(~. 1V[ALORNY: Beziehungen zwischen Adrenalinempfindlichkeit usw. 147

G. MALORNY (Kiel) : Beziehungen zwischen Adrenalinempfindlichkeit und Purink~rperwirkung am Blutdruck. Die stritt igen Fragen fiber die Kreislaufwirkung der natfirliehen

Purinderivate basieren wahrscheinlich auf den noch ungekl/~rten Kor- relationen dieser Stoffe zum autonomen Nervensystem und zu den Funktionen yon Zellsystemen. Wir vermuteten, dab die gegens/~tzlichen Auffassungen durch unterschiedliche, meist zu hohe Dosierungen zu erkl/~ren seien.

Wir stellten unsere Blutdruckuntersuchungen vorwiegend an de- kapitierten Katzen an. In Kontrollversuchen konnten wir zeigen, dab selbst nach 6- -8 Std in der t~egel keine wesentliche Anderung der Adre- nalinansprechbarkeit auftritt . Injiziert man hingegen einem auf Adre- nalin gleichm/£1~ig reagierenden Tier halbstiindlich bis stiindlieh immer wieder eine sehr kleine Menge yon einem Purinderivat, z. B. yon Theo- phyllin, wobei man mit 50 ~/kg beginnt und die Dosis allm~hlich steigert, so erhSht sich die Adrenalinempfindlichkeit in den meisten Fgllen ganz auBerordentlich. DieAdrenalinsensibilisierung beginnt erst nach 3 bis 4 Std aufzutreten, bleibt 5 - -10 Std lang bestehen und bildet sieh erst nach wieder- holten Gaben gr6Berer PurinkSrperchen zuriick. Die prozentische Blut- druckerhShung ffir 1 y/kg Adrenalin kann in einem solchen Versuch den zehnfachen Betrag des Ausgangswertes erreiehen. Die st~rksten Adrenalin- sensibilisierungen sieht man nach Theophyllin auftreten; es folgen Koffein und Theobromin. Atropinisierung hat keinen EinfluB.

Als Erkl/~rung ftir die Entstehung der Sensibilisierung kommen mehrere Eigenschaften der PurinkSrper in Betracht. So ist seit langem bekannt, dab die Xebennieren sowohl als isoliertes Pr~parat wie auch in situ nach Koffeingabe an die ausstr6mende Fliissigkeit sehr erhebliche Mengen yon Adrenalin abgeben. Gegen eine solche Auffassung spricht aber unser Befund, wonach die Sensibilisierung auch nach Xeben- nierenexstirpatio n bestehen bleibt. Als weitere Erkl/~rungsmSglichkeit kommt die Annahme einer Aminooxydasehemmung in Frage, naehdem in neuen Untersuchungen yon HElM und t~EIM in vitro eine Oxydase- hemmung, namentlich ffir Koffein und Theophyllin, beobachtet wurde. Einer l~bertragung der Befunde auf den Gesamtorganismus steht u. a. die Beobachtung entgegen, dab gerade nach hSheren Purink5rpergaben die Sensibilisierung wieder verschwindet. Eine bessere Erklgrungsm5g- lichkeit gew/~hren die gem,S unserer Vermutung yon G. W. JACOBI an unserem Inst i tu t durchgefiihrten ~essungen yon Demarkationspoten- tialen an isolierten Froschmuskeln, die in Purink6rperl6sungen ver- schiedener Konzentrat ion getaueht wurden. Interessanterweise wirken sehr niedrige Koffeinkonzentrationen (unterhalb 8 . 1 0 -~) auf die Muskelmembranen 1/~ngere Zeit im elektrischen Sinne positivierend; ein Befund, tier ftir das Theophyllin in noch ausgepr~gterem MaBe gilt.

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Demnach dtirften die sehr kleinen PurinkSrperdosen die Adrenalin- wirkung dureh 3~embrandiehtung verst~rken. Erst nach h6heren Koffeinkonzentrationen (oberhalb 10 -~) treten die bekannten Membran- depolarisationen auf.

Das Auftreten einer Sensibilisierung fiir Adrenalin wird vermii~t, wenn man gleieh zu Beginn des Versuehes hShere Purink6rpergaben (z. B. 2- -5 mg/kg Koffein) verabfolgt. Man sieht dann meistens nur eine zuuehmende Absehw~Lchung der Adrenalinempfindlichkeit, die nach mehreren Stunden und wiederholten Koffeingaben yon 10--20 mg/kg bis auf 10°~ der anf~ngliehen Adrenalinblutdruekwirkung absinken kann. Die Ansprechbarkeit auf Arterenol bleibt l~nger erhalten.

Auch im ganz akuten Versueh kSnnen die Purinderivate die Adrena- linwirkung absehw~chen. Dieser depressive Effekt ist nieht ohne weiteres der eben besprochenen Abschw~ehung im langandauernden Versueh ver- gleichbar, da er sich auch am sensibilisierten Tier ausl6sen l~Bt und nach kurzer Dauer reversibel ist. Der Angriffspunkt hierfiir scheint in der Peripherie zu liegen. Die akute Adrenalindepression kann man am sinn- f~liigsten auslSsen, indem man vor und kurz nach einer mittleren Purin- kSrpergabe (3--10 mg/kg) die Blutdruckwirkung gleieher Adrenalinmengen miteinander vergleieht. Die Adrenalinabsehw~ehung ist am st~rksten, wenn die Purink6rperdosis zusammen ,nit der entspreehenden Adrenalindosis als 3{isehspritze verabfolgt wird. Die Adrenalinwirkung kann dann bis auf 30°~) des Ausgangswertes abgesehw/~cht sein. Bereits naeh 10--20 min ist die gleiche Adrenalinblutdruckwirkung wie vor der Purink6rper- injektion wieder erreicht. Der akute depressive Effekt auf die Adrenalin- wirkung ist naeh Theophyllin starker als nach Koffein und Theobromin. Er ist nicht als Sympathikusl~hmung aufzufassen. Da Papaverin bei etwa gleicher Dosierung ganz ~hnliche Effekte hervorruft, liegt die An- nahme nahe, dal3 die Purinderivate bei mittlerer Dosierung direkt an der glatten Muskulatur angreifen und diese zur Erschlaffung bringen. Fiir die Annahme eines direkten Angriffspunktes spricht auch die Tat- saehe, daI~ F~lle von Asthma bronchiale, die sich den Sympathiko- mimetieis und Parasympathikolyticis gegeniiber refrakt~r verhalten, auf Theophyllin oft gut anspreehen.

5~ach den berichteten Ergebnissen erscheint es nicht verwunderlich, dab die natiirliehen PurinkSrper aueh die Sympatotwirkung abschw~chen. Injiziert man auf der H6he des Sympatolplateaus Koffein, so f~llt der Blutdruck sofort unter zunehmender VergrSBerung der Pulsamplituden stark ab. Mischspritzen von Sympatol und Koffein lassen den Blutdruek weniger stark ansteigen. Auf diese Weise wird der briiske Blutdruck- anstieg, wie er naeh hohen Sympatoldosen erfolgt, vermieden.

Dis/cussion. HEIM: Da die GefitBwand besonders aminoxydasereich sein soll, so l~Bt sich der die blutdrucksteigernde Wirkung des Adrenalin sensibilisierende

K. MECI4ELKE: Vergleichende Untersuchungen der KreislaufwirkurLg usw. 149

EinfluB yon Methylderivaten des Xanthin vielleicht doch am ehesten mi$ der yon uns nachgewiesenen aminoxydasehemmenden Wirkung der Methylxanthine erkl~ren.

R. VtiLKER (Giittingen) : Priifung peripherer Kreislaufmittel am gesunden und kranken Mensehen. An Hand einer Reihe yon Einzelbeispielen werden 1KSgliehkeiten

und Fragestellungen angezeigt, die sich aus der Anwendung moderner Methoden der Kreislaufdiagnostik bei Gesunden und Kreislaufkranken ffir die Therapie ergeben. Es kamen dabei folgende ~e thoden zur An- wendung: Photoelektrische Plethysmographie naeh ~V[ATTHES zur Be- stimmung yon Gesamtblutfiille, Gesamtarterialisation der GliedmaBen- peripherie, Messung der Arteriolendurchblutung (V6Lx~R), StrSmungs- kalorimetrie (AscHHOFF), thermoelektrische ]V[essungen der Haut- temperatur, physikalisehe Kreislaufanalyse nach F~A~cK-WEzL~R- BSG~.R. Es ergibt sieh u. a., dab fiir die Wirkung eines Mittels die vegetative Ausgangslage, der individuelle Gesamtregulations- modus usw. eine Rolle spielen, die die lokalen Wirkungen eines Mittels umzukehren vermSgen. Wegen ungleieher peripherer Wirkungen dureh uniibersichtliche und nicht vorherzusehende Gegenregulationen kann unter Umsti~nden lokale Applikation z .B. intraarterielle Injektion erforderlich werden, um den gewtinschten Effekt zu erzwingen, falls nicht die lokale Wirkung, wie am Beispiel des Eupaverins gezeigt wird, so dominiert, daft sich die iibrigen Reaktionen im Kreislauf diesem Effekt unterordnen und die erwiinschte Wirkung in jedem Fall auch bei intramuskul~rer oder intraven5ser Applikation eintritt.

K. ~IECHELKE (Erlangen) : Yergleiehende Untersuehungen tier Kreislauf- wirkung yon Adrenalin und Arterenol. An kreislaufgesunden Versuchspersonen wurde die Kreislaufwirkung

von Adrenalin, Arterenol und Privin mit den fortlaufend registrierenden Methoden von MATTHES untersucht. Dariiber hinaus wurden die phy- sikalischen Kreislaufgr5Ben nach BROMSER-RANKE und die Anspannungs- und Austreibungszeit nach BLUMBERGER gleichzeitig bestimmt. Die Untersuchungsergebnisse zeigen, dal3 das Adrenalin beim intakten Kreis- lauf des Menschen eine tterzwirkung im Sinne einer Acceleransreizung (Tachykardie, positive Inotropie) auslSst, sowie eine FSrderung des ven6sen Riickstromes. Erst in einer zweiten Phase t r i t t eine reflek- torische dureh Blutdruckanstieg ausgelSste Bradykardie auf. Im Gegen- satz dazu wird beim Arterenol eine Acceleranswirkung sowie eine FSr- derung des venSsen Rtickstromes vSllig vermiBt. Es kommt sofort zur Entwicklung eines reinen Widerstandshochdruekes mit starker Brady- kardie. Die Kreislaufwirkung des Arterenol entspricht somit weitgehend der des Privin und Otrivin.

Einzelheiten des Vortrages wurden in der Zeischrift fiir die gesamte experimen- telle Medizin, Bd. 115, S. 586, 1950, publiziert.