoint: safety

– secondary endpoints: TTP, OS, safety in patients with CNS metastases

Previously untreated HER2-negative LR or

mBC (n=2,027)

Avastin (10mg/kg q2w or 15mg/kg q3w)

+taxane-based

chemotherapy*

Treat to disease progression

*Taxane use according to routine practice or, if taxanes contraindicated, alternative chemotherapy allowed at physician’s discretion Anthracyclines were not permittedSmith, et al. SABCS 2008

Avastin plus taxane-based chemotherapy safety study (ATHENA): eligibility

• Inclusion criteria

– age 18 years

– histologically/cytologically confirmed, HER2-negative, LR or mBC

– ECOG PS 0–2

• Exclusion criteria

– previous chemotherapy for LR or mBC

– concomitant hormonal therapy for LR or mBC

– increased risk of haemorrhage

– non-healing wound, active peptic ulcer or bone fracture

– uncontrolled hypertension

– history of fistula

– major surgery within 28 days prior to initiation of study therapy

Smith, et al. SABCS 2008

Athena: chemotherapy regimens


*Paclitaxel + Xeloda, Gemcitabine, Carboplatin, Doxorubicin, Epirubicin, Vinorelbine

**Docetaxel + Xeloda, Gemcitabine, Carboplatin, 5-FU, Cisplatin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Epirubicin, Vinorelbine

MO19391 (Athena): Efficacy


median TTP = 9.5 Monate

ATHENA (MO19391): Conclusio

Avastin Summary of Product Characteristics (SmPC); 2. Miller, et al. NEJM 2007; 3. Miles, et al. ASCO 2008;


– Mit >2000 Pat ist ATHENA die größte Studie mit Avastin + Chemo in 1st line lr/mBC

– 75% der Patienten erhielten eine taxan-basierte Chemotherapie mit Avastin

– Safety Daten sind mit denen von AVADO und E2100 konsistent (geringer Impact auf Safety-Profil der Chemo

– TTP ist mit PFS-Daten der Phase III Studien (E2100 und AVADO) konsistent

– Bestätigung der Safety und Wirksamkeit von Avastin in Kombination mit Chemotherapie in MBC im „real world clinical setting“

Documents

Bevacizumab bei mBC. Avastin - Fachkurzinformation Avastin® 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: